Fisiología Humana Familia FoxO en la Función y Disfunción Cardiaca

RESUMEN:

La familia FoxO de los cuales se conocen 4 miembros: FoxO1, FoxO3, FoxO4 y FoxO6 desempeñan
papeles importantes en la transcripción de genes, los tres primeros miembros de esta subfamilia
esta implicados en el mantenimiento de la función cardiaca. El resultado final de la actividad
transcripcional del FoxO generalmente tiene que ver con la neutralización del estrés oxidativo, la
detención del ciclo celular y la apoptosis. Los factores de transcripción FoxO son regulados de
muchas maneras, pero la señalización PI3K/Akt es considerada el principal regulador de la actividad
FoxO. El Akt fosforila a FoxO, y promueve la interacción con un subconjunto de proteinas 14-3-3
localizadas en el núcleo, subsecuentemente el complejo FoxO-14-3-3 recién formado abandona el
núcleo hacia el citosol, donde queda inactivo. La fosforilación por parte de Akt podría hacer pensar
que el FoxO se inactiva únicamente por fosforilación, pero esto no es así, la fosforilación de FoxO
por parte de otras proteinas tales como AMPK, JNK y MST1 promueve su activación. Y por si no
fuera suficiente la actividad FoxO también es regulada por otra clase de proteínas, tales como OGT
y P300/CBP que causan glucosidación y acetilación respectivamente, estas dos proteinas si bien es
cierto no son las únicas, pero sí las más conocidas. La ubiquitinación también regula la actividad
FoxO, este proceso depende principalmente del marcado del FoxO con moléculas de ubiquitina,
necesarias para la degradación del FoxO en el protosoma. Y así, en una célula durante toda su vida
se dan procesos de activación e inhibición de la actividad FoxO, los cuales son necesarios para
mantener viables las funciones celulares.

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INTRODUCCIÓN

La atención clinica para muchas enfermeddes requiere de nuevas estrategias

terapéuticas que se centren en una serie de vías del cuerpo para modular la

proliferación celular, el metabolismo, la inflamación y la longevidad. En ese sentido, los

factores de transcripción, miembros de la familia FoxO que incluyen FoxO1, FoxO3,

FoxO4 y FoxO6 han sido identificados como importantes reguladores de la

proliferación, metabolismo y muerte celular. Estos factores de transcripción son cada

vez más considerados como objetivos clínicos para los múltiples trastornos asociados

con la angiogénesis, proliferación celular, neurodegeneración, tumorogénesis, etc.

Más de 100 genes forkhead y 19 subgrupos que se extienden desde FoxA hasta FoxS

son ahora conocidos, desde el descubrimiento inicial de los genes forkhead en la

mosca Drosophila Melanogaster. Con los adelantos tecnológicos y el trabajo arduo en

investigación se llegó a confirmar que tres de los miembros de la subfamilia FoxO:

FoxO1, FoxO3 y FoxO4 son cruciales para el mantenimiento de la función cardiaca y

median el estrés en el adulto, tema que se tocará principalmente en esta presentación.

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MECANISMOS DE REGULACIÓN
DEL FOXO
1. VÍA DE SEÑALIZACIÓN PI3K/AKT
La vía de señalización de la
fosfatidilinositol- 3-kinasa (PI3K) juega
un papel crucial en la regulación de la
actividad FoxO, ya que su acción sobre
FoxO1 y FoxO3 (fosforilación) los
inactiva. La Fosforilación de FoxO
promueve la interacción de FoxO con
un subconjunto de proteinas 14-3-3
localizadas en el núcleo, causando la
translocacion del complejo FoxO-14-3-
3 al citoplasma a través de la proteína
nuclear de exportación Crm1 (1). La vía
de la PI3K es estimulada
fisiológicamente como consecuencia de
la activación de receptores de
membrana tirosina kinasa, los cuales
autofosforilan y fosforilan el sustrato del
receptor de insulina (IRS); este ultimo,
a la vez, fosforilara la subunidad p85 de
la PI3K. La fosforilacion de la
subunidad p85 conduce a un cambio
conformacional de dicha proteína que
conduce a la unión de la subunidad
catalitica. La PI3K activa, fosforila el
fosfatidil inositol 3,4 difosfato (PIP2)
convirtiendolo en el segundo mensajero
fosfatidil inositol 3,4,5 trifosfato (PIP3),
el cual, corriente abajo, conduce a la
activacion de la proteina Akt. La Akt
tiene multiples blancos, responsables
de los efectos de la activacion de la via
(2,3). La activacion anormal de esta via
conduce a una respuesta proliferativa y
antiapoptotica que se relaciona con el
desarrollo de multiples tipos de cancer;
por esto, su estudio es parte crucial
para el entendimiento de los procesos
de carcinogénesis.
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1.1 Componentes de la vía PI3K/Akt
1.1.1 PI3Ks
La familia de PI3K constituye un gran
grupo de proteinas kinasas de
serina/treonina, que incluyen
fosfatidilinositol kinasas, proteinas
kinasas dependientes de ADN (DNA-
PK), ataxia telangiectasia-mutada
(ATM) y ataxia telangiectasia y Rad3,
relacionadas (ATR). Existen tres tipos
de PI3K. En la tabla 1 se enuncian las
principales caracteristicas de cada uno
de los tipos de PI3K (2)
1.1.2 AKT (proteina kinasa B)
Akt es el homologo humano del
oncogen viral v-Akt (retrovirus Akt 8) y
esta relacionado con proteinas kinasas
A (PKA) y C (PKC) en humanos. Akt
tiene tres isoformas conocidas,
derivadas de distintos genes:
Akt1/PKB, Akt2/PKB y Akt3/PKB. El
dominio PH en la region N-terminal de
Akt interactua con 3´-fosfoinositoles,
contribuye al reclutamiento de Akt
hacia la membrana plasmática. El
dominio PH en la region N-terminal de
Akt interactua con 3´-fosfoinositoles,
ayudando al reclutamiento de Akt hacia
la membrana plasmática (3). Se han
identificado diferentes PDK2
potenciales. Estas son proteinquinasas
vinculadas en proceso de activacion de
diferentes vias de senalizacion,
incluyendo el complejo rictor-mTOR
(pero no el complejo raptor-mTOR
inhibido por rapamicina y sus
analogos), la ILK (kinasa ligada a
integrina), la PKC II e, incluso, la propia
Akt, permitiendo, por tanto, un potente
mecanismo de retroalimentación en la
via (3)
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Aun no hay claridad sobre el tipo de
interaccion de las PDK2 en la
regulacion de Akt; tambien falta
esclarecer el papel relativo de la
senalizacion de Akt en la membrana, el
citosol y el nucleo. Las isoformas de
Akt se han visto implicadas en
funciones específicas, relacionadas con
cáncer (Akt2 en motilidad/invasion y
Akt3 en la independencia hormonal).
En ratones knockout, la eliminacion de
las diferentes isoformas conlleva a
diversos defectos en el desarrollo y
alteraciones en la sensibilidad a la
insulina. Akt2 se encuentra amplificado
en tumores pancreáticos, de mama y
de ovario, y la actividad de Akt3 se ha
visto aumentada, a través de un
mecanismo desconocido, en canceres
de próstata y de mama, no sensibles a
hormonas (4)
Debido a que las aberraciones en Akt1
son mas frecuentes, Akt2 y Akt3 deben
suplir diferentes funciones, generando,
así, una presión selectiva para
aberraciones durante la génesis
tumoral. Los inhibidores selectivos de
isoformas podrían ser necesarios para
alcanzar una óptima eficacia con una
toxicidad aceptable. Akt, los sensores
de energia celular LKB1 (STK11) y la
proteina kinasa AMP activada (AMPK)
ejercen un efecto opositor en el blanco
mamífero de la rapamicina (mTOR),
activado por la Akt (4).
2. REGULACIÓN ADICIONAL DEL
FOXO
Aunque en principio se comenzó a
creer que la regulación de los factores
de transcripción FoxO estaba mediada
únicamente por Akt, estudios recientes
han identificado nuevos mecanismos
de regulación de la actividad FoxO,
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incluyendo: la fosforilación por
quinasas múltiples, glicosilación,
acetilación y ubiquitinación.
2.1 Fosforilación e Inhibición
SGK1 también puede fosforilar e inhibir
la actividad FoxO3 a través de su
exclusión nuclear (5). Aunque Akt y
SGK1 compartan sitios de fosforilación
en FoxO, la SGK1 favorece la
fosforilación de Ser315, mientras que
Akt fosforila más activamente la
Ser253. Bajo ciertos estímulos, las
actividades coordinadas de estas
proteínas pueden inhibir
sinérgicamente la función del FoxO3. Al
igual que Akt, SGK1 es activada por la
cascada de señales PI3K y tiene
muchas funciones superpuestas con
Akt. Sin embargo, en el caso de FoxO3
por lo menos, la regulación por SGK1 y
Akt parece ser una relación no
redundante y complementaria. Por
ejemplo, el daño al DNA inducido por
radiación estimula la expresión de p53,
que inhibe la FoxO3 a través de un
SGK1, pero no un Akt (6)
La CDK2 promueve la progresión de
las fases G1/S del ciclo celular por
asociación con las ciclinas E y A. La
CDK2 puede fosforilar la Ser249 y
Ser298 del FoxO1 para causar su
retención en el citoplasma e inhibir su
actividad (7). Sin embargo, bajo las
condiciones que dañan al DNA, la
actividad de CDK2 es inhibida por los
genes diana FoxO: p21cip1 y p27kip1,
lo que permite a FoxO1 activar la
expresión del objetivo, formando así un
bucle de realimentación positiva. La IκB
kinase (IκK) también puede fosforilar
FoxO3 en Ser644, inhibiendo su
función independientemente de Akt .
Además de promover la retención
citoplásmica de FoxO3, IκK media la
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poliubiquitinación y la degradación de
FoxO3 a través del sistema del
proteosoma. De modo semejante, la
fosforilación de FoxO3 por ERK (en Ser
294, Ser 344, y Ser 425) en respuesta
a la estimulación por EGF también
aumenta los niveles citosólicos de
FoxO3 y promueve la interacción y
degradación por la ubiquitina ligasa
MDM2 (8).
FoxO1, FoxO3, y FoxO4 comparten un
dominio rico en serina (Ser319, Ser322,
Ser325, Ser329 de FoxO1), la
fosforilación de todos estos residuos
constituye una fuerte señal que
promueve la exclusión nuclear (1).
2.2 Fosforilación y Activación
No necesariamente todas las
reacciones de fosforilación inhiben la
actividad transcripcional del FoxO,
resultados en laboratorio demuestran
que la activación de proteínas FoxO
también puede estar dada por procesos
de fosforilación. Por ejemplo la FoxO3
puede ser directamente fosforilada por
AMPK. Sin embargo, a diferencia de la
fosforilación por Akt, que causa la
retención citoplasmática del FoxO y la
inhibición de la transcripción de genes
diana del FoxO, la fosforilación por
AMPK aumenta la transcripción del gen
diana del FoxO3 sin afectar la
localización subcelular del FoxO3(1).
La observación de que la fosforilación
por Akt y la fosforilación por AMPK
producen resultados opuestos en
cuanto a la actividad del FoxO puede
ser atribuida al hecho de que Akt no
comparte ninguno de los sitios de
fosforilación con el AMPK en FoxO3.
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Adicionalmente, las señales que
conducen a la activación de Akt o
AMPK ocurren generalmente bajo
circunstancias opuestas de abundancia
y disminución de energía,
respectivamente (1).
Una segunda kinasa capaz de
promover la activación del FoxO es la
JNK (9). El estrés oxidativo inducido
por exposición del peróxido de
hidrógeno conduce a la activación de la
GTPasa Ral y la posterior activación de
JNK, que a su vez puede fosforilar
FoxO4 en residuos tirosina Thr447 y
Thr451 para promover su translado al
núcleo y la activación de la
transcripción de sus genes diana. El
FoxO dependiente de la activación del
JNK en respuesta a las especies
reactivas de oxígeno induce la
expresión de los genes diana del FoxO
que codifica MnSOD y catalasa para
formar un circuito de retroalimentación
eficiente. Los sitios diana del JNK en
FoxO4 no se conservan en FoxO1 y
FoxO3, pero evidencias sugieren que
FoxO1 y FoxO3 también están
activados, ya sea por la fosforilación
directa o por la inhibición de la proteína
de retención 14-3-3, de una manera
JNK dependiente (9).
El estrés oxidativo también induce la
fosforilación y activación del MST1,
miembro de una familia de quinasas
involucradas en la respuesta al estrés y
la activación del JNK.
El MST1 activado interactúa con el
dominio forkhead de FoxO3 para
fosforilar directamente un residuo
serina conservado (Ser207), que
reduce la interacción del FoxO con las
proteínas 14-3-3 e inicia su
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desplazamiento hacia el núcleo y la
transcripción de sus genes diana.
Aunque MST1 y JNK participan en vías
de señalización similares, JNK es
incapaz de fosforilar el dominio
forkhead, lo que sugiere que MST1 y
JNK pueden actuar de manera
complementaria para activar FoxOs en
respuesta al estrés oxidativo. A pesar
de que estos estudios demostraron la
capacidad de MST1 de fosforilar FoxO1
in vitro, después se demostró in vitro
que MST1 no fosforila FoxO1 unido al
ADN. En realidad, el FoxO1 fosforilado
por MST1 disminuyó en gran medida
su afinidad de unión con el ADN.
Aunque parece que la fosforilación de
FoxO mediada por MST1 promueve la
translocación nuclear, la subsecuente
desfosforilación del FoxO puede ser
requerida para la actividad
transcripcional. Dicho sea de paso, Akt
suprime la fosforilación de FoxO3
mediada por MST1, demostrando un
mecanismo indirecto de supresión
FoxO por Akt (10).
2.3 Glucosilación
Otro mecanismo de regulación de
FoxO está mediada por la adición de N-
acetilglucosamina por una O-GlcNAc
transferasa (OGT). Generalmente, esta
modificación es altamente sensible a
las concentraciones de glucosa y el
estrés celular, y varias proteinas
involucradas en el metabolismo de la
glucosa, estrés oxidativo y la mitosis,
incluyendo factores de transcripción
son acetilglucosaminizados. La N-
acetilglucosaminación de FoxO1 por
OGT incrementa la transcripción de
algunos genes diana FoxO
independientemente de la fosforilación
por Akt.
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Además, la PGC-1α, que previamente
mostró ser un coactivador
de FoxO ahora ha demostrado también
ser un acetilglucosaminizador, que
recluta OGT para FoxO1 para así
incrementar su activación. (11)
2.4 Acetilación
Esta modificación está implicada en el
control transcripcional y en la
reparación de los daños en el DNA. En
general, en las regiones promotoras de
genes transcripcionalmente activos se
detectan niveles elevados de
acetilación. Por el contrario, la
desacetilación de las histonas aumenta
las interacciones iónicas entre las
histonas cargadas positivamente y el
DNA, con carga negativa, lo que trae
consigo una estructura más compacta
de la cromatina y menos accesible a la
maquinaria enzimática que regula sus
funciones biológicas (11)
Los primeros estudios sugirieron que la
regulación del FoxO dependía de la
acetilación, cuando se demostró que el
complejo activador p300/CBP que
posee actividad histona acetil
transferasa se relacionaba con FoxO1
y la inhibición de esta interacción
reducía la actividad transcripcional del
FoxO. Un modelo actualizado sugiere
que la acetilación de FoxO1 inducida
por p300 promueve la transcripción de
genes mediados por FoxO1 en
ausencia de insulina (12). Por el
contrario, el receptor de insulina
incrementa la acetilación de FoxO1
dependiente de la fosforilación mediada
por el Akt, pero no induce su actividad
transcripcional. Por el contrario, la CBP
acetila una región de los dominios de
unión al ADN de FoxO1, FoxO3 y
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FoxO4 (Lys242, Lys245, Lys262 en
FoxO1), lo que resulta en la
disminución de la afinidad de unión al
ADN, la reducción de la actividad
transcripcional, y el aumento de la
susceptibilidad a la fosforilación de
Ser253 mediada por Akt. (11)
La histona desacetilasa SirT1
dependiente de NAD actúa sobre
muchos sustratos, particularmente
proteinas involucradas en el
metabolismo y la respuesta al estrés.
FoxO3 y SirT1 actúan holgadamente
bajo condiciones inacentuadas, pero
después de la exposición con peróxido
de hidrógeno o shock calórico, FoxO3
es altamente acetilado y se relaciona
fuertemente con SirT1. SirT1 desacetila
p300 e inhibe el incremento de la
transcripción FoxO de Bim dependiente
de p300. Sin embargo, el SirT1
aumenta la transcripción de algunos
genes diana FoxO, lo que sugiere un
modelo general en el que SirT1
aumenta la capacidad de FoxO para
responder al estrés a través de la
detención del ciclo celular y otras
adaptaciones, pero inhibe la
transcripción de genes de apoptosis
FoxO (12).
2.5 Ubiquitinación
La ubicuitinación es una modificación
post-traduccional que sufren gran
cantidad de proteínas. Consiste en la
unión por un enlace covalente de una o
varias moléculas de ubicuitina a una
proteína sustrato. Este proceso es
llevado a cabo específicamente por un
sistema enzimático de tres
componentes (E1, E2 y E3), que
median el marcado de proteínas que
serán degradadas en el Proteosoma.
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Después de la activación de Akt, tanto
FoxO1 y FoxO3 son degradadas por el
proteosoma, sin embargo, la
ubiquitinación de FoxO1 y FoxO3 están
mediadas por caminos diferentes.
FoxO1 es degradada por Skp2, una
proteína F-box y subunidad del
complejo Skp1/Cul1/Fbox ubiquitina
ligasa (11). La ubiquitinación del FoxO1
por Skp2 depende de la fosforilación de
Ser256 por Akt, proporcionando un
nivel adicional de la regulación FoxO
por Akt. Además, Skp2 también
ubiquitina y degrada p27kip1. Sin
embargo, Skp2 no parece relacionarse
con FoxO3. En cambio, FoxO3 parece
ser poliubiquitinizado y degradado vía
MDM2, que es estimulado por la
fosforilación de FoxO3 por ERK, como
se mencionó anteriormente. El FoxO3
también puede ser degradado a través
de la escisión por la caspasa-3. La
degradación de FoxO4 dependiente de
ubiquitina no ha sido identificada; sin
embargo después de un tratamiento
con peróxido de hidrógeno, MDM2
monoubiquitina FoxO4 para aumentar
la localización nuclear y su actividad
transcripcional. Esta modificación es
revertida por la USP7 proteasa
ubiquitina específica, la cual
desubiquitiniza FoxO4 y causa la
exportación nuclear del FoxO4. La
Atrogina-1, producto del gen diana
FoxO ubiquitina y degrada la
calcineurina. Además la Atrogina-1
también actúa como un coactivador
FoxO a través de la ubiquitinización no
canónica, los cuales sirven para
aumentar la actividad FoxO y oponerse
a la señalización mediada por Akt.
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La Atrogina-1 no etiqueta FoxO con
cadenas canónicas poliubiquitinizadas
que conducen a la degradación
proteosomal y no parece afectar
directamente la estabilidad FoxO (11).
3. PAPEL DEL FOXO EN LA
FISIOLOGÍA CARDIACA
3.1 Señalización PI3K/AKT en la
hipertrofia Cardiaca
La cascada de señales PI3K-Akt
promueve la hipertrofia cardiaca
mediante el incremento del tamaño de
las células y traducción de proteinas a
través de la activación de mTOR y S6K
y por la disminución de la actividad
transcripcional antihipertrófica a través
de la inhibición de GSK3 (14).
La proteína serina/treonina kinasa,
mTOR (blanco mamífero de
rapamicina) activada por Akt, se puede
considerar como el regulador central
del crecimiento celular. mTOR regula la
traducción proteica, en respuesta a
nutrientes y factores de crecimiento, al
fosforilar componentes de la
maquinaria de la síntesis de proteínas
como son p70S6K (proteina ribosomal
S6 kinasa) y 4E-BP (proteína ligadora
de 4E). La fosforilacion de 4E-BP1 por
raptor-mTOR (proteína regulatoria
asociada a mTOR), libera el eIF-4E
(factor iniciador de la traducción
eucariótica 4E) para restablecer la
traducción a proteínas dependiente de
cap. Se han evidenciado, además, las
actividades transformadoras y anti-
apoptoticas in-vitro de eIF-4E. El
complejo formado por TSC1
(hamartina) y TSC2 (tiberina) es un
heterodimero que regula
negativamente la vía raptor/ mTOR, ya
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que, estando activo, retiene e inactiva
la proteína Rheb. Estando activa, dicha
proteína se une al complejo
raptor/mTOR, activandolo y
favoreciendo los procesos de
traducción proteica y crecimiento
celular. El mecanismo anterior sucede
gracias a la actividad kinasa de Akt,
que fosforila la subunidad TSC2 del
complejo, inactivándolo y dejando libre
y activa a la proteína Rheb para unirse
el complejo raptor/mTOR. La cascada
TSC/Rheb/mTOR/S6K también regula
el sustrato del receptor de insulina
(IRS) y PDGFR, el cual incluye
potencialmente una importante asa de
retroalimentación adicional. De hecho,
la inhibición de mTOR por rapamicina,
o sus análogos, puede activar
proteínas upstream, incluyendo Akt, lo
cual, probablemente, es resultado de la
perdida de la inhibición de la
retroalimentación. La rapamicina y sus
análogos inhiben la vía raptor/mTOR,
es decir, bloquean la fosforilacion de
p70S6K y de 4E-BP1. De esta manera,
se impide la activación de p70S6K y la
inhibición de 4E-BP1, regulando de
forma negativa los procesos de
traducción proteica y crecimiento
celular, siendo este el efecto deseado
sobre un tejido tumoral (14).
Adicionalmente Akt también promueve
la hipertrofia mediante la inhibición de
la actividad transcripcional FoxO de
dos productos clave: la atrogina-1 y
MuRF1, genes importantes en el
control del crecimiento y proliferación
de las células musculares cardiacas. El
efecto acumulativo de la activación del
Akt en el corazón es un aumento en las
vías de procrecimiento y la inhibición
del catabolismo mediado por FoxO,
resultando en hipertrofia (13)
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Además de la señalización Akt, una
segunda vía principal implicada en la
hipertrofia cardiaca es mediada por la
proteina calcineurina fosfatasa
dependiente de calcio (o PP2B). La
calcineurina defosforila el factor de
transcripción NFAT (factor nuclear de
células T activadas) y promueve su
translado al núcleo, donde induce la
transcripción de genes característicos
de la respuesta hipertrófica, como los
que codifican a la α actina esquelética
y la cadena pesada de la β miosina.
Akt, FoxO, atrogina-1 y calcineurina se
conectaron por primera vez en
cardiomiocitos con el descubrimiento
de que la atrogina-1 apunta a la
Calcineurina para su degradación,
disminuyendo la transcripción
dependiente de NFAT, y evita la
hipertrofia cardiaca dependiente de
calcineurina, lo que sugiere que FoxO
podría regular la señalización
calcineurina-NFAT. Por lo tanto, la
sobreexpresión de FoxO en
cardiomiocitos cultivados incrementa la
expresión de atrogina-1, e inhibe la
actividad de la calcineurina y disminuye
la hipertrofia cardiaca inducida por
angiotensina II. La sobreexpresión de
Atrogina-1 disminuye la fosforilación de
FoxO1/3 mediada por Akt, y además,
los ratones transgénicos con
cardiomiocitos con restricción de la
sobreexpresión de atrogina-1 son
resistentes a la hipertrofia dependiente
de Akt. Aunque estuvo previamente
demostrado que la actividad fosfatasa
de la PP2A inhibe Akt, desde entonces
se ha demostrado que la calcineurina
también desfosforila e inactiva Akt y
que FoxO atenúa la interacción entre
PP2A y Akt.
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En resumen, cuando FoxO es activado,
la transcripción de Atrogina-1
dependiente de FoxO conduce a la
disminución de los niveles de
Calcineurina y, en consecuencia,
disminuye la actividad fosfatasa dirigida
hacia Akt. Además, debido a que FoxO
inhibe la interacción entre Akt y PP2A,
el resultado neto es la hiperfosforilación
de Akt. Sorprendentemente, el
aumento de la actividad FoxO induce
la fosforilación de Akt y este parece
causar preferentemente la fosforilación
de FoxO, y no la fosforilación de mTOR
y GSK3. Así, la actividad FoxO se
controla a través de un bucle de
retroalimentación negativa (13).
3.2 Respuesta al estrés y
envejecimiento
FoxO también tiene una función
antienvejecimiento en el corazón. Una
vía principal a través del cual el
señalamiento FoxO previene el
envejecimiento cardiaco es a través de
la activación del SirT1, el cual ha
conservado un papel en la prevención
de un fenotipo de envejecimiento en
muchos tejidos. Sirt1 es
sobreexpresado por sobrecarga de
presión, y su sobreexpresión
cardioespecífica ayuda a prevenir el
estrés oxidativo y el envejecimiento a
través de la expresión de catalasa
dependiente del FoxO1. Además la
expresión transgénica moderada de
SirT1 disminuye la hipertrofia cardiaca
relacionada con la edad, en cambio,
una línea de sobreexpresión de SirT1
provoca fibrosis ventricular izquierda,
apoptosis y la expresión de genes
fetales asociados a la hipertrofia, esto
sugiere que los efectos del SirT1
dependen de la dosis.
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Por último, la activación del SIRT1 a
través del tratamiento con resveratrol
en una línea de células miocárdicas
inhibe la apoptosis inducida por
hipoxia. Estos efectos parecen estar
mediados por una disminución de la
expresión de Bim objetivo
proapoptótico de FoxO y un incremento
de la expresión de p27kip1 objetivo de
FoxO1. Dicho sea de paso, se ha
demostrado que la inhibición de la
hipertrofia por el tratamiento con
resveratrol está mediada por la
activación de AMPK, que, como se
describió anteriormente, también
promueve la actividad FoxO.
Además de estimular la actividad
antioxidante del MnSOD y la catalasa,
FoxO3 también regula la transcripción
de un eliminador del peróxido de
hidrógeno mitocondrial, la
peroxirredoxina III, en los fibroblastos
cardiacos (15).
La respuesta al estrés de las células
endoteliales es mediada parcialmente
por VEGF (factor de crecimiento
endotelial vascular), los cuales
promueven la angiogénesis a través de
la supervivencia, migración y del canal de potasio dependiente de
proliferación de las células endoteliales.
VEGF y FoxO tienen una relación
complicada en célula endoteliales.
VEGF induce la actividad de la NADPH
oxidasa, la cual activa una vía de
señalización Akt sensible a REDOX
(oxidación-reducción) y media algunos
efectos de VEGF. VEGF también
provoca la fosforilación transitoria y la
exclusión nuclear de FoxO1, FoxO3 y
FoxO4 a través de la señalización Akt
dependiente de NADPH oxidasa, que
previene la apoptosis y promueve la
progresión del ciclo celular e también proporciona un equilibrio entre
infraexpresa la mayoría de genes
objetivo FoxO (15).
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Sin embargo, un pequeño subconjunto
de genes objetivo de FoxO (incluyendo
los que codifican MnSOD, BMP2,
VCAM-1 y MMP10) son
sobreexpresados por VEGF en una
manera dependiente de FoxO1. A
diferencia de la mayoría de genes
objetivo FoxO1, la expresión de este
subconjunto no es inhibido
inmediatamente por el VEGF, la
transcripción de estos genes puede ser
ayudado por NF-kB y NFAT. A pesar
de que generalmente VEGF inhibe la
actividad FoxO, los VEGF
dependientes de la activación de un
subconjunto de genes objetivo FoxO1
ayudan a explicar por qué ratones con
FoxO1-/- demuestran una vasculatura
dañada (15).
3.3 Metabolismo Cardiaco y
Autofagia
Los FoxOs también regulan la
expresión de genes que perciben los
cambios en el entorno metabólico. Por
ejemplo, FoxO1 y FoxO3 activan la
transcripción de Kir6.2, una subunidad
ATP (KATP) (18). En presencia de
ATP, los canales KATP se cierran,
causando la despolarización de la
membrana y la entrada de calcio, por
esta razón mantiene la función
contráctil. Bajo condiciones de estrés
metabólico, los niveles de ATP son
bajos y los canales KATP permanecen
abiertos, de tal manera que la célula se
hiperpolariza y la demanda de calcio es
limitada. Ratones transgénicos que
carecen de Kir6.2 demostraron casos
severos de fallo cardiaco. FoxO
las vías metabólicas y la degradación
de proteínas.
Página 10
Fisiología Humana
Además de regular la transcripción de
las ubiquitinas ligasa atrogina-1 y
MuRF1, FoxO puede promover la
proteólisis por autofagia. La autofagia
retoma los aminoácidos y ácidos
grasos para la producción de ATP y la
traducción de nuevas proteínas (16).
En los cardiomiocitos, la autofagia se
activa durante la isquemia-reperfusión,
mientras que la inhibición
cardioespecífica de la autofagia
provoca la dilatación del ventrículo
izquierdo, disminución de la función
contráctil y la hipertrofia (17). En
miocitos, FoxO3 regula la transcripción
de los genes de autofagia, como los
que codifican Gabarapl1, Atg12l y
LCB3 y promueve la formación de los
autofagosomas. Por lo tanto, FoxO
promueve la proteólisis a través de la
activación de las ubiquitinas ligasa
MuRF1 y Atrogina-1 y a través del
aumento de la transcripción de genes
necesarios para la autofagia (16)
CONCLUSIONES
FoxO juega un papel extremadamente
importante en la fisiología cardiaca,
como se vio anteriormente median la
mayoría de eventos que determinan la
regulación del metabolismo, control del
ciclo celular, estrés oxidativo y la
apoptosis. El estudio a cabalidad de la
función y la regulación de cada
componente de la subfamilia FoxO
podría brindar alternativas terapéuticas
en el tratamiento de patologías
existentes y por descubrir.
FACS/ESMH
Familia FoxO en la Función y Disfunción Cardiaca
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FACS/ESMH Página 12
Fisiología Humana Familia FoxO en la Función y Disfunción Cardiaca

INDICE

RESUMEN……………………………………..………………………………………………………....01

INTRODUCCION………………………………………………………………………………………...02

MECANISMOS DE REGULACIÓN FOXO………………….………………………….…..……….02

1. Vía de Señalización PI3K/AKT………………………………………………………….…...02

1.1 Componentes de la vía PI3K/Akt………………………………………………….……02

1.1.1 PI3Ks……………………………………………………………………….......…02

2. Regulación Adicional del FoxO………………………………………………………………03

2.1 Fosforilación e Inhibición………………………………………………………..………03

2.2 Fosforilación y Activación………………………………………………………….……04
2.3 Glucosilación……………………………………………………………………………..05
2.4 Acetilación………………………………………………………………………………...05
2.5 Ubiquitinación…………………………………………………………………………….06

3. Papel del Foxo en La Fisiología Cardiaca…………………………….……….………..….07

3.1 Señalización PI3K/AKT en la hipertrofia Cardiaca……….…….…………………….07

3.2 Respuesta al estrés y envejecimiento………………….…….………………………..08
3.3 Metabolismo Cardiaco y Autofagia……………………….……………….………...…09

CONCLUSIONES………………………………………………………………………………………10

REFERENCIA BIBLIOGRÁFICA…………………………………..…………………………………..10

INDICE……………………………………………………………………………………………..……12

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