XIX.

Metabolismo de los lípidos

Metabolismo del coleste rol. Si bien la mayor parte de las células animales
son capaces de sintetizar el colesterol, la ruta de síntesis del mismo se encuentra activa sólo
en las células hepáticas. Parte de la función de las lipoproteínas es el envío del colesterol de
la dieta y del que se deriva del hígado hacia el resto de las células del organismo.
En los animales, el colesterol es un derivado del acetil-CoA citosólico. De hecho, la
primera base de apoyo para la dilucidación de la ruta de síntesis del colesterol fue el
descubrimiento de que todos sus carbonos provienen del acetil-CoA, un hecho que surgió
de los primeros experimentos de marcado con radioisótopos. Otro descubrimiento
importante fue el reconocimiento de que el escualeno, un hidrocarburo lineal de 30
carbonos, era un intermediario en la biosíntesis de la molécula de 27 carbonos del colesterol
y que el escualeno mismo se forma a partir de la condensación de unidades de 5 átomos de
carbono relacionadas con el isopreno. La estructura de estas moléculas isoprenoides se
muestra en la figura siguiente.

CH 3 CH3 CH3 CH3 CH3

H3C H3 C
C C C CH2 CH3
H3C
H3C H H2 C
CH 3 CH3 CH3

DimetilAlilo Isopentenilo Escualeno

De esta forma se encontró que las etapas de la biosíntesis del colesterol son al
menos tres:

Acetato (C2) à Isoprenoide (C5) à Escualeno (C30) à Colesterol (C27)

Vamos a dividir entonces, nuestro examen de la síntesis del colesterol en las tres
etapas que implican la síntesis de los intermediarios de 5-carbonos, de 30-carbonos y de 27-
carbonos.

Etapa 1: de acetil CoA a isopentenil pirofosfato. El colesterol es sintetizado a partir

del acetil-CoA citosólico el cual es transportado de las mitocondrias por el sistema de
transporte del citrato que ya mencionamos. Debido a que el acetil-CoA citosólico se emplea
también para la síntesis de los ácidos grasos, este metabolito es el punto de ramificación de
las dos principales rutas biosintéticas de lípidos.
La primera etapa en la formación del colesterol es similar a la biosíntesis de cuerpos
cetónicos que ocurre en las mitocondrias. Esta etapa comienza con la condensación
secuencial de tres moléculas de acetil CoA, con la formación de hidroximetilglutaril-CoA
(HMG-CoA). Las etapas de condensación son catalizadas por isozimas citosólicas de las
enzimas mitocondriales que participan en la formación de cuerpos cetónicos.
La HMG-CoA reductasa, la cual cataliza la reducción de HMG-CoA a mevalonato, es
la enzima determinante de la velocidad de la vía general de la síntesis del colesterol. Es una
enzima interconvertible que es inactivada por fosforilación. Además, la cantidad de enzima
que existe en las células está estrechamente regulada. La insulina incrementa la actividad
de HMG-CoA reductasa y el glucagón tiene el efecto inverso, aunque las etapas entre la
recepción de la hormona y el estado de fosforilación sigue sin aclararse. A su vez, las
moléculas de acil graso-CoA de cadena larga causan la inhibición de la enzima, que puede
ser resultado de un efecto alostérico directo sobre la enzima y de un efecto sobre la kinasa
que cataliza la fosforilación y la inhibición resultante de la HMG-CoA reductasa. Esta misma
kinasa inactiva a la enzima clave en la biosíntesis de los ácidos grasos, la acetil-CoA
carboxilasa.
La actividad de la HMG-CoA reductasa es también modulada por la concentración de
colesterol. Las concentraciones incrementadas de colesterol llevan a la formación de
derivados del colesterol, que inhiben alostéricamente a la enzima. Además, niveles elevados
de derivados de colesterol llevan a un aumento en la degradación y una disminución en la
síntesis de la enzima. Por lo mismo el colesterol interviene tanto en el control fino como en
el control grueso de la actividad enzimática.
HMG-CoA
Acetoacetil-CoA O HMG-CoA
Tiolasa Sintasa O Reductasa
CoAS C
CoAS C H O CH2
O CH3
CH 2 2 NADPH + 2 H+ CH 2
Acetil-CoA
CoAS C 2 NADP+
HO C CH 3 HO C
O CH2 CH 3
H2C H2C
2 CoAS C O C OH
C C OH
CH3 CH3
O O
CoASH CoASH CoASH
Acetil-CoA Acetoacetil-CoA β-hidroxi- β-metilglutaril-CoA Mevalonato
HMG-CoA

El mevalonato es convertido en isopentenil-pirofosfato en una serie de etapas

catalizadas por enzimas que dan como resultado la fosforilación del mevalonato, una
segunda fosforilación y una descarboxilación.
Mevalonato Fosfomevalonato
Kinasa Kinasa
ADP ADP
O HO CH ATP HO CH O ATP O HO CH O O
3 O 3 3
C CH OH CH2O P OH C CH2O P O P OH
C 2
C C C
HO CH CH CH2 CH2 CH2 CH OH OH
2 2
HO OH HO 2

Mevalonato 5-Fosfomevalonato 5-Pirofosfomevalonato

Fosfomevalonato
Descarboxilasa
ADP + Pi CH3
ATP O O
HO CH O O
O 3
C CH2O P O P OH
C CH2O P O P OH
C CH2 CH2 OH OH
H O CH2 CH2 OH OH
CO2
5-Pirofosfomevalonato Isopentenil-pirofosfato

Isopentenil-pirofosfato
CH3 O O Isomerasa CH3 O O

C CH2O P O P OH
C CH2O P O P OH
CH2 CH OH OH CH3 CH OH OH
H
Isopentenil-pirofosfato Dimetil-alil-pirofosfato

Etapa 2: de isopentenil pirofosfato a escualeno. Una isomerasa cataliza la conversión

del isopentenil pirofosfato a su isómero dimetalil-pirofosfato. Si consideramos la posición del
átomo más oxidado como la cabeza de la molécula, y el otro extremo como su cola,
entonces, el dimetilalil-pirofosfato se condensa, de forma que su cabeza reacciona con la
cola de un isopentenil pirofosfato para formar la molécula de geranil-pirofosfato (C10). La
condensación de las dos moléculas de C5 se hace por formación intermedia de un ion
carbonio en el dimetilalil-pirofosfato por la eliminación del pirofosfato. Este carbonio es
atacado por el isopentenil-pirofosfato lo que produce un arreglo en los dobles enlaces del
mismo. Esta reacción básica de condensación se repite un vez más. La molécula de C10, el
pirofosfato de geranilo, forma un carbonio análogo al anterior y se condensa de cabeza a
cola con otro isopentenil pirofosfato para formar la molécula de C15, pirofosfato de farnesilo.
Finalmente, dos moléculas de pirofosfato de farnesilo se condensan de cabeza a
cabeza para formar la molécula de C30 del escualeno. El pirofosfato generado en cada una
de las condensaciones se hidroliza a fosfato inorgánico, rompiendo un enlace de alta
energía e impulsando de esta manera a la reacción de condensación.
CH3 O O Isopentenil-pirofosfato
Isomerasa
C CH2O P O P OH
CH2 CH OH OH
H O O
Isopentenil-pirofosfato HO P O P OH
OH OH
CH3 O O CH3 CH3 O O
C CH2 O P O P OH C CH2 CH2 O P O P OH
C
CH3 CH OH OH CH3 CH CH
CH2 OH OH
Dimetil-alil-pirofosfato
Geranil-pirofosfato

CH3 O O

C CH2O P O P OH
CH2 CH OH OH O O
H HO P O P OH
Isopentenil-pirofosfato OH OH

CH3 CH3 O O
CH3 CH3 CH3 O O
C CH2 CH2 O P O P OH C CH2 CH2
C C C CH2 O P O P OH
CH3 CH CH CH3 CH CH
CH2 OH OH CH2 CH
CH2 OH OH

Geranil-pirofosfato Farnesil-pirofosfato

O O
HO P O P OH
OH OH

OH OH CH CH2 CH CH2 CH CH3

HO P O P O CH2 C C
CH2 CH2 C
O O CH3
CH3 CH3
O O
HO P O P OH
NADPH + H + Farnesil-pirofosfato
OH OH
NADP +

CH3 CH3
CH3
C CH2 CH2
C CH2 CH CH2 CH
CH3 CH CH C CH2 CH CH3
CH2 CH2 CH CH2 C
CH2 C C
CH2
CH3
CH3 CH3
Escualeno

Etapa 3: del escualeno al colesterol. Las etapas entre el escualeno y el colesterol son
numerosas y complejas. Un intermediario, el lanosterol. se acumula en cantidades
apreciables en las células que sintetizan de manera activa colesterol. Las etapas entre el
escualeno y el lanosterol comprenden la adición de un átomo de oxígeno, seguida de la
ciclación de la cadena para formar el núcleo esteroide de cuatro anillos. La ciclación se
efectúa en una sola etapa de reacomodaciones concertadas de los electrones desde los
dobles enlaces vecinos. La conversión de lanosterol en colesterol sucede por una vía que
tiene etapas múltiples que incluyen corrimientos de grupos metilo, oxidaciones y
descarboxilaciones. Se han implicado las actividades de muchas enzimas diferentes que
proporcionan varias rutas posibles entre el lanosterol y el colesterol. Aun se desconoce la
vía exacta. En la figura siguiente el escualeno ha sido reordenado para resaltar la similitud
en la ubicación de los átomos con respecto a la estructura final del colesterol. Una vez que
el escualeno oxidado se cicla, se genera un carbanión inestable, que se estabiliza por
reordenamiento electrónico. Este reordenamiento implica el cambio de posición de dos
hidrógenos, dos metilos y la generación de un doble enlace, con la liberación de un H+ que
se lleva la carga del carbanión. En la figura se muestra la posición de los hidrógenos que se
desplazan en el intermediario inestable que se transforma en Lanosterol. Finalmente en la
estructura de el Lanosterol, se muestran en color violeta, los átomos y los enlaces de esta
molécula que son modificados para llegar a la estructura del colesterol.
El metabolismo posterior del colesterol es la fuente de un gran número de otros
constituyentes de las células. La ruta que lleva al colesterol y las vías que emanan del
colesterol contribuyen a una multitud de constituyentes celulares. El isopentenil pirofosfato,
el precursor de C5 del escualeno y del colesterol, es el precursor de un gran número de
otros productos, por ejemplo las vitaminas solubles en lípidos. la A. la E y la K y de la
ubiquinona en las células animales, y de los terpenos, la plastoquinona y del fitol, la cadena
lateral de la clorofila en las plantas.
El colesterol mismo es un precursor de las sales biliares, las cuales facilitan la
digestión de las grasas; de la vitamina D, la cual estimula la captación de iones Ca+2 de los
intestinos; de las hormonas esteroides que controlan las características sexuales, por
ejemplo la testosterona y el β-estradiol; y los esteroides que controlan el equilibrio de sales.
El principal producto de la síntesis de esteroles, es el mismo colesterol, el cual modula la
fluidez de las membranas, y es un componente indispensable de la membrana plasmática
de las células animales.

H3C
H3C
+
H
CH3
CH3 H CH3
CH3 CH3
CH 3 CH3
CH3 CH 3
H CH3
H 3C HO
CH3 Escualeno
H3C CH3
Escualeno
Monooxigenasa
H+
H3C Oxi-escualeno
Ciclasa
CH3 H3C H
CH3
CH3
CH3 CH3
H CH 3
CH 3 CH3
H+ O
H3C CH3 CH3
CH3
Escualeno-2,3-oxido
HO
Muchas H3 C CH3
Lanosterol
etapas

H3C
CH3
CH3
CH3
CH 3

HO
Colesterol

Metabolismo de otros terpenos. Todos los compuestos derivados de la

condensación de los isoprenoides forman una familia de compuestos orgánicos
denominados terpenos. Hay muchos terpenos en la naturaleza, casi todos derivan de
reacciones de ciclación a partir de alguno de los intermediarios que mencionamos. Entre los
terpenos más conocidos están el β-caroteno y el limoneno. Todos los terpenos comparten
una gran parte de su ruta de síntesis. En particular, las etapas de la síntesis de mevalonato
(etapa 1) y las de la condensación cabeza-cola de los isoprenos (etapa 2) señaladas más
arriba son comunes para todos ellos.
Después cada uno de ellos posee un conjunto de enzimas en su ruta de síntesis que
la caracteriza. Por ejemplo en la síntesis del limoneno, el principal componente aromático de
los limones, se produce una condensación interna (a diferencia de las condensaciones
cabeza-cola o cabeza-cabeza de la biosíntesis del colesterol) que genera el esqueleto de la
molécula.
CH3 CH3
C C
H2C CH H2C CH
H2C CH2 H2C CH2
CH CH
CH3
C C
H3C CH2 H3C CH2 C
H2C CH

CH3 H2C CH2

O O
CH
CH2O P O P OH O O
C C
CH2 CH OH OH HO P O P OH H3C CH2
H O O OH OH
Limoneno
Isopentenil-pirofosfato HO P O P OH
OH OH
H 2C H CH3 O O
Sintasa
CH3 O O C CH2 CH2 O P O P OH
CH C
C CH2 O P O P OH CH3 CH2 CH OH OH
CH3 CH OH OH
Isopentenil-pirofosfato Geranil-pirofosfato
Dimetil-alil-pirofosfato Isomerasa

Otros terpenos comunes en la naturaleza son las vitaminas A (trans retinol) y K

(filoquinona) que actúan como precursores de quinonas y del retinal (el cofactor de la
rodopsina la proteína que permite la visión) y del ácido retinoico (un factor de desarrollo en
los animales). El precursor más común del retinol es el β-caroteno, uno de los principales
pigmentos de las membranas de los cloroplastos. En la figura de abajo se muestran también
las estructuras del bactoprenol, un lípido bacteriano que juega un papel importante en la
síntesis de la pared celular de las bacterias, y la hormona juvenil-1 que interviene en la
regulación del desarrollo larvario en los insectos.
CH3 CH3 H3C CH3 CH3 CH3
H3C CH3
CH2OH CH2OH

CH3 CH3

Retinol Retinal
CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3

CH2OH
H3 C

Bactoprenol
H3C
H3C CH3 CH3 CH3

CH3 CH3 H3C CH3

CH3
β-Caroteno

H3C O CH3 CH3 CH3 CH3

H3C
CH3 O
CH3
C CH3
H3C O
O CH3
O
Hormona Juvenil-1 Vitamina K (filoquinona)