M ,uml di' •• _n_�t_l<11

_________________________________._....;;..________._�----· .......
lltlli•r H. pemitipo, Fenotipo y Fenocopia ______ I 8 J_ Sfndrorne X Fragil __�------�36
@
_:;� Mr z
J. Pern:trancia y Expresividad 19 ll/.'.)111priiitmg GenJtltfii ci }6 ,_
111111• In I -----------�3 J. Mosaico I 9 JV Disomia Uni parental 37 '
( 11,111,,..1 -----------------·"
hdro,hu·tlhn

Cfa•Ulc-,..,lon tle las A,nomallas Coggenitas 4

3
iv CromoJomas Se:.niales
A. CromosollMl X
19
20
V. HerenciaMitocbncfrial
Capitulo 6 1:. • ...,
,.. .....
"i . .:-38
.. 38 -
I. Centro de inactivaci611 dci X 20 _ Oi llghustico Genettco .
fa
/)t! ctr>.f �1mples.____________.....,:4 ·38:8·
A. Malfonnacion B. Ctomosoma Y 20 L Cromatina sexual 3
____4
ll Oef0flllllci611 4 L S.RY_ _____20 2. Cariotipo 39 .
C. Disrupci6n______ 4 C. Patologla en Ios Cromosomas Sexualos 2I 3. Baodeo 39
p c•dS ll- 4. Southemblot · 39.
D. Dis lasia.______________.5
I/. De.fectos Miiltiples 5 Patol!'lria G<?netiea 22 5. Northern-blot . 39
I. Secuencia_________ _______;
· I E11Jeni1edades por Aberraciones Citogenetica.,____ n 6. PCR 39
·
2. Slndrome __s A A.-.omalfas en el Numero de Cromosomas 23 !&nitulo 7 .J!I
I. Iluploid.ias� 9 £. fi .x_
3. Asocinci6n. 5 --·---------- 23 ni ca Cancer .. l2
2. Aneuploidias 23 J _ Cicio Celular y su Regulnci6n 40
--------""'""-------·6 genes
gcn
A tes Terato enss g § 3. Aneuploidfag de los oromosomas sexuales ___ 24 2. Onco 41
{. Agente.J Terat6genos J:lsicos._________7 4. Aneuploidias de los cromosomas somaticos______)6 A. Cromosoma Philadelpbia _________42.
ff. Agentes Teratogenos Qufinb:os 8 B. Anomalifls en la Estrtictura de 1os cromooomas__)8 I. Retinoblastoma 42,
/ff_ Agentes 1'emt6geno.r Biologlco.s 9 I Translocaci6n reciproca 28 2. P53 42
A. Pan\sitos 9 2. Tmnslooacion Robeitsoniana ?-9 . £!mltulo 8 43 ,
B Hncterias 10 3. Isercion 29 Gencttea, Palron Cotporal Ban!co 43
C Vims IO 4. In:vmi6n 30 l Asp,/c:tosMolecu/m'e3.y Geneticos _43
g y
TV A e11tes Teratogenos Metah6/icos Nutrlciunales_· __11 5. Delecion 30 JI. _Pat,'611 Cqrporal de ta Dro!top//ila 43
6. 1socrol11-0Soma____.,.___'-'---'____.,O Ill. Regulaci611 Molect1/ar J' Genetica en el estab/eclmienJo dei
£!!n.!!_�lo 4 ,. 12 .-
7_ CromosoroaAnular________;___JI Pcdr;b U-
�gg Humana 12 IV Genes deeftcto .Matemo ,f4
I. /Jerenc/(I, SemE!fa11zay Diversidild ·- ·, ,J2 8. Dup1.foaci6n 31
9. Cronfosodia Dlc.entricos 31 A. BlCOJD. Organizador Anterior 44
II limes de la., diferencia, entre los llufividuos____,12
ll. E'!fennedades porMt,tacianes o Monogenicas 31 ., B. NA.�OS. Organiz.ador Posterior 45 ·
A Crossing-Over '· 12-
l. Muiaci6n sin sentido 31 C. Organizadore,s Tem1inaJe,q 45
B. Scgteg1Jci60 al azar 13
2. Ml1taciones en Sentido Erroneo 32 V. Gene$ de Seg,ne11tacio1t 6. .;f-
(' fy111t11oicn1()s o abern,donesoitogeneticas. _13
3. Mutaci6n Mtida,_._-'------�- .32 "· A, Genes GAP ..45
l) Fnctores ambientalcss i3
4. Mutacion por Cambio de Encuadre 32 a.''. Pair-rule· 46
/fl I', lmilpi,lr., Cm1cepto.t,_____;;;..____;:.__�. �13
I\ l\l>N y CrotrtOSOID3S t3 A. Enqianedades Aulos6micns Dominarites n cs·· dene� d� Polaridad de_ S;gmento 46 .
l I. Tulfermedadde Hunti""ton
.. 33 ·_._ . VT. Genes Home6tlcos 47; "TI. O
'I ,,._ · 1·JJJO_
..,ul!O 4 ..,. c,

- 2. :Entermedad de Von Reoki11ghnusen__:____3 3 ; ,· Vl/. Gei�e3 ,�ealizmlore$ . 000

c. Oen H, Jd
_,f8 _
B, Eofennedades Autosomicas Recesivas VllfPiih't511 Co,..,;,,;,,!
� en - 'l.amtfi.�_
.-- M_________, -0
[ > f �-·-�---· J · • !7
�-·-·-_.__ J8
1.. Fibrosir. Quistica 34 . IX. · Ge,ies-Homoticos tJ11 lbs Mamiferos 49 iii'
E Oencil Alclos 17
F Jlomooigo.�is y U.etcrocigosis_ 17 C. £nfermedades Liga.das al Cromosow.a X 35 Re'.mmcn 511" ;:.;
""

!
I. Hwiof11.i-0. 36 JJjf>Jlograf'm • . 51
Cl l)omiMncia, Recesividad y Codomil1anoia__ , _18

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lslrofla Musmi1ar de Duohen ne 36 <
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DERECJIOSRESERVADOS: �
{l_11e-,l11 lteclto el deposito qt1e e.stableee fa ley 11. 723. Autor: Dr. Jorge Aguirre. 5·
termin6 de imprimir el Dia 20 de Febrero de 2006�·en Jos Talleros Gt-a.ficos
RMervndo.v todo.f Jo.v ·dereclws.
___
Se
"El Aptm(e". Jupin 979. Capital Federal 5"
Pml,ibi,la .m repmtluccion p<1rcial o total, por c1u,lq11ier metodo grofico, electro-
niro o mtcanico, inchiyenilo lo,.,; sistemas defptucopias, re stro, magJietofonicQgi
1SBN�10: 987,-05-0SSS-9 _.
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.....
0 tie (J(lll(J('(!mmtiet,t(), r,/illie11taciofi y reci1perticiota de,,iatos;
sin e.tj/fe.wrcc1nse11- . 1· ,!:. . r .• ; � -
timlcmo de /os fUttore.'I. JSBN-13: 978-987-05-0558-7 w
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2
 Agentes Terat6genos y Gen�llrn M1 dli 11

Capitulo 1

I lntroducci6n
I
! _Las anomalfas congenitas varfan ampliamente en severidad: algunas son tri­ 2. las determinadas por factores AMBIENTALES.
j viales y otras son gro�eras,_y ai.gunas tiasta llegan a producir la muerte del embri6n
3. las determinadas por la interacci6n entre los factores GENETICOS y AMBIENTALES.
o feto. Se estima que el 50% de los abortos espontaneos durante los primeros me­
ses de ia gestaci6n tienen una anomalfa cromos6mica demostrable ... Las enfermedades de los dos primeros grupos diffcilrnente sean exclusiva­
mente geneticas o ambientales, ya que siempre existe, por mtls pequef\a que sea,
Una de !as rarnas de la embriologia es !a J_t:PATOLOG[A, que estudia el una influencia del otro grupo. Finalmente en el �ltim grupo se incluyen nurnerosas
�
desarrollo snormal dfi un organismo, o el desarroito'"iJeJas anoma/fas congeni- enfermedades cuyos fact�res determinantes no son muy conocidos, pero se estima
l !as, es rledr, se ocupa justament�· del estudio d�. !as �1al o.rmaciones antes menciO·· que influyen varios factores entre geneticos y ambientales. Estas enfermedades son
f

nuda_z. La palabra ttiratologfa denva. de la palabra gnega (eratos (monstruo); a su tambien llamadas MULTIFACTO
vez la paiabra rnonstruo encuentra sus ori�enes de! verbo !atino mostrar.
RIALES.

Cuando se hace referencia a los factores ambientales que ocasionan malfor­

I. Los primeros datos regist.-ados de !a rnateria se encuentran en dibujos anti­ maciones generalmente se los ll�ina Agentes Terat6genos. A los agentes terat6ge.
yuos de la Edad Media; por esa epoca se suponfa que el nacimiento de un monstruo nos, para su mejor HStl.!dio y analisis, Is c!asificaremos en cuatro grupos:
I era un presagio divino, sobrenatural. El nacimiento cJe un ctlico rnalformado signifi,::a-·
Iba el aviso de algCm acontecimiento future. l. FISICOS (radiaciones, hipertermia, compresiones, traumatismos).

Tanto en el desarrollo normal como en el desarrollo anormal, tanto la heren- 2. QUiMicos (rnedicamentos y no medic��1ent�s).
I
,..., cia genetica corno el ambiente juegan un papel principal, la interacci6n de estos dos 3. B!OL.6GIC0S (virus, bacterias, parasitos).
� 1 factores es la base del desarrollo de un individuo, normal o anormal. Cuando habla·
4. NUTRICIONALES y ME AD6ucos.
T

;::: 'mos de inform�ci6n genetica nos referimcs a la intormaci6n que heredamos de

z nuestros padres y que es transportada pc,r !as gametas; y cuando hablRmos rte am­
Ciertas malformaciones, geneticas o r.o,· pueden reparars6 quirurgicamente, .Y
algunas enfermedades geneticas pueden someterse a tratamiento medico. El CON­
� bierite tiacemos referencia basicamente a todo lo que no es informaci6n ger.etica:
-' drogas o medicamentos que consuma la madre durante el embarazo, infecciones SE�O GENETICO y otras MEDIDAS EUGENESICAS pueden ayudar a prevenir la
_g aparici6n y recurrencia de muctios defectos geneticos en el hombre.
v que esta padezca, exposici6n a rayos X, mala nutrici6n. El "ambiente" no siempre es
-o perjudicial, ambiente es tambien una buena nutrici6n y demas factores que actuan En este Manual hablaremos primeramente acerca de c6mo clasificamos a las
C
::J riormalmente sobre el embri6n o feto. anomalfas congenitas, luego nos ocuparemos de los Agentes Terat6genos qua pro-
c patologias en el embri6n o feto. Mas tarde de los Principales Conceptos ba-
-�
'° Basandose en lo anteriormente descripto podemos clasificar a las enfermeda- vo an
·g- des humanas en tres grupos: sicos de Genetica que usted debe manejar. Posteriormente explicaremos el meca-
• nismo de form�ci(rn de las patologfas geneticas, y luego mencionaremos brevemen-
0<5 1. !as deterrninadas por factores GENETICOS. te algunas de las tecnicas utilizadas para el diagn6stico de dichas patologfas.
l.1... L;....��������������---'-����-����������������.������-
3
 Manual de Genetica

Clasificaci6n de las ·Anomalias Congenitas

Como hemos mencionado, una rama de la embriologfa es la TERATOLOGfA, Las malformaciones varian ampliamente en severidad: a!gunas son triviales y
q110 ostudla el desarrollo anormal de un organismo, o el desarrollo de las ano- otras son groseras, y algunas hasta !legan a producir la muerte del embri6n o feto.
ma/las congenitas. Asimismo, las malformaciones se dividen en MAYORES y MENORES. Las prirneras

l
son aquellas que representan consecuencias esteticas irnportantes y necesariamen­
Las anomalfas congenitas tambien han sido clasificadas, coma casi todas las
·te requeriran resoluci6n quirurgica (ej. hendidura facial oblicua, hendidura palatina,
COflas en medicina, y se las ha clasificado sabre la base del mecahisrno de genera-
defectos del tabicamiento cardiaco); las segundas NO representan consecuencias
ci(m cle las mismas. Asl encontramos las distintas clases que se mencionan en el
esteticas·importantes y NO necesariamente requeriran resoluci6n quirurgica (ej. epi­
cur1dro N° 2.1.
canto, hipertelorismo).

I. Defectos Simples B. Oeforniaci6n

l as anoinalfas congenitas que se agrupan bajo el nombre de OEFECTOS
SIMPl .l S, so caracterizan, coma su nombre lo indica, por tener un unica defecto; y
so div1don en los cuatro grupos mencionados en el cuadro anterior basandose en su
moc:,rnlsmo de producci6n.
A. Malformaci6n
La DEFORMACION es una alteraci6n en la conformaci6n o posici6n de una
parte del organisma debido a fuerzas que act(1an sabre el feto en formaci6n, por lo
tanto, generalmente se encuentra afectado el sistema m(1sculo-esqueletico. Estas
fuerzas pueden ser de origen extrfnseca (la mayorla) o intrlnseco. Una fuerza extrln- ...,,
seca importante que puede afectar al feta es la COMPRESION, debida a oligaam- 0
("\

nios, (rtero hipoplasico, miornas, etc. Ejemplo de deformaci6n es el PIE BOT y 1a· fa- ""2.
1 0 MALFORMACION es un defecto morfol6gico O estructural primario, de un
cles de POTTER caracterfstica, esta (Jltima, del aligaamnios secundario a la agene- �
01w1110, 1>c11 lo clol mismo o una region del organisma; que ocurre como cansecuencia "'
sia renal. C
:,
clo 1111n nllo1aclc'm inlrlnseca ternprana del desarrollo, durante la organogenesis
0.
(provlo 11 IH 0 ° 5e1r11111a) C. Disrupci6n �
;:;:
0
I n r.nt1hH JH1ede ser cualquiera de las clasificadas en la lntroducci6n, y la La DISRUPCION es una alteraci6n morfol6gica de una estructura u 6rgano 5'
p11loqo11l11 p11odo clt�berso n alteraciones en la proliferaci6n, migraci6n, muerte celu-­ ya fonnado, como consecuencia a una interferencia al proceso normal de desarrollo, �
lm, ol1.;. on docl1, cuulquiora de los Mecanismos Biol6gicos del Desarrollo mencio- como procesos infiltrativos y/o destructivos. Ejemplos de ellos son: atresia intestinal _.
�
1111<10•1 011 111,1 Mrn,ual arilor io1. o encefalopatra multiqulstica debido a isquemia (disminuci6n de la irrigaci6n); la fa- �

---------
- ---- ------- ---- ----
- -------- ----------- - ---- ----
 Agent es Terat6genos y Gen�tica Med lea
comelia por talldomida; ampi.'taciones y constricciones er. miembros como conse- produce fundamentalmente dos cosas. 1- HIPOPLASIA PULMONAR, con la com,e
, cuencia de BANDAS AMNl6TICAS. cuente muerte por insuficiencia luego del nacirniento. 2- COMPRES ION FET/\1 1uu
produce la caracteristica FACIES de POTTER ya mencionada, y P0SIC16f\ ,\NUR­
D .. Displasia MAL de MANOS y PIES.
Las DISLPASIAS son defectos morfol6gicos o estructurales generados a
causa de una anormal organizaci6n o de una alteraci6n del funcionamiento celular
B. Si',1drome
b�sico, que afecta�a uniformemente todo el organisrno, par ejemplo la acondropla­ El SINOROME es un conjunto <.le defectos morfol6gicos, es!t ucturale· , u11-/
sia, osteoganesis imperfecta y las tesaur!smosis, entre ellas las mucopollsacaridosis, cionales, que afectan rnt'.1ltiples regiones del organisrno, cuya combinad6n µa1 i1cu,ar
oligosacaridosls, etc. probablemente tenga una etiopatogenia com(111 y cuyo patron lo diferencia de otros
patronc�s dism6rficos.

II. Defectos Multiples Algunas de las caracterfsticas del s/ndrorne es la presencia de, al menos, una
Las anomaHas congenitas que se agrupan bajo el nombre de DEFECTOS rnalforrnaci6n mayor y un numero indeterminado de n1al'formaciones menores. Mu-
MULT!PLES se clasifican en ios TRES grupos mencionados en el cuadro anterior chas veces no se conoce la causa del sindrome por lo que el diagn6stico es clfnico
i basandose en la relacic,11 o 110 que exi:.ta entre !os defoctos que apurezcan. generairnente.

I A .. Secuencia Entre las numerosos ejemplos de sindrornes encontramos el de DOWN cuya

I etiologic:t es conocida (trisomfa del crornosoma 2·1; 47, +21), pero su patogenia aun
. La SECUENCIA es un c;onjunto de defectos morfol6gicos, estructurales o fun- permane<:e in descifrable.
cionales derivados o consP-cuencia de 1m unico defecto (ma!formaci6n, defonnaci6r.
o disrupci6n) primario, va sea e1,te conocido certeramente o supuesto. C. Asociaci6n
El conocimier.to del concepto de secuencia es interesante dentro def estudio La ASOCIACION es un conjunto de defectos morfol6gicos, estructurales o
m de ernbriologla porque les permltira comenzar a relacionar la forrnaci6n y tunci6n de funcionales que se presentan juntos con una frecuencia mayor a la que uno espera­
� los distintos 6rganos y sistemas. rfa, por lo que su presentaci6n no es azarosa. De los distintos defectos que constitu-

c, Cuadro N° 2.1. yen una asociaci6n no necesariamente siempre se presentan todos, por lo que el
Um! de las secuencias mas cono-

·ifi\i �ff11.l!B�;�itaiti'.t:1:ifi:I:�i'.
.
sa encuentra obligado a buscar los no evldentes
cidas es la SECUENCIA DE POTTER. medico

�1r,:1a,11
Iii'
.-l
En ella el defecto prirnario es la agenesia Entre las asociaciones mas conocidas encontramos:
renal bilateral como consecuencia de un
VACTERL CHARGE
desarrollo defectlloso del brote urcterai; ® Vertebral anornalles
w--------
§ MALFORMACION ® Coloboma

io I
Mayores Menores SECUENCIA
la agenesia renal produce una falta de ® Anal anomalies
Cardiac anomalies
®
®
Heart (coraz6n) defects
Atresia de coanas
·g. DEFORMACl6N
SINDROME
ASOCIACION
ernisi611 de orina por lo que se produce
un oligoamnlos severo. El oligoamnlos
® TracheoEsophageal anomalies-
Renal anomalies
®
®
Retrazo de crecimlento
Genital anomalies
o
� D1SRUPC16N
® Limb (miembros) anomalies ® Ears (ofdos) anomalies
LL ...
·DISPLASfA
..............................,.,......,......,........__������������-������-������������
....

5
 Manual de Genetlca

Capitulo 3

Agentes Terat6genos
Los agentes Terat6genos actuan a diferentes niveles (independlente-mente pontaneo.
del grupo al que pertenezcan), por ejemplo a nivel nuclear. o a nlvel citoplasmatico.
,-semanas 3" .: 88: (Periodo de organogenesis): Aqur es cu�ndo se producen las
Tarnblen pueden actuar al nivel de la membrana plasmatica o en el espaci o extrace-
malformaciones anat6micas, por lo general son macrosc6picas.
lular.
t'Semanas 9° a 388: (Perlodo de creclmiento): En esta etapa las rnacromalfom1acio­
A los agentes terat6genos se los puede clasificar en cuatro grandes grupos:
nes son practicamente nulas, en cambi o se dan las malformaclones funcionales y
I. Agentes teratogeno$ Ffs!cos.
bloqufmicas. Los trastornos en el Sistema Nervioso Central por lo general se dan
ii. Agentes terat6genos Qufmiros.
Ill. Agentes terat6genos B1ol6gk'.os. durante este perlodo.
IV. Agentes terat6genos Nutricionales y Metab611cos.
Es noble la generalizaci6n siguiente: a menor edad gestacional mayor sera
Los agentes terat6genos arriba enunciados son responsables de las diferen-
/a malformaci6n, pero asf tambien las posibilidad de la repar-aci6n celular.
tes malformaclones o anornallas congenitas. Las consecuencias que causen depen-
den del memento en que actt'.ien sobre el feto, por ejemplo, la Rubeola en los prime- Es por todos conocido el dogma central de la biologia que dice lo siguiente:
ros dlas def embarazo causa malformaciones a nivel del aparato Cardiovascul::1r, por
AON -� ARNm � Protefnas
el contrario, si la infecci6n se produce en el ultimo trimestre del embarazo causa sor­
dera y/o retardo mental. Otro ejemplo es el de los Rayos X que en las primeras se- Durante el desarrollo se producen interacciones de diferente lndole. Mencio- ,,

manas puede causar la muerte fetal o sfndrome de Down, en el ultimo trimestre no nemos por ejemplo a las interacciones que se producen entre el epitelio y el mesen­
hay descripta ninguna rnalformaci6n.
Por lo antes dicho pueden distinguirse tres periodos prlncipales:
Muchos agentes terat6genos pueden causar malformaciones sirnlla­
res y un agente terat6geno puede causar diferentes anomalfas.
rsemanas 1 y 2 : Como an este periodo las celulas son totipotenciales o tienen
u 9
quima. En dichas interacciones la poblaci6n celular determinante envla un estimulo
i5j.
o se/'lal a la poblaci6n celular competente, dicha senal es un estlmulo determinante, ;
la consecuencia de esto es la determlnacl6n. Por otro lado la celula o poblaci6n ce- ::,
c:
0..
lular debe diferenciarse mediante otro estimulo, el permisivo generado por una p -o
�
blaci6n celular permisiva. As[ tenemos que durante la determinaci6n se selecclonan
f

genes, este concepto nos habla del genotipo. La diferenclaci6n se entiende median-
una gran potencialidad evolutiva, si un agente afocta a alguna d e ellas el resto pue-
te el concepto de fenotipo. Por consiguiente fenemos que: la diferenclaci6n es la �
.de reparar el d efecto reemplaz�ndolas. Si el agente terat6geno afecta a la mayorra O

____________
expres/611 de la detenninacion, como lo es el fenotipo de/ genotipo.
a la totalidad de las celulas se produce la mue,te fetal y el consecuente aborto es- �
.._ -----·------- "-'
w

6
 Agentes Terat6genos y Genetica �'1c>�iica
I Las sef'iales que se producen, cualquiera que sea, actuan a nive1 del ADr�. que la ionizaci6n es inversamente proporcional a la penetraci6n; entonces una r�iclia- J
I ARN o Protelnas. Dichas seiiales son las responsables de la activaci6n y/c represi6n ci6n n,i)y penetr.ente c:s poco ionizant<:J y viceversa. (Cuadro N ° 3.1 ). Es abi como
I
de genes (secuenc:as de AON); actuandc directamente o indirectarnenl,, sobre el unci 1 .. c.!aci6n muy 1or11zante dS ccc1pa::, de proctuc1r mayor daflo que aquellas t11enos
genoma provocandole una mutaci6n. Las proteinas (como ejernplo cie esws sef\ales ionizci: .. es. Esto no qu1�re decir quu: •b 1adiaciones poco ionizanteb no causP.n da-

extracelular. Las prote(nas receptoras tienen la funci6r. de actuar como segundos

mensajeros al traducir sef'iales, provocando un estrmulo final como la activaci6n ge-
Las radiaciones provot.an um II
,1 •
--
encontramos a los glucosaminogluc:anos) act(1an sabre otras protelnas rer,eptoras no. Ar,2mas hay un etecto acumulat,v0 en !as rarliaciones. Dichas rad1ac1, ,,t,�: se
que pueden estar ubicadas en el citoplasma, en la membrana celular o en la matriz miden .;n REM.
i
(6rarjelisti¢}
'
- ''

. _,-.-,

taci6n negativa, en un c.1dulto, a nive1 de

netlca o de los ARt�rn. exocitosis, etc. Los estlrnuios permisivos y/o directivos se . -lo�i�ontu·=
1 as ce,1 u 1 as germina 1 es E '1 1 a muJer e111- •=. � ..-c.:-:-,..::- ·c -·-+ +.+ -+ + ...t.,.,
r:;on,portan da esta manera. + +. ·t + ,1- +,+ t
barazada provoca la rnuerte celular, esta -Penetri,nte·': · +,
Al comienzo aseguramos que los Agentes TGrat6genos actuan en el 111'.lcleo, puede ser fatal o provocar un dano rnenor (no fatal} pero irreparable.
citoplasma, membrana celular y/o en la matriz extracelular alterando los estfmulos
El daf'io que provoca una radiaci6n depende de la dosis y la distancia, si�ndo
determinantes y/o perrnislvos. Tambien un agento terat6geno puede· por si solo en-
inversamente proporcionales; por lo tanto y teniendo en claro que la dosis es la rnis-
, viar senales al nucleo, citoplasma, rnatriz extracelular y/o membrana celular gene­
1 ma_ afirmarnos que, a menor distancia mayor dosis, o, la dosis decrece con la dislan-
rando un estrrnulo pennisivo o directive.
cia.
1
I
Un agente terat6geno actua sobre el embri6n, siendo inocua para la madre;
P.�ra dictJ.as radiaciones no se ha fijado un llmite ya que un� so(a, radia�i6n
producen diferentes malformacio11es dependiendo de! periodo de gestaci6n; diferen­
provqca. dano, al aumentar el numero y/o cantidad de radiaciones se aumentan las
, '.

tes agentes terat6genos provocan igua!es malformaciones; par�' que tenga efecto un
probabilidades de producir dano (Cuadro N ° 3.2). Sin embargo podemos recibir ra-
ag e
1 ente t rat g 6 eno se deben reunir dos cosas, por un !ado '1� dosis de dichci agente y
diaciones por ejemplo en una placa de torax (O, 1 REM) Y no nos produce dano, esto
por el otro la constituci6n y/o predisposici6n genetica.
se debe a que hay una cierta capacidad para reparar el dar,o causado. No obstante
m Cuando veamos a cada agente por separado no vamos a aclarar en que mo- existe la LEY DE LA RADIOSENSIBILIDAD (Ley de Bergognie Y Tribondeau); esta-
('\I
'.::: mento tiene que actuar el agente terat6geno para que se produzca dicha malforrna� blece que la sensibilidad de un tejido es directamente proporcional a su capacidad
2',. ci6r., sino que nornbraremos las mas estudiadas y conocidas. Vale la pena tener el reproductora e inversamente proporcional a su grado de diferenciaci6n. Las celulas
!�- esquema general descripto parrafors arribe1. germinales son las mas susceptibles jurito con las hematopoyeticas e intestinales.
Las menos afectadas son los miocitos, neuronas y condroblastos.
,g
In Agentes Terat6genos Ffsicos En el caso de una dosis unica, en todo el cuerpo, de radiaci6n X; podernos
::, describir lo siguiente:
C:
cil ! Oentro del grupo de ios agenies Fisicos encontramos a los Rayos X, a las
.� I radiaciones Alfa, B.E:ta y Gama . y ct los rnyos Ultravioleta . La radiosensibilidad es mayor cuando las celulas se encuentran en el periodo

Vo de mitosis del ciclo celular. Existen dos modelos para explicar a nivef molecular es-
Las RADIACIONES pueden ser IONIZANTES Y PENETRANTES. Aclaremos
..0
.. tas mutaciones uno es el Directo y el otro es lndlrecto. El efecto directo es el im-
� que .!as radiaciones pueden ser poco penetrantes, penetrantes y muy penetrantes y
-----------�------------------------·----
7
 Manual de Genetica
Cuadro N° 3.2

�fi�f
.
0-25 .. Ninguno,i •·· diaciones c\1ocan con el agua y las ioni-
A los agentes Qufmicos se los dividen en Medicamentosos y No Medicamen-
56
c�:;�Jt;,.t!im;t�t:·It•:;:_;.: zan, rompiendo el enlace del par de elec-
trones. Estes a su vez conservan un
tosos. Al grupo de los medicamentosos se lo puede subdividir en Legales e I legaI es.
(Cuadro N ° 3.3}.
100 . Cl1adro Herri(lt6"1qglco grave. Le . U· efecto ionizante sobre otras moleculas,
cocitosis, LeµcoµE1�ia, anemia a ias
Las drogas legates son todas aquellas de prescripci6n medica, por el contra-

t. i��:J�l1i ii1li�i'i
dos sernanas; iesiot1e,s:e,riy1 medtila • de esta manera el efecto nocivo se multi-
· .. : 6$ea.,. · ., ... plica. con esto comprendemos facilmen- rio las ilegales·son la Cocafna, Herofna, Opie, etc.
te porque las radiaciones mas ionizantes En el grupo de los no medicamentosos. tenemos al Alcohol, Tabaco, Mari-
son las mas daninas. huana.
·
r <' : M-Uerte.ifri e110::a20r:im
.:; . . . · Esta es la raz6n por la cual no se
�· : :' :· : -� ..;:;;;.;:. i La TALIDOMIDA (droga utilizada come sedante en la decada del '60} caus6
1../emorra'gja{pulijiona�s Ei intes i{ deben exponer a las radiaciones las per
. .

- en Europa (Alernania Occidental} una "epidemia de nacimientode chicos con O O

-Los. s'fntomaf
na les. se :d�clar�n mas F C ­
nlpic;iame�1e',(pdcijf Jil'.).tas) /1,,iJeri:e sonas que planean tener un hijo, porque MELIA par presentar extrernidades cortas parecidas a las aletas de una foca. En di-
i
: •" ···•• ' ,: en.el 50 ,0io • \. \/ le pueden transrnitir a la descendencia
cha malformaci6n, los segmentos proximales de los miernbros estaban ausentes y
.:J�4���\ir!l�IJ�¥:t.Jj/,'U una mutaci6n irreparable. 10s pies y 1as manes crecran ct,rectamente desde e, cuerpo.
En las embarazadas se contraindlca cualquiertipo de radiaci6n. NO DEBEN SACARSE La talidomida es un ejemplo de lo que no se debe hacer, la talidomida, caus6
RADIOGRAFfAS Nl ACOMPANAR A LOS PACIENTES QUE SE LAS DEOAN SACAR. desastres en la poblaci6n mundial debido a una negligencia en el estudio de los

Otro factor ffsico terat6geno interesante es la TEMPERATURA Los estudios efectos colaterales y secundarios de dicha droga en �mbarazadas y efectos en el
reallzados dentro de los efectos nocivos de la temperatura no han avanzado, pero embri6n. El precio final de dicha estupidez humana fue un centenar de chicos mal­
se cree que dentro de! 10% de las malforrnaciones es debido a este grupo, o en su formados . Esto nos sirve corno aprendizaje (con un costo altarnente caro) de que
defecto se compo,tan de rnanera combinada con otros agentes terat6genos. Vale la toda droga nueva debe ser cuidadosamente estudiada en todas sus distintas fases 'Tl
�
o
pena destacar que en algunas infecciones que cursan con elevadas temperaturas de desarrollo, de lo contrario se contraindicara dicha ·droga, especialmente en la� "
embarazadas. La taiidornida se retir6 del mercado.
{FIEBRE) 56 han presentado cases con c;���ro N 3,.}· .,- , ':
j.
°
': ·J('l: :.: /:/
malformaciones, independientemente del ........ :/•..•.... ,\:�-,mP\:·:-./ ·.J:. Los psicotr6picos como el OIAZEPAM - Valium- aumentan el riesgo de mal- �
agente etiol6gico de la mis ma. Me�,c�ri)enttjso�:: • : Nthnedia,I'- . formaciones cuando se usan durante el embarazo. §
Tambien podemos ubicar dentro ,::{q�im;/ t·· .• 'rii�
ritoros
\ La HIPERVITAMINOSIS A, vitamina liposoluble que tiene la capacidad de �
de los agentes ffsicos a los TRAUMATIS- {��)es:'\. •: le a
,LL,<

il.1 !i��{i. :.�:

_l � i�s :. acumuIarse en e I organ,smo,
. pro d uce maIformac1ones
. a niv
. el de I p alada r como fisu O
.T,btipA�tiif Cb&ifna' ::::::::::'.::::�:::::::::::::::::�::: i ::�::::::���n:�
- jg-

�:�:::�:�::��::::�:::,::::::.'p:;� ··� �
8

-------
-------
 ,---------------------------
frecuencia. Se desconoce el mecanismo teratogenico. Produce; hipoplasia del maxi­
lar, anomalias en los miernbros, deformidades cardiovasculares como la comunica­
. __ ...�.··-�_g�ntes Terat6genos �s:;enetica Medica ·
hljos de madres alcoh61icas las malformaciones congenitas se presentan con mayor rasit os, los Virus y las Bacterias. ··

LOS HONGOS AI,. NO DAR FUN.£:iEMIA--il?-ISEMlNAC 6N SANGUl_�

�
_NEA) NO SE COMPORTAN COi'viO AGENTE,s; TERATOGlli.QS
=-1
ci6n interauricular. cirrosis neonatal, retardo mental y talla pequefia. Todo esto cons­
Basicamente hay dos forrnas de transrnitir la infecci6n al feto: I
tituye el sf NDROME DE ALCOHOL FETAL
l.vfa transplacentaria
Con respecto _al TABACO los primeros estudios realizados solo demostraban
que el consumo desmedido provoca nifios y ninas pequenos/as. Actualrnente crecen 11.por el pasaje a traves del canal def parto.
las evidencias de efectos perjudiciales para el feto

En los medicamentos que estan prohibido& para el uso en ernbarazadas se

A .. Parasitos
indica en el envase con letras rojas la sigulente leyenda "Contraindicado para el Dentro de los parasitos que pueden infectar al feto encontramos al Tripanozo-­

uso en Embarazadas" o algo similar. Pero, acostumbrese desde ahora, que la mu- ma Cruzzi (enfermedad de chagas), Toxoplasma Gondii (Toxoplasmosis), Plasmo-
jer embarazada no debe tomar rnedicaci6n innecesaria, sino ia estrictamente nece- dium (Paludismo o Malaria).
saria, y que Jamas debe automedicarse. La TOXOPLASMOSIS es· una de las enferrnedades que se investigan corno

DiferElntes drogas (legales o ilegales) pueden causar el mismo daf\o, 0 dalios parte del control del ernbarazo, por ser una enfermedad muy cornun. Esta enferrne­
diferentes, plldiendo caLfsm ·aborto espontaneo, sordera O ceguera congenita O un dad se adquiere al tomar contacto con heces (caquita) de gato donde se encuentra
retraso mental, entre otras. este parasito produciendo una enfennedad aguda que generalmente pasa a la croni-
cidad. La afectaci6n def fr7to se produce cuando la rnadre tiene la enfermedad agu­
Por ultimo, queremos mencionar a un agente que no entra dentro del grupo
da, o mas raramente, en reagudizaciones de la misma. ·
de las drogas, el MONOXiOO OE CARBONO (CO') tiene un etecto nocivo sobre el
feto, llevandolo a una HIPOXIA. Otra manera de llevar al feto a la hipoxia es viajar a Afortunadamente es una enfennedad que se debe buscar siempre en la mu­
l i t amiento, ya que puede producir graves se-
zonas altas (3000 metros sabre el nivel ctel Mar). La hi poxia ( deficiencia de o2) pro- jer embara:zada Y para a cual ex ste rat

� duce rnalfonnaciones en casi la totalidad de los organos, sobre todo en el Sistema cuelas en el recien nacido.
- Nervioso Central y el aparato Cardiovascular. Otros forrnas de llevar a la hipoxia es El TOXOPLASMA GONDII en el feto puede causar:
Z per ejernplo que la madre sufra hipotensi6n arterial, insuticiencia placentaria, el fu-
P"lnfecci6n generalizada
01

_§' mar o en las zonas donde haya baja presion atmosferica.

.g IP Encefalitis aguda
� Ill. Agentes Terat6genos Biol6gi... r Retinocoroiditis
P'Epilepsia
§!
....(J
·5.
cos PRetardo Neurosfquico
8 Los agentes Biol6gicos estan cornpuestos por rnicroorganis mos como los Pa- ,. Caldficaclones Cerebrales
20
I.I.,

9
 Manual de,Genetica
,..Macro o Microcefalia las alteraciones son menos importantes al comportarse como el adulto; al igual que
en el adulto, las complicaciones dependeran de! momento en qua se aplique el trata­
,.. Hidroc.efalia
miento adeeuado.
El PALUDISMO es una enfermedad rara al menos en nuestro amblto, ene-
lembarazo puede desarrollar: La s(filis es una enfermedad tan antfgua como su efectivo tratamiento, la pe­
nicilina. Es una enfermedad de facil diagn6stico y f�cil tratamiento qua a pesar de
111"1..a muerte del feto y/o de la madre
ello sigue causando un numero creciente de recien nacidos afectados con graves
Ill" Hipoglucemia secuelas. Produce:
r,Edema Pulmonary Hemorragias
,.. Hepato-esplenomegalia
.,,. Anemia intensa
YNeumonia. mlocarditis y nefr1tls
Por su parte la enfermedad de CHAGAS es u na entidad mucho mas frecuen­
,..Nariz en sllla de montar
te en estas latitudes (America del sur) , como ya debiera saber el parasito causante
,..Tibia en sable
de esta enfermedad es transmitido por la famosa vinchuca, que luego de picar al
i ,..Dlentes de Hutchinson

I'
i hombre defecto sobre el mismo, en cuya deposicl6n se encuentran los parasites.
:I
C. Virus
Tambien es una enfermedad que sa debe buscar siempre en la mujer embarazada y
para la cual existe tratamiento. El TRIPANOZOMA CRUZZI causa:
Entre los virus el m�s estudiado es el virus de la RUBEOLA que causa msl··
F' Abortos espontaneos
formaciones a nivel del aparato Cardiovascular. El modo de acci6n es detener el ci­
r Hepato y Esplenomegalla sin fiebre clo celular en el periodo G1, logrando de esta manera que las celulas no se dupli­
,, Meningoencefalltls quen. Asl es corno se explican las comunlcaciones interauric•Jlares, por ejemplo, que

J' Miocarditis se deben a un desarrollo incompleto del Septum Secundum. Al exlstlr vacuna contra

e:·
la rubeola, es inadmisible seguir observando este tipo de malformaciones.
B .. Bacterias TOOA MY.rnfi..EN EDAD FERTIL DEBE f:.STAR VACUNADA CONTRA LA ..
Las bacterias qua se transmiten al feto por pasaje a traves del canal del par- ll_llBEOLb,.
to, entre otras; son Nelsseria Gonorrhoeae (C'::,QNORREA) que causa conjuntivitis 11)
El virus del SARAMPl6N ocaslona encefalitis y tarnbien se dispone de·vacu- ·"'
purulenta, Chlamydia Trachomatis y Psittaci (PSITACOSIS) producen conjuritivitis de §
na. El virus de la HEPATITIS B se transmite en el 95% de los casos durante la lac-
lnclusl6n a partir de la 2� semana de vida y neumonla en el recien nacido. 0.
m.
tancia debido a las microlesiones en el pez6n origin.idas por el amamantamiento. -·
El Treponema Pallidum es el agente etiol6gico de la sfFILIS enfermedad anti- 0
Tambien se trasmite por via trasplacentaria y en el momento del parto. Ocaslona el �
gua que ha incrementado se frecuencia en los l'.1ltimos tiempos, es causante de mal- recien naddo hepatitis cr6nica, el riesgo de carcirioma hapatocelular en portadores -;
forrnaciones lmportantes. Esta bacteria se trasmite tambien por pasaje tr.insplacen- cronicos es 300 veces superior comparandolos con los indlviduos normales n o infec- �
tali<>. En el primer caso ca_usa retardo mental y calcificaci6n cerebral, en el segundo tados. En los recien nacidos el rlesgo de carcinoma es aun superior y se presenta en ;j
------------�--------·---- \A)

10
 Genetica Medica· '.
! el 99% de los casos durante la adolescencia. Actualmente se ha desarrollado una RUBEOLA
I vacuna sintetica contra la hepatitis B, que se encue n 1:ra de n tro dei calendario obliga- C ITOMEGALOVIRUS
torio nacional. HERPES
I

I hepatitis 8. Se desccnoce si el virus tiene algun efecto directo sobre el embri6n o el IV� Agentes Terat6genos Metab61i-
El virus del SIDA -HIV- se transmite de la misma manera que el virus de la

I recien nacido. El neo n ato padecera el complejo rolacionado al SIDA, mas precoz-
i mente y de man�ra mas cruel. Como hemos rnencionado en el MANUAL de EM- cosy Nutricio.nales
l 8 RIOLO GI A
I Cuadro N° 3.4: Resumen sobre las agentes terat6genos En este gru­
.
\ '.'��:�. ,o:��:: ·.. '' &icJI10'tl:·,1:... ;: '\(,?fl':,. 41:m��N!S�tqf L� .. . ··· ,..
7 '.DsilESt po de agentes tera-

i heredan la porta- cffskos : : ::,'::, /:: .... :: dJi1nic9{/

.
·��t�1::1t:.. :
.... : �lpl�gi�o(
. . :: : :, :!::
en

1, · ·
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Jillfilt' ·. ijl!�n:}:; rJl.•ft flllft �:�:�:��:,;

que sufre la madre

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· · :orogas{egat�i: uqro-�at1,ega1es, . ;·"_ , .t q..: _ _ . . · :\ '.u,,. ... ,
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A c tu almente ::,,;,,... _ durante e, embara-

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1
embarazada desde i;/;•:i.ff\ ·',vJ/i' l"Herols 'i· ..in)i;P, .if;jf'r.�,,�<<1•t. ·;. ,,;� &:ls/!' :·
. . . . .. ·� .. .....
.. · . ·: • ·. · .. tasa <• ve,es m•s
\' •' • .
que . las mujeres
I gestaci6n, mas el tratarniento endovenoso con AZT durante el p arto, mas la utiliza-
normales) de rnortinatos y mue1te neonatal, gigantisrno fetal, malformaciones conge-

�I
1 ci6n de jarabe de AZT en el recien nacido la tasa de transmisi6n vertical, (asf es co­
nitas, aumento de incidencia de Sfndrome de Membra n a Hialina o de Oistres Respi­
mos� llama la transmisi6 n def HIV de la madre al hijo) ha bajado al 7-8%.
,l ratorio, malformaciones cardiacas, dei Sistema Nervioso Central.
;I El CITOMEGALOVlf�US y el VIRUS HERPES SIMPLE producen rni.crocefci-·
Una de las caracteristicas mas destacadas dG los recien nacidos de madres
Z >- I iia, calciticaciones cerebrales ceguera, t,epatomegalia y esplenomeg<lil-.1, este ultimo
..� dfabeticas es su gran tamano, MACROSOMIA, Degando a pesar llasta 6.000 grs. en
0 se contagia casi exclusivamente al atravesar el canal de parto, cuando este se pro-
·'-= madras insuficient.irnenti:i controladas. Estos son los chicos que de vez en cuando
aparecen en la tetevisi6n cuando anuncian el nacimiento de un suparbebe. En lugar
� duce d urante la reagudizaci6n de un herpes genital en la madre.
C
::, El conju nto de agentes infecciosos que mas comunrnente pueden afectar al de anunciarlJo corno · algo gracioso o digno de orgullo. deberla dar vergoenza el
,_ feto han sido reunidos en la sigla TORCH hecho de que haya madres tan pobrernente controladas.
ell
'ii
0
V T OXOPLASMOSIS Los defectos 6seos incluyen a la hipoplasia de los miernbros lnferiores y age­

1...------- ------------------------------------,..---'------------------
OTROS nesia de las vertebras sacras.

11
 ·-------------------------
Manual de Genetica

Capitulo 4

Genetica Humana
do seria mas aburrido de lo que es. Una acentuada semejanza como la que existe,
I. Herencia, Semejanza y Diver­ por ejemplo entre gemelos monocig6ticos, tan solo llega a asombrar en contraste
con la gran diversidad de las personas.

sidad II. Base de las Diferencias entre

Se designa con el nombre de Hl;RENCIA el hecho que los descendientes se
parecen a sus padres, y eso esta dado, en principio, porque los padres dan a su
I OS Ind ivid u OS I
descendencia inforrnaci6n genetica propia. Sin embargo, esta definici6n es par- · La causa de la DIVERSIDAD o las diferencias entre los individuos es variada '
: j
cial. lncluso en su caracter hereditario, los padres y los l1ijos nunca son completa- pero la podemos resumir en cuatro puntos.
mente semejantes entre si. Mas aun, dos hermanos, gemelos monocig6ticos no
I •

I. CROs.5ING-OVER
son identicos entre si ya que, a pesar de tener la rnisma inforrnaci6n genetica, el n. SEGREGACION AL AZAR
AMBIENTE actua en forrna diferente sobre cada uno de los gemelos. III. MU ACIONf:S O ABERRACIONES CITOGENET!CAS DE NUE­
T

VA FORMACION
En enfermedades recesivas raras, los hijos generalrnente no se. parecen a IV. FACT'ORES AMBIENTAI.ES
sus padres. En un nifio tambien se puede presentar una enfermedad hereditaria a
A. Crossing-Over
"l
T

consecuencia de una nueva mutaci6n, sin que los padres esten predispuestos a ella. n
Como es sabido, el proceso de fecundaci6n, para la formaci6n de un nuevo "2.
0
La semejanza de los hennanos depende ampliarnente, par supuesto, de tac- �
individuo, se reallza por la fusi6n de las GAMETAS. Estas gametas tienen caracte- ro
tores hereditarios comunes, pero lo mismo puede decirse y en mayor grado, de las '"
rfsticas especiales, sobretodo en lo que se refiere a su componente genetico. Las §
diferencias. La semejanza de los herrnanos puede depender asimismo de un am-
gametas, celulas HAPLOIDES, se originan por meiosis a partir de celulas OIPLOI- �
biente com(m. A pesar de la existencia de un ambiente comun, la diversiclad de los ;:;:
l,ier·manos muestra de un modo todavia mas impresionante la importanci3 de la DES, ovogonias y espennatogonias. Por lo tanto, durante la meiosis se reduce la o
dotaci6n crornos6mica a la mitad, para luego restablecerse el numero normal de cro- 5'
herencia.
mosornas durante la fecundaci6n (fusion de las gametas). �
La SEMEJAN� y la DIVERSIDAD son conceptos interdependientes. Si to­
En la primera division, los crornosomas hom61ogos se van a encontrar apa- :..-i
rtas las personas fueran iguales, no existirfa ninguna semejanza individual, y el mun- w
j\J

12

----------------- -
------- ------ ---- ----
-------- ---- --------
------------ ----
 ·-----·--·-·--·· . AgentetT�ratogenos y Genetic� Medica
f;eados en el piano ecuatorial, este aparearniento se denomina SINAPSIS. En ;ste Siendo el cariotipo normal de 23 pares de cromosomas, como consecuencia

j momento a cada par de cromosomas hom6togos se lo llama BIVALENTE y coma de la segregaci6n al azar de carJa uno de ellos, EXISTE LA POSIBILIDAO DE FOl{­
i cada cromosomia! esta formado por dos cromatides, al conjunto de cuatro cromatides MAR 223 (8.388.608) GAMETAS CON OISTINTA DOTACION CROMOSOMICA.
j se lo conoce como TETRAOA.

Se conoce con el nombre de CROSSING-OVER al intercambio de segmen­

C .. Mutaciones o aberraciones ci­
tos, "bloques de genes", entre las cromatides pertenecientes a cromosomas hom61o­ togeneticas
gos. Esto ocurre en el Il@.guinema de la m:_ofase de la primera tjivisi&1 rne@ica. Los
Como mencionaramos anteriormente al hablar sobre herencia, un individuo
dos cromosomas hom61ogos, uno de los cuales procede del padre y el otro de la ma-
puede presentar una enferrnedad hereditaria sin que sus padres la hayan sufrido, o
I' dre, quedarian separados de nuevo como un conjunto por la prirnera division mei6ti- sin habe1ia heredado de sus padres. Asi como hablamos de enfermedades nos po­
ca, de no existir el CROSSING-OVER Por medio de este intercambio de informa- demos referir simplemente a genes. Un individuo puede tener genes distintos, MU-
cion, un crornosoma procedente del padre reclbe una parte def correspondiente de
TADOS, que sus padres no tienen en sus celulas somaticas y si en todas O algunas
la madre, que la cede a cambio de una porci6n def cromosoma paterno.
celulas germinates, 0 directamente no los tienen en ninguna celula.
EN Jv!J\S DE 600 CELULAS ANAUZ/\DAS EN MEIOSIS (KJESSLER, 1966) Las posibilidadas recien mencionadas se dan por la existencia de nuevas
NUNCA SE HALL6 MENOS DE '-1-1· NI MAS DE 59 QUIASMAS POR Cf:LU· MU ACIONES. En el primer caso estas mutaciones aparecen en las celulas gerrni­
T

LA. LOS PARES MAS LARGOS DE LOS GR.UPOS A Y B PUEDEN MOSTRAR nales de los progenitores, en el segundo caso las mutaciones pueden aparecer en
DE 10 A 12 QUiASMAS. LOS CROMOSOMAS X E Y SUELEN R ECONOCER· los primeros rnomentos del desarrollo embrionario del individuo.
SE BJEN EN PR.EPARACIONES DE MEIOSIS COMO BIVALENTE DE UNION
De la misrmi forma tambien se pueden dar casos de ABERRACIONES CRO­
TERMINAL EXJSTE Rl:COMBINACI6N ENTRE /\Mgos CROMOSOtv',AS
MOS6NJICAS de nuava formaci6n, y uri claro ejempfo de esio es la trisomia 2·1 que
SEXUALES, YA QUE TIH'·JEN UNA REGI6N SEUDOAUTOSOMICA.
rnuchas veces se da por fallas en la gametogenesis fernenina en retacion con la
Como consecuencia del intercambio de lnfonnaci6n, la masa hereditalia no edad.
� se transmite en grandes paquetes cerrados, los cromosomas enteros, sino entre--
,.... mezclaca en fr«gmenlos cromos6rnicos. Debido al quiasma, la mayor parte de los D� Factores am bientales
z crcmosomas conlienen divernas porciones maternas y paternas altemanles. Los fac!ores arnbientales, como es nototio, tambien son causa de diversidad

!!l B- Segregaci6n al azar entre !os individuos, y ya lo vimos en 89._entes Teratogenos.

Luego de producido el crossing..over durante la primera divisi6n me16tica en-

�I Ht Princlpales Conceptos
+-'

� contramos otro factnr qt1e aumenta la diversidad entre los individuos. Hacemos refe­
;: 1 rencia a que, en la anafase, al separarse los crornosomas horn6logos que iran a ca-·
·g..I da una de las celulas hijas, los cromosornas paternos y maternos se separan a la A .. ADN y Cromosomas
j
,;:i

lazar r.::OS IOS patemos hacia un lado y todos los matemos llacia el olro. Los genes estan agrupados forrnando una larga rnolecu1a de ADN, y sabe-
Manual de Genetica
mos que el AON es un largulsimo poHmero lineal de nucle6tidos, que puede conte- Gl;NOMA. Es decir, que !Jl.l Gl;:NOMA es toda la Jnformacl6n genetlca que tlen�
ner hasta un rnill6n de estas unidades en irregular, pero no aleatoria, secuencia, y la un in.9l�iduo o E!Q.l?laci6n.ccm!!Wid14 en el AON.
lnforrnacl6n genetica esta contenida en ese ORDEN lineal de nucle6tidos.
UN CROMOSOMA 1-IUMANO TIENE O:ESDE 50 X 106 HN>TA 250 X 106
Recordemos que los nucle6tidos que componen al AON estan formndos por PARIB DE NUCLE6TID0S DE ADN CLIYO LARGO FS DE ENTRE L7 Y 8,5°
la uni6n de: CM. EL G.ENOMA HUMANO TIENE ALREDEDOR DE 3 X 109 PARF:S DE

r una pento�a (aztlcar de 5 carbonos) llamada DESOXIRRIBOSA NUCLEOTIDOS PRESENTES EN 24 D!S77NJ'OS CROMOSOMAS (22 All­
TOSOMAS Mf\S LOS DOS SEXUALES). UNA TiPICA CELUI.A HUMANA.
J' un grupo F0SfATO
4-6 CROMOSOMAS, CONflENE 6 X 109 PARES DE NUCLE011DOS.
,- una BASE NITROGENADA, que pueden ser Purinas (ADENINA y GUA-·
NINA) o Pirtmidlnas (CITOSINA y TIMINA). Cada rnolecula de AON esta empaquetada en un cromosoma. Ademas de
La polimerizaci6n de los nucleotides esta dada por uniones fosfodiester entre AON, los cromosomas estan formados por protelnas que se unen a la cadena de
el fosfato de uno con la pentosa del otro, quedando enfrentada la base con otra base AON. Las histonas son las princlpales protelnas que conforman a los cromosomas, y
de la otra helice. Slempre se encuentran enfrentadas una purina con una pirimidina ayudan a darle estructura, cumpliendo un papal crucial en el empaquetamiento del
(Figura N° 4.1), CITOSINA con GUANINA (Charly Garcia} y ADENINA con TIMINA AON. Tambien las histonas conforman los nucleosomas, de los cuales depende la
(Anibal Troilo), unidas por f:!9!!I!.N�..4J.- Estructura del AON forrna helicoidal del AON. Ademas tenemos otro gran grupo de prote!nas las cuales
unione$ puente de hidr6ge- controlan la expresi6n de los genes regulando la slntesis de AON. Mas informaci6n I
no. sobre el tema fa encontrara en los MANUALES OE BIOLOGIA CELULAR.
I
El CODIGO §ENE� Los cromosomas estructuralmente se encuentran forrnados basicarnente por
TICQ, escrito en "palabras" cromatides, centr6meros, tel6meros, encontrandose en algunos una constricci6n se­
de 3 nucle6tidos (tres nll­ cLtndaria con su respective satelite (Figuras N° 4.2 y 4.3) y de acuerdo a la ubicaci6n
cle6tidos conforman un CQ.. del centr6mero los cromosomas se clasifican de la siguiente manera:
PON, que espe0itica un
arnlnoacido), resuelven el
l'P'METACENTRICOS

problema de guardar una J"'SUBMETACENTRICOS

"O
P' ACROCENTRICOS oi'
gran cantidad de inforrna­
ci6n genetica en un peque­ PTELOC�NTRICOS
�

rio espacio: 0,34 mm o 10-15 En la especie humana no se encuentran cromosomas telocentricos.

C
::l

cm por cada 1.000.000 de ;::;.'

-z�
3

n11cle6tidos. El total de la B .. Cariotipo 0·

r-

lnformaci6n genetica guar­ I.A CONSTITUCI(JN CROMOS6MICA DE UN TNDIVIDUO ES 11.AMAfJA

dada en el AON del organis­
.....10
CAR!OTIPO, QUE TNCLUYE EN SU DEFINICI6N A LA CANT1DAD Y ES··
rno es lo q�e constituye el

14

------
 Genetica Medica

r�1
1 . c ar io t1 p
· o N o rrr1 a1
Figura N' 4.i_. Diferentes estructuras de los cromosomas decreciente, y segun el em plaza- c u a' d ro�N�
r , ; ;� �4-� ; ;; ;; ; ; ; ; ; ; � . � ; �----"""'J
0

t· Cromat1des Satelites rniento cte1 centromero.

Un rasgo caracteristico adi­

: ::: :;;,A�ipr1�:hiq�Aii:
- - - �fa AUT:6SbMAS - - -
l! . [['.�· · ·�r:�¥:#!��i::����·:-
I

t: I r,, .I j\-
I f, . � ""-��
I
c-; -

t· l oknal son los satelites tenninales

til ,� - l
( \
/

•.•.:.•··�1:· · �:�[:i:�:
1·' ! que se hallan en los pares 13 al ·15 y • Su oillet���)ifr_ito{ g_re 11"
Centn>m"ol: · ! 21 al 22. Los CROMOSOMAS
: def :: '

l-.\ _- : -�-} . . l ..- . ";-«<

J SEXUALES se designan con las le­
•[: %�·�ijfJ�ijfJf�1tf�r:-
(fl_�_m � -(�l- - �n! : 1
/I'-......
tras Xe Y. Los demas cromosomas,
, Nt'c)c�htnc6s gi�ride.s :

lifil)i
o AUTOSOMAS, se numeran de 1 a
22 siguiendo un orden • decreciente

I ! 1,
de magnitud (Figura N ° 4.4 y 4.5).

i.-
!. , U
Unicamente ha dejado de

I ,_. U
lI C'"0•;10SC)MA
" '' �-
, N
i�._rf _:T_1_,c_r::
· "'
,,-:R()"OSOMA
...T_R_1c
_c_J s_u_o_l\_1• E_1_A· _c_E_N
:_ _T_R_1c__ ,o
v
,�RP' ..m,'C)S0'v1A
· · ,,
-JfflC_E...
..__1>_.c_,R_, ,
_o
N_T_R_1c__
CRC)"f')i�t)M,"
' ""Z ·'
_,,,.;;T E,.;.._o
cumplirse la regla con los cromoso-­

.;. ,... T_R_1C'_...;i

L c_F.. N__ c, )
mas 21 y 22. El cromosoma 2·1 fue
' considerado -en un principio, erroriea- --......,..,..-
- ......,,..._......,.,=....,.,....;;;;;;;;;...,.,.......;;;l;.;:.oill
Ei9l!rn...N'.'.A.d, Cromosoma rnente, CO- •
;;. .;. incluye cn eslc gl'llpo al Cl'omosoma X.
��
f TRUCflJRA DE LOS CROMOSOM1\S_ mo el segundo mas pequeno. Luego con el perfecciona­

I
,
El estudio del cariotipo es la actividad, basica de!_ : , -
Tel6m0ro

Banda 8p2L>.2 -
Q� miento de las tecnicas, se oomprob6 que en realidad el cro­

I-
� ;, Bandas rnosoma 21 era el rnenor de todos, pero no se quiso invaii­
citogenetista y s<� hace teniendo encuenta sus caraoterfs-
:
dar la nomenclatura empleada universalmente, para evitar
t1cas morfolog1cas, que penn:ten agruparlos e 1dentificar-
-;t::�:t�
3

j �

ios_ confusiones_
m I
�I El procedimiento utilizado para estudiar el cariotipo, Los cariotipos sueien describirse utilizando un siste­
�- I Centr6mHro-
\. -� / � Braze Corto
z I "i1acer un c&riotipo", se realiza en forma habitual y consiste � ,·--·--\ ma sirnplificado de sfmbolos. Se ernplea el siguiente orden:_

�I
Braw l..argo
i primero el numero total de crornosomas, seguido de una
-/ .-·,
ili'l en detener !a M:TOS!S de una ceiula de cultivo 0n META-
conna (.) luego la dotaci6n de cromosomas sexuales y final­
�
FASE, esto se realiza utilizando una droga llamada colchi--
, �,.

, ..g cina. Posterionnente se procede a tenir los cromosomas y mente la descripci6n de cualquier anornal{a (46,XX o 46, XY
Regi6n 1
§ I se inyecta en e: n(1cleo una sustancia hipert6nica con e! fin
Hegi6n 2
--+------ cariotipos normales).
GJ de que se "hinche" y, de esta forma, se logre una mejor. Cromatide
El brazo corto de un cromosorna se designa con la
o. visualizaci6n de los cromosomas.(Cuadro N 4.1 y Figura °
letra "p" y el br�zo largo con la letra "q". En un cariotipo con
� N° 4.4 y 4_5). Finalmente se fotograffa a los cromosomas, !;}flNDEQ, cad� brazo del cromosoma se divide en dos o
� se l?s recorta y se los ordena, seg(m su tamaf\o, en forma
..... Tei6mero

15
 Manual de Genetica
Figura N ° 4.4. Aspecto de los cromoso- mas reglones, que se numeran desde el determinadas enfermeda­ Figura N° 4.5. Luego de tenidos Jos cromosomas son
mas detenidos en metafase Y tefiidos, ordenados por tamano, en este caso de ven simples y se
centr6mero hacia el tel6mero. Cada re- des, ver mas adelante
luego se los ordenara por tamai\o. ejemplifica 1 de cada uno de ellos para comparar su
r"'....,....,...,....__..,..._...-�-e:!'""'!""'!'.,....,..._ gi6n se divide en bandas y estas a su Herencia Mitocondrial. tamafio relative, pero debiera haber 23 pares como vere­
mos mas adeiante.
-bandas que tambi{m se or­
Ca Gen

; Ii!•
ericamente desde el centr6-
el tel6mero. El concepto de
Por Jo tanto, el sirnbolo 8p25.2 se GEN es algo que trae mu-
�

=
?"•
fiere a un _segmento cromos6mico ubi­ chas dificultades, entre �
;,,j

;
>'
do en la region 2, banda 5, sub­ otras razones porque to-

; a
=i
nda 2 del brazo corto del cromoso­ davia no se conoce la fun-
�

.. n

=" "
a 8. (Figura N° 4.3). ci6n de muchas de las 1 2 3 �i 5 � 1 $ i} 10: '12
. .. . . . ··:.F:::;··. :: .. porclones del ADN. Por lo
. ·;. '. • .
; :4{..: >�... (

..ifil
. :> �����-.Y.�ij�i"» Tambien debemos destacar, que
. J tanto, existen muchas II'��.,
· ® If{
ademas de Jos cromosomas presentes Iii � �
cualidades o caracterfsti- .
,.... ,......

r
A
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en el cariotipo mencionado, cuya ubicaci6n es el nCtcleo, existe otro pequeiio cfd-
r"\
S,
ili:l � ,:. i
(,.�,
l,
cas que son diffciles de � �
d
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mosoma circular ublcado en las mitocondrias, presente en multiples copias en �

,�- ,.. .... r"i e( . ,;,�.
·rn n :x:
,;,.,.)
encerrar en una sola defi- 14 'Hi 16 . H. Ht 1� 10 11 y
.
las celulas que conforman nuestro organismo. Lo mencionamos porque, a pesar de

"i : ,.
nici6n o frase. La concep-
su diminuto tamafio, codifica para protefnas importantes que al mutarse ocasionan
ci6n clasica de GEN lo considera como la porci6n de AON que codifica para la sfnte-

l'
°
Fl ura N 4.6. Cariotipos normales de un hombre (derecha) y una mujer izquierda).

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---------------........"""""............................;.;,;;;,......,......,;a,_...._._......,___________(•:);. ......,i,,,_.,.......,.......................;;...................,................ �

16

-
-------- --------------------- ----- - -- - - - -
 sis de una prot�ina. Este concepto ha variado hasta llegarse al siguiente: P I : ':>USEKEEPING: Codific.an proteinas que son esenciales para la viabili­

SECUENCIA DE ADN NECE..5AR1A PARA LA SfNTE5I.S DE UN.A. l'RO'l'EIN/1, ci;..d de la celula y-, por esa mz6n, m expresan en la mayorfa de estas.

INCLUYENDOSE EN ESTA DEFINICI6N SECUENCIAS DE ADN TRANS· IP' i', .O O-ONCJ)Gt:NES: Soi r gen, :s que wando se han mutado, tienen
T

CRIPTAS Y NO TRANSCRIPTAS. e......:to dorninante y pmuucen derLos iipos de cancer.

·segun i,sta definici6n cuando hablamos de genes, incluirr1i::,; la r•orc16n de J' :::,_)DOC.if;N�: lienen alta horno!ogia con ei gen fundonal, pero ,1 caus· ·
I AON que se vera reflejada en la proteina madura (EXONES), asi coino otrns regio­ , .., mutadones han quedado inutilizados.
nes transcriptas, pero que no aparecen reflejadas en la proteina (INTRONES). Por
ultimo, tambien debemos incluir en la definici6n a secuencias de AON no transcriptas
que permlten o regulan la transcripc16n del mismo, llarnadas PROMOTOHES y EN-
J::1 sitio de ubicaci6n especifico de un gen dentro de un crornosoma rec:.1..,: 1ai
HANGERS (reguladores), la primera contlene el sitio iniclal para la sintesis de ARN,
nombre de LOCUS. LQC! es slmplemente el conjunto de uno o mas locus (plural de
niientras que !a segunda aumenta la velocidad de transcripci6n a partir de un promo-
loci). No debe tornarse al concepto de locus como una estructura o espacio ffsico
tor ligado a el. Mas detalles sobre el tema los encontrara en los MANUALES
DE dentro del cromosoma en la cual se ubica el gen, sino su posici6n relativa.
BIOLOGIA CELULAR
I
Tambien hay otras clefiniciones rm1cho mas ampiias como ser: minima por-­ E. Genes Alelos
ci6n de AON con S!=lntido blol6gico, o unidad basica de la herencia; que por ser de- Al igltal que los cromosomas se presentan de a pares, lo rnismo ocurre con
rnasiado amplias brindan poca informaci6n sobre el misrno. sus mas pequef\os fragrnentos ltnitarios funcionales, los genes. De cada par de ge--
· r:xisten otras secuencias funcir.>nales de AON, estas son fas ZONAS DE ORI- nes uno procede del padre y el otro de la n1adre. Constituyen una excepcion las ge­
GEN DE REPLICACl6N, los CENTROMEROS (necesarios para ligar al AON al nes de los cromosornas sexuales del hombre, aunque existen ciertos fragmentos
tiuso mit6tico) y !os TELOMER<>S (necesarios para impedir el acortarniento del cr o- hom61ogos. A dos genes que aparecen mutuamente emparejados se les da el nom-
mosorna qua ocurrirfa durante la replicaci6n del AON) que NO conforman genes. bra de GENES ALELQS. Los genes alelos ocupan lugares (LOCI) hom61ogos en un
�I . . . par de cromosomas hom61ogos, y tlenen la misma tunci6n.
· .0entro de Ia def'1n1c1ones
. ana1 lzad· as se acepta que extsten d· 1versos t·1pos de
�
; genes: MAESTROS, HOME6TIC0S, 'HOUSEf<EEPII-.JG', PROTO-ONCOGENES, En la poblaci6n general hay muchos loci ocupados por numerosos alelos dife­
z rentes, yes lo que se llama 8.ll;bJSMO M!JLTIELE Q POLIMORFISMO pero, sin em-
� SEUOOGENES, etc.
bargo, de ese variable numero de alelos todo individuo diploide posee siempre s61o
,g. .Y MAESTROS: Son genes regulatorios que juga1ian roles importantes en lq
dos. Esto quiere decir que cada individuo tiene dos alelos ocupando los loci homolo-·
activaci6n W.L�si6n de otros genes!
gos, pero en una deterrninada poblaci6n podemos encontrar un n(tmero mayor de
"' p HOME6TIC0S: Detenninan los diferentes segmentos del a.ierm...P.Qr alelos diferentes.
ll)
elemwo en la mosca. cuya mutaci6n originarra la sustitudon de una parte
'ii f.. Homocigosis y Heterocigosis
·- porotra.
Como expresamos recientemente todo indlviduo dlplolde posee siempre s61o

17
 Manual de Genetica
<las genes a1elos. i-'ueae ser que estos aos genes a1e1os sean 1gua1es, y entonces el do heteroc1gota, el gen normal al estar acompanado de un gen anormal con falta de
individuo recibe el nombre de HOMOCIGOTA respecto a ese par de alelos: o pue­ funcionalid ad, por si solo podra o no, cubrir la funci6n del gen anormal.
den ser distintos, yen este case el individuo es HETEROCIGOTA.
En el case en que el gen normal NO pueda cubrir al gen anormal en la fun-
Por medio de la meiosis, al separarse los cromosomas hom61ogos que con- ci6n se considerara a este ..:iltimo como "d omlnante·, y esta supuesta enfermedad
t ienen cada uno de los genes alelos, siempre va a parar a la celula germinal madura genetica sera una ENFERMEDAD DE HERENCIA DOMINANTE, ya que con la sola
un s61o alelo, el del a buelo o la abuela del futuro embri6n. presencia de un gen anormal se produce la enfermedad por una hipofunci6n del gen
normal y/o su produc to. La enfermedad se presenta tanto en estado heterocigota
G. Dominancia, Recesividad y Codomi­ coma homocigota, siendo en este caso mas grave. Una caracterfstica de las enfer­

nancia medacles de herencia dominante es que, en los arboles geneal6gicos, no se ven

saltos generacionales, ya que siempre que este el gen aparecera la enfermedad.
Utilizando los conceptos clasicos, y hablando siempre de un par de genes
En el caso contrario, en que el gen normal SI pueda cubrir al gen anormal en
alelos, llamamos genes DOMINANTES a aquellos que se expresan tanto en el indi­
la funci6n se considerara a este ultimo corno "recesivo", y se necesitara de los dos
viduo hornocigota como en el heterocigota, y genes RECESIVOS a aquellos que Jo
genes anormales para provocar la enfermedad. Esta supuesta enfermedad genetica
hacen s61o en estado homocigota. Con frecuencia, tratandose de dos genes alelos
diferentes (estado heterocigota), no es uno de ellos dominante Y el otro recesivo, si- s'era una PATOLOGIA DE HERENCIA RECESIVA ya que s61o en estado homoci­
p ae n n anormales. En las en-
no que puede demostrarse la expresion de arnbos. En este case hablamos de CO- gota se roduce l nfermedad, ecesita dose les dos genes
fermedades de herencia recesiva se observan saltos generacionales, e incluso el
DOMINANCIA, ya que los dos se expresan en estado heterocigoto.
gen anorrnal puede pasar desapercibido durante varias generaciones hasta encon-
Un ejemplo de los tres conceptos antes presentados es el grupo sangufneo trar otro alelo anormal y, en este caso (estado homocigota), procfucirse la enferme­
ABO, donde existe dominaci a de los genes de los grupos A y B (AO y BO, grupo A y 8 dad.
respectivamente) sobre el gen del grupo O (recesivo, solo se expresa en individuos
00). Tambien se encuentra codominancia entre los dos genes de los grupos A y B H .Genotipo, Fenotipo y Fenocopia
entre si origlnando al grupo AB.
Al conjunto de caracterfsticas qufmicas, estructurales y funcionales de un or- o
n
Pero, tanto dominancia como recesividad, no §.Q!J. QroQiedades intrfnsecas de ganismo se lo conoce como FENOTIPO, siendo este el resultado de la interacci6n u 0
los illfileS. Estos conceptos son mucho mas nftidos en la teorfa que en la realidad, Y entre Jos genes y el medio ambiente. Al conjunto de genes que interactuan con el iii'
depende de a que nivel analicemos la expresi6n de los genes. Par ejemplo, los ge- ambiente, para dar como resultado al fenotipo, se lo denomlna GENOTIPO.
C
:,
nes recesivos en estado heterocigota, si bien pueden no expresarse macrosc6pica­ a.
POR LO TANTO, EL GENOTIPO rs LA CONSTITUCI6N GENET!CA DE �
mente, siempre formaran ARNm. Oueremos decir, que en el estado heterocigota, ;:;:
UN INDIVJDUO O ESPEC!RCAMENTE DE UN PAR DE ALELOS DE UN 0
tanto los genes dominantes como recesivos se tra nscriben, por lo tanto se expresan.
Sin embargo, el gen dominante sera el que se vera reflejado en el fenotipo.
LOCI, Y FENOTJPO ES LA EXPRE.'>16N MOLECULAR BlOQUiMJCA, R.IN­ i
CIONAL Y MORFOLOGICA, EVJDl:NC11113LE, DEL GENO"nro N_ INTER­
Tambien depende de la funci6n o de la necesidad de funcionalidad de uno o ACfllJ\R CON EL MEDIO J\MBIENTE
de los dos genes alelos y/o de SLIS productos. Por ejemplo, en un individuo en esta-

18
 Agentes Terat6genos y Genetica M'�<liea
I, Por otra parte, las alteraciones del ambiente pueden ocasionar la simulaci6n colores, el terrnino MOSAICO se refiere a que en un mismo individuo conv1ven lf-
1
I de caracteres de un nenotipo que difiere completarnente de! 'que verd�deramente neas celulares con diferente dotaci611 genetica, provenientes de una unica ce1ula
I posee el individuo, originando FENOCOPIAS. De esta manera individtlos.genotlpica- huevo.

1 piente distintos pueden ser fenotlpicamente similares. ..:::sto ocurre ge•,eralrnente durante la segmentaci6n en el embri6n de unas
poem, calulas, donde algunas de e!las sufren una de las alteraciones que ve, ernos a
I. Penetrancia y Expresividad contir,L.<lCi6n, y otras perrnanecen 1101111ales. Ambas poblaciones distintas sob"6\.Wen
..
LA PENETRANCIA DEL GEN INDICA A CUANTO ASCIENDE El l'ORCEN- y desarrollan una descendencia distinla al menos desde el punto de vista genet co
TAJE DE TODOS LOS PORTADORES DEL GEN QUE MANIFIESTAN EL
Por ejernplo el sfndrome de Klinefelter 46,)(X/47,XXY o sindrorne de Turner
FEN COIUlfSPONDlENTE I:..'S UNA EXPRES16N CUANTfTATJVA DE LA
46,)(X/45,XO pueden aparecer en forina de mosaico . .Justamente el mosa,cc es la
ACT1VIDAD DE UN GEN.
base de la· formaci6n de un lndiyiduo hermafrodita verdadero ("EL FIUPINO"), don­
Cuando un gen da lugar ordinariamente a un caracter fenotfpico 'cleterminado de coexisten lineas celulares masculinas con femeninas 46,)(X/46,XY. Mas sobre
.
en el ciento por Ciento de SUS portadores Se dice 'que .tiehe Un� penetrancia de!' hermafroditismo verdadero se desarrollara en los MANUALES DE EMBRIOLOGIA
100%. Sin embargo, algunos genes no se manifiestan en todo� 'idli cas�s\1ue un� HUMANA.
espernrfa, del tota! de portadores del gen, s61o una parte de ello:; manifiesta el fen

I
correspondiente; ia penetrancia �s incompleta. Evidenter;e�fe, I� :r enetrancia de­
pende de los demas genes, dei ambiente o de ambos factores. Por
,
consiguiente, no
IV. Cromosomas Sexuales
i
I es ninguna propiedad ccnstante de un gen, sino upa funci6n de los demas genes y
..· Si bien los crornosomas sexuales, X e Y, tienen arnplias similitudes con el re­
de las diferencias ambientales.
I MfENTRAS QUE PENFIRANCIA SE REFJERE A LA EXlS1T:NCIA O NO DE
sto de los crornosomas, tarnbien tienen profundas:diferencias con los mi.srnos, vere­
rnos algunas de ellas.
UN <:::ARACTER EN LOS PORTADORES DEL GEN SE. ENTlENDE POR EX-
: Una caracterfstica importante es que ambos cromosomas realizan, durante la
. ,_ PRESIVIDAD LA DIPERENCIA CU4LJTATJVA,I·:·,-
EN....LA, MAN1FESTACI6N meiosis, el apareamiento y crossing-ov�f; de una manera muy especial. Ambos cro­
-
m , ... - .

DEL FENOT!PO CORRESPOJ\rDIEN�'E A UN GEN._

,
N

mosomas son rnuy distintos estructural y funcionalmente, pero presentan una regi6n
-1
I'-: I

Z Se dice que la expresividad de un gen es variable. Dos personc<s pueden te- seudoautos6rnica que es la que les perrnite aparearse. Regiones de los extremos de
01

>-1
� ner un mismo gen, ambos expresarlo, pero en distirita JntensidacJ o padecer la res- los brazos cortos de ambos cromosomas presentan reglones seudoautos6micas que
,.g pectiva enfermedad con distinta gravedad. Tambien en este caso se trata menos de reciben dicho 'nombre gracias a la propiedad de aparearse durante la meiosis y la
� una propiedad del gen que del fenotipo, que no depende unicarnente del gen causal, posibilidad de intercarnbiar material genetico mediante el crossing-over. ·
�·
c;
sino tambien del resto de los genes· y dEll ambiente.
_ Como veremos, la relaci6n entre la region seudoautos6rnica del cromosoma
....ru I Y y el gen SRY tiene implicancias cHnicas muy importantes .
'3.. J. Mosaico
· ' Ai'lgi.ial qi.le en un piso de mosaico donde encontramos baldosas de distintos
LL.___,____;..____•-------------------------------------·-----------------'
19
 Manual de Genetica
A. Cromosoma X de! X ocurre tempranamente durante el desarrollo embrionario.

Existen algunos genes presentes en el X que escapan a la inactivaci6n y se

El cromosoma X presenta, en su estructura, genes que juegan importantes
encuentran actives en ambos cromosomas. Esta minorfa de genes explicarfan las
roles en la diferenciaci6n sexual y en la inactivaci6n de! mismo.
alteraciones vistas en el Sfndrome de Turner. Algunos de ellos es el STS (gen de la
El cromosoma X tiene como particularidad que, en el sexo f emenino (46 , XX }, enzima esteroide sulfatasa, responsable de la ictiosis ligada al X), existen otros ge-
no se expresan, los dos sino s61o uno de ellos, el otro se inactiva. E sta inactivaci6n nes y se encuentran presentes en ambos brazes. (Figura N° 4. 7).
de! cromosoma X se ha hecho evidente a traves de! descubrimiento de los corpuscu-
Otros genes presentes en este cromosoma podrfan cumplir algun rol en la
los de Barr en las mujeres normales.
diferenciaci6n sexual, ya que presentan amplias similitudes con genes presentes en
La inactivaci6n del ·cromosoma X ha sido explicada por medio de la hip6tesis el cromosoma Y, por ejemplo el ZFX presente en el brazo largo. Otro gen codifica
de Lyon, formulada por Mary Lyon en 1961. Esta hip6tesis describe. para la slntesis del receptor a andr6genos, se encuentra presente en el brazo largo

1. El cromosoma que se inactiva no es el mismo en todas las celulas del organismo, cerca del centr6mero y no escapa a la inactivaci6n del X en el sexo femenino.
Figura N ° 4. 7). Este gen es el responsable del Sindrome de femenizaci6n testicular
si1_10 que aleatoriamente en algunas se inactiva el de origen Figura N 4.7. Ubicaci6n (
°

de los genes mas rele­ o, mejor dicho, seudohermafroditismo masculino, ya que al estar mutado en las celu­
materno yen otras el de origen patern o: sin embargo , una vantes del cromosoma X.
las somaticas del hombre, estas no son capaces de responder a los estfmulos an­
vet que se ha inactivado el cromosoma. slempre es el mis· A la derecha observamos
los genes que "escapan" drogenicos, entonces el hombre se •teminiza".
I mo cromosoma que se inactiva en las celulas hijas, se here- a la inactivaci6n del cro-
i
s
I
da la lnactivaci6n del cro mosoma X. La excepc16n .a la re- m_o_s_o_ma
_
_ ._ ------
::i rAI("..,"
B. Cromosoma Y
l gla es cuando uno de las cromosomas X presenta- �lguna ::l 51.;
El cromosoma Y es un cromosoma pequefio pero, sin embargo, presenta ca­

r
anonnalldad, en ese caso el que se inactlva es SIEMPRE el
ro.AL . racterlsticas (micas. El cromosoma Y, exclusivo de! sexo masculino, es el responsa­
(r0rTl0S0ffia anonnal. L,t<,
,u,,u C ble de generar las diferencias existentes entre hombres y mujeres gracias a la pre-
2. La inactivaci6n solo ocurre en las celulas somaticas, ,,,, C: :-::1·,, ..w,
sencia, en su estructura, de genes responsables de determinar el sexo masculino,
ambos cromosomas se encuentran actlvos en las celulas este gen te6rico llamado FACTOR DETERMINANTE TESTICULAR, ha sido busca-
sexuales, condici6n indispensable para una normal ovoge- ,�c = 1:"�.1.�
do largamente y recientemente encontrado. Otros genes presentes en el mismo re- .g
nesis. eoa« C: ., (f!r'lh.,dl': gulan la espermatogenesis y su rnutaci6n determina esterilidad. �-
· '-ln�ctln'l<h!·n
dtl X

3. La inactlvaci6n del X corplenza tempranamente duran­ 1.SRY �

te el desarrollo embrionario. �
Recientemente se ha encontrado un nuevo gen en el crornosoma Y que es ;:;·
0
1. Centro de inactivaci6n del X considerado el FACTOR DETERMINANTE TESTICULAR.
5°
Existe en el brazo largo del cromosoma (Xq13) Este nuevo gen se encuentra ubicado en el brazo corto del cromosoma Y, �
una regi6n llamada CENTRO DE INACTIVACION DEL en la region 1A1 (Figura N° 4.8). Este gen llamado SRY (Sex-determinant Region
:....i
X, que regula la inactivaci6n del mismo. La inactivaci6n gn_y} presente en el cromosoma Y, que es considerado como el Factor Determi- w
I\)

20
 Agentes Terat6genos y Genetica Medirn
Figura N° 4.8. Ubicaci6n de los genes mas nante Testicular, ya que su GOia den Ins clerivados MASCULINOS ya vistos.
relevantes de! cromosorna Y. A la derecha ob­
servarnos la ubicaci6n del gen SRY y su cerca- presencia garantiza la formaci6n A partir de hahAr encontrado , St-o se han descubie,to pac1�11tu;; tew ,1,cd
n 1a c o n 1 a re g i 6n s e u d oa u t os 6m ic a .
....... . ............._ _ ........._............ _ ...----- de un testiculo. menfo ·',imeninos quP. ,�ran 46,XY clonde el 9en SHY <.e hallaba mutado. Ta:nl' 1, !- 1
Regi6n
Seudoautos6mlca � El gen SRY � .. e.x_presa en encor iron pacientes fenolipicamente n,;isculim>s que ernn 4o )(X Jonde ,,, m!ll I
REGION 1A1-- •. Gen SRY las celulas del epitelio c�l6!Jl£2 SHY encontraba en u n o de Jos er omo,,urnas f.::,1u ultimo eh ractible co1, 1u ..:un- ·
Region 1A2 ----- :, .
1,.

indlferencladas (futuras celulas secuc :ia de lo explicado anteriorrH·'llte t1n retere11c1a a la capac,dau els ., ... ¥"
Regi6n 2 -·-- ·.c'. . I
de Sertoli). Una vez expresado, rniem de los cromosomas sexuale:. 1::11 �:stos casos lo yu,: suceue e� q1,,' .-,,tih.,
Regl6n 3----
Braze Corto este gen determina que dichas una a11 raci6n on el apareamiento 'l'I•.. d••tenninc1 que las rey1u,1es s,:1,uD,L,1 ,um1- 1
Centr6mero 91>
Braze largo celulas se diferencien en celulas cas no se encuentren pe1iectame1M i"1trentadas. /.\I encontrarse el gen Sffr .r;uy I
de Sertoli, y que estas determinen cerca de ia regi6n seudoautos6m1ca u0I \,romosoma Y es posible que, mi e'i1"15 .. a­
0

que la g6 n ada indiferenciada se sos, se encuentre en frentado con la regi6n seudoautos6rnica de! crornoso•1 ., X y
diferencie en testlculo. pueda intervenir en el crossing-over pasando al cromosorna X.

Cromatide Cuando se han determi na- Sin embargo, a pesar de la seguridad de la funci6n del gen SRY corno Factor
do las celulas de Sertoli, estas en- Determinante Testicular, lo que no se conoce cornplelnmente es la forma en que es­
vian estimulos a las celulas origi- te actua. Una de las posibilidades es que el gen SRY se expresa aut6nomarnente en
Tcl6mero
!!------------------... nadas en el rnesenquirna de la las celulas pre-Se1toli, produciendo la diferenciaci6n del testiculo y estimula ndo la
I cresta gonadal y a las recien llegadas celulas gerrninales primitivas, provocando su expresi6n del gen del FIM a inhib1endo ia de la aromalasa.
diferenciaci6n sexual rnasculina a CELULAS OE LEYOIG y ESPERMATOGONIAS,
culminando con In diferenciac:on sexual masculina de la g6nada. · C. Patologias en los Cromosomas Sexuales
El gen SRY tambien es el responsable de activar la fabricaci6n de FACTOR Los crornosomas sexuales, al igual que los autos6micos, son responsables
rn INl-!IBIDOR DE MOLLER por las mismas celulas de Sertoli para la regresi6n de di- de variada patologfa. La misma la podemos dividir en tres grupos (Cuadro N ° 4.2).
N
� chos conductos. Tambien es el responsable de lnhiblr la sfntesis de una enzima Ila-
� D Aneuploidlas
,, mada AROMATASA responsable de la trnnsformaci6n de testosterona en estradiol,
z &.. D Enfermedades geneticc.1s Ii gad as al X
it,' de esta forma se ir:crementan los niveles cle test0sterona y dehidrotestosterona.
-I
0 Una vez formado el testiculo, los productos que este fabrica provocaran la � D Alteracion es de la diferenciaci6n sexual
.'!:!
� ! diferenciaci6n masculina del resto de los factores; las celulas de Sertoll pro<iucen el Cuadro N" 4.2
..,'""'"" .

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(testosterona y dehidrotestosterona) que haran que se desarrollen los CONDUc,·os �, Sindrome de Turner
::

� Kllnefeiter � Reversl6n del sexo

�HemofiliaA
� DE WOLFF, y que juntc> con los GENITALES EXTERNOS y el SENO UROGENITAL � Triple X � Hermafroditisrno verdadero
&.. Dislrofia muscular de Duchenne
�I,.___________ � Doble Y ______________________________ � Seudohemafroditismo
__.
21
 Manual de Genetica

Patologfa Genetica
Antes de introducirnos en el terna es necesario aclarar algunos terrninos utili­
zados frecuentemente con respecto a las enferrnedades geneticas: HEREDITARIO, rnedad de Huntington es una patologia genetica, hereditaria no congenita, que se va
ADQUIRIDO, FAMILIAR y CONG�NITO.
ENFERMEDAD GENETlCA ES TODA /\QUELLA ENFERMEDAD CUYA
N
CALLSA SE ENCUE TRA EN UNA ALTERACl()N DEL ADN, YA SEA EN
LOS CROMOSOMAS O EN LOS GENES PRESI:NTES EN LOS MISMOS. LAS
tNFERMEDADES GENETJCAS PUEDEN SD? HEREDITAJUAS O ADQUIRI­
DAS IA5 BVFERMEDADE'> GENETIC/JS PUEDF:N ,SIR CONGENJT!IS 0
Ej: El Chagas congenito no es una patologfa genetica, mientras que la enfer­
a expresar luego de 30 afios, esto i'.iltimo es discutido por muchos especialistas, por­
que al heredar el gen rnutado puede ser considerada congenita.
Las enferrnedades geneticas congenitas incluyen a las hereditarias y a las
ijdquiridas antes def nacimiento, mientras que las enfermedades geneticas adquiri­ I
das despues de! nacirniento NO son congenitas. Entre estas encontramos muchos 1
tipos de cancer.

NO Las enfermedades geneticas pueden dividirse en dos grandes grupos de

� ENFERMEDADES HEREDITARIAS son aquellas que proceden de uno de los progenl·· acuerdo a su causa.
tores, y se trammiten a traves de las gametas, la alteraci6n esta en una de las garm.>tas 1. ENFERMED/\DFS POR ABERRACTONFS CfJOGENtTJC/\S
que formaran al individuo. fas enfemredades heredittuiaJ pueden ser famll/am.r o par
2. E FERMEDADES POR MUTACIONES O MONOGENICAS
N

mutadon de novo.
Luego veremos enferrnedades geneticas que no responden a los patro­
� ENFERMEDADES ADQUIRIDAS son las enfermedades que no han sido heredaclas y -n
nes de herencia clasicos. 0
se deben a defectos produddos luego de la fecundaci6n. I.as garnetas son normales y
la alteraci6n OOJITP. luego de la fecundaci6n, mayormente durante el divaje. 1. IMPRINTJG GENETJCO .§iii"
2. DISOMIA UNJPARENTA
� ENFERMEDADES FAMlLIARES son aquellas enfermedades her-editarias que son
3. HERENCIA MffOCONDRlJ\l.
transmitidas a traves de varias generaciones, fil<cluyem!Q de esta forrna a aquellas en­ C
fermedades hereditarias que se han producido por defectos en las celulas germinales
:::,

de los padres sin que estos las padezcan; a estas ultimas las llamarnos ENFERMEDADES - I. Enfermedades por Aberracio- 8'�
POR MUTAC16N DE NOVO.

ENFER1v1EDADES CONGfNffAS, SON LAS QUE PADECE EL BEBE AL MO­ nes Citogeneticas s
MENTO DE NACER, PUD!ENDO SER GENf: ICAS O NO ONFFCCJOSAS,
T
........ '1
10

TRAUMA.TICA..\ EJ'C.) Las aberraciones citogeneticas consisten en una alteraci6n en la dotaci6n N

w

22

__
 .-----------------------�----·-------�A....,g.._e-'n_t_se .:...·-_
r er_a_to_· �_y_Genetica M,edica
normal de cromosomas, y son evaluadas por el citogenetista a traves de un estudio DE es Hamada EUPLOIDIA.
de CARIOTIPO corno vimos anterionnente. Esta alteraci6n en la dotaci6n normal de
.Je esta fom1a se generan individuos MONOPLOIDES, cuando tie11en una
crornosomas admite dos posibilidades:
vez c;, ,-·,umero haploidc de cromosomas (in); o POLIPLOIDES cuando tienen el nu-
� Anornalias en el n(1mero de crornosornas. mei ,, Jploide de crornosornas rnultiplicado por tres o mas. l..os poliploide:o i)ueden j
I
s,,. ANOMALfAS en la estructura de los cromosornas. ser'I", PLOIDES (3n), TETRAPLOIOES (4n) (Figurc: N ° 5. i y !5.2). PENTAPLO!DES I
A continuaci6n analizaremos los distintos tipos de aberraciones citogeneticas ( 5n), dcetera
\
mencionadas (Cuadro N ° 5.1 ).
L qra mavorfa de /os caso:-.;, 12Qr /19_ decir toclos, de .i!tdividuos mom, iQ/fi.?...� :
. - � � I
·9...l2S2Jl;.J.01des NO son v1ables, y mueren ,r1uy poco t,empo luego de <;er ger,..r 2:ios, y
A. Anomalfas en el Numero de Cromo-
son c:1contrados en material de abo,·to espontaneo; sin embargo, si;, han 110:·cimen-1
.
somas tado c;,sos de triploidfas que han na,:ido y vivido un tiempo considerable.
El numero normal DIPLOIOE de cromosornas de la especie hurnana es deLas triploidias resultan de la falla de una de las d.ivisiones de madurav6n du- I
46, 2 x 23 (el numero HAPLOIDE), conformado por 22 pares de cromosomas auto- rante la garnetogenesis, y las tetraploidias del fallo en alguna mitosis. temprano du-
s6micos o AUTOSOMAS y dos cromosomas sexuales o CONOSOMAS, Xe Y. rante el clivaje.
La alteraci6n Jel numero norma! de 46 cromosornas reci�e el nombre de
HffEROPLOIDIA, y puede alterarse de dos formas distintas, originando a la
2� A,neuploidfas
. Otra posibilidad. la segunda, es que por alg(m ERROR en la mitosis o meiosis,
EUPLO!DIAS y Aneuploidias.
una celula adquiere una dotaci6n crornos6mica que no es mt'.tltiplo exacto del
1.· Euploidias nurnero haploide, a esto se lodenomina ANEUPLOIDIA.
La alteraclon del numero normal de cromosornas, como consecuencia de la Las causas mas frecuentes de aneuploid1a son:
ADJCI6N ·o·de la perdida de cualquier m(1ltiplo exacto del Numero HAPLOl-
J. la fa/ta

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23
Manual de Genetica
· de disyunci6n Practicamente la (mica monosomla conocida es la falta de uno de los cromo-
2. el retraso en /a anafase somas sexuales, originando el genotipo, 45,XO, que ocasiona el llamado SINDRO-
ME DE TURNER. Otras rnonosomias te6ricamente posibles, 45,YO o de los cromo­
En la primera de ellas, fa/ta de disyuncion, los cromosomas hom61ogos o
somas autos6micos, implicarlan una importante perdida de informaci6n provocando
las cromatides hermanas al momenta de separarse durante la anafase, no lo hacen,
un aborto temprano, es decir, se detendrfa el desarrollo en un perlodo temprano del
dirigiendose ambos cromosomas O cromatides hacla una celula hija. Esto da como
mismo. Las aneuploidias por agregado de cromosomas sexuales son mas frecuen­
consecuencia que una de las celulas hijas tenga un cromosoma mas y la otra uno
tes, originando trisomias, tetrasomfas, etc. Por ejemplo, la presencia de un cromoso­
menos que el numero normal. Mas frecuentemente ocurre en meiosis -sobretodo en
la primera divisl6n-, pero tambien puede ocurrir Cuadro N° 5.1. Ejemplos de ABERRACIONES CROMOSOMICAS ma Y con 2 o mas cromosomas X, origina el

en mitosis. :'.w:, :;;·:;:�ii:qi�?!�::,,:, ::;;;: ;: �i: : ; :;:/'t,ri-M.3'.it;::;.; },t L�!w: ;;; SINDROME DE KLINEFELTER, cuyo genqtipo

,a1
mtls comun es 47,XXY, pero tambien se pue­
En el segundo caso, luego de separarse ... . MON.PPLOIIJ.[A :rMPNQMlQ(AC !:// i','[�3.H::u::::: den encontrar 48,XXXY y 49,XXXXY. Otros srn­
dromes aparecen por la presencia de dos cro­
�:�::::·:::·d:·::�·�::� :�·p:�:::: :�:::�:,: , 11£ar�111111,111
mosomas Y, SfNOROME DOBLE Y; o la pre­
pondiente del huso mit6tico o mei6tico, mien- ···
sencia de mas de 2 cromosomas X y ningun Y,
tras que er otro se "retrasa" y se pierde sin for­ SUPERHEMBRA; (Cuadro N° 5.1).
mar parte de ninguna celula hija. Como conse­
Sindrome de Turner
cuencia una de las celulas hijas tendra un ··crd�
rnosornas menos. Este sfndrome, descripto po; primera
vez por Turner en 1938, se caracteriza por la
Cuando esto ocurre durante ia MEIOSIS, en la progenie de celulas germina-
ausencia de un cromosoma X (Figuras N° 5.3 y 5.4), la rnitad de ellos son monoso­
les, se generara un a gamcla an�uploide con 22 o 24 cromosomas, esta gameta al
mfas puras (45,XO) y la otra mitad;,son distintas variantes de mosaicos. Ante la posi­
unirse con una garneta normal originara Lin individuo aneuploide. Cuando el ser
bilidad de mosaico siempre hay que descartar la presencia, en alguna lfnea celular,
generado carece de un cromosoma de un par de hom61ogos (45, para la especie .,,
tra 47 de segrnen tos del c romosoma Y.
humana) hablamos de MONOSOMIAS, y cuando tiene un cromosorna e x ( ) �
hablamos de TRISOM[AS. Cuando esto ocurre durante la mitosis, en las celulas so- Este slndrome tiene una incidencia de 1/5000 mujeres nacidas vivas y s61o �­
°'
rnaticas, por la NO disyunci6n de las cromatides, se generartm celulas aneuploides alrededor del 1 al 5% de los embriones que lo presentan logran llegar vivos al naci- ..,
�
con 45 y 47 cromosomas, que conviviran con celulas diploides normak$ de 46 miento. Los pacientes que padecen este sfndrome se caracterizan por: C
:::1
cromosornas, originando un INDIVIDUO MOSAICO. 0.
�Iler rnujeres de baja talla (142-147 cm) !2..
� falisg enesia gonadal que causa esterilidad (ambos cromosomas activos son nece- a-·
3. Aneuploidi'as de los cromosomas sexuales
La monosomra o trisomlas de Jos cromosomas sexua/es son co mpatibles· �ll
sarios para la normal ovogenesis)
acies caracterlsticas
f
,o
con IA vlcla, relativamente frecuentes y suelen producir cliverso grado de alteraciones � [pliegue nucal
� Uhtelecto normal
fonolfplcas
--------------------
 Agentes Terat6genos y Genetica Med lea
&.. lll6rax ancho · Con una incidencia de 1/1000 hombres nacidos vivos, estos hombres son
� Omplantaci6n pilosa baja en el cuello (Figura N ° 5.5):
Se asocia frecuentemente a malformaciones cardfacas y renales. � !Altos
Como hemos mencionado anteriorrnente, uno de los crornosomas X se en- � [Flacos
s,.. l:Presentan piernas largas
cuentra normahnente inactivado en las muje-
Figura N° 5.3: Fenotipo de una re- � rnnteligencia subnormal
res, entonces no se entiende como al haber cien nacida con Sfndrorne de Tur-
Ademas presentan atrofia testicular que produce esterilidad, desarrollo de ca­
uno solo y activo se manifiesta esta patolo9ia. ner.
racteristicas sexuales rnasculinas incompletas, pudiendo haber ginecomastia
g q
Sin embra o, lo ue se sabe es ue q (desarro llo de las glandulas mamarias en el hombre).
algunos genes escapan a la inactivaci6n del
Aqul ocurre al go similar que en el Slndrome de Turner, si hay dos crornoso­
cromosoma X y en ellos encontrarlamos a los
mas X y uno esta inactivo, lPOr que se genera el fenotipo del Sfndrome de Klinefel­
responsables del establecimiento de este fe­
ter? La respuesta se encuentra otra vez en los genes que escapan la inactivaci6n y
notipo del Sfndrome de Turner.
se encuentran "duplicados" en relaci6n a un hombre normal.
Por lo general el (mico cromosoma pre­
Sindrome de Doble '(
sente es materno, por lo tanto, generalmente
_
el defecto se encu_entra en !a meiosis paterna.
Figura N° 5.5: Cariotipo de un paciente con Sfndrome de Klinefelter. Observese la
presencia de 2 cromosornas X y 1 Y.
Sindrome de Klinefelter
I Figura· N° 5.4: Cariotipo de una paciente con Sfndrome de Turner, observese la pre-
sencia de un solo cromosoma sexual X.

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25
Manual de Genetica
Esta patologfa tiene una incidencia de 1/1000 hombres nacidos vivos y no Otras trisomfas autos6micas que permiten la sobrevida luego del nacimiento
produce una alteraci6n notable en el fenotipo. Tienen un desarrollo intelectual nor- son: la trisornra del cromosoma 18, SINDROME DE EDWARDS, y la del cromosoma
mal y pueden presentar alteraciones conductuales. A fines de los af\os 60 se realiza- 13, SlNDROME DE PATAU. A pesar de permitir el nacimiento, estas dos ultimas tri­
ron estudios geneticos en los que se encontr6 una mayor incidencia de esta enfer- somfas producen la muerte del nif1o a edades ternpranas.
medad en las poblaciones carcefarias y hospitales psiquiatricos, que la relacion6 con
Slndrorne de Down
una conducta agresiva.
Como hemos rnencionado, el genotipo de este sfndrome es 47,XX +21 o
§lndrome de Triple �
47,XY +21 Si bien este es el genotipo tlpico y mas frecuente, existen variadas tras-
Presenta una incidencia de 1/5000 mujeres nacidas vivas y parece ser la con- locaciones no balanceadas que pueden generar trisomias parciales del cromosoma
trapartida femenina def Sindrome de Klinefelter. Se caracterizan par: 21 y el establecimiento del Slndrome de Down.

�Iser altas Esta es la trisomia autos6rnica (Figuras N 5.6 y 5. 7) de mejor pron6stico. Tie­
� lmayor incidencia de retraso mental na una incidencia de 1/800 nacidos vivas., esta incidencia aumenta mucho en las
-� [itnayor incidencia esterilidad
mujeres mayores de 35 o 40 afios, llegando a 1/100. Recordemos que la meiosis
� li!lesarrollo sex·ual normal.
femenina se encuentra detenida hasta el momento de la ovulaci6n y, por lo tanto, los
Muchas de las entidades presentadas en el cuadro N° 5.1 pueden aparecer
cromosomas hom61ogos se encuentran unidos largos afios aumentando la inciden-
en forma de MOSAICO, es decir, que en un mismo lndividuo conviven lfneas celula-
cia de alteraciones al momenta de continuar la meiosis y separarse.
res con diferente dota.ci6n genetica. Por ejemplo sfndrorne de Klinefelter
46,XX/47,XXY o sfndrome de Turner 46,XX/45,XO. Estos pacientes presentan, por lo La causa de este sindrome descripto en 1866 por Langdon Down, recien fue­

general, un fenotipo menos definido de la patologfa. ron dilucidadas en el aflo 1959 con el advenimiento de las nuevas tecnicas molecu­
lares.
4. Aneuploidi'as de los cromosomas somaticos El sfndrome de Down se caracteriza por:
En el caso de los cromosomas autos6mlcos, la monosomfa parece conlle-
� !}lipotonfa
var la perdida de demasiada informaci611 genetica coma para permitir el nacimiento
� OCuello co,10
de un ser vivo, e incluso la embriogenesis. &.. flmplantaci6n baja de las orejas
"2.
Sin embargo, existen trisomias que permiten el nacimiento de individuos. Se &.. [Puente n asal ancho .,0,
lie lpebrales caracteristicos
han detectado e n la especie humana trisomfas de tocios los cromosomas autos6ml- �- l:!' gues pa
&.. (Manos cortas y anchas con el tfpicu pliegue palmar transverse (simian crease) §
cos, qua se presentan con una frecuencia mas o menos uniforme, pero la gran ma-
� �etardo mental
yorfa conduce a la rnuerte del embri6n o feto. La trisornfa autos6rnica mas conocida, ;:;:
� [Malfom1aciones cardfacas frecuent,�s
por ser viable y por tener la mayor esperanza de vida es la trisomra del cromosoma
21, 1.Z.,XX�·21 o 1]_..6:f��'.?J (s13g(m el sexo) que genera el SINOROME DE DOWN
�fndrome de Edwards f

__ ------------·----------·---
10
(Figuras N ° 5.6 y 5. 7). El genotipo de este sfndrome es 47,XX +18 o 47,XY +18 (Figura N" 5.8). Cer- ....

_____________..
ca def 95% de los embriones con este genotipo -se abortan tempranamente. La inci- "-'
w

26
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·---- ,______A ge.;._.!'!.e.lJerat6genos y G�netica Medi ca
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;..;m e..;d_.;..;
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;.."!,,
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mente el ano de vida.

?resentan muchas alteraciones somaticas que incluyen hipertonla y graves

malformaciones cardfacas.

Al igual que con los sfndromes de anteriores, la edad materna es un factor

:�: #
g . irnportante y puede haber traslocaciones no balanceadas responsables del s[ndro-
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I)\f :�.-'_ :
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me.

?-\ Slndrome de Pali!,!!

El genotipo de este sfndrome es 47,XX +·13 o 47,XY +13 (Figura N° 5.9). La
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"' }_;•.:._ '�,_ '.-'�l, �.:,.: incidencia es de 1/25000 nacidos vivos y la sobrevida es rnuy pobre alcanzando rara
w:
',·','.:'.� ·, ,·.:.·
r.·_ ::_;,. ·
·)
l''
vei el mes de vida.

Presentan muchas alteraciones somaticas, de las cuales la mas importantes

y las que deterrninaran el pron6stico son las del sistema nervioso central que inclu­
yen la holoprosencefalia.

Figura N° 5.8� Cariotipo de un paciente con Sindrome de Edwards. 47, XY +18.

Figura N° 5.7: En esta figura vemos que sucede cuando en la meiosis femenina se
genera una gameta con un cromosoma de mas (24), en este caso el 21. Al unirse
con una gameta normal se genera el slndrome de Down.
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Manual de Genetica
i-1gu@ N" 0.1:1: 1.,anoupo oe un pac1eme con -,inarome ue t"'arau. <+t, AA..,. 1.:i. in crcmenie. En esie c.:aso h1:1bic:m1us tie ABERRACiOi,,jES CRCiiviOS6iviiCAS DES- I
BAlANCEAOAS, que tendran siempre alteraciones en el fenotipo, por la perdida o
ganancia de informaci6n genetica, ya que se comportan como monosomias o triso­
mfas parciales respectivamente.

En primera instancia mencionaremos las aberraciones balanceadas {a-d) y

luego las desbalanceadas (e-i).

1. Translocaci6n Reciproca
La lranslocaci6n reciproca (Figura N O 5.10) es el intercambio de segmentos
entre crornosomas NO hom61ogos. Por lo general ocurre entre dos cromosomas y
1\ {
.'
, :�-$t
!;! \:, ¥,'._ •.,.: ' ,J, rara vez interviene un tercero. En este caso el sujeto seria ·fenotfpicamente no1mal,
,
como virnos anteriormente. Pero, al igual
f!gura N 5.10. Translocaci6n Recfproca ue en o dos casos siguientes, se for-
entre dos cromosomas rnetaoentricos q l s
°

r
__ ,.,____..........,...
. ...
""""""-''""'_.,..,.._
____,,_______________t,.......,_.___,,...,_________""" man cromosomas anormales curo com-
me.

B" Anomalfas en la Estructura de los

r'
j
n?.\
A portamiento es irregi.J!ar en la meiosis y,

ft:: I.B;:c
B ademas, al tener un crornosoma con infor-
maci6n de otro cromosoma, se generaran
C ,.,
gametas potencio1!rnen1e anormales que
13

': J:
Cromosomas
.

D
. � .
I:· ;

tendran inforrnaci6n de mas o de menos;

r· -,
Algo menos frecuente que la alteraci6n del numero de cromosomas es la mo- '.'\
dilicaci6n de SU estructL1ra. Los cambios en la estructura de los cromosomas deben
.ser muy importantes, de rnucha longitud para ser detectados por las actuales tecni- \
r< :· 6.'
1P

\,.../ .
! 5.. por lo tanto existe el riesgo de tener des-
cendencia anormal, que al sobrarle o fal­
> -:,;:,,., .. · .:/ tarle informaci6n, tendra una trisomfa o
6

cas de bandeo. Estas suelen Siar la consecuencia de roturas cromos6rnicas seguidas /

a1
7 7 G (­ G monosomfa parcial respectivamente. 0
�
de perdida, ganancia o reagruparrnento del material. ( · j 0
1J
H La translocaci6n reciproca entre iii'
Como consecuencia de! cambio de la normal estructura de los cromosomas 1 · · 1 HI
8 i 8'

los brazos largos cle los cromosomas 9 y ffi

!
1
puede ocurrir que el individuo que la padece mantenga la misma cantidad de infor- H \ C
9
maci6n genetica, en este caso hablamos de ABERRACIONES Cf�OMOSOMICAS nr j: 1 ·
i 0 j J
22 {46,XX t(9q34;22q11)} es una de las :i

r��
mas conocidas por producir un tipo {)rave ffi.
BALANCEADAS, donde por lo general NO HAY ALTERACIONES FENOTIPICAS a [ 11 l 11 K K
de leucemia, la LEUCEMIA MIELOIDE �
menos que el lugar del corte cromos6mico haya cafdo justo en un gen, comportan-
dose como una mutaci6n genir.a.
·, · ··. l1�J L L CR6NICA. El cromosoma 22 luego de -�
recibir el segmento del cromosoma 9 es
z
;ROMOS0MA3 CROMOSO.MA
10

La segunda consecuencia es que fa informaci6n genetica dismim1.1m o se con parte del con parte de! conocido coma CROMOSOMA FIi.ADEL- ,J
crornosnm,1 ·f crornosorna 3 w
·---------·---- I\.)

28
 A2entes Terat6genos v Genetica Medi ca
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i 6�n.;.R.;.;o;.;b;.;e;;.;rt;;;.on:.;,;i;;.n a;;______________
a ;.;; . 3. lnserCiOO
rH� I:� La inserci6n es una especie de translocaci6n 1111iuiteccional, donde pa1tc
de u- .::romosoma se 1nserta en otro no hom61ogo, sm que haya µase de u11 :,t:..Jmen- .
I

l\U�
G . G I
to , . :..egundo al prunero T1eni� f�)notipo normal y la descendenc1a pU( ,IF <"Star •
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�l .J:·,
afe.... tLcia.
B.m.. _, N° 5._ l 2. Otras anomalias e::su tlv'turales
cROM6soMAA�--, ,; 1\f{
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ISCCROMOSOMAS

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CROMOSOMA 22
normal
Crornosorna formado por
ambos brazes largos
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..,, i_·.·.11
CR(Jt,<OSOMA 2 mm ho
pr,Jdld:>t:U4 ""1r8i1',<;e
b r (3 {G,X.1(11)!& 1 y 'l'l) y �:ltl l'ltl0\111�
«-<tlo:nu:; :;.t, lmn UNlD()

FIA La ieucernia se genera porque en el segmento translocado al cromosoma 2.2 se "°'"'"1

Cron;osoma rormaCo CRGI.OOSOMA2
CROMOSOMA 7 Cromo�omo toM1:wo por pr.A' r:irnb�:-,s normal
an100s bra2,,� la•g..'ls t.ra2os wrtc�

i encuentra parte de un proto-oncog_en que, como consecuencia de la translocaci6n,

se modifica su estruc.:tura y regulaci6n.
INVERS16N DELECION
2. Translocacion Robertsoniana
�I Esta translocaci6n es igual que la anterior pero entre dos cromosomas aero-
; centricos (Figura NO 5. 11 ). donde se form a un crornosoma con los brazes largos de
,.::. ,
} f�
2

� i ''j
- los cromosornas originales y uno con los dos brazes cortos. este uitirno generalmen-
� te se pierde originando una celula con 45 cromosomas, 44 normales mas el forrnado
\� .. ):)
. I / ' " .<
1
::�::·t:::::::·::·;: :�::::.:' :;:.:::,:::;�:,�:. �Il,! ::I l'i II! p,il, 1:I J: i:
(1·-;,,:,r.
9 (!:
]
� copias de los genes que codifican para los ARN ribosomales, que se encuent,·an en
:::::�.:::::,:::::
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8 los cinco cromosomas acrocentricos, por Jo tanto la informaci6n perdida es compen- .J -�

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�- t-'2 Ir:'l\. J h
,l.•i,I ,.,,,
G'·?'j' liE;,r, l:i: Ui ...
sada. La descendencia puede ser anormal. nc,,rer PARACENTRICA PER,CENTR•CA 0El.ECl6N DELl:.Ci6N
L----------------------------------------de-l<>s-••.. ..:•_o. r... _____"_"'-'"'-an _l____1,.t, 9_n,--�-acl ._
1 ..
CROMOSOMA 2 INVE:RSION INVEHSION
00
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"'e-•-3-4y --d&-lc_·...
cl.. __s_.e_.;_,y_a
U..
29
 Manual de Genetica
4. lnversi6n &. !l Retardo mental
Microcefalia
En este caso ocurre una rotura en un cromosoma con reincorporaci6n del
�r:, Hipertelorismo
segmento en sentido inverso (Figura N° 5.12). Si el segmento invertido incluye al � [} Mi crognatia
centr6mero hablamos de una inversi6n pericentrica; mientras que si NO incluye al � I} lmplantaci6n baja de las orejas
centr6mero hablamos de una inversi6n paracentrica.
6. lsocromosoma
5. Deleci6n Un isocromosoma
Figura N° 5.13: Fe­
La deleci6n es la perdida de una porci6n de un cromosoma (Figura N° 5.12). es un cromosoma que ha notipo de un pacien-
Puede ser terminal cuando se pierde un extrema de un cromosoma o intersticial perdido uno de sus brazos, te con Sindrome de
Cri du Chat.
cuando se pierde un sector entre el centr6mero y el tel6mero. La deleci6n puede ser y duplicado el otro (Figura
producto de una falla en el apareamiento de los cromosomas hom61ogos durante el N 5.12). El isocromosoma implica que un indivi-
°

crossing-over. Se comporta como una monosomla parcial. duo sea monos6mico para un brazo y tris6mico
para el otro. El ejemplo mas comun es el isocro-
La deleci6n implica perdida de material genetico, por lo cual el individuo en
cuesti6n sera HEMICIGOTA para dicha porci6n por tener s61o una copia, como son Figura No s.14. Cariotipo de un paciente con Sfndrome de Cri du Chat. 46, xx 5p-.
los hombres con los genes ubicados en el cromosoma X. Al haber perdida de infor- Observe la menor longitud del brazo corto del cromosoma 5 de la derecha.

i-=��: .:,: : ;: '.·:�rl·: .· :· , f;·�:: .: - · .. . . .

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maci6n se genera una patologla. La patologia mas conocida generada por una dele­
>1?�:/
1:1: : <II::.: · • G It: . •...•:1.�· · ··•·�·... · iiJ/j�
ci6n es el SINDROME DEL MAULLIDO DE GATO o CRI DU CHAT, en la cual se
pierde el brazo corto del cromosoma 5 (5p-). Otras enfermedades causadas por de­
. on: el Sindrome de Angelman y Prader-Willi; Slndrome de DiGeorge
leciones s

j·1·•:i1 : 11·.:, ' .:·.:1, ;:I_ : ;:.n,: ·1:1.::i)!i :U\\::·_ti_ :, _'.::'.:

(MANUAL N 11 DE EMBRIOLOGiA HUMANA); Retinoblastoma (MANUAL N 12
° °

1
DE EMBRIOLOGiA HUMANA).
i
S(ndrome Cri du Chat o Maullido de Gato ·�,�- :.:· ... ·:::::
0

Ii_: : �{�\:, : J:'.�t::: ri; :i;:/�'; :; itff ;: : :

·H .
·:·;;:}

l
... : :.·'.r.-······

Esta patologfa recibe el nombre de "Mau Iiido de Gato" por el llanto caracterf s
s

te sfndrome es 46,XX 5p- o 46,XY 5p- (Flguras N° 5.13 y 5.14). La extension del
- �;:
ticos de estos recien nacidos que asemeja el maullido de un gato. El genotipo de es- , 11,
_j/;%/r: .IT;;{
· ··
··
_:,i.1:·_. .• , _:· ,_ :•·
: : ;• \·"'·: •· • : • :••• ·: :· i: i :. ·, •:;• :.
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..,� _,
_ __ _ 1
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::,
; •···,..,·•..,
segmento delecionado- es variable, pero existe una regi6n crornos6mica crftica que 1.·'.,.·.... .. ·..,· ·-·....,.''�··;,..,. ' ------.....-.-........---...;.,\;,..,.."..,'= =_,•;;.;.....,......,.....,..._ _.; __--11 fil:
se encuentra delecionada en todos los pacientes: 5p15. mosoma del brazo largo del cromosoma X { i(Xq) }, en algunos casos de Sfndro- o
;:.:

me de Turner, donde se perdi6 el brazo corto, y el largo se duplic6. El isocromosoma �

Esta patologfa tiene una incidencia de 1/10000.
se produce como consecuencia de una falla en la meiosis II. IO

Las caracterfsticas de estos pacientes son:

30

---- -------- ------

- - ---------------- ---
- ---- -------- ------
----
 . Agentes Terat6genos y Genetica .l'vluhca
7. Cromosoma Anular rnentos .. ene un centr6rnero pero se fu�1onan por los extremos libres, origim,ndo un'
·'nuavo ::romosoma con dos centr6me10:,, de alli su nornbre
El cromosoma anular se produce cuando hay deleci6n de> ambos extremos de

IL cnfer·meda���es por l\liutacsc

un cro,�osom (t i6 eros) con posterior fusi6n d los rnismos adquiriendo una con­
I � � � �
formac1on en am/lo . (Figura Nu 5.12). La apanc1on de este cromosorna es rara

8. Duplicaci6n nes o Mrvinogenicas

Es la presencia de doble inforrnaci6n redundunte en un cromoso111a. Por lo
tanto se comporta como una frisomfa parcial. Como la deledon, se puede producir Como ya herno1. 1nencionado, (,, AUfl esta constituidt> por una. �ocuer,. 1, or­
por ancirmalidad del crossing-over. denada de nucle6tidos, y en ese orde;, ;'dee la informaci6n genetica. Si se altar ;;se

9. Cromosomas Dicentricos orden, se a!tera la inforrnaci6n genetica.

Estes raros .cromosomas se forman por la uni6n de dos segmentos, de dlfe­ UNA MlITACION ES UNA ALTERACION EN LA SECUENCIA DE
lI rentes cromosomas o diferentes cromatides de uno mismo. Cada uno de los seg- LOS NUCLEOTIDOS QUE CONSTJTUYEN UN GEN, DEBIDA A UN
CAMBIO, REMOC16N O INSERCION D.E' UNO O MAS NUCLEOfl-
FI urn N° 5.15. Mutacinnes
Mutaci6n SIN SENTIDO Mutacion por CAMBIO de ENCUADRE
Como consecuencia de las diferen­
Cadena Normal

-ITTTT1ffiT[1
I tes mutaciones, y a traves de la evoluci6n,

I;;:, <: ;
AON ,.,
I I !
G T A A C T se generan los diversos genes aleios, que
M Val Tre Cis Leu f:. se?. I Arg
pueden o no dar proteinas distintas, y qua
Cadena MUTAO:l. pueden o no dar protefnas patol6gicas.
AON
1 1 r 1 1-,-,--.,.-,.-...,....,..,,,_-,..;+,-:..,.;,+-.,.....,._,,
G T A A C T C C T G j T A}� C G A
La aparici6n de una 111utaci6n en un
M
N AA Val Tre Cis Leu /l:rbp.i Arg
gen puede dar cuatro tipos de resultados,
....
.....
,.,
8a5o Carnbiado _/ L.._
..:.::._·.
esto hace que clasifiquemos a las mutacio­
Mutaci6n en SENTIDO ERRONEO Mutaci6n MUDA
nes en los cuatro siguientes grupos, de
it' Cadena 1-.Jorrnal --·· ·
Cadena Nortnal
n -: 1 1 1 IT':Y'.Tl I I r r:r AON n r·,-..,.....
, -+-·1 '1i..\�:· �""i�-1T�H"'""'.._...l.-,--,-11 1 1 !
acuerdo a la consecuencia que l a mutaci6n

i { 9:RI
0 ADN I I I i

I'�\:
jie,:pl
.".:: G"JA ACT T G T C A C G A GT A Ac r iT: c r G Tc A c GA genereenelgen.(FiguraNo5.15).
Val Trn Leu Ber Arg M Val Tro Cis ·· Leu Ser Arg
C:
1. Mutaci6n Sin Sentido
v
:J
Cadena MUTADA t ·j · , Cadenu MU ADA
T
I •· , . �.
-0 I
lo M I I I AON 1 I 1 I I 1 1 1' :.)� � ,.,..T __,1.....,1__,.i-.,..I -.-, -.f
AON I I I I 1 'j:,1 ,: j: I I I
I I I r I I A C T i i'.i9\! C T G T C A C G A
Cuando ocurre el cambio, inserci6n

L�jir_
·-· I
A r. T \c G',,c. r
I
G T A
g. G T A T G C A C G A

(i.-:; : .: .. I AA Val Tre Leu Ser Arg o deleci6n de un nucle6tido, la consecuen­

1..1 AA Val Tre , \' CL!'.· Leu Ser Arg
� l..�J Base Carnblada Base Cambiada cia puede ser la finalizaci6n prematura de

....
LJ- AA.= Atnmn('ir;�jns J

1 MttnaD!'IPMII

.) I
 Manual de Genetica
la traducci6n (slntesis de protelnas ), debido a la aparici6n de un codon de term ina- por la sofa mutaci6n de un gen, se las clasifica en IRES grupos de acuerdo a la for­
ci6n, esto se llama MUTACION .§IN SENTIDO. rna en que son heredadas, o sea de acuerdo a su PATR6N DE HERENCIA. Estos
trns grupos son:
La hemoglobina es la protelna, presente en los gl6bulos rojos encargada de
transportar el 02 . Muchas mutaciones afectan a esta protelna, pero una de ellas pro- J.ENITRMEDADES AlJfOS6MlCAS DOMINANTES
duce una mutacion sin sentido, originando un tipo de anemia conoclda como B-
2.ENFERMEDADES AUTOSOMICAS RECESIVAS
talasernia.
3.ENFERMEDADES LIGADAS AL CROM050MA X
2. Mutaciones En Sentido Err6neo
En la figura N ° 5.16, le damos algunos de los slrnbolos utilizados por los me­
En otros caso, una mutaci6n, al cambiar el orden de los nucle6tidos puede
dieos genetistas para realizar los arboles geneal6gicos. Y tambien incluimos ejem-
cambiar la secuencia de arninoacidos de una protelna, dando lugar a la aparici6n de
plos de estos arboles geneal6gicos para comprender mejor los patrones de h erencia
una proteina con defectos en su estructura y/o en su funci6n. En este caso habla-
que caracterizan a los tres tipos de enfermedades recien nombradas.
mos de MUTACIONES !.!.! SENTIDO ERRONEO. La hemoglobina tambien puede
sufrir este t ipo de mutaci6n, dando otro tipo de anemia, la Anemia Falciforme. A .. Enfermedades Autos6micas Domi­
3. f',,1utaci6n Muda nantes
Tambien el Q!Lmbio de un nucle6tido p uede modificar un cod6n, pero el nuevo Las ENFERMEDADES /\UTOS6MICAS DOMINANTES (Figura N ° 5.17 y
cod6n seguir codificando para ei mismo aminoacido, par lo tanto no causa la sustitu- 5. 18) son aquellas que aparecen en estado heterocigota, con la mutaci6n de uno de
ci6n de ningCm aminoacido, la protelna conserva su estructura y funci6n. Tenemos los dos genes alelos normales, y dicho gen mutado se encuentra en un cromosoma
una MUTACION M.UDA. autos6mico. En este tipo de herencia se distinguen dos tipos de personas: sanos (2
genes normales) y enfermos o afectados (1 gen anormal, heterocigota; muy rara vez
· 4. Mutaci6n Por Cambia De Encuadre
se pueden encontrar personas enfermas con ambos genes afectados, homocigota,
Cuando ocurre una inserci6n o remoci6n de uno o mas nucle6tidos no multi-
que representan cuadros graves de la enfermedad). Estas enfermedades tienen cier- 0
plos de TRES se produce un corrimiento def marco de lectura. Queremos decir que,
tas cualidades que las diferencian de otros patrones de herencia:
como la lnformaci6n genetica es lelda de a tres nucle6tidos, al agregar o quitar un 0
"2.
1.Todo individuo afectado tiene un progenitor afectado, femenino o masculino, salvo �
nucle6tido, la secuencia de tres nucle6tidos leidos no sera la misma queen la origi-
que se trate de una mutaci6n de novo. �
nal, dando lugar a una secuencia de aminoacidos totalmente distinta y, por supues-
2.l.a persona afectada heterocigota, con una persona sana, tendrJ hijos (femeninos o :::i
to, una protelna diferente. Esto es una MUTACION E.Q! CAMBIO de ENCUADRE. 0.
rnasculinos) afedados y no afectar.los en proporciones iguales, 50%. !.t
;;.·
Hernos visto recien los distintos mecanismos de mutaciones, ahora mencio- 3.ta pe:-sona afectada heterocigot con una persona afectada
a heterocigota tendra �
naremos las dlstintas patologfas que pueden ocasionar y los patrones de herencia 750h de hijos afectados y 25% de no afectados. -�
de cada una de ellas.
z
4.ta persona afectnda horrK>cigota tendra 100% de hijos afectados, lndependiente- :_:
mente de su pareja.
.....
I\ Im; patologias MONOGENICAS, es decir, las patologlas que se producen

32

------------ --------
---- ---- ---- ---- ----
--�
 Agentes Terat6genos y Genetica Medica
5.Los hlJos sanos de un individuo afectado no ..F,.ia 0
u ra N 5 . 1., s 1rnbolo....s....____�----------- manifiesta recien en la 4° o 5° decada de vida.
6 . ....

D •
illii!!!lii!! •
,... • ,_ ....,, �
[!]
[J··-1· ·Q
poseen el gen anormal y, por lo tanto, s61o ten­ Esto deterrnina que las personas tuvieran hijos

•
dr�n hijos sanos. sin saber que se encontraban afectados por la
Varon sano Var6n enferrno Varon portwJor sano
6.Hombres y mujeres se afectan en la mlsma enferrnedad.
proporci6n.
0 Matrimonio

_______________________
La fisiopatologfa de la enfermedad _se
7.Ambos sexos tienen la mlsma capacidad de
j transmitir la enferrnedad. .._ MuJer sano MuJer enferma Mujer pcrtadora sano
_. debe a una lenta y progresiva muerte celular
localizadas de neuronas. Esto se debe a una
8.Se. produce transmisi6n vertical de la enfermedad a las sucesivas generaciones sin sal-
alteraci6n en el gen, llamado huntlngtina, que se ubica en la sub-banda 16.3 del
tos generacionales.
brazo corto def cromosoma 4 {4p16.3), que corresponde a uc1 incremento en la longi-
·Como mencionamos, si un individuo se encuentra afectado, y ninguno de los
tud de una secuencia de tripletes repetitiva CAG.
padres lo esta, cabe la posibilidad de que se trate de una mutaci6n de novo, en las
· gametas de uno de Jos progenitores. I-lace poco tiempo se encontr6 que la protelna, de mjsmo nombre, producida
F.1gura No 5 . 17 . Au tos6 mica · dominan1e
otras posibilidades son: que los pa- p r te gen es mas resistente a la degradaci6n (prote61isis) y su acumulaci6n en las
l,;;:!;;:;;;;;;;;;;;;;;;;;.;.��.;;.;.;.�;..:,; :..;.;.;�;.;.;.:--
o es

rj·. . -J___-lj. . ·. .•· ·-·-· · ·- ·--6 dres no sean..los real es padres biol6gi-· neuronas es t6xica, lo que produce la muerte celular.
[J-r()

�
cos (c9ernos, etc.J O que uno de 105
2. Enfermedad de von Recklinghausen
padres se encuentre afectado, pero Esta es una enfermedad comun def sistema nervioso, con una incidencia de

�·
1 en 3.000-5.000. Presenta una penetrancia cas1 completa {casi todos los que pre­

••.
sentan el gen afectado manifiestan la enfermedad) y una variable expresividad. A
Ejemplos clasicos de enferrne- diferencia de la Enfermedad de Huntington mas de la mltad de los afectados se de­
dacles autos6micas dominantes son: ben a mutaciones de novo.
['.]�)
,-.--------------·ENFERMEDAD de HUNTINGTON,
Los pacientes presentan las caracterfsticas manchas "cafe con leche", neuro­
� ENFERMEDAD de VON RECKLINGHAUSEN o NEUROFIBROMATOSIS y ACON-
1'-; DROPLASIA {enanisrno). .E!gura N ° 5.18.
;::
"' ENFERMO ENFERMO ENFERMO
SANO
ENFERMO
HETER11GOTA SANO
2 HETEROCICT HETfOCIOOTA HOMOCtT
1. Enfermedad de Huntington

/x�"'
o Esta enfennedad, descripta por primera vez por George Huntington en 1872,

r r r r1 r r r r r
."t:

bi/�� -��
� es tambien conocida coma Corea de Huntington y se caracteriza por los tfpicos mo-
§ vimientos coreicos (movimientos groseros de las extremidades) y por la aparici6n de
v demencia progresiva. Es una enfermedad con una baja incid�ncia, entre 4 y
-� 8/100.000, siendo mas frecuente en algunas regiones de Europa. Lo caracterlstico
§-
� de esta enfermedad es que, si bien se trata de una enfermedad genetica, casi siem-

...
75% ENFERMOS 100% ENFERMOS 50% ENFERMOS
� pre heredada de los padres {son rarfsimas las mutaciones de novo}, la misma se 25%SANOS 50%SANOS

33
 Manual de Genetica
fibromas dermicos y n6dulos de Usch en el iris. (Figura N ° 5. 19). 2.Los hijos de dos personas portadoras (heterocigo tas) seran enfermos en el 25%.
portadores en el 50% y no portadores en el 25%.
El gen responsable de esta enfermedad se encuentra ubicado en el cromoso­
3.l.os hijos de una persona enferma y una po rtadora seran enfermos en el 50% Y por·
Fig9ra NP 5.19: En esta foto de una paciente con ma 17 (17q11.2) y recibe el tadores en el otro 50%.
e'ntermedad de Von Rcklinghausen se observan las nombre de Neurofibromina.
multiples manchas cafe con leche y un neuroflbro­ 4.Los hijos de una persona enferma y una NO portado ra seran SANOS portadores en
ma dermico por encima de la mama derecha. El producto de este gen , el 100 % de los cams .
neurofibromina, interactuarfa 5.Todos tos hi jos sanos de un lndividuo afectado salvo que tenga hijos con una
perso·
con el oncogen ras, cuya fun- na portadora, poseen un gen anormal, estado heterocigota portador.
ci6n es regular y estimular el 6.Hombres y mujeres se afectan en la misrna proporci6n.
crecimiento en las celulas nor-
?.Ambos sexos tienen la misma capacidad de transrnitir la enfennedad
males, de allf se deduce Y es
S.NO se produce trimsmision vertical directa de Ia enfermedad a las sucesivas genera­
entendible las predisposici6n clones. sino que indirecta habiendo caracterfsticos �altos generacionales. Exlsten mu­
que presentan estos pacientes chos afectados en una misma generad6n.
para desarrollar tumores, la
Ejemplos clasicos de enfermedades autos6micas recesivas son: FIBROSIS
mayorla de ellos benignos,
pe- QUISTICA y ENFERMEDAD de TAY-SACI-IS.
ro otras veces malignos.
1. Fibrosis Quistica
B. Enfermedades Autosomicas Recesi­ En los EEUU esta es la enfermedad genetica autos6mica recesiva mas co­
vas mun, coh una incidencia de 1/2000 recien nacidos. Una de cada 22 personas en
EEUU son portadoras s,rnas del gen mutado y, por lo tanto, en riesgo de tener hijos
Las ENFERMEDADES AUTOS6MICAS RECESIVAS (Figuras N ° 5.20 Y
enfermos. Estos nifios son fenotipica-
5.21) son aquellas que aparecen S6LO en estado homocigota, con
.... Figura No 5.2Q. Autos6mica Recesiva mente normales, pero presentan una -n
ta mutaci6n de tos dos genes alelos normales, y dichos genes muta-
·-r-('-�) alteraci6n en una protelna de trans-
dos se encuentran en cromosomas autos6micos. En este tipo de
Q.

herencia se dlstinguen tres tipos de personas: sanos no portadores

(2 genes normales), sanes portadores (1 gen normal y un0 anorrnal, [!}--,--(,) r [�] .. . , membrana que funciona como un trans­ "CJ
portador de iones de cloro. Este defecto
0
iii.

l- se encuentra presente en las glandulas c

/D

heterocigota) y enfermos o afectados (2 genes anorma,1 es). Estas --· []-, . - ·-@ ()
V\

enterrnedactes uenen ciertas cualidades que ias diferencian de otros

patrones de herencia: 1--- --L r
·- - ·-· t·-- - --. -----·----·--·--··-··1
····-·--·-.. r sudoriparas, en los pulmones y en el �
pancreas, produciendo el tipico "sudor �
:,

[_] salado" que permite sospechar el dia- f

r-
· 1.Generalmente los individuos afectados tienen arnbos progenitores
['!J---{!) [] []··-T{)
r gn6stico por medio de la "prueba del �
S(IOOS, pero portadores del gen anormaf (estado heterocigota en eJ
cual la enfermedad nose expresa) salvo que se trate de una mutaci6n
de novo, l�il
r---t--·
___'.J
11
Q [J • [J ()
1
sudor'\ infecciones putmonares cr6nicas ::::
:....i
e insuficiencia pancreatica. Estas ulti- �

34
 A2entes Terat62:enos v Genetica Medi ca
F lg u ra N0-- 5- ·2 1 . orpusc�lo.de Barr. Recoidemos que el cromosoma X q ue se inactlva en las diferen
1.;;;;;!;;:;;;;;;;;.;;; ;;;; ;:.,------------------------, c
ENFERMO SANO tes celulas no es siempre el mismo, queremos decir que, en alg1,1nas celL!la� !:>t ,ndL

1
.
tiva el cromosoma X heredado de! padre, mientras que en otra::. c,i:Julas se I!, diva vi
HOMOCtr

here L ado de la rnaore. Esto trae Cv1110 consecuencia que el sexo fernenin" fE' corn :
porte corno un mosaico, ya que sA expresan aleatoriamente un cromoso;·1,<l _x o e: I
otro. r:n el sexo masculino q ue solo tienc un cromosoma X, este se expresa s1emprt-:
y e,: .,;das las celulas de! 'organisrno, ya que no tiene un se8undo crornos,"" · par?
I
eleg,,· ;:;ual expresar.

Por Jo tanto, al rnutarse un gen present!9_en l,m cromos c,ma X en las mu)�res,
. __
25% rni:rnMos <iO% ENFEF�Mos este gen m u tado se expresara en la mitad cJe las celulas del or� anismo1 y como tie-
!i0% PORTAOOF!ES 50% POfffA[)OHES

is% St,NOS .
.___..,.;....,;_________________________,.. nen un seg1.1ndo cromosoma X que expresa el gen normal en la otra mitad de las
mas dos son las consecuencias que determinan el pron6stico de la enfermedad, que
Figura N ° 5.22. l.igada al cromosoma X
generalmente es fatal en la 4° decada de vida.
Ugada al X Don,inanle
El gen de este transportador de membrana se encuentra ubicado en el cro­
CJ-,• [JTO
_1 ·.1--,
mosorna 7 (7q3·t) y el defecto mas frecuente es una microdeleci6n que deterrnina la
perdida del resitjuo de fenilalanina en la posici6n 508.
· r···· · · -t:--· · ·--· · 1
[J 0
c
[_] lh- )

[�c6)
Cn Enfermedades Ligadas al Cromoso�
)
cl · ··· - · r . c5
-� - �
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r �1•[_1-··c�J
ma.x 1
1

IX tr�e
El concephi de l=nfermedados ligadas al cromosoma X o ligadas al $exo
rn I (Figura N 5.22) se debe a que la mutaci6n de los genes ubicados en el cromosoma
S
°
]
consecuen'cias distintas en arnbos sexos por la distintc1 cornposici6n de cro- ce u as, se evita gue se establezca
l l la enfermedad. S61o padeceran la e nferrnedad
----�------------�

z,
...
; j tnosomas sexuales de los mismos. si tiene los genes mutados en ambos cromosomas X, estado homocigota.
Como ustedes ya conocen, las mujeres tlenen 2 crornosomas X, mientras
En el caso de! sexo rnascuiino, este hereda un solo crornosoma X con ei gen
.-::: que Jos varones s6Jo tienen 1, por Jo tanto en relaci6n con los genes de! crornosoma mutado, el cromosoma y de Jos varones no puede suplir la falta del cromosoma X,
0
� X, o con las enfermedc1des Jig(3c;las al cromosoma X, los terminos homocigota Y hete- entonces el gen anormal se expresa en todas las celulas de! organisrno, manifestan-
§ rocigota son propios del sexo femenino, mientras que los individuos varones son Ila- dose la enfermedad.
� rnados HEMICJGOTAS.
Tambien en este tipo de enfermedades existen enferrnedades recesivas Y
·;
u
Sin embargo, en el sexo fernenino a pesar de tener dos cromosomas X, s61o
dorninantes, lo anteriorrnente visto vale para las enfermedades de herencia receslva.
uno de ellos se encuentra activo, ya que el otro se concterrsa para formar el famoso Tambien encontramos Jas siguientes caracterlsticas:
0

u.. L..:....---------------�---�---------���......---- ·----------�

35
 Manual de Genetica
1.Son enfermedades geneticas que afectan a los varones y rara vez a las mujcrcs pero tor VIII que impide una normal coagulaci6n de la sangre ante eventuales sangrados.
que, parad6jicamente, los varones afectados heredan estos gerifil...£DOrmales de sus Como en este tipo de patologfas los hombres enfermos no transrniten la enferme­
madres. Aunque resulte obvlo, te recordamos que los varones siempre heredan su cro­ dad, porque a los hijos varones les transmite el cromosoma Y normal, y a las hijas
mosoma X de su madre y el Y de su padre. Por lo rual siempre hcredan el gen muta­
mujeres les transmite el cromosoma X con el gen mutado, pero estas no expresan la
do de su madre que se encuentra sana.
enfermedad.
2.Una mujer portadora tendra 50% de hijos sanos y 50% de hijos enfermos, y 50'Vo
de hijas sanas portadoras y 50% de hijas sanas NO portadoras. 2. Distrofia Muscular de Duchenne
3.Un var6n enfermo tendra 100% de hijas po11adoras (!es da su unico cromosoma X. Esta enfermedad que afecta a 1 de cada 2000-3500 hombres nacidos vivos
mutado) y 100% de hijos sanos (Jes da su unlco cromosoma Y, normal).
se expresa tempranamente con una debilidad muscular progresiva que, generalmen­
4.Los hombres enfermos NO tlenen h!jos/as enfermos. te, produce la rnuerte en la 3° decada de vida. La protefna afectada se llama distro-
5.S61o aparecen mujeres enfermas, homocigotas, de la uni6n de una mujer portadora fina, y es una protefna de membrana de las celulas musculares que permite que es-
y hombre enfermo. 50 % de su descendencia. tas permanezcan unidas e integradas. La falta de esta protefna provoca la degene-
Los ejemplos clasicos de este tipo de enfermedades son la HEMOFIUA A y raci6n muscular. El gen de la distrofina es un gen grande de mas de 2000kb que se
B, y las DISTROFIAS MUSCULARES de DUCHENNE y BECKER. ubica en Xp21 cuya alteraci6n mas importante es la microdeleci6il. Mutaciones en el
mismo gen, que no provocan la ausencia de la proteina slno la alteraci6n en la fun-,
Las enferrnedades de herencia dominante ligada al X, tienen algunas diferen-
ci6n, provocan una alteraci6n mas leve llamada distrofia muscular de Becker.
cias con las anteriores.

1.son entermedades geneticas que atectan mas a 1as rnujeres 9ue a 10s varones. pero 3. Sfndrome X fragll
los varones desarrollan cuadros mas graves q ue las mujeres.
El slndrome de X fragil es la causa heredable mas coml'.1n de retardo mental
2.Un var6n enfermo tendra 100% de hijas enferrnas Y 100% de hijos sanos, los padres moderado con una incidencia de 1/1500 hombres nacidos vivas. La causa especifica
protegen a sus hijos y afectan a sus hijas.
de esta alteraci6n no se conoce con certeza, pero se sabe que el gen responsable
3.Una mujer enferma tendra 50% de hijos/as sanos y 50% de hijos/as enferrnos, las se encuentra en la regi6n Xq27.3 y que existe una anorrnalidad en una secuencia
madres protegen y afectan a sus hljos o hijas en igual forma.
repetitiva de tripletes CGG. Esta gen normalmente se expresa en el cerebro y su al- �
l.os ejemplos de este tipo de enfermedades son: RAQU/TISMO 11/POFOS­ teraci6n provoca una importante inestabilidad en el AON. Esta sfndrome se puede 8
FATEMICO o RESISTENTE A VITAMINA D y la DEFIC/ENCIA de ORN/TIN diagnosticar a traves def cariotipo, observandose una especie de constricci6n secun- �·
TRANSCARBAMILASA. daria cerca del tel6mero del brazo largo del cromosoma X. �
C
::,
1. HemofillaA
La hemofilia es una alteraci6n en la coagulaci6n sangufnea debido a la defi­
Ill .Imprinting Genetico �
;:;:
0
ciencla de uno de los factores de coagulaci6n, el Factor VIII. Esta enfermedad tiene
Cuando se dice que en el memento de la fecundaci6n cada una de las game- Z
una incidencla de 1/10. 000 hombres, rara vez se evidencia en mujeres portadoras. 10
tas, y por lo tanto cada uno de los progenitores, contribuyen con cantidades iguales �
El gen se localize en Xq28. La mutaci6n en este alelo produce la deficiencia del Fae- -...i
de material genetico contenido en sus 23 cromosomas, se tiende a pensar que la �

36

------ ----- ------- ----

-------- ------ ----- -----
------ ---- -
 ._ . _.. ____...1\.£<::!�tes.Terat<2S�!!2Lx'. Genetica Iv� (!i.0
f°;;orr,naci6n recibida es EQUIVALENTE, y que por lo tanto no irnporta rnucho que Pr1AD:..:r<-WILLI, rnientras que si prnv,ene de la madre se obtiene el Sfndrorne AN-,
-------· ---·--·---·-- .....
provenga de uno u otro progenitor. Sin embargo, disUntos riechus reconocidos re- GELl\:1,6.J'J
cienternente hacen pensar que esto no es asf. MencionHremos do,; l1ecl1u,;.
:..tEGO DE 1'000 i,O DICHu HASTA AHORA POOLMOS CCJ ..
Experimentalmente se pueden lograr celulas huevo coritenienclo clos prnnu­ Ci.UUl QW.J, lil. JIV.lPRINTING__ -JhNETICO ES UN fENl)MEf,il,
cleos femeninos o dos pronucleos masculinos, conociendose a estas ceH1las r1uevo .·,.JR H, CUAL LA iNFOHMAU[)N GENiffICA 1-HiH.EDAOA V.c
como GINOGENETICAS y ANDROGENETICAS respectivarnente. La E:lvoluci6n de ;)S PADRES SE EXPRE.SA. J,N fORMA D1.f1JRIJNJ1; OBl'LNm.ci•,
estas dos celuJas huevo es distinta pero el resultado es el mismo, ambot, embriones ,ODE SU ORJGEN MATEH1IIO O PATERNO.
mueren en forma temprana. Las cefulas huevo ginogeneticas desarrolian los tejidos
embrionarios en forma satisfactoria, rnientras que el desarrollo de los tejidos extra­
embrionarios es insuficiente. En los huevos a11drage116tlcos, ocvrre al reves, /os
IV. Dlsomia Unlparental
tejidos extraembtionarios se desarrollcm bien y los embrionarios muy poco.
Se conoce con el nombre de DISOMIA UNIPARENTAL (DUP) a la presencia,
De estas observaciones se deducen conceptos extremadarnente relevantes, en un cariotipo de un a persona, de un par de genes o cromosomas homalogos
Q.Q.Unedio del IMPRINTING GENETICO los genes PATERNOS se expresan prefo- originados ambos en uno de los padres, sin la presencia def cromosoma del par
rencialmente en los tejidos extraembrionarios, y los genes MATERNOS se expre­ heredado del otro progenitor.
i sar. preferencialmente en los tejidos ernbrionarios.
Por ejemplo un nino tiene los dos crornosomas 13 de origen paterno, y nin­
El otro he;ho es ·que, ante la mutaci6n de un gen especffico, el resultado de gun cromosoma 1:3 de origen matemo, como tiene dos def padre y ninguno de la
I
la mutaci6n en este gen traera consecuencias (patologlas) distintas cuando este pro­ madre mantiene el numero normal de crornosomas, 46. Si ambos genes o cromoso­
venga de Is madre o del padre. Por lo tanto, !a intor.maci6n geneti<m....m:.Q.'!'.fillLente rnas son heredados de la madre se conoce corno DISOMIA UNIPARENTAL MA­
de amf?os prommit..Pres no es eguivalente, como se podrla pensar en un principio� TERNA; si son heredados del padre se llama DISOMIA UNIPARENTAL PATERNA
Ei ejemplo mas caracterfstico es el que ocurre en el SfNDROME PRADER.WILLI y
Existen dos tipos de disomlas uniparentales, siempre talta el crornosoma de
m el. SfNDROME ANGELMAN. Estos dos slndromes son diferentes, originan fenotipos
N uno dEJ los progenitores, y el origen de los dos crornosomas del rnisrno progenitor

;; 1·
;.J
Z
diferentes, pero se producen por la mutaci6n o microdeleci6n del rnisrno gen, el ubi-
cado en ei cromosoma 15 q13. (Fi�1ura N° 5.23).

Cuando
puede deberse a haber heredado ambos cromosornas horn61ogos, HETERODISO-
Ml/\; o por haber tleredado solo uno qL1e posteriormente se duplic6, ISODISOMfA.
-� · el gen rnutado es el proveniente del padre se obtie:ie el �fndrorne Algo similar ocurre con tos genes, si ambos genes son heredados de uno de los pro-
_.g
El.n!lli!.l:il� 5.2:3. Expresi6n del gen responsable de los Sfndrornes de Prader-Willi genitores, si arnbos genes son iguales llablamos de ISODISOMIA; si los genes son
: iii (SPW) y Angelman (SA) _ ....-
..·-· -----
0 lla ROOISOMIA.
IMPRINTING IMPR I NTING--...., distintos se ma HETE
NORMAL MATERNO (SPW) PATERNO (SA)
Esto hace posible, por ejernplo, que un padre transmita una enfermedcid liga-
§
, Mat Pat Mat Pat Mat Pat
'° da al crornosoma X a su hijo var6n, al trasrnitirle ambos cromosornas sexuales, X e
'J,

·g.
t'.> Expresi6n ·)"<1h r;1Y, !' 2 copias +··tt FY+
! ��ffct� .:···xxl ��f�� Y Tambien es posible, mediante este patron de tierencia, que un enfermo de una
a del gen
1 i
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pata1ogra rnonosomica autos6mica recesiva (homocigota para e1 gen ano,ma1i.
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Manual de Genetica
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para el gen normal). Estas posibilidades recien mencionadas caracterizan a las

l.A PA_J!J]CULARIDAD ES QUE S6LO LAS MADRES' 11U.NSMI·
TE LA ENFERMEDAD Y LOS PADRFS NO, PERO LA DFSCEN·
enfermedades que se producen por disomfa uniparental. N

DliNCIA AHiC'rADA Pl/EDE SER FEMENTNA O MASCllLTNA

V. Herencia Mitocondrial (HSTO (rLTIMO LAS DIFERENCIA DE LAS ENFERMEDADFS LI·
Gt\DAS At X)l.A PARTICULARIDAD FS QUE S6LO LAS .MA'­
Como hemos visto en Cariotipo, existe en las mitocondrias de las celulas DllF:S TRANSMITEN LA ENFERMEDAD Y LOS PADRF.S NO, PE­
humanas Lin cromosoma de estructura circular cuyos genes codifican para ARNs de
RO LA DESCENDENCIA AFECTADA PUEJ)E SER F.EMENJNA 0
transferencia y ribosomales, y para 13 protelnas que constituyen algunas de las en­
MASCIJLINA (H>TO (JI.TIMO LAS DIFERENCIA DE LAS ENFER·
zimas de la fosforilaci6n oxidativa. Las mlitaciones que ocurren en los genes do este
Ml:J)A Df:.S UGADAS Al..,\')
crornosoma mitocondrial generan enfermedades particulares bien reconocidas. Entre
ellas encontramos a la ENFERMEDAD de LEBER que una neuropatia 6ptica heredi- Cstas particularidados se explican porque la celula huevo hereda la gran ma­
tarla que afecta a adultos j6venes, otra es el siNDROME de J<.E/.\RNS-SAYRE. Arn- yorfa de las rnitocondrias del ovacito y una rnuy pequeria cantidad del espermatozai­
bas enfermedades se caracterizan por su patr6n de herencia no habitual, pareddo al de.

Ca(!it..ulo �

Diagn6stico Genetico
'1

g
0

El diagn6stico genetico prenatal se puede tiacer obteniendo material median-· A las celulas asf obtenidas se las puede analizar geneticamente mediante
I
te dos tecnicas: AMNIOCENTES!� (punci6n de lfquido amni6tico) y BIOPSIA .Q.E distintas tecnicas. Algunas de ellas analizan a los cromosomas y sus anormalidades �-
Y,ELLOSIDADES gpRIA� estas tecnicas seran analizadas con mayor detenci6n (las tres primeras) y otras tecnicas detectan porciones de especificas de AON, los I�
en los MANUALES de EMBRIOLOGIA HUMANA. Ambas tecnicas tienen coma genes o porcianes de ellos (las tres siguientes ).
C
::J

objetiva la abtenci6n de c:elulas del feta para analizar su cornposici6n genetica, a

s·'
�
. . 1 Cromat"ma SexuaI
veces se I as pued e ut11.1zar d'1rectamente pero a veces es necesarro cuit·'!Var1 as en
ff •

medios adecuados y asr tener un nl'.lmero mayor de celulas para ser estudiadas. Las celulas obtenidas son utilizadas para detectar la cromatina sexual "X" o �
corpuscula de Barry cromatina "Y", para dlagnosticar el sexo cromos6mico. �
Tambien el diagn6stico genetico se puede hacer luego del nacimiento, aquf la _.
tecnica de obtenci6n de materiales muy variada y mas simple. La cromatina sexual "X" es un rragmento de la cromatina interfasica corres- I�
w

38
 Genetica Medica
pondiente a uno de los cromosomas X que tarda en desplegarse luego de ia mitosis dichos colorantes tienen afinidad por algunas regiones de los cromosoma$ y por
!
y, por lo tanto, permanece mas denso que el resto. El porque de esto pretende ser otras no. De esta forma los cromosomas aparecen pintados a bandas. Las sustan­
explicado por la HIP6TES1S DE LYON que postula que s61o un cromosoma X es cias utilizadas para el bandeo dan el nombre a los distintos bandeos, estas son:
geneticamente activo, como esbozamos antertormente.
Con esta tecnica se pueden detectar aberraciones de rnenor tamano no de-
Si la celula posee mas de un crornosoma X, los inactivos serlan el Nro. total tectables en un cariotipo simple.
de cromosomas X menos 1. En la rnujer normal 1 corp(lsculos de Barr, en el homi:Jre
O corpusculos de Barr. Si hay 3 cromosomas X (Superhembra) entonces se conden­
4. Southern blot
san 2 (dos corpusculos de Barr). Esta tecnica se bas a en la hibridizaci6n, por la complementariedad de bases,
°
N DE CORPUSCULOS DE BARR de una sonda de AON (producida en laboratorio) _marcada radioactivamente, con SU
= correspondiente en el ADN en las celulas analizadas. De esta forma ��· 'pueden bus­
N ° DE CROMOSOMAS X -1
car segmentos cortos y espec!ficos de AON y saber si el gen esta y si esta rnutado o
La cromatina sexual 'Y" es un fragmento del cromosoma Y que en interfase
no.
es fuertemente fiuorescente. Se·veran tantos cuerpos Y coma cromosomas Y haya.
Por lo tanto, con la cromatina sexual se pueden detectar las alteraciones en el nu­ 5. Northern blot
mero de crornosomas sexuales. Es una tecnica similar, pero la sonda detecta a l ARNm transcripto. Se ut.iliza
tambien para saber si el gen esta, si esta rnutado, pero ademas para saber si esta
2. Cariotipo. funcionando.
Luego con las celulas se puede realizar un CARIOTIPO para la detecci6n de
aberraciones citogeneticas (trisomias, deleciones, translocaciones, etc.), con la tec­ 6.PCR
nica que ha sido explieado en e! punto Cariotipo El southern blot es ayudada por la famosa PCR (reacci6n en cadena de la

�,
polirnerasa), que permite multiplicar la cantidad de AON obtenido mediante la biopsia
3.Bandeo
de vellosidades o la amniocentesis.
�I Una variante del cariotipo es tef\ir los cromosomas con ciertos colorantes,

'_§' (�apitulo 7
-�
0

Genetica y Cancer
::J
;f

Durante el desarrollo embrionario existe un gran crecimiento del nOmero de celulas que se ve reflejado en la generaci6n de los distinto 6rganos y en el creci-1

39
 Manual de Genetica
miento cte1 mismo. Figura N° 7,1 : Esquema sabre el clclo celular, en el que se des­
1.. Cicio Celular
tacan sus cdistlntas fases, la cantidad de AON (como valor C) y el
numero de cromosomas (valor N) que hay durante G 1 y G2.- En
Una vez formados los 6rganos, el epitelio superficial de los mismos contin8a y SU regulacion
G 1 , se marca una la fase G0 , que es la que adoptan celulas que
con una alta tasa de replicaci6n celular, producto de su gran desgaste y frecuente se detienen en G 1 para toda su vida o por un tiempo, pudlendo
Toda celula en reingresar nuevamente al ciclo celular; esa es la raz6n por la que
renovaci6n, no es de extratiar que el 90% de los canceres humanos p rovengan de crecimiento atraviesa lo se marca una flecha con retorno a G1, el que solo haran algunas

-----------------------.
celulas. Finalmente se puede observar el punto de restricci6n al
este tipo de epitelios. que se denomina un final de G 1 .

En cada uno de los 6rganos existen celulas madres. de estas algunas conti- C 'C LO C LU l _A l3 . E st e
nuan en esa condici6n merced a estfrnulos de las celulas llamadas nodrizas. Las
c·, c O1 c O·0 5ta
E
de d os• p e - 46 cromosomas ,°':. ,.1_, :. (!)
,_f..J.4.
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que rnuchos de ellos encuentran su causa en la mutaci6n de ciertos genes. El can- ::� :::: :�: :� �� \; t
en le
cer se encuentra determinado por una proliferaci6n anorrnal de algun tipo celular, Corrtldo<.l de
divi5i 6n nucI ear
;-ff
A.D.N.:2C
por lo tanto, existe una falla en los mecanismos que controlan la regulaci6n del creci- ·'
24 horas
1

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c i
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",:�:::.a::,:; :�; ;::: �:�:D::�: I:t:�:ti ��:·��: ��:;�� v.

c u

.) d uctos de estos genes generalmente son factores de crecimiento, receptores de sis).

(;'\ \unto de reslrlccJ6n
factores de crecimiento o bloqueantes de dichos receptores.
Para que
cJ
una ..______________________ ..,
Toda esta secuencia de eventos esta finamente regulada, la regulaci6n recae celula pueda dividirse, es necesario que duplique su masa y iodos los elementos
basicamente en la regulaci6n del ciclo celular, tanto en la velocidad de replicaci6n que hay en ella con anticipaci6n. Esta tarea en mayor proporci6n se realiza durante -n
celular coma en la apoptosis (muerte celular programada). la fase de crecimiento del ciclo celular denominada interfase. Las funciones metab6-
�
licas que caracterizan a este perlodo incluyen la oxidaci6n de la glucosa, transcrip­ "Cl0
Por lo tanto, existe una serie de genes que son los que deben regular este
ci6n, traducci6n y duplicaci6n. Dentro de la interfase enconiramos fases a ,destacar, .,
iii'
Sistema, estos genes que regulan normalmente el crecimiento y la muerte celular Cl
ya que en ellas se producen eventos caracterlsticos.
son los qua, al afectarse la regulaci6n, determinan la formaci6n de tumores. C
:i
0..
Durante el perlodo interfasico se forman la mayorla de los componentes de �
Los genes que estan relacionados con el cancer se dividen en dos grupos, a ;:;:
la celula, siendo diffcil determiner fases estrictas por las que atraviesa la .celula en o
uno de ellos pertenecen los oncogenes, y al otro pertenecen los genes supresores .-
este perfodo. Una excepci6n lo es la sfntesis de AON del nucleo de la celula, este �
de tumor (GST). Estos genes act(1an cumpllendo funciones opuestas. Los primeros
ADN se repl1ca (duplicaci6n del AON) durante una etapa muy limitada de la interfase �
genes estimulan el crecimiento y proliferaci6n celular mientras que los segundos _
denominada perfodo S (S: sfntesis) del ciclo celular. Esta fase se inicia cuando co- _,
suprimen la proliferaci6n celular. N w

40
 Genetka Medica
mienza la sintesis de ADN y tem1ina cuando todo el AON del nucleo se ha duplicado se transmiten anormalidades a las cetulas hijas nivel cfel genoma que podrian llevar
y los cromosomas se l1an replicado. al desurollo de distinlos tipos de canceres.

Otro periodo del ciclo corresponde a la division celular, que incluye a la Si el AON celular se encue11<1u dariado, cornienza a expreswse el g'",1 ,.,531
division nuclear y citopfasmatica. La fase de division se denomina Periodo M (M: Este o...:n (ge11 supre�or de tumorns) codifica para lei proteina p5;3 que es u11 foctor
Mit6tica). de trt.1 ,Jcripci,m que lleva a ia expr<'',i6n Lie otros genes que producen otr,,!i ,)rote[ ..
nas, ,�, ,10 la P21 y P1o. Estas ultirna., tienen como objetivo bloquear la actviJad de
La fase que se encuentra entre la division (perfodo M) y el comier:zo de la
fa quil ,_;a Cdk2 y la celuta no puede 1ngresar al periodo S, por lo tanto, no 11::1}11ca al

I -
sfntesis (fase S) recibe el nornbre de G 1 (G:Gap, en ingfes separaci6n) y forma parle
AON y permanece en G·t. Si el dafio encontrado µuede afectar a las celu,a:, msul-
del periodo interfasico (Figura 7.1 ). En esta fase la celula tiene una elevada a<:tivi-
tante:o de la division, la proteina P53 aunienta su conc.entraci6n a niveles qu'" ,lesen­
dad biosintetica, ya que es el momento en el que la eelula puede sintetizar todo lo
cadenan la muerte celular. La proteina P21, adernas de bloquear a la quinasa puede
necesario para una nueva division o llevar a cabo durante un perfodo sus funciones
inhibir la repficaci6n def AON.
especificas. El periodo que se encuentra entre el final de la fase S y el comienzo de
fa division se denomina G2 (Figura N° 7.1 ). �.:.1, Estos algunos de los oncogenes conocidos y sus fun­ Otra protelna que regula la divisi6n celu­

Es necesario que los periodos y fases del

ciclo celular se cumplar� con el orden esperado,
es decir G1 , S, G2 y periodo M se deben dar
I sobre el promoter de genes que codifican para
ordenadamente, y con una velocidad acorde a
I 1as necesidades.
El punto de control al final de G1 , detie--
ne a fa celula en esta fase si hay danos a nivel 1•a;�,,;:.,:::tf1·:a.·1;
del AON. La celula solo podra pasar a la fase S
� cuando el dano a nivel del AON sea reparado.
I';
� En mamiferos la detenci6n en este puntO__Q§ Trt,
Z control esta mediada por una proteina conocida
-� corno p53, que es rapidamente sintetizada cuan-
_.g do hay dano a nivel del AON. En muchos tipos
Q)
u de canceres el gen que codifica esta proteina,
:::i llamado p53, se encuentra mutado, por lo tanto
,._ cuando sus celulas hijas se dividen, si existen
/Cl
·g- danos a nivel del AON no lo reparan, porque no
� funciona este punto de control, de esta rnanera
ciones.
---�-,-...c,-.-.-.......�����..,..
lar es la proteina Rb (por retinoblastorna), que
�,j.iio,�.;....�,;...,;.;;;����.ililii���� es codificada por el gen· rb. Esta protein a capta
.,, �· >��;�·j factores de transcripci6n que deberian actuar
Secretada Factor de crecimiento derivado de plaquetas proteinas de la replicaci6n. En los retinoblasto­
Sis
rnas esta proteina esta ausente, ra;i:6n por la
cual tarnbien se considera al gen itJ como supre­
sor de tumores.
Receptor de Factor de crecimiento epidennico
Membrana 2. Oncogenes
Receptor de Factor estirnulante de colonia1
Receptor de Factor de crecimiento neural Los oncogenes son genes que regulan
�i���{;;�J;i \k.��J�'.;;���g2;�!��;;�},�f -.., · el normal crecimiento y desarrollo celular, que a
causa de una sobreexpresi6n de los mismos, ya
Tirosina protein-kinasa
sea por una mutaci6n propia o una alteraci6n en
Citoplasma
Tirosina protein-kinasa fos mecanismos que los controlan, determinan
Proteina !igadora de GTP
un crecirniento descontrolado que puede originar
. f��lt�JB�fftJ)fttJEf
4
i• un cancer. Muchos de estos genes son formas
Factor de lr'anscripci6n AP-1 rnutadas de genes normales, proto-oncogenes,
Nucleo
Factor de transcripci6n AP-1 que estan invoh.1crados en la proliferaci6n celu-
Proteina figadora de AON

41
"'.
Manual de Genetica
lar. La mutaci6n de uno de los alelos de un proto-oncogen ya es suficiente para des-· crecirniento anormal; por lo tanto tienen un comportamiento recesivo, a diferencia de
encadenar un crecimiento anormal celular (Figura N° 7.2 y Cuadro N ° 7.1 ). las oncogenes que tienen un comportamiento dominante. Veremos algunos ejem­
f!ru1ra N° 7 .2. En este es quema observamos coma los proto-oncogenes re gulan positiva­ plos.
mente la proliferaci6n celular, mientras que lo GST lo hacen negativarnente. Luego vamos
que en el caso que exista una mutaci6n en los proto-oncogenes que lo activen a oncogenes,
estos estimulan una anormal proliferaci6n celular. En el caso en que la mutaci6n ocurra en 1. Retinoblastoma
los GST, estos pierden su funcion, y con ello su capacidad de regular la proliferaci6n celular.
Este es un tumor que se ori gina en las celulas inmaduras de la retina y afecta
[ GENES SUPRESORES DE TUMOR I nif\os en la infancia temprana con una incidencia de 1 /20.000. El retinoblastoma
I PROT�9NCOG�Ng§l + • PROLIFERACl6N y CRECIMIENTO
j
• NORMAL puede ocurrir esporadicamente afectando, por lo general, uno solo de los o os o por
__. CELlJLAR
----·• herencia familiar (30%) siendo la enfermedad mas grave y afectar ambos ojos.
····> PROLIFERACl6N Y CRECIMIENTO ············JI!> CANCER
ONCOGENES
(mutado) CELULAR ANORMAL Para el desarrollo de este tumor se req uiem la mutaci6n o deleci6n de ambos

�1: alelos del gen llamado RB, par lo tanto se sugiere que el mismo funciona coma un

GENES SUPRESORES De TUMOR GST. Este gen se encuentra en el cromosoma 13. En la forma esporadica todas las
(m )
,______,._________..,.........._....._________...,.__ celulas somaticas presentan un gen RB rnutado, mientras que en la retina se produ-
u ta d o ...1

An Cromosoma Philadelphia ce la mutaci6n del otro alelo. La presencia de un gen sano es suficiente para detener
el crecirniento celular, pero cuando faltan ambos, el crecimiento no encuentra freno.
La translocaci6n reclproca entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22
{46,XX t(9q34;22q11)} es la responsable de generar un pequef\o cromosoma llama- 2. P53
do Philadelphia. Esta alteracion descubierta en 1973 par Rowley es la responsable El gen p 53 tambien es un GST, si una persona hernda de sus padres uno de
de producir un tipo grave de leucernia, la LEUCEMIA MIELOIOE CR6NICA. La leu­ las alelos de este gen mutado, este presenta una importante predisposici6n a des- 1
cemia se genera p orque en el segmento del cromosoma 9 translocado al cromoso­ arrollar cancer en distintas localizaciones. Esta condici6n rara es llamada Sfndrome I
ma 22 se encuentra el proto-oncogen ab/ mencionado en la cuadro N° 7.1. Como de U-Fraumeni.
consecuencia de la translocaci6n, el gen ab/ se ubica cerca de! gen bcr de funci6n
Mucha mas frecuente es que el p53 se mute en una celula determinada, par
.,,
desconocida, transformandose en un oncogen y detenninando la sfntesis de una �
ejemplo del tejido mamario, y a partir de ella 8
protefna de mayor tamano y actividad que ab/ f!9.Yrn N° 7.3. Translocaci6n que genera al cromosoma Philadelphia "O
desarrollarse un cancer. Este gen es investiga- iii"
llamada abllbcr. (Figura N ° 7.3).
�-...... t�-1-•LE -

· ··U II Ul.llJdJl.1JUlFU: LttnnttJLt\.'.h1Htltl.lt······ · ···

Crornosoma 22 do clfnicamente en distintos tipos de cancer, y al
GENES SUPRESORES DE TUMOR Gen bcr muchas veces se encuentra mutado, por ejem­
C
:J
0.
Los GST son genes que nom1almente plo en algunos casos de cancer de mama. �
;:;:
bloquean el crecimiento anormal de las celulas
Cromosoma 9
L0.1.-�.\! Lff]_ll] ..Ll: Lfl.1 l.J.·r.1 El gen p53 se encuentra en el crorno� �
y s61o contribuyen en la genesis del cancer
Gen .:.11.>I
soma 17, y el producto del mismo es una pro- z

:r·n v .. I\,,
V, .. .11...ri
cuando ambos alelos pierden su funci6n por teina que se une y regula al AON.
,o

encontrarse mutados y no poder bloquear el ;':f.·jL

+J·1:.-1:J.·J·,,,1rJ·,J•.1:J,,·•f·ti±,.t,;. ;E-FXt'::;<J-'·"+i·f.•.:J.. I,,,: I.J/i'I t.r...nV•l..fLt.
f:·./,,,�±;J;,;, A v ....I\V J ./1.
J1 rL..I\'l ;:::
N
Crornosoma PHILADELPHIA Gen abl/bcr w

42
 ..
Genetica Medica

Capitulo 8

Genetica y Patron Corporal . Basico ....

establecer el PCB es increfblemenie-'similar (leer las palabras de Geoffroy Saint­

, t Aspectos Moleculares y Gene... Hilaire mas adelante), por lo tanto, es importante, y por eso lo explicaremos, conocer
meramente el PCB y el establecimiento molecular y genetico del 1t1ismo en la Dro­

ticos sophila.

Como ya se ha visto en Manuales anteriores el ernbri6n humano temprana­

It Patron Corporal de la Dro­
I mente (Jesarrolla polos, un polo ventral y un polo dorsal, estableciendo el eje dorso­
l
ventral, al diferenciarse la_s celulas de! macizo celular interno en epiblasto y hipoblas- sophila
to.
Tanto el huevo, el ernbri6n y el adulto de la Drosophila presentan una estruc-
Luego, el embri6n adquiere un polo cefalico y un polo caudal, estableciendo
tura segmentaria y polarizada. Esta estructura comienza muy tempra.no en el desa-
un eje cefalo-caudal, con la aparici6n del n6dulo de Hensen y la linea prirnitiva. Pos­
! rrollo, tanto que ya en el huevo (equivalente del
teriormente, adquiere un patr6n corporal organiza-
Figura No 8.1. Observese coma actuan los 3 principales grupos ovocito de los humanos) los componentes citoplas­
d
I do en segmentos, metameras, encontrando los e genes (de efecto materno, de segmentaci6n y home6ticos) en
� · · d' · el establecimiento de PCB de la Droso hi/a. maticos se encuentran definidamente polarizados.
1' pnmeros in 1c1os en 1a metamenzac1
. .6n d eI mesa-
En unos de los extremes del citoplasma, aquel que
.- demo paraxil.
· GENES DE
....:
conforrnara el polo anterior o cefalico, el huevo se
'GENES DE SEGMEN�

Gr an n umero de estudios ha si do re alizado MATERNO Genes Gap_1

z EFECTO TACION
� encuentra en contacto directo con el citoplasma de
en los ultimas 15 anos para establecer la regula-
�
'.g �
v ci6n molecular y genetica del establecimiento del \
§ patr6n corporal basico (PCB), utilizando corno mo- ---- 1
w delo de gran ayuda a la famosa mosca de la fruta,
·[ Drosophila Melanogaster. A pesar de las obvias
� diferencias fenotfpicas entre una mos,ca y un ser
2 huma�o, el mecanismo molecular y genetico para
I
GENES
HOME6TIC0S
las celulas nodrizas que las recubren (equivalente
de las celulas foliculares de los humanos), reci­
biendo de estas protefnas. ribosomas, y ARNm. El
polo opuesto del huevo, el que generara el polo
posterior o caudal, acumula los componentes cito­
plasmaticos que determinaran la formaci6n de las

43
 Agent es Terat6genos y Genetica Medica
dos cabezas. una en cada extremo. Guando en los ernbriones no se _.c••d�roiirai!Ni'io 3 ·•3...,.________..i
����������-"l:'!'!.'��!!"l!'l
expresan los morf6genos anterior y pos- \�l'.tN�$PJfgf�CJJtMATl:8.NPt 0:..
!llllii

La clave para que los ARNm y

terlor (bicoid y nanos) los misrnos pre-
Mandfbula (Ma) protelnas d'e bicoid permanezcan en el
. sentan dos telso,n, uno en cada extremo.
Max·,1ar·(Mx) po 1 o anterior se encuentrn en otros d os
Lab,·o (Lb) La mutaci6n en estos genes determinan
'*'���;;;.;.;;,;;;;,;;;.;;.;;.;.;.;..-----......;.--.i genes. de este m.isrno grupo·. Las protel-
la ausencia de acr on y telson.
'.\.,..\�
J""H[...
a;',..J... ... ::).._\ ___1_1__
};;;;�x"'J""Y""L.,.'....
:�... a _ 3
r ___..... nas produc!os de los genes exuperantia
A1 a N3

I
(f))ffi4i#ief.i
!l;;;;.;;;;;;;.�� ........ 'f//'__.,_;\ ______ _, y swallloW anclan a los ARNm de bicoid El gen crftico de este grupo es
en ese sector del cltoplasma. La rnutaci6n en estos dos genes refleja un fonotipo torso, que comparte las mismas caracte­
similar a la mutaci6n de bicoid pero menos severo. rfsticas- de transcripci6n y traducci6n que­
bicoid y nanos. El producto de este gen __.....,...,...__,_...............,i,,l,ii....._.....-11
otro de estos genes son los llamados nanos y tol!so, que regulan la produc­
se ubica a lo largo de toda la membrana plasmatica del ovocito, y al estar ausente
. ci6n de estructuras posteriores y terrninales respectivamente.
no se forma ni el telson ni el acron.

B. NANOS, Organozador Posterior

A! i.gual que bicoid, nanos es transcripto en las celulas nodrizas de Drosop­
V.. Genes de Segmentaci6n
hila, y su ARNm. pasa a la celula huevo. El ARNm de nanos se ubica en la futura
Una vez establecidos estos importan1isimos parametros, comienza a estable­
reg:i6n postmior del embri6n y, al igual que con bicoid, queda detenido en esta re­
cerse la organizaci6n segmentaria del ernbri6n de Drosophila a lo largo de! eje ante­
gi6n gracias a los productos de otros genes: tudor, osl<ar, vasa y valols. La traduo­
ci6n a protelna comienza al misrno memento que bicoid, justo desp u es de la fecun- ro-posterior, que se llevara a cabo por los llamados GENES DE SEGMENTACION, y
• se reaiizara en tres pasos sucesivos. Tres grupos de genes in1egran esta categorla:
daci6n.
genes OAP, genes PAIR-RULE y genes de POLARIDAD DE SEGMENTO.
Los ernbriones que no presentan el producto de nanos no desarrollan seg­
La acci6n de estos genes determinara la organizaci6n segmentaria del em­
� rnentos abdominales.
bri6n de Drosophila pero, todav1a, estos segmentos 110 tienen identidad propia, es­
C,.
C.. Organiozadores decir, no estan determinados.

!-��� Terminales Aa Genes GAP

,g Existe un tercer grupo de genes Primero actuan los llamados GE-
que contribuyen a formar estructuras de NES GAP (inteM3lo) que se expresan en Empty spiracles (ems)·
§F,'.,;,�"-!H���� Orthodenticle otd--
W los extremos del embri6n, aquellas es- se rnento s contiguos, por lo tanto, a
g l
... Jµ�µ;:;�¥.4§ii�=��==�==1 tructuras terrnin les que no se segmen-
l :if!tl,lllil!�i[�j; � :� ::��: d: �; :s :::::nt:: :::��: ::
u e

v i
t

45
 �������������������·��������-�����-����-������������--,
Manual de Gen<'!tlca
vos, algunos do ollou &on hunchback, giant, Figura N" 8.3. Observese la regu1ac1on �ue expenmenta la expres1on s1on de los genes especltlcos del acron y telson.
,----�-- �
del gen hunchback por los productos de bicoid Y nanos.
kruppol y knlrps. I.os genes GAP son activa- Estes genes GAP son: tailless y huckebein.
P
dos o reprimldos por los genes de efecto mater- O RCION ANTERIOR PORCION POSTERIOR
OELEMBRl6N DELEMBRl6N
no (Cuadro N° 8 4). B. Genes Pair-rule
Uno de los prirneros en expresarse es ARNm bicoid ARNrn nanos Posteriorrnente entran en escena los
Gen hunchback GENES PAIR--RULE. Estos genes se expresan
hunchback. y lo hace en la mitad anterior del
Proteina blcoid ---- l
embri6n. Como mencionaramos las protefnas en segmentos alternos y son los que le dan el
ARNm hunchback ----..
(£> ..,
de esios genes tendrlan la capacidad de regu­ _, primer aspecto de segmentaci6n al embri6n.
+
I ...a-·······-·-····-·-·
1--::/
···-· protei' na nanos
Dividen al embri6n de Drosophila en los 15
lar la expresi6n de ADN, de otros genes. Dado
Protelna hunchback
que h unchback y bicoid se expresan en la mis- segmentos conocidos (Cuadro N° 8.6). Esto se
hace mas evidente cuando el producto de los
I
ma region del embri6n, se ha sugerido, y luego +
Represi6n de genes abdominales
comprobado, que la protefna producto de bicoid
se une y activa la exp�esi6n de hunchback. La mutaci6n de huncl1back produce la
_____________.
Activaci6n de genes toracicos mismos es marcado con alguna sustancia cola-
reada, dandole al embri6n un aspecto de

ausencia de partes de la boca y de estructuras toracicas. El mecanisrno de funci6n "cebra". (Figura N 8.4).
°

de la protefna sintetizada serla reprimir la activaci6n de los genes que determinan la Por I<) tanto, su mutaci6n ocasiona la falta de segrnentos alternos. Entre ellos
formaci6n de estructuras abdominales. encontramos a los genes fushi-tarazu, even-skiped, hairy y runt.
Como la rnutaci6n de hunchback s61o produce defectos en la cabeza y regio­ Algunos de estos genes pertenecen a los genes PAIR-RULE PRIMARIOS,
nes toracicas, se busc6 otros genes que tambien intervengan en la determinaci6n de even-skiped, hairy y runt, por ser esenciales para el establecimiento del patr6n de
las estructuras cefalicas. Asf fue que se descubri6 a: buttonhead, empty spiracles periocidad, y por ser directamente regulados por las protefnas de los genes GAP.
y orthodenticle. Una vez iniciada la transcripci6n de los genes PAIR-RULE, la rnisrnaes estabilizada
Una ve:z. que se transcribe hunchbacl<, su ARNm se distribuye en toda la lon­ por el producto de los mismos que, al mismo tiempo, permite la transcripci6n de los .,
gitud del ernbri6n, pero sus etectos son s61o visibles en el extremo anterior. Esto se genes PAIR- RULE SECUNDARIOS, entre ellos encontramos a fushi-tarazu, odd- n o
. 9.
debe que una vez producido el ARNm de hunchback, $U paso a protefna paired y odd-skipped. .giii'
(tradur;ci6n) es inhibido por la protefna pro<lucto de nanos.

46

------ --
 Genetica Medica
I Frlgura N 8.4. Expresi6n del gen PAIR-RULE led. Engrailed es imprescindible
VI. Genes Home6ticos
°

de la po­
1,,_a_,_'l'_·---------------- para el establecimierto
h

laridad anter:o-posterior de cada

segmento. En su ausencia no se. Hasta el rnornento tenernos un embri6n totalrnente segmentado, en el 'Ual st 1
forma la mitad posterior del seg- han es.ablec1do los ejes antero-poste, ,or y dorso-ventral, pero los segmentos si bien
mento, y en su lugar se genera tienen algunas distindones, no son d•fore11tes entre si. El ultimo paso consti:l "' Ja1- j
por duplicaci6n la region anterior le ident:dad R cada uno de 10s s1::;grr ·ntos, esto s1gnrf1ca que caJa u, 10 de ,,. �e8
de! segmento adjunto. La muta- mentos en los que se encuentra J oanizado el embri6n cle 1..Jrosoph1la, t Lllld i

.___________________. ci6n de! mismo detennina la apa- especificidad propia y no sea inter .-nbiflble por otro $egmentu del embri--
ricion de una imagen especular entran en juego los llamados GENES_ HOMEOTICOS. (Cuadro N ° 8.6).
\qu I

.•
de la mitad anterior del segmento.
Los genes home6ticos tienen caracterI_�ti9a.� similares a los genes antes vis-
1
Wingless es necesario para la expresi6n de las diferentes regiones de cada tos, es decir, regulan la actividad de otr�s·g�-�es, y se caracterizan por presentar. una
segmento. regi6n, llamada HOMEOBOX, altamente c;onservada
. tie 183 nude6tldos que det.er-
mina la producci6n de una protelna que presenta un HOMEODOMINIO de 61 ami-
'. ,. .:·. ' . ·,

Engrailed es transcripto en aquellas celulas donde se expresa fushi-tarazu y '" .

noacidos correspondientes, que tiene la habiltdad · de· unirse al· AON; funcionando
no se expresa odd-skipped. Wingless es activado por el producto (protelna) de odd-
como un factor de transcripci6n.
paired y reprimido por el producto de fushi-tarazu y even-skipped.
La Drosophila pre-
Una vez es tablecid o Figura N° 8.5. En estas figuras obse1vamos, en prirnera instancia la cabeza normal de la mosca drosophila, y
este patr6n de ex presi6n luego como es el mutante genera.do por la mutaci6n del gen home6tico antennapedia. sen t a a la m�yClr_la_ de los
.,, gene� h_ome�t_iC0s agrupa-
1

genetica, el misrno es man- /

dos en 2 regiones (clusters)
tenido por la intaracci6n
presentes en el cromosoma
rn entre engrailed y wingless.
N I
3, estos son: el complejo
'.:} Las celulas donde se expre-
Antennapedla y el complejo
°' sa wingless, secretan el
>- producto del mismo que
Blthorax.

actua sobre la celula adya- El complejo Antenna-

�
B
qj cente y activando la expre- pedia agrupa a los genes
c si6n de engrailed, de esta labial, antennapedia, sex
lu forma, se sella el estableci- comb reduced, deformed y
:J

� miento de la polaridad ante- proboscipedia; el complejo

·g-8 ro-posterior en cada seg- Bithorax contiene a ultrabit-

u..o L_:_..:.::.___...:_____.a.;.;.......;._____...;.;,;;�=1',,,;_,,;,;;.______.....__,....,___..,......,........,._________•-;;;.-;;;.·:.;:-:;;;·-:;..;;;-...-::;:..---------l
mento. ··c._ horax, abdominal A y ab-

47

...
 - ..
Manual de Genetica
dominal B. La activaci6n de los genes horne6ticos se encuentra determinada por algunos
de los genes antes vistos, sobre todo con las genes pair-rule y gap. La protefna de
Existe un Oltimo gen home6tlco llamado caudal que no se encuentra en nin-
fushi-tarazu activarfa la expresi6n de los genes sex comb reduced, antennapedia y
guna de estas regiones y que se encuentra involucrado en la formaci6n de telson.
ultrabithorax, cuando fushi-tarazu esta ausente los genes mencionados no se expre-
Como estos genes son los encargados de darle identidad a cada uno de fos san eficientemente, por lo tanto, fushi-tarazu no serfa el (mica gen involucrado en la
segmentos, que se refleja en especificar partes de terminadas del cuerpo, la muta- activaci6n de los mismos.
ci6n o expresi6n de los misrno en otros segmentos determina el establecimiento de
Fushi-tarazu, por otra parte, inhibe la expresi6n de deformed, que estarra
fenotipos mutantes caracterfsticos.
activado o estimulado por even-skipped y odd-paired.
Una de las caracterfsticas mas sorprendentes de los genes home6ticos es
Si bien estos genes nombrados pertenecen al grupo Pair-rule , estos no son
que se encuentran codificados todos juntos en un mismo cromosoma y ubicados en.
los (micas en regular a las genes home6ticos, sino tendrfan la misma distribuci6n. El
el mlsmo orden en que se expresan en el embri6n humano, encontrando a labial en
otro grupo de genes es el de los genes Gap. Por ejemplo, Kruppel activa a Antenna­
el ex trema 3· y abdominal Ben el extrema s·.
pedia e inhibe a Abdominal 8.
El gen antennapedia especifica la identidad def 2° segmento toracico, en el
_cual se generan las patas posteriores. Cuando este gen se expresa en la cabeza en
lugar del t6rax trae coma consecuencia qua en el lugar donde crecerlan las antenas
VII. Genes Realizadores
se formen patas. Por otro lado, cuando este gen se encuentra mutado y no se expre-
I Ya encontrados y entendido la funci6n de los genes home6ticos, la busqueda
I ,
' sa en el segmento toracico correspondiente, y en dicho segmento crecen antenas en
se centra ahora en aquellos genes, regulados par los home6ticos, que son las que
lugar de las patas posterio_res.
finalmente determinaran la formaci6n de las esbozos de los 6rganos y de los tejidos
Cuando se encuentra mutado o delecionado el gen ultrabithorax, que especi- especfficos, a estos genes se les dio el nombre de GENES REALiZADORES.
fica el 3 ° segmento toracico caracterizado par la presencia de balanceadores, este
Uno de estos genes realizadores es el llamado Di&tal-less, un gen necesario
segmento toma la identidad del 2 ° segmento toracico, donde se generan las alas, -n
para la formaci6n de los miembros. Este gen se encuentra activo en los segmentos o
°
originando una mosca con doble par de alas. Figura N 8.5.
toracicos e inhibido en los segmentos abdominales, probablemente, a causa de la 8
0
"t:J
acci6n de ultrabithorax y abdominal A. iii'
ct>

VIII. Patron Corporal En Mami­

V\
C:
::,
Q.
ct>
:::I

feros f
co. En 1807 el bi61ogo Geoffroy Saint-Hilaire decfa:
Abdominal B abdB
N
Caudal w

48
 ..
•

Figura N° 8.6. En esta figura se ejernplic.;a la hornologfa existente entre los genes home6ticos de la Drosophila y Ins cua-
Agent es Terat6genos Genetica Medica
"Es co.,rocido que
tro grupos de genes home6ticos de los mamrteros, en este caso los humanos.
w ,,aturaleza trabaja consta,r1e-
!"' ""!!"a; '"' """"
. _ ,...;-:l:..."' · ... L'!""!'_!!'!""',___....__,,,_..,.,.,._,.__._......
·
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restringida a UIS mismas primilims idea,,·, uno i•e

·--ro· J
Pb
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que ell.a siempre tie11de a promcar que lo.� mismo i•

DtJ .;,,_, A:,iµ ' !f:,, AbdA /,b&)

elementos ret1parezca11, en el misnw nfmiero, e,i UIS

®... _. ....' •.• ��,.,....... -��

mirmas circunstancias y co11 las mismas co11exio­ V

� :k'�_)l\ :!JSC)t"1/�
,ie.t"

Si bien lcs bi61ogos en esa epoca crefan

'l
HOX-.D. �
!;[;j;�1:g@i i'.
que los animales cornpartfan el mismo plan cor­
t.. 1 iW A'l'I A1'.3

poral, no se lmaginaban que dicho plan estuviera

3·

especificado por el mismo grupo de genes en la HO>U3 CF�OMOSOMA 17

mosca yen los marnfferos. +J·····;�·:,..: :.
:�J!1]1l�fj!�:1: . .�:�. . .:�ri:i�li. :·:�i;)::::J�J[lt��IU·.. ·::�:::.. :.:�;� �Jl!�l: : ·:;·��: : :llillil�IJJr;: : :?��:: : �[1i1ll[.: :f��:�: : J-+
E! gen goosecoid recuerda en varies
.
..,
'J

aspectcs al gen bicoid de la Drosophila, sobre HOX·C . . CFmtv1osor,1.t.\ ·12

todo por SUS Simiiitudes a nwel molecular. �· . ··� 1· · .· ,�1�1�ffl1if.l!li. · .�:;· · .·t![it��11�· .· �?.�.· .mtf�i1;!;:� . .. :?.7......l [f:fr�j� · . . (:9.....i� �tl!CT. . �;·;·1 · · 1 1r111�r··�;;·:J··· �
·
En los embriones de rat6n el ARN de :3· i;
I
1 Goosecoid es detectado ·por primera vez en las HO)';..Q CROfv10SOiv1A :2
celulas que conforman el n6dulo de Hensen, que
luego se invaginaran y migraran en sentido cefa-
m llco conformando la notocorda. De esta manera
3'
N
� se establece el eje cefalo-caudal, hom61ogo al antero-posterior de la Drosophila, en
°'
z cuyo establecimiento se encuentra i nvolucrado bicold. IX. Genes Home6tlcos en los
Otro gen presente en los mamiferos es brachyury que, junto con goosecoid ,
.t:: contribuye al establecimiento de los ejes del embri6n de los rnamfferos. Goosecoid
0 Mamiferos
actua a traves de la activaci6n de otros tres genes: cordina, nogina y folistatina, que
§ son los que determinara la formaci6n de la notocorda y el rnosodermo paraxil. El genoma de los mamfferos, entre ellos el rat6n y el humane, contiene 4
copias o complejos de los genes home6ticos (Hox) de la Drosophila, desde la A has­
ta la D (Hox A, Hox B, Hox C y Hox D). No s61o estos genes guardan grandes simili­
o mencionados.
m En el embri6n de mamrferos interactOan varies genes ademas de ios dos

tudes en la estructura y la funci6n, sino que tambien respetan el orden en el cual se

'ii
8
0
49
 .. ..
-· ·· -
Manual de Gen�tica
1-1gur9 N" IJ.£. Los genes ael grupo Hox-t! y su patron de expres,on encuen t ran A ,,·,, val del romboence· falo rii,iiita
- ��� u.n. �-v" 1:1'-"' u" ,:.,: U11'11" i h,,. r, Y hll
en el romboencefalo. patr6n de expresi6n on ol s1bto111a roproduclor
codificados y (Figura N° 8. 7) la expresi6n de los femenino.
r�oml'6meras
en el cual se genes home6ticos es muy clara y
-------------------"'II
F�3 _Jt11&1trL R 5 .. r.,,.fr
expresan en la expresi6n d!� los mismos da
el embri611 identidad a cada una de las rom-
(Figura N ° b6meras. Recordemos que el
Hox-A9
8.6) rornboencefalo presenta una or-
1
ganizaci6n segmentaria y cada
L 0 S
uno de los segmentos se llama
genes Hox �
romb6mera. Los genes home6ti­ Otero
humanos se Hox-A 10
cos se expresan de forma carac­ /
encuentran
terfstica, tanto exclusive o super­ ]
en 4 grupos (A-0) de 13 genes cada uno comenzando desde el extremo que se ex­ Hox-A11
.
puesta, para dar identidad a las
presa mas anterior o cefalico. Cada uno de los genes equivalentes pertenecientes a llJ] Hox-A 13
romb6meras. Vaglna
complejos distintos reciben el nombre de genes paralogos.
En el sisterna reproductor
Los genes Hox se van a axpresar respetando un orden temporal y espacial a
(Figura N° 8.8) los genes home6ticos tambien se expresan de manera caracterlstica
... lo largo de el eje cefalo-ca.udal y en las distlt1tas estructuras, como el sisterna nervio-
para dar identidad a cada unos de los segmentos, esto hace que el Conducto de
sos central, siendo muy evidente en el romboencefalo o en el slstema genital o en la
, M(iller, homogeneo en un princi pio pueda, dar los distintos derivados: Trompas de
fonnacl6n de los miernbros. Como en Drosophila, cad.a uno de estos genes no se
Falopio, utero, vagina. En los Conductos de Millier se conoce qua se expresan los
expresa exclusivamente en un segmento, sino que la combinaci6n de varios de ellos
genes Hox-A
dan identidad al segmento.

fetal, pero produce variados defectos en multiples 6rganos.

Resumen Medicruuente los mas relevante es lo siguiente:

(',
0
'2.
...,
Las mrliografias, si ·bien cstan prohibidas, se pueden realizar, de acuerdo a la necesidad, con �
Ol

Terntogencsls adecuada protecci6n plomada y sobretodo Jucgo de la 12° semana. §

Las malfonnaciones con las que nace un folo o anomalias congen.it.as tieuen tm origcn geneti­ Las infecciones qu.e habihmlmente se i.nvestigan en tuia mujer embnran1da son toxopiasmosis,
n.
rn;:;:..
co puro, runbiental puro o, Jl1ftyoritariamente, genetico y ambiental. Los factores ambientales HIV y sffilis que producen importantes consecucncins en el foto y puedcn scr tratadas durnnte
son fisicos, quimicos, biol6gicos y nutricionales y metab6licos. El efecto de los factorcs am­ el embarazo. Existen medicrunentos seguros para iratar la toxoplasmosis y Ia sifilis; y el uso r
.�
bientoles sobre el embri6n y feto varian de acuerdo a la eda'd gestacioual en la que actuan, de antivirales eu la embarazada du.ra.nte el embarazo y el parto y el trutamiento en el recien z
sit1tdo rnuchas veces letoles en embriones pequei'ios, o produciendo lesiones muy groseras: nacido hun disminui<lo 1totablemente la tnmsmisi6n vertical de HIV. �
agenesias, focomelia, microcefalin, etc. CuruJdo el embri6n es mas grande las malformaciones
�
Otrns infccciones que se inve�tigan pero quc no se medica a la madre son el chagas, que se iv
no proclucen f?lta de llll 6rgnno (porque ya estA fonnado) y pocas veces produce la muerte
'---------·-------------------------------------------------------------� w

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_..:_ ___ . . _ ...__ · -�------------· · _ 1\ecntes Terat6genos_y_G�n etica Jv1cg_k,�
�11tu .�l ILN; y la Hep�litis . . S'.! puede ovlicar gammaglobwina j'/o �acuno rccombu1ontc intcmctuar con cl ambien!e, se llama fo!,otlpo .
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B q� ·
/�-cl rec16n
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· - · nac.1do.
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. - · Lus mm:adonc� �on i.ltti-uciones c,1 t, �ecuendu de nccl�otidos !fo un dcter1nin:11J u IFl1,
cstu� , " . .l.!11 �er mutacioucs sin sentidn. mutaciones en .� cntido �rri,m:o, um!:1db11 11111di; j
-l t,e11ct1ca
, .. Hum1111a ··
1, -. y 1n1,,. .;,u por carubio de encm,dre. LM muh1cioues determimm la gcncn,.:ion °1.: ,11cr- 1
j El 1a�co poli.mero de nuclebti�os que confonna el AO:N, a: u11irse ,x-r, .'�1 .'::rrj&do c, -,lj!ll�Lo &: mcdai. '.�cnctkas �o.uugenicas �on pat�on�s clasicos de berencia: AutosOJnicas , ,!n·si- 1
l J,rotemas confon!U\ la cromatma; su forrna en1pa4.�ada durantc la d1v:s10n cclul.a1 ,ec1be le vas (<. . , 11.>rosii Qurs!irn), 11utosornk11· 1onmumtes (t'J F.11fcro.1cdud d,, von Ri!ld,. l 111-
nombre de cromosomu.. Las celulas en la especic tjumam: prcsentan 23 pares de cromosomas sen), l; ._. ;;Jas a:.l �cxo (X) domin,mres ({· R11•1uitismo 11;11ufosfa!emlco: .' ll�auu ·•· , ..,;o 1I
I hom6Iogos (22 pares de 1mtosomas + 1 par de sexuaies, X y/o Y), que por su estructura sc los recesiv. : (ej. >:strofia Muscular de ;_ ,d11..uue). Ta111h1c,1 exis• cn er,fermcdade, " .: �e I
Cl fsific� c.<:�19 1netace11tricos, �ubmetacentricos, ac:r�enlricos � telocentricos (:::ste frltimo no - hcrcda:r. con patroncs de herencia NO dlislcos: Imp, 1111.ing genelito (cj. Sin<lro, •. ,. ,le I
I (
· ,:s� presente en la especie l111mapa). A su vez, �n cada cromosoma sc·describc: on b:ra7.o lar- J.)ra1le1·-Willi), l!isomia unlJ)arental y hcrencia mitocond1 ;., 1! {4 Enfonncdiul de Lei,. · · . :
I go, .wto corto, !.111a constricci6n primaria o �11I6mero, y en algunos, una constr icci6n secun- l IM "l l · fi , ·. .
_ E PRJNTJNC
. , CJE ET C O es �1 enomeuo po!. eI cnal Ia 1nfi . onnuc10n � · hei·edada ,.
· · ge,1etica
daria y satelilcr..· . · ·
..· ; ·: . , . de los padres sc expresa en forma difcrenle de.r.cnd1end.o de sµ ongen matemo o patemo.
l . ·
Las unomulfus en e n{unerp de cromosomas reciben cl 11ombrte de euploidius cuando tieneu · · .
J..

· . t1e DJSOMIA UNil'ARENTERA , . ' · · en un

- , . . . . , . . , Se conoce con e 1 nom b1e · · ' · . L" (DUP) a la. piesencia,
en mas o en menos e.1 nurnero h aploide · de cromQsomas
' (23): mo11oplo1d1a
· (23), tnplo1d1a ' · . ,: · . 1ogos ongma
· .. . . . · . . · · canoupo de wi.a persona de W1 par de genes o cromosomas 1 101110 · · d.os ambo. s en
I (<i9,)1 etc; y-aneupl01�.a cl.UU!do tienen �1 mas o en m�nos un nUfl!ero
11 t · ·· ·
a iap 01de: moposom,a (4)
, ·· · · ·
t'
J . SJ n
d.t
·ome d.e T urner 45 , XO ,
, .mI
tnso
de cromosom.�s ?1stmtc
a 47 eJ
. fnd
. S rome
<l w10 de 1 os pa
e
.-. ch·
' ·
.
cs, sm 1a presenc1a
·
.
· del cromo,oma
. ·
s
,
·
. .
· .
de! otro proge1utor.
, . .
· ·
) ( )
I Down 47,XX+21, etc. Las il.ltoil'.l,tlfa.s �1 la estructuia 4e Jos cromosorn� reciben el riombre Como ya se ha visto e11 Manuales anteriores el em.bri6n tempranamente adquiere lll1 patrcn
<le: trnnslocaciones; in.versiones� isocromosomas, delecioucs (ej. Cri ·ou Chat 46,XX Sp-), corpor,;1! organi:111do en segmentos, mel�meras. El desarrollo emPtionario de In Drosop�1ila :se
- . /
l inccrsicncu/ d11plicaciones, crninosomas dicentricos ·y cromosomas anularys. encuentra birjo control genetico eslriclo. E.n los primeros estmlios los &en;cs que actqan son tos
I. · ' . . · ..
. ·. · · llamados GENES DE EFECTO MATERNO, que tienen como · fw1ci6n establ�er los ejes
{'
. g.nom�ha �_Con,ai�:,l.!!!
dorso-ventral y antero-poslerior. Una vez e:,lable1.,idos estos paramWos , �ontl�a la scg-
Las 1u10miiHas .:ongenitRs se pueden _divipir \fil Defectos Simples 9 Defectcis M11ltiples. Los m<;ntaci6n, que se Jlevarn u cabo por los llama<los GENES DE SEGMµNTACI6N; y s� rt¥ili,
dcfeclos siir,plc� comprenden a las: Malfonnaciones, Dcfonnaciones, Disrupciones y Tiispla- ·zara en tres pl�S sucesivos. Prin)ero actfian los llamados GEN�S GAP (inl�:valo') cnya J��� -· '·
sias; las uefeclo� muitiples iucluyen a las: Secueucias, Sln<iroro.es y Asociaciones. taci6n detenn.fua la ausencia de varios segmentos consecutivos. . . · · -• .
_• I' ..-.

En ca<la cromosomi1s enconlramos un grru1 nu.mero de gen!)s, conformados por una secuencia :Post�rjormente ent.r�1 en escetia _los · GENES PAJJ�-RULE, ql,le. se expr�san en -segmentp�
de 11ucle6tidos; la ubiC!lci6n del gen dcntro del crnmosoma se llama locus; el gen presente �n · altcmos, por lo que su muU!ci6n ocasiona la falta de segmentos alternos. Finalmente enc�nlia�

-
w; locus homMogo ei1 -1m cromo�ma hom6logo, recibc· e] nombre - <le gen alelo. Cuando los mos los GEl.'ffiS DE POLARIDAD DE SEGMENTO, que actuan a nivel de coda segme!:lto

s
t,- -- genes alelos son identicus, ia p<.,"fsona que los porta es homocigotii, si son distintos cs heteroci�
gota. Ei corliunto <le genes de llll individuo recibe �l nombrc · de genotipo; su expresi6n, al
individual establecie11do el eje antcro-posterior en cada imo de ellos. La mut.acipn � _los :mis,
mos detennina la aparici6n de una imagen especnlar del segmerito. · ·· · ·
CY)

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1
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