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7 Resistencias PDF
7 Resistencias PDF
[INTRODUCCIÓN]
[MECANISMOS DE RESISTENCIA]
[TIPOS DE RESISTENCIAS]
Resistencias genotípicas
Aparecen como consecuencia de mutaciones puntuales en
regiones del genoma viral que codifican proteínas clave del ciclo
viral como pueden ser la transcriptasa inversa y la proteasa.
Resistencias fenotípicas
Se manifiestan como la necesidad de una mayor
concentración de fármaco in vitro (respecto a la cepa salvaje)
para inhibir en un 50% (IC50) o un 90% (IC90) el crecimiento
del VIH en un cultivo celular. Generalmente se hace
referencia a la IC50 con preferencia sobre la IC90 debido a que
la primera ofrece una menor variabilidad.
X veces = IC50 cepa del paciente / IC50 cepa viral salvaje de referencia
[RESISTENCIAS CELULARES]
Otras resistencias
En lo que respecta a resistencias del VIH a los fármacos,
aparte de las anteriores hay que destacar otros tipos:
Genotipado
Consiste en el análisis de la secuencia del genoma viral, lo
cual permite la identificación de mutaciones que han sido
relacionadas con resistencia y/o resistencia cruzada en
estudios previos.13,14
Figura 1.
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Figura 2.
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Tabla 1.
Cambios de aa asociados a R a NRTI
AZT M41L, D67N, K70R, L210W, T215F/Y, K219Q/E
154 ABC M41L, K65R, D67N, K70R, L74V, Y115F, M184V, L210W, T215F/Y, K219Q/E
TFV K65R
3 ó más NAMs M41L, K65R, D67N, K70R, L74V, Y115F, M184V, L210W,
T215F/Y, K219Q/E
Tabla 3.
Cambios de aa asociados a R a IPs
SQV L10I/R/V, G48V, I54L/V, A71T/V, G73S, V77I, V82A, I84V, L90M
RTV L10I/R/V, K20M/R, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I54V/L, A71V/T, V77I, V82A/F/S/T, I84V, L90M
IDV L10I/R/V, K20M/R, L24I, V32I, M36I, M46I/L, I54V/L, A71V/T, G73S/A, V77I, V82A/F/S/T, I84V, L90M
NFV L10F/I, D30N, M36I, M46I/L, A71V/T, V77I, V82A/F/S/T, I84V, N88D/S, L90M
LPV/r L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54V/L, L63P, A71V/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M
Fenotipado
Proporciona la medida de la replicación viral in vitro en presencia
de fármacos antirretrovirales, es decir, realiza una valoración
cuantitativa directa del nivel de susceptibilidad de una muestra
viral a determinados fármacos in vitro. Los valores obtenidos de
la muestra del paciente se comparan con los de una cepa salvaje
de referencia. El grado de resistencia vendrá dado por la
diferencia en la susceptibilidad a un determinado fármaco
obtenida entre ambas muestras y se expresa como el número de
veces que aumenta la IC50 respecto a la cepa salvaje (fig 3), es
decir, indica que es necesaria una mayor cantidad de fármaco
para inhibir el crecimiento del virus del paciente in vitro.13,14
EFECTO ANTIVIRAL %
50 155
0
CONCENTRACIÓN
DEL FÁRMACO
IC50, WT IC50, PT
B 4.5 2.5 1.7 1.7 1.7 1.4 2.5 2.5 2.5 2.5 10 2.5 2.5 2.5 2.5
GENOTIPADO FENOTIPADO
Figura 4.
FÁRMACO SUSCEPTIBILIDAD
Rango normal de Muestra en el rango normal
susceptibilidad 1. de susceptibilidad 1.
Muestra por encima Muestra por encima del
del rango normal de rango normal de
susceptibilidad pero por susceptibilidad 1
debajo del punto de corte
clínico 1, 2, 3.
Veces de cambio
Veces de cambio en la IC50 con relación al virus de referencia (log10) en la IC50.
Nombre Nombre (corte para el rango normal
comercial genérico 1 10 100 de susceptabilidad) Ref.
NRTI
Retrovir® Zidovudina <0.6 (4.0)
NtRTI
VireadTM Tenofovir 1.5 (3.0) 3
DF
NNRTI
Viramune® Nevirapina >96.9 (8.0)
PI
Crixivan® Indinavir 4.3 (3.0)
Fenotipado virtual
Para intentar suplir las limitaciones tanto del genotipado como del
fenotipado, los laboratorios Virco han desarrollado un sistema de
interpretación de resistencias que lo que hace es predecir el
fenotipo en base a los resultados del genotipo. Para ello consta
de una exhaustiva base de datos de pacientes a los que se han
realizado ambas pruebas de manera que los resultados de cada
genotipado se relacionan con su fenotipado correspondiente.
Figura 5.
Análisis fenotípico cuantitativo (F. virtual)
FÁRMACO PROPORCIÓN DE MUESTRAS IGUALES
NRTI
Retrovir® Zidovudina 518 47.0 (4.0)
NtRTI
VireadTM Tenofovir 32 3.8 (3.0) 4
DF
NNRTI
Viramune® Nevirapina 12.574 1.4 (8.0)
PI
Crixivan® Indinavir 148 1.0 (3.0)
IQ = C valle / IC50
0,1
CI50 (cepa salvaje)
0,01
0 2 4 6 8 10 12
Estudios genotípicos
Varios ensayos clínicos prospectivos han mostrado de forma
consistente que los resultados de un estudio genotípico son
de gran utilidad en el diseño de regímenes terapéuticos de
rescate en pacientes con fracaso virológico, resultando en
una mayor reducción de la carga viral que si el cambio de
terapia se realiza sin tener en consideración dichos
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G+ G- G+ G- G+ G-
G+CE- G+CE+ G- CE- G-CE+ G+CE- G+CE+ G- CE- G-CE+ G+CE- G+CE+ G- CE- G- CE-
Genotype
100
% with pVL < 400 copies/ml
No Genotype
90
80
70
60
50
40
30
20 165
10
0
12 24
Genotype No Genotype
n = 161 n = 165
Wk 12 54,6% 46,6%
Wk 24 48,5% 36,6%
90 No Expert Advice
80
70
p=ns
60 p=ns
50
40
30
20
10
0
Time (weeks)
Expert Advice n=164 NO Expert Advice n=162
Wk 12 53.4% 47.8%
Wk 24 47.2% 37.4% C Tural. AIDS 2002
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firts failure
100 (INTENTION TO TREAT) second failure
% with pVL < 400 copies/ml
90 Third failure
80 p<0.05
70 p<0.05
60
50
40
30
20
10
0
12 24
Time (weeks)
1st F n =64 2nd F n=78 3rd F =184
Wk 12 64.1% 65.4 % 39.7%
Wk 24 59.4% 53.8.7% 31.5%
C Tural. AIDS 2002
Estudios fenotípicos
Al igual que con el genotipo, también se han desarrollado
estudios prospectivos randomizados encaminados a validar
la utilidad del fenotipo en el manejo clínico del paciente
VIH. Sin embargo, y a diferencia del genotipado, sólo un
estudio ha mostrado un claro beneficio del uso del
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Tabla 6.
Recomendaciones para la realización de estudios de resistencias.
PPE Recomendar
Pediatría Recomendar
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[BIBLIOGRAFIA]
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http://hivatis.org
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