NATURAL KILLER

Células del sistema inmune innato

Capaces de matar células neoplásicas y malignas sin que nadie le diga nada
Sin sensibilización previa (autónomas)
Es un tipo de linfocito (no T no B)
Tiene unos receptores, KIR, para las MHC clase I pero no están restrictas a las
moléculas de clase I

Realizan dos grandes acciones:

 Citotóxicas: células infectadas por virus o bacterias intracelulares

Las personas sin NK tienen más proporción de tumores. Hay relación entre la
cantidad de NK y la masa tumoral. Son mala células eliminando tumores.

 Capaces de producir citoquinas activadoras del sistema inmune.

Representan 5-15% de los linfocitos circulantes son NK

Se les denominó linfocitos granulares grandes. Poseen gránulos acidófilos donde

contienen:
 Perforinas
 Granzimas

Activadas con IL2 e IFN alfa son capaces de provocar la actividad LAK

FUNCIONES CITOTÓXICAS

1. ACTIVIDAD NK (cictotxicidad natural)

Citotoxicidad espontánea capacidad de las NKs de matar células que carecen de

la expresión de moléculas de histocompatibilidad.
La línea celular K-562 se rellena de cromo radiactivo para enseñárselo a las NKs
de los pacientes. Si la NK funciona bien matará a las células sin MH y podré
medir su capacidad de matar en función del cromo liberado.

2. ACTIVIDAD LAK

Capacidad de matar a células resistentes a las NKs ya que poseen muchas MHCI
Se utiliza la lína JY que tiene abundantes MHC. Se estimulan las NKs con dos
citoquinas (IL2 e IFN) para ver si las NK son capaces de matar a estas células
resistentes
 3. ACTIVIDAD ADCC (citotoxicidad dependiente de anticuerpo)

Capacidad de las NKs de matar células mediadas por anticuerpos del isotipo IgG

INMUNOTERAPIAS CELULARES ADOPTIVAS: NK, TIL, LAK

SA Rosenberg pionero e impulsor de las terapias celulares adoptivas. Cirujano que

asistió a un homeless con un cáncer y tras un tiempo vio que se le curó.

Cogió a una persona con cáncer muy agresivo y sacó sangre a la cual estimuló con Il2
volvió a meter la sangre y venció al cáncer

También están siendo estudiadas en trasplantes

ACTIVIDAD TIL (linfocitos infiltradores de tumores) aquí están incluidos los NKs los
linfocitos T y las células B. Tendremos tumores mas calientes con mayor cantidad de
células infiltradas.

HETEROGENEIDAD DE LAS CÉLULAS NK

 CD56 BRILLANTES (CD16 low receptor FcIgG) o reguladoras (20%). Son capaces
de producir grandes cantidades de citoquinas
Poca capacidad citotóxica natural
Mucha actividad LAK
Mucha capacidad dependiente de anticuerpos.

 CD56 DÉBIL (CD16 bright) o citotóxicas (90%)

Mucha citotoxicidad dependiente de anticuerpos
Mucha capacidad LAK
Mucha capacidad citotóxica natural

Las células NK nacen en médula ósea, hígado fetal y timo.

Tiene que aprender a reconocer las MHC propias. Es una célula innnata que no tiene
proceso de recombinación somática y por tanto no tiene los procesos de selección
positiva o negativa.

No están restrictas a MHC I pero poseen receptores MCH I. En cuanto nacen tienen
que aprender de nuestras moléculas de clase I. Son capaces de rechazar un tejido que
no es nuestro.
EJEMPLOS DE TIPOS RECEPTORES POLIVALENTES: KIR y KAR

Las NKs son muy heterogéneas en el número de receptores por lo que tienen muchos
ligandos distintos. Se conocen más receptores que ligandos.

 KIR (Receptores asesinos)

o Receptores actividadores: llegan y matan directamente.
 KIRDS (dominio corto)
 KIR2DL4 es una excepción

o Receptores inhibidores
 KIRDL (dominio largo)
Reconocen MHC I y producen la inhibición del ataque.

 RECEPTORES DE LECTINAS
o Activadores en su mayoría
o Inhibidores (una sola lectina).

 RECEPTORES DE CITOTOXICIDAD NATURAL

o Actividadores

 SUPERFAMILIA DE IGS
o Activadores

 TLR2, TLR4 Y TLR9 misma sensibilidad que un macrófago y una célula dendrítica
cuando aparece un bicho

o Una célula NK está siendo inhibida por la señal de las MHC I

o Si reconoce moléculas autólogas de la persona se inhiben
o Si aparece una célula de otra persona que tiene una molécula distinta se activa
o Si reconoce una célula sin MHC I se activa y mata

La ausencia de la MHC I propia es la que genera el ataque de esta célula.

Un NK tiene la capacidad de pedirle a una célula que exprese MHC I al secretar IFN. Si
la célula no lo hace te mato y si no lo puedo reconocer también te mato.

SEÑALIZACIÓN RECEPTORES NK INHIBICIÓN-ACTIVACIÓN

ITAM: activadores capaces de fosforilar serinas y tiroxinas. Si estos se activan se

produce el bloqueo ITIM para que no afecte la inhibición de clase I

ITIM: inhibidores son las asociaciones a los receptores KIR inhibidores.

o Casi todas las de dominio largo KIRDL menos KIRDL4 tienen la secuencia ITIM
en su cadena citoplasmática

o Las de dominio corto son activadores y no tienen la secuencia ITAM asociado

directamente, sino que necesitan de una molécula adaptadora para activar a
través de ITAM

ACCIONES BIOLÓGICAS

1. RESPUESTA CITOTÓXICA (comunes al linfocito T CD8 aunque están restrictas al

MHC I lo dirige por el antígeno, necesitan de la coestimulación CD4 , necesito
IL2

a. GRANZIMAS Y PERFORINAS (son secretadas a la sinápsis inmunológica)

Depende de Ca y se polariza en la membrana de las células. Necesito de

bicapa lipídica. Va a hacer un poro que va a romper osmóticamente las
células. Es el agujero por el que pasan las granzimas.

Granzimas producidas por las células efectoras y actúan a nivel del

núcleo activando una endonucleasa.

Hay dos vías para inducir la apoptosis en una célula y que ésta no se
recupere:

1. EXTRÍNSECA mediada por las caspasas 3 y 9 que va a activar

unas endonucleasas que van a fragmentar el ADN

2. INTRÍNSECA o mitocondrial. Para evitar un posible virus

citosólico. La mitocondria va a producir una endonucleasa
que va al núcleo y lo fragmenta.

3. VÍA DIRECTA la granzima puede activar directamente a las

endonucleasas que van a participar en la excisión del ADN
 b. A través de FASL O CD95 L (actúan sobre el ligando)

Sistema de enzimas convertidoras intracelulares que van a inducir la

apoptosis. Es vía ligando expresan CD95 y la que va a recibir el ataque
activa CD95L

CAPACIDAD REGULADORA DE LA NKs

Son especialmente sensibles

IL 2 estimulación proliferación y producción de citoquinas

IL 12
IL15
IFN GAMMA estimula la citotoxicidad
IFN ALFA/B estimula la citotoxicidad
IL 10 inhibe la producción de citosinas

CITOQUINAS SECRETADAS

IFN gamma
TNF capaz de necrotizar tumores
GMCSF factor de crecimiento de colonias de monocitos y granulocitos a nivel local es
reclutamiento de células como monocitos neutrófilos y células dendríticas
TGFB inmunosupresión
IL3 induce la porliferación y diferenciación de precursores hematopoyétcios
IL 10 inmunosupresión

CÉLULAS NKT

Son células T reguladoras que comparten mecanismos con NK.

Producen citoquinas sin polarizar (sin control)

IMPLICACIONES DE LAS NKS

o Están disminuidas en la artritis reumatoide y en PTA

o Se disminuyen durante el embarazo para evitar el rechazo del feto (porque el

50% de los genes pertenecen al padre)

o Rechazo a trasplantes.
Se inmunosuprime al paciente para evitar rechazo

o Enfermedad de injerto frente a huésped

El órgano que nos mete lleva células del sistema inmune de esa persona. Como
nuestro SI está inhibido las células del donante empiezan a atacar a las células
huésped