CONTROLANDO EL SUMINISTRO DE MEDICAMENTOS A TRAVÉS DE LA PLACENTA

Resumen:

Un desafío en la terapia moderna con medicamentos es desarrollar estrategias para una selección más segura
y selectiva de la administración de medicamentos durante el embarazo. Específicamente, se necesitan enfoques
que restrinjan la exposición innecesaria de medicamentos a la madre o al feto. Hay evidencia emergente que
indica que la placenta expresa procesos naturales de transporte y metabolismo que funcionan para controlar la
distribución de medicamentos y nutrientes entre la madre y el feto.
Además, las técnicas in vitro desarrolladas en los últimos 10 años ahora proporcionan algunas de las
herramientas necesarias para dilucidar los procesos de transporte y metabolismo típicos de la placenta humana.
Como consecuencia, los científicos farmacéuticos están en condiciones de contribuir significativamente al
diseño y desarrollo de medicamentos para el embarazo
Introducción
Hasta que los defectos de nacimiento inducidos por la talidomida ocurrieron a principios de la década de 1960,
los médicos generalmente creían que el útero proporcionaba un entorno protector para el feto. Posteriormente,
se ha dado cuenta de que cualquier sustancia química, incluido cualquier agente terapéutico, administrada a
una madre puede penetrar a través de la barrera placentaria. Durante las últimas cuatro décadas, la incapacidad
para controlar la distribución de medicamentos a través de la placenta ha sido aceptada y el progreso en
establecer una mejor seguridad y selectividad de la terapia con medicamentos durante el embarazo no ha sido
necesariamente una prioridad en el diseño y desarrollo de medicamentos. Existe una necesidad continua de
que muchas madres sigan recibiendo medicamentos para la epilepsia, diabetes, asma y una variedad de otras
afecciones médicas durante el embarazo. En general, el consumo de drogas en el embarazo está aumentando
en los últimos años. Esto se ha atribuido a la falta de conciencia de las consecuencias de la exposición a
medicamentos y sustancias químicas. De acuerdo con esa observación, y también de gran preocupación, el
hallazgo de que la terapia con medicamentos en el embarazo a menudo ahora no tiene una razón específica
más que para tratar los síntomas que acompañan al embarazo. Aquí se proporciona un comentario para indicar
que existe evidencia que sugiere la capacidad de la placenta para controlar la exposición fetal a los
medicamentos. Las herramientas experimentales también se han desarrollado en la última década para
investigar mecanismos placentarios fundamentales. Los científicos farmacéuticos tienen la oportunidad de
emplear estas técnicas in vitro para investigar el transporte placentario humano y los mecanismos del
metabolismo y desempeñar un papel de liderazgo en el diseño de estrategias para controlar mejor la
administración de fármacos durante el embarazo tanto para la madre como para el feto.
La barrera placentaria humana
A diferencia de otras especies, la barrera placentaria humana se compone de una sola capa limitadora de
velocidad de células multinucleadas, los sincitiotrofoblastos. Durante la placentación en los humanos, los
tejidos fetales erosionan los vasos sanguíneos maternos para lograr una mayor proximidad a la circulación
materna. Las vellosidades coriónicas que contienen vasos sanguíneos fetales penetran en los vasos maternos y
establecen una sinusoide en la cual las vellosidades son bañadas por la sangre materna. A nivel celular, la
superficie materna de las vellosidades está cubierta por una capa de sincitiotrofoblastos con células
precursoras intercaladas llamadas citotrofoblastos o células de Langhan. Varios citotrofoblastos se fusionan o
agregan para formar un sincitiotrofoblasto multinucleado. Subyacente al sincitiotrofoblasto hay una
membrana basal compartida con las células endoteliales del capilar fetal; sin embargo, la barrera limitante de
la velocidad para la permeación a través de la placenta humana es la capa de sincitiotrofoblasto. El mecanismo
predominante por el cual las sustancias atraviesan la barrera placentaria humana es la difusión pasiva simple a
través de las membranas plasmáticas del sincitiotrofoblasto o paracelularmente a través de canales acuosos
putativos que penetran a través de la capa de sincitiotrofoblasto. Como es el caso de los endotelios y los
epitelios, las propiedades fisicoquímicas de los fármacos desempeñan un papel importante en la
determinación de la permeación de transtrofoblastos. Las moléculas que son relativamente lipófilas, con baja
unión a proteínas, un bajo grado de ionización y tienen pesos moleculares de menos de 600 Da, impregnan
fácilmente a través de la capa de sincitiotrofoblasto. Sin embargo, el límite real de peso molecular para la
permeación a través de la barrera placentaria ha sido difícil de definir con precisión. Se sabe que los péptidos
con pesos moleculares de >1000 Da, como la oxitocina, permean pasivamente a través de la barrera
placentaria con concentraciones sanguíneas maternas sostenidas. Varios factores adicionales influyen en los
medicamentos de permeación placentaria en general y se resumen en la Tabla 1. Estos factores incluyen los
cambios en el desarrollo de la barrera placentaria, como el pH y los gradientes de proteínas, el grosor y el área
de superficie de la barrera
Evidencia de control placentario de permeabilidad y metabolismo
La placenta se conoce como una barrera deficiente para la distribución de fármacos entre las circulaciones
materna y fetal. Sin embargo, en un estudio reciente con un modelo de ratón, ha proporcionado evidencia
para sugerir que la placenta limita la exposición al fármaco o al producto químico a través de la expresión de
un producto génico funcional resistente a múltiples fármacos 1 (MDR1a) o P-glicoproteína (Pgp). Una
expresión similar de Pgp funcional también se puede demostrar en cultivos primarios de citotrofoblastos
humanos, que se fusionan para formar sincitiotrofoblastos y la línea celular humana, BeWo, que es una mezcla
de predominantemente citotrofoblastos y unos pocos sincitiotrofoblastos. En la placenta humana hay una
expresión abundante del gen MDR1 a lo largo del embarazo y, específicamente, en el citotrofoblasto.
Macfarland cuestionó el hecho de que la MDR1 placentaria es funcional en el embarazo humano tardío, y
proporcionó algunas pruebas de que el mecanismo de flujo de salida aparentemente estaba activo solo al
principio del embarazo y no siempre se limitaba a los trofoblastos. Sin embargo, estudios posteriores con
membranas microvilares humanas de trofoblastos humanos a término han indicado un MDR1 activo. Las
obvias implicaciones para una Pgp en la barrera placentaria incluyen la posibilidad de que los inhibidores del
mecanismo de salida contribuyan a la teratogénesis inducida químicamente; un resultado directamente
demostrado cuando el Pgp no existía en animales knockout. Un punto clave para comprender la barrera
placentaria del estudio de Lankas es que la placenta reduce en lugar de prevenir la exposición al fármaco o a
las sustancias químicas del feto cuando se observan las concentraciones de fármaco en fetos de animales
normales en comparación con los fetos de los animales knockout. Sólo los knockouts exhibieron defectos de
nacimiento. Por lo tanto, se podría proponer que el uso de medicamentos que son sustratos para Pgp
reduciría la exposición fetal a los medicamentos.
La placenta expresa una serie de mecanismos portadores (p. Ej., Transportadores de aminoácidos,
transportadores de serotonina, transportadores de norepinefrina, transportadores de cationes orgánicos,
transportadores de monoaminas extraneuronales, transportadores de péptidos) que están bien caracterizados
en otros tejidos y aún tienen una importancia fisiológica desconocida en función placentaria. . Sobre la base de
la evidencia acumulada, es muy probable que una serie de drogas de abuso (por ejemplo, cocaína, anfetaminas,
nicotina, cannabinoides) logren la distribución a través de la barrera placentaria utilizando ambas vías de
difusión pasiva y los mecanismos de transporte destinados a sustratos endógenos. En consecuencia, las drogas,
las drogas de abuso y los nutrientes pueden competir por los portadores en la barrera placentaria y pueden dar
lugar a circunstancias en las que la exposición fetal a las drogas aumenta a expensas de los nutrientes. Por lo
tanto, nuestro desarrollo de una base de conocimientos sobre la función de los sistemas de transporte
placentario es importante para establecer una comprensión de los mecanismos de transporte endógeno que
regulan y contribuyen a la exposición fetal a medicamentos. La caracterización de los mecanismos bioquímicos
y de transporte del trofoblasto ha tenido el beneficio de proporcionar una base para las investigaciones en curso
dirigidas a la administración de genes en la placenta. Aunque en gran parte se pasa por alto, la placenta también
expresa las enzimas del citocromo P450 (CYP) y las peptidasas. La isoforma 1A1 / 1A2 es el CYP dominante
presente en la placenta y es inducible a una actividad significativa después de exposiciones a xenobióticos,
incluidos los componentes de hidrocarburos aromáticos policíclicos del humo de tabaco. También se sabe que
las isoformas adicionales, CYP19 (aromatasa) y CYP11B (enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol)
están presentes en la placenta durante el embarazo. Además, la placenta tiene el potencial de expresar una
variedad de isoformas de CYP en función de la duración de la gestación y la salud de la madre.Incluso se sabe
menos de las peptidasas, aunque las actividades de las principales carboxi y amino peptidasas también parecen
estar reguladas por el desarrollo y los componentes del humo de tabaco . Que el metabolismo placentario pueda
influir en la exposición fetal a medicamentos y nutrientes no está claro. Sin embargo, los hidrocarburos
aromáticos policíclicos son sustratos para CYP1A1 y la exposición a estas moléculas se correlaciona con bajos
pesos al nacer en humanos y en otras especies. Una implicación es que el metabolismo placentario regula la
entrega de nutrientes al feto. La especulación actual es que las peptidasas desempeñan un papel en la
regulación de la distribución de hormonas peptídicas derivadas de la madre, el feto y la placenta en la placenta.
La presencia de un "escudo metabólico" en la barrera placentaria plantea la posibilidad de considerar el diseño
de medicamentos que son metabolizados por la placenta, lo que reduce la exposición fetal. Esta es una
estrategia que se ha propuesto para desarrollar analgésicos peptídicos con fines obstétricos.
Tabla 1
Factores primarios que determinan la permeación del fármaco a través de la barrera placentaria

Propiedades de las drogas Bajo grado de ionización.

Lipofilia
Unión baja en proteínas
Peso molecular ̄600 Da o menos

Características placentarias Flujo sanguíneo (intervilous materno y fetal) -

influenciado por condiciones fisiopatológicas
y drogas
Gradiente de concentración de la droga a través de la barrera
Gradiente hidrostático - ligero movimiento hacia
el compartimento fetal
Gradiente de pH - compartimiento fetal ligeramente ácido
Adelgazamiento y envejecimiento de la barrera con el avance de
el embarazo
Aumento del área de superficie con el avance de
el embarazo
Metabolismo en desarrollo que es en gran parte
no apreciado
Gradientes de proteínas - albúmina decreciente
concentración en el compartimento materno
Con el avance del embarazo, menor a1-ácido.
Concentración de glicoproteínas en el compartimento fetal.
Transportadores de nutrientes (por ejemplo, portadores de
aminoácidos,
portadores de glucosa, portadores de monoaminas, etc.)
Además de la difusión pasiva, los fármacos pueden
Ser transportado a través de la placenta por nutriente.
transportistas

Factores maternos y fetales adicionales Crecimiento y desarrollo fetal.

Metabolismo fetal
 Enlace del tejido fetal
Metabolismo materno
Condición de salud materna

Enfoques para la investigación de la barrera placentaria humana

En la actualidad, existe una variedad de sistemas in vitro para evaluar los procesos de transporte y metabolismo
de muchas de las barreras significativas del tejido endotelial y epitelial para la administración de fármacos. De
hecho, muchos de estos sistemas son actualmente las herramientas principales en la interfaz de diseño y
desarrollo de medicamentos de la industria farmacéutica. No existe un esfuerzo o interés similar en caracterizar
la barrera placentaria.
La aparición de modelos in vitro para la placenta humana en la última década abre las puertas a las
investigaciones de los mecanismos de transporte y metabolismo de las drogas y aplica ese conocimiento a las
drogas en desarrollo que se dirigen de manera más selectiva a la madre o al feto en la terapia con. Por ejemplo,
los sistemas de perfusión del lóbulo placentario humano han demostrado que los mecanismos de las tasas y el
alcance del transporte de fármacos placentarios pueden investigarse in vitro.Sistemas de cultivo de trofoblastos
humanos. Los sistemas de cultivo de trofoblastos humanos, los que forman monocapas, y se han utilizado para
estudiar los mecanismos de captación y transporte a nivel celular y molecular. Un punto a destacar es que los
sistemas in vitro se derivan más a menudo de la placenta madura y pueden no representar el embarazo
temprano cuando la exposición al fármaco puede ser aún más crítica para el feto en desarrollo. En conjunto, los
sistemas in vitro han proporcionado en última instancia los pocos detalles que tenemos sobre mecanismos
específicos que median la distribución de nutrientes, hormonas, drogas y drogas de abuso en la placenta
humana.
Para concluir, la placenta expresa algunos mecanismos que participan en la regulación de la distribución de
agentes terapéuticos entre la madre y el feto. El uso seguro y eficaz de medicamentos en el embarazo dependerá
de que el científico farmacéutico pueda desarrollar enfoques que aprovechen los mecanismos únicos de
transporte placentario y metabolismo. Por lo tanto, se espera que un mejor conocimiento de la fisiología
placentaria básica y la bioquímica a través de la explotación de las actuales técnicas de laboratorio in vitro
conduzcan a estrategias para el uso de agentes terapéuticos en el embarazo que no pongan en peligro la salud
del feto o la madre