GUIAS PARA EL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA EPILEPSIA EN ADULTOS ISSN 0325-0938

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GUIAS DE EPILEPSIA Revista Neurológica Argentina 2005; 30: 17-24

GUÍAS PARA EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA EPILEPSIA EN ADULTOS

D. CONSALVO1, A. THOMSON2, P. SAIDÓN1 y

Grupo de Trabajo de Epilepsia (Sociedad Neurológica Argentina)

1
Centro de Referencia de Epilepsia, División de Neurología, Hospital J. M. Ramos Mejía.
2
Sección de Epilepsia, Servicio de Neurología, Hospital Francés.

Resumen Introducción: La decisión del tratamiento farmacológico en los pacientes con epilepsia debe basarse
en los estudios clínicos. En los últimos años se han incrementado el número de drogas disponibles
para el tratamiento de la epilepsia, sobre todo para aquellos pacientes que no responden a los fármacos existen-
tes. El objetivo de este trabajo fue tratar de establecer una guía terapéutica dirigida a los médicos que se ocupan
de tratar enfermos adultos con epilepsia. Material y Métodos: Se seleccionaron, a partir de un sistema de bús-
queda bibliográfica, aquellos artículos de relevancia clínica referidos al tratamiento farmacológico, que analizaran
la eficacia, tolerabilidad y seguridad de las drogas antiepilépticas. Resultados: De acuerdo al momento evolutivo
de la enfermedad los pacientes fueron agrupados en aquellos con crisis única, de reciente diagnóstico, no
respon-dedores a drogas de primera línea y refractarios. A su vez se los clasificó en portadores de epilepsia
parcial y epilepsia generalizada. Se analizaron las drogas y la evidencia existente para el tratamiento con
cada una de ellas clasificándolas en clásicas y nuevas. Conclusión: Como resultado de la evidencia obtenida
a través de los estudios clínicos fue posible establecer una guía para la prescripción de las drogas
antiepilépticas de acuerdo al tipo de epilepsia, siendo necesarios más estudios para realizar una prescrip-
ción de acuerdo al síndrome epiléptico.

Palabras claves: epilepsia, tratamiento farmacológico, guías terapéuticas

Summary Guidelines for the pharmacological treatment in adult epilepsy patients. Introduction: The de-
cision of the pharmacological treatment in epilepsy patients must be based on the results of clinical
studies. In the last few years the number of antiepileptic drugs available has increased considerably, in particu-
lar for those patients who do not respond to the existing drugs. The aim of the study was to try to establish a
guideline for those physicians who take care of epilepsy patients. Material and Methods: A bibliographical search
was done for those relevant articles referred to the pharmacological treatment of the epilepsy, analyzing the
efficacy, tolerability and safety of the antiepileptic drugs. Results: According to the time of the evolution of the
disease, epilepsy patients were grouped into those with a unique seizure, recent diagnosis, non-response to the
first line drugs and refractory patients. According to the seizure type they were classified in partial and generalized
epilepsy. We analyze the class of evidence for the indications of the antiepileptic drugs and they were classified
as classical or new. Conclusion: As a result of the evidence obtained by means of the clinical studies was possible
to establish a guide for the prescription of the antiepileptic drugs according to the type of epilepsy, being necessary
more studies to make a prescription according to the epileptic syndrome.

Key words: epilepsy, pahrmacological treatment, therapeutic guidelines

Definición Para efectuar el diagnóstico de epilepsia es preciso

La Epilepsia es una enfermedad crónica caracterizada
por la presencia de crisis a repetición en ausencia de
factores que la provoquen. La definición de una crisis
epiléptica es, entonces, todo evento clínico que refleje la
presencia de descargas hipersincrónicas de neuronas
ubicadas en la corteza cerebral, que tienen la particula-
ridad de iniciar y finalizar en forma brusca1.
Recibido: 26-04-05 Aceptado: 05-05-05
Correspondencia: Dr. Damián Consalvo. Centro de Referencia de
Epilepsia, División Neurología, Hospital Ramos Mejía. Urquiza 609
FAX: 4932-6101 Email: dconsalvo@fullzero.com.ar
realizar un interrogatorio detallado del evento clínico,
analizar la historia personal y familiar del paciente y efec-
tuar un examen físico.
Los exámenes complementarios que apoyan el diag-
nóstico son el EEG y las Imágenes por Resonancia Mag-
nética (IRM).
Clasificación
Las crisis de epilepsia pueden clasificarse de acuerdo a
la presentación clínica en 2 tipos: Parciales o Focales y
Generalizadas de inicio2 (Tabla1).
18
TABLA 1.– Clasificación por tipo de crisis
Parcial o focal Simple
Compleja
Con generalización secundaria
Generalizada de inicio Tónica
Clónica
Tónica-clónica
Atónica
Ausencia
Mioclónica
Las crisis focales tienen la particularidad de originar-
se en sólo una parte del cerebro. Estas pueden
clasificarse en simples o complejas. Si una crisis parcial
va acompañada de una alteración de la conciencia o “rup-
tura de contacto” se define como parcial compleja.
Las crisis generalizadas inician en forma simultánea
en ambos hemisferios cerebrales.
Resulta esencial definir el tipo de crisis que tiene el
paciente para la elección del tratamiento farmacológico.
La última clasificación establecida por la Liga Inter-
nacional Contra la Epilepsia data del año 19893. Es un
complemento de la clasificación anterior e introduce el
concepto de síndrome epiléptico, al que define como el
conjunto de signos y síntomas que expresan una afec-
ción y que determinan un tratamiento específico y un
pronóstico.
El tratamiento farmacológico del paciente debería ser
adecuado a su síndrome epiléptico. Sin embargo esta
situación no está definida en la literatura ni en los dise-
ños de los ensayos clínicos.
Drogas antiepilépticas
Previo a la década del ´90 las drogas con las cuales
se disponía para el tratamiento farmacológico de la epi-
lepsia eran las drogas “clásicas o tradicionales” (Ta-
bla 2).
Estas drogas tienen probada eficacia y familiaridad
para su uso tanto por parte de los especialistas en epi-
lepsia como de los neurólogos generales. Sin embargo
muchas de estas drogas presentan un complicado me-
tabolismo, frecuentes interacciones y numerosos efec-
tos adversos que llevan a una disminución en la
tolerabilidad y al incumplimiento a largo plazo del trata-
miento por parte de los pacientes4-7.
Luego de la década del ‘90 comienzan a incorporarse
al arsenal terapéutico las llamadas drogas “nuevas”, que
a diferencia de las anteriores tendrían un metabolismo
no tan complejo y menor índice de interacciones y efec-
tos adversos, con mayor tolerabilidad y confort para el
Revista Neurológica Argentina - Volumen 30 - Nº 1, 2005
TABLA 2.– Drogas Clásicas
FENOBARBITAL
DIFENILHIDANTOINA - FENITOINA
PRIMIDONA
ETOSUXIMIDA
ACIDO VALPROICO
CARBAMAZEPINA
TABLA 3.– Drogas Nuevas
GABAPENTIN (1995)*
LAMOTRIGINA (1998)*
TOPIRAMATO (1997)*
LEVETIRACETAM (2000)*
OXCARBAZEPINA (1995)*
VIGABATRINA (1992)*
FELBAMATO (1996)*
TIAGABINA (-)**
ZONISAMIDA (-)**
* Entre paréntesis figura el año de su aprobación
por las autoridades regulatodoras (ANMAT) en
Argentina.
** Aún no disponibles en el país para su uso.
enfermo4-7, aunque de eficacia similar a las drogas clási-
cas (Tabla 3).
Sin embargo, la experiencia con el manejo de las dro-
gas nuevas es aún reciente y nuevos y desconocidos
eventos pueden describirse con su uso crónico, tal cual
lo ocurrido por ejemplo con el uso de la vigabatrina (toxi-
cidad en la vía óptica)8 y el felbamato (droga en farma-
covigilancia intensiva por su toxicidad hematológica y
hepática)9-11.
Decisión terapéutica
Las decisiones terapéuticas basadas en la evidencia
pueden fundamentarse en los estudios de clase:
- Clase I: Estudios prospectivos, randomizados, con-
trolados, enmascarados, con criterios estrictos en la
búsqueda de resultados e inclusión-exclusión, con una
población analizada representativa.
- Clase II: Estudios prospectivos, de cohorte, pareados,
enmascarados, con una población analizada repre-
sentativa.
- Clase III: Otros estudios clínicos controlados, en una
población representativa.
- Clase IV: Estudios no controlados, serie de casos,
reporte de casos u opinión del experto.
La mayoría de las drogas clásicas no presentan estu-
dios de Clase I que avalen su uso. Esto se debe princi-
GUIAS PARA EL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA EPILEPSIA EN ADULTOS
palmente a que fueron aprobadas por las autoridades
reguladoras previo al diseño de los ensayos clínicos tal
como se efectúan en la actualidad. A pesar de esto, las
drogas clásicas son medicamentos de primera elección
para el tratamiento de los enfermos con epilepsia.
Con un sentido práctico, los pacientes pueden ser cla-
sificados de acuerdo al momento evolutivo de su enfer-
medad en 4 grupos5,6:
1. Pacientes con crisis única
2. Pacientes de Reciente Diagnóstico
3. Pacientes No Respondedores a drogas de primera lí-
nea
4. Pacientes Refractarios
De acuerdo a la ubicación en cada uno de los grupos
es que se toma la decisión terapéutica con relación al
tratamiento farmacológico.
1. Pacientes con crisis única o primera crisis:
Se describe que hasta alrededor de un 5 a un 10% de la
población puede tener una crisis epiléptica y nunca re-
petirla. De estos entre un 30 a un 40% pueden tener cri-
sis recurrentes en el tiempo. Esta recurrencia establece
el diagnóstico de EPILEPSIA y por ello se debe tomar la
decisión de iniciar tratamiento en forma perentoria. La
razón principal del tratamiento es prevenir futuras crisis
y las consecuencias físicas y psicosociales que ello aca-
rrea12, 13.
Sin embargo no es clara la decisión a tomar cuando
el paciente presenta su primera crisis epiléptica no pro-
vocada. La recomendación de iniciar tratamiento en es-
tos pacientes debe hacerse cuando exista alguna chance
razonable de recurrencia. Esta chance oscila, según la
literatura, entre un 17 a un 80% entre los 2 y 5 años
luego de haber presentado el primer evento14-18.
Los factores de riesgo en orden decreciente para
recurrencia de crisis son:
- Un examen físico neurológico anormal y/o una IRM
anormal, mostrando una lesión epileptogénica;
- EEG anormal con actividad epileptiforme: espigas,
poliespigas, espiga-onda y ondas agudas, especial-
mente si el patrón en el EEG es de espiga-onda;
- Historia, en un familiar de primer grado, de epilepsia;
- Crisis durante el sueño;
- Crisis de tipo parcial.
Se ha descripto un probable incremento de los índi-
ces de muerte súbita e inexplicable en epilepsia (SUDEP).
La incidencia precisa de SUDEP no está claramente es-
tablecida. Algunos autores indican que el rango estaría
entre 1 en 370 a 1 en 1100 muertes en la población de
pacientes con epilepsia19-22.
También deben tenerse en cuenta otras variables al
decidir el tratamiento, como lo son la edad de la perso-
na, las consecuencias psicosociales del tratamiento y las
comorbilidades, vinculadas a otras enfermedades
19
coexistentes y a la eventual polifarmacia de base que
pueda estar recibiendo el paciente. Dentro de estas
comorbilidades se deben considerar los trastornos psi-
quiátricos, las neoplasias con compromiso del SNC, en-
fermedades neurodegenerativas, enfermedades cardio-
vasculares, etc., sobre todo en pacientes con epilepsia
de inicio en la edad adulta23, 24.
Los enfermos que no deberían tratarse ante una pri-
mera crisis serían aquellos cuyas crisis ocurren ante si-
tuaciones especiales (crisis provocadas) tales como12, 13:
- Abstinencia de alcohol
- Abuso de sustancias
- Crisis vinculadas a enfermedad aguda (crisis
sintomáticas agudas)
- Traumatismo de cráneo cerrado sin evidencia de daño
cerebral
- Privación excesiva de sueño
- Síndromes epilépticos benignos, como la Epilepsia
benigna de la infancia, tampoco deberían ser trata-
dos ante el primer episodio12, 13.
2. Reciente Diagnóstico:
Una vez tomada la decisión de iniciar tratamiento el paso
siguiente consiste en decidir cuál droga utilizar. Tal como
se comentara previamente el arsenal terapéutico con el
que se cuenta en nuestros días es amplio. Sin embargo
la decisión en la selección de la terapia debe basarse en
las evidencias con las cuales se cuenta en la literatura.
Las posibilidades de tratamiento en Epilepsia PAR-
CIAL como terapia inicial, a través de estudios Clase I,
son las siguientes:
- Carbamazepina25-34,
- Difenilhidantoína o fenitoína25,26,35-37,
- Fenobarbital25,26,
- Ácido Valproico25,26,31,32,
- Lamotrigina28-30,35,38,
- Oxcarbazepina32-34,37,39,40,
- Topiramato31,41,42: Aprobada para su uso en algunos
países de Europa y se encuentra en análisis en EE.UU
por las autoridades reguladoras (FDA) para esta indi-
cación.
Si bien Felbamato también está aprobada con esta
indicación de acuerdo a estudios Clase I43, 44, los eventos
adversos observados en el postmarketing de la droga
desaconsejan su uso como terapia inicial9-11.
Sugerencias:
Pacientes sin comorbilidad, con Epilepsia parcial:
- Droga de elección: Carbamazepina.
- Drogas de segunda línea: Ácido Valproico, Fenitoína,
Topiramato, Lamotrigina, Oxcarbazepina (sí falla la
droga de elección en lo que respecta a la eficacia, no
20
es recomendable cambiarla por esta droga conside-
rando que tienen el mismo mecanismo de acción).
Las posibilidades de tratamiento en Epilepsia GENE-
RALIZADA como terapia inicial, a través de estudios clí-
nicos, son las siguientes:
- Acido Valproico: Cualquiera sea su tipo, a través de
estudios clase II45, 46,
- Carbamazepina, Difenilhidantoína, Oxcarbazepina:
Especialmente en epilepsia generalizada primaria No
Mioclónica, ni con crisis de ausencia (Clase II)47.
- Etosuximida: Exclusiva en Epilepsia generalizada de
ausencias (Clase II)45,46.
- Lamotrigina48 y Topiramato49,50: Cualquiera sea su tipo,
especialmente en Lennox-Gastaut (Clase I).
- Vigabatrina51: Exclusiva en West (Encefalopatía epi-
léptica en pediatría), en ciclos cortos (Clase I).
Sugerencias:
Pacientes sin comorbilidad con Epilepsia generalizada:
- Droga de elección: Ácido Valproico.
- Drogas de segunda línea: Carbamazepina, Oxcarba-
zepina y Fenitoína (sólo en generalizadas primarias
no mioclónicas), Lamotrigina (con precaución en cri-
sis generalizadas de varios tipos - mioclonías + au-
sencias)52 y Topiramato.
Situaciones especiales:
Pacientes mujeres en edad fértil con Epilepsia parcial o
generalizada:
- No hay evidencias para recomendar alguna droga en
especial. Considerando los riesgos de malformacio-
nes fetales e interacciones con anticonceptivos la
Lamotrigina es la que tendría menores índices de com-
plicaciones53-56. Se debe evitar el uso de politerapia57.
Pacientes adultos mayores54, 58:
- Droga de elección: Lamotrigina
- Droga de segunda línea: Gabapentin
Pacientes con epilepsia Mioclónica juvenil
- No hay recomendaciones para hacer como drogas de
primera línea debido a la ausencia en la literatura de
resultados en relación a este síndrome epiléptico. El
criterio de los expertos sugiere el uso de Acido Val-
proico y Lamotrigina como drogas de segunda línea.
Levetiracetam y Topiramato también podrían llegar a
ser una opción para estos pacientes. Se aconseja con-
siderar el patrón de tratamiento para todas las crisis
generalizadas y las precauciones para mujeres en
edad fértil, considerando a este grupo etario como el
más frecuentemente afectado.
Pacientes con insuficiencia hepática:
- Si la pérdida del funcionamiento hepático es leve, no
es necesario ajustar la dosis de los antiepilépticos,
Revista Neurológica Argentina - Volumen 30 - Nº 1, 2005
aunque es preciso monitorear droga libre en plasma,
debido a la hipoalbuminemia. Como Gabapentin o
Levetiracetam no tienen metabolismo hepático ni unión
a proteínas significativas, no necesitan ajuste de do-
sis en esta patología59, 60. No es recomendable el uso
de Lamotrigina ni de Ácido Valproico por riesgo de
hepatotoxicidad61.
Pacientes con insuficiencia renal:
- También en estos pacientes es importante el mo-
nitoreo de droga libre en plasma por la hipoalbu-
minemia. Las drogas con bajo riesgo de acumula-
ción son Fenitoína, Carbamacepina y Acido Val-
proico. Levetiracetam, Gabapentina y Vigabatrina
deben ajustarse en falla renal severa, debido a que
su eliminación es principalmente por vía renal. El
Fenobarbital y la Lamotrigina tienen mediano riesgo
de acumulación y deberían recibir dosis suplemen-
tarias postdiálisis59, 62.
Se debe tener en cuenta que para llegar a una dosis
mínima eficaz para Lamotrigina y/o Topiramato la mis-
ma no se alcanzará hasta alrededor del segundo mes de
tratamiento, considerando su lenta titulación.
3. Pacientes No Respondedores a drogas de
primera línea (Conversión a Monoterapia):
Si el paciente falla a la primera línea de tratamiento es
posible probar otra droga en monoterapia. En principio
la segunda droga se adiciona a la primera hasta alcan-
zar niveles terapéuticos útiles y, paulatinamente, se va
retirando la primera droga que recibiera el paciente.
Siempre es conveniente replantearse el diagnóstico
de epilepsia. En caso de que este ya esté confirmado
será conveniente reevaluar el tipo de epilepsia, conside-
rando que algunas drogas son más eficaces en epilep-
sia generalizada que en epilepsia parcial y que algunas
drogas pueden empeorar las crisis generalizadas
(Carbamazepina y difenilhidantoína las descargas de
espiga-onda en el EEG)47,61.
Cualquiera de las drogas clásicas puede ser indicada
como terapia de conversión a otra monoterapia. De las
drogas nuevas podrían utilizarse Oxcarbazepina, Topira-
mato o Lamotrigina (Clase I)38-40,42,63.
4. Pacientes Refractarios:
No hay una definición clara de cuándo un paciente debe
ser considerado refractario al tratamiento farmacológico.
Sin embargo la no respuesta a una primera droga
antiepiléptica reduce en forma considerable las chances
de responder a las drogas subsiguientes64.
Podría definirse a un enfermo como refractario cuan-
do no ha logrado obtenerse un buen control de sus crisis
luego de haber utilizado al menos 2 drogas antiepilépticas
GUIAS PARA EL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA EPILEPSIA EN ADULTOS 21

por el término de 2 años, o al menos cuando se han lle- medicación, escapes de crisis, etc.) y no como drogas
gado a niveles plasmáticos útiles de las 2 drogas utiliza- a largo plazo, excepto en algunas situaciones particu-
das en monoterapia. lares.
El manejo del paciente refractario en general es con
politerapia, es decir que se van a utilizar combinaciones
Conclusiones
de al menos 2 fármacos antiepilépticos.
En general la droga utilizada como terapia inicial es
La finalidad del tratamiento en epilepsia es tener al pa-
tomada como patrón y a esta se le adiciona una segun-
ciente libre o con una significativa reducción en la fre-
da droga.
cuencia de sus crisis y con mejoría en su calidad de vida.
Las drogas que pueden adicionarse de acuerdo al tipo
Es indudable que esto no debe ser considerado a cual-
de crisis son:
quier costo, en especial si hablamos tanto de cuestiones
económicas como de efectos adversos vinculados a la
Epilepsia PARCIAL, a través de estudios Clase I:
toma de la medicación.
- Oxcarbazepina65, 66,
En los últimos años se han incrementado las opcio-
- Lamotrigina67-73,
nes terapéuticas en el tratamiento de la epilepsia, am-
- Topiramato74-79,
pliando las perspectivas sobre todo para aquellos pa-
- Gabapentin80-83,
cientes que no responden a los fármacos existentes y
- Levetiracetam84-87,
que no son candidatos a cirugía. A pesar de todo esto
- Tiagabina88-90,
aún no se ha podido encontrar al antiepiléptico ideal.
- Zonisamida91-93,
La toma de decisiones en lo que respecta al trata-
- Felbamato94,95 y Vigabatrina96-101. (Sólo ante situacio-
miento de los enfermos con epilepsia deberá basarse en
nes de falla con el resto de las otras drogas, teniendo
la evidencia obtenida a través de los estudios clínicos,
en cuenta las precauciones descriptas previamente)
los cuales fueron aprobados por las autoridades
reguladoras. Los estudios clínicos muestran igual efica-
Epilepsia GENERALIZADA:
cia, mayor tolerabilidad, mayor espectro de acción y
- Drogas clásicas, ver lo descripto para reciente diag-
menos interacciones de las nuevas drogas sobre las clá-
nóstico
sicas. Sin embargo estos estudios analizan poblaciones
- Lamotrigina48, (Clase I en Lennox-Gastaut – Clase II
seleccionadas de enfermos y muchos de ellos no tienen
para el resto de crisis)
luego su correlato con la práctica clínica diaria.
- Topiramato49, 50, (Clase I)
Con respecto a las nuevas drogas estas son induda-
- Levetiracetam86, 102, 103, (Clase II)
blemente útiles para su uso como terapia adjunta.
- Oxcarbazepina65, (Clase II)
Sin embargo en países en vías de desarrollo como el
- Zonisamida104, 105, (Clase II)
nuestro el costo económico de estos medicamentos es
- Felbamato106, (Clase I en Lennox-Gastaut – Ver pre-
aún extremadamente alto. Esto hace que sean necesa-
cauciones descriptas previamente)
rios tener en cuenta la relación costo-rendimiento, consi-
derando a este último como el beneficio clínico, la efica-
Sugerencias:
cia, la tolerabilidad, la calidad de vida y la posibilidad de
realizar una vida normal, principalmente en aquellos pa-
El manejo de los enfermos que no responden a las dro-
cientes con una epilepsia de reciente comienzo.
gas en monoterapia debe ser utilizando politerapia. Para
Estas guías de tratamiento no son el ideal y están
la combinación de fármacos es conveniente utilizar una
orientadas hacia los neurólogos generales para que pue-
droga basal y a esta adicionarle otra droga. En general
dan aproximar sus decisiones terapéuticas con mayor
esta droga adicionada es conveniente que sea de las
precisión.
“nuevas”, debido al menor índice de interacciones y even-
tos adversos observados con estas medicaciones. A
pesar de esto no hay en la literatura análisis de combina- Referencias
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