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V�ase tambi�n Antiinflamatorio o Punto de inflamaci�n, para el fuego.
El sistema inmunol�gico innato est� formado por defensas contra las infecciones que
pueden activarse inmediatamente una vez que el agente pat�geno ataca. El sistema
inmunitario innato se compone esencialmente de barreras que tienen como objetivo
mantener los virus, bacterias, par�sitos y otras part�culas extra�as fuera del
cuerpo o limitar su capacidad de diseminarse y moverse por todo el cuerpo. La
inflamaci�n es un ejemplo de una respuesta inmunitaria innata.
�ndice
1 Agentes inflamatorios
2 Evoluci�n hist�rica
3 Inflamaci�n aguda
3.1 Cambios hemodin�micos en el calibre y en el flujo
3.2 Alteraci�n de la permeabilidad vascular
3.2.1 Contracci�n de las c�lulas endoteliales
3.2.2 Da�o endotelial
3.2.3 Aumento de la transcitosis
3.2.4 Respuestas de los vasos linf�ticos
3.3 Modificaciones leucocitarias
3.4 Mediadores de la inflamaci�n
3.4.1 Metabolitos del �cido araquid�nico
3.4.2 Aminas vasoactivas: histamina y serotonina
3.4.3 Citoquinas
3.4.4 Factor Activador de las Plaquetas
3.4.5 �xido n�trico
3.4.6 Radicales Libres de Ox�geno (RLO)
3.4.7 Constituyentes de los lisosomas de los leucocitos
3.4.8 Neurop�ptidos
3.4.9 Mediadores derivados de prote�nas plasm�ticas
3.5 Efectos generales de la inflamaci�n
3.6 Detenci�n de la respuesta inflamatoria aguda
4 Inflamaci�n cr�nica
4.1 Causas
4.1.1 Infecciones persistentes
4.1.2 Enfermedades mediadas por el sistema inmune
4.1.3 Exposici�n prolongada a agentes t�xicos
4.1.4 Teor�as nuevas: permeabilidad intestinal aumentada
4.2 Caracter�sticas
4.3 C�lulas implicadas en la inflamaci�n cr�nica
4.3.1 Macr�fagos
4.3.2 Linfocitos
4.3.3 C�lulas plasm�ticas
4.3.4 Eosin�filos
4.3.5 Mastocitos
4.3.6 Neutr�filos
4.4 Inflamaci�n granulomatosa
5 V�ase tambi�n
6 Referencias
Agentes inflamatorios
Agentes biol�gicos: bacterias, virus, par�sitos, hongos; las c�lulas de mam�feros
disponen de receptores que captan la presencia de microbios; entre los receptores
m�s importantes est�n los receptores de tipo Toll, que detectan la presencia de
bacterias, virus y hongos, y desencadenan v�as de se�alizaci�n que estimulan la
producci�n de diferentes mediadores;
Agentes o condiciones que producen necrosis de los tejidos afectados: las c�lulas
necr�ticas liberan mol�culas que activan la respuesta inflamatoria, como �cido
�rico, ADP o incluso ADN; entre estos agentes tenemos:
Agentes f�sicos: radiaciones, fr�o, calor, rayos UV.
Agentes qu�micos: venenos, toxinas.
Traumatismos y cuerpos extra�os, que inducen inflamaci�n porque da�an los tejidos
(necrosis) o aportan microbios, los cuales est�n en el aire con los cuales pueden
causar enfermedades.
Alteraciones vasculares: como por ejemplo las que producen isquemia;
Alteraciones inmunitarias: como por ejemplo las respuestas de hipersensibilidad o
las autoinmunes; en estos casos es la propia respuesta inmunitaria la que induce la
inflamaci�n, que es la causa principal del da�o tisular.
Evoluci�n hist�rica
En las primeras civilizaciones existen testimonios de su conocimiento y su
curaci�n, los primeros escritos aparecieron en papiros egipcios que datan del 3000
a.de C.
En Grecia y Roma se conserva un libro, de los numerosos escritos por Aulo Cornelio
Celso, enciclopedista, "De Medicinae" y en donde se identifican 4 signos cardinales
de la inflamaci�n. Posteriormente Virchow a�adi� el quinto signo.2?
A estos nombres se debe a�adir el de Sir Thomas Lewis quien, mediante experimentos
sencillos sobre la respuesta inflamatoria de la piel, estableci� el concepto de que
diversas substancias qu�micas inducidas localmente por el est�mulo de una lesi�n,
como la histamina, son factores mediadores de las alteraciones vasculares de la
inflamaci�n. Este concepto fundamental constituye la base de los importantes
descubrimientos de los mediadores qu�micos de la inflamaci�n y de la posibilidad de
utilizar f�rmacos antiinflamatorios.
Eritema central
Hinchaz�n
Eritema perif�rico
Dependiendo de las caracter�sticas temporales de la inflamaci�n definimos dos tipos
de respuesta, inflamaci�n aguda e inflamaci�n cr�nica.
Inflamaci�n aguda
La fase aguda de la inflamaci�n es sin�nimo de reacci�n inmune innata. En la
inflamaci�n aguda distinguimos tres puntos clave: cambios hemodin�micos, alteraci�n
de la permeabilidad vascular y modificaciones leucocitarias.4?
Paso por paso (solo de manera did�ctica, ya que estos eventos ocurren
superponi�ndose) se observa lo siguiente:
7- Al mismo tiempo, las c�lulas endoteliales son activadas por los mediadores de la
inflamaci�n, expresando mol�culas en sus membranas que favorecen la adhesi�n de los
leucocitos, fundamentalmente los polimorfonucleares neutr�filos (PMN);
8- Paso de leucocitos (PMN en primer lugar, seguidos por los macr�fagos) desde los
vasos al intersticio: migraci�n celular, con formaci�n del infiltrado inflamatorio.
Se denomina Diap�desis.
Da�o endotelial
La necrosis de las c�lulas endoteliales provoca su separaci�n de la pared del vaso,
creando de esta forma una apertura en el mismo. Puede producirse en heridas
severas, como quemaduras, o por la acci�n t�xica de microbios que afectan
directamente el endotelio. Los PMN que se adhieren a las c�lulas endoteliales
tambi�n pueden da�arlas. En este caso, la p�rdida de l�quido contin�a hasta que se
forma un trombo o se repara el da�o.
Aumento de la transcitosis
El transporte de fluidos y prote�nas a trav�s de las propias c�lulas endoteliales
(y no entre ellas) puede realizarse mediante canales que se forman a partir de
vacuolas y ves�culas no recubiertas interconectadas (denominado org�nulo
vesiculovacuolar). Parece que VEGF estimula el n�mero y el tama�o de estos canales.
Modificaciones leucocitarias
Los leucocitos fagocitan a los pat�genos, destruyen a las bacterias y a los
microorganismos, y degradan el tejido necr�tico, pero tambi�n pueden prolongar la
lesi�n tisular al liberar enzimas, mediadores qu�micos y especies reactivas del
ox�geno (ERO, o tambi�n ROS, por sus siglas en ingl�s; tambi�n denominados
radicales libres de ox�geno, RLO). Los dos grupos de leucocitos m�s importantes en
un proceso de inflamaci�n son los leucocitos polimorfonucleares neutr�filos (PMN) y
los macr�fagos.4?
Los mastocitos reaccionan al estr�s f�sico que se detecta en los tejidos (calor,
fr�o, presi�n) y producen los mediadores serotonina e histamina, que son potentes
agentes vasoactivos que act�an sobre la contracci�n y la permeabilidad de los
vasos, tanto arteriales como venosos.
Los leucocitos que han atravesado los capilares se dirigen hacia la zona afectada
por un proceso de quimiotaxis. Una vez all�, fagocitan los microbios y los
destruyen, generando la producci�n de pus. El pus ser� eliminado hacia el exterior
si la lesi�n est� en contacto con el exterior, o generar� un absceso si la zona
donde se ha formado el pus est� en el interior de un �rgano.
Una vez eliminado el pus (bien de manera natural o por intervenci�n quir�rgica en
caso de absceso), los macr�fagos y los linfocitos proceden a la reparaci�n del
tejido da�ado por la inflamaci�n aguda. El da�o tisular est� producido generalmente
por los PMN, que son muy numerosos y liberan enzimas hidrol�ticas y radicales
libres que da�an los tejidos. La reparaci�n se produce gracias a los macr�fagos,
que estimulan a los fibroblastos a sintetizar col�geno y a las c�lulas endoteliales
a generar nuevos vasos, mediante la secreci�n de factores de crecimiento. Sin
embargo, la reparaci�n es siempre incompleta, ya que no se recupera la estructura
original: las gl�ndulas y los pelos de la zona no se regeneran.
Mediadores de la inflamaci�n
Estos mediadores son peque�as mol�culas que consisten en l�pidos (prostaglandinas,
leucotrienos y tromboxano), amino�cidos modificados (histamina, serotonina) y
peque�as prote�nas (citoquinas, factores de crecimiento, interleuquinas...) que
representan informaci�n espec�fica destinada a las c�lulas capaces de utilizar esta
informaci�n gracias a la presencia de receptores espec�ficos en su membrana
plasm�tica. Los mediadores de la inflamaci�n son de origen plasm�tico (sintetizados
por el h�gado) o celular.4?
Citoquinas
Las citoquinas son peque�as prote�nas (entre 5 y 20 kD) que permiten el intercambio
de informaci�n entre las diferentes c�lulas durante el proceso de inflamaci�n, la
hematopoyesis y las respuestas inmunes. Los factores de crecimiento que utilizan
las c�lulas epiteliales para estimular su renovaci�n son asimismo citoquinas.
Las citoquinas liberadas por los macr�fagos durante la inflamaci�n van a afectar a
las c�lulas endoteliales, los PMN (durante la fase aguda) y despu�s los
fibroblastos y de nuevo las c�lulas endoteliales durante la fase de reparaci�n. La
informaci�n emitida por una citoquina solo ser� recibida por aquellas c�lulas que
presenten receptores espec�ficos para esa citoquina. Los mensajes de las citoquinas
son m�ltiples; los principales son:
Neurop�ptidos
Los neurop�ptidos son sustancias segregadas por los nervios sensoriales y varios
tipos de leucocitos, y juegan un papel en la propagaci�n de la respuesta
inflamatoria. Entre ellos se encuentran la sustancia P y la neurocinina A,
pertenecientes a la familia de los taquininos y producidos en el SNC y perif�rico.
Los pulmones y el tracto gastrointestinal son ricos en fibras que contienen
sustancia P. Esta tiene muchas funciones: transmisi�n de las se�ales dolorosas,
regulaci�n de la presi�n sangu�nea, estimulaci�n de la secreci�n de las c�lulas
endocrinas y aumento de la permeabilidad vascular.
Causas
Entre las causas de la inflamaci�n cr�nica se pueden distinguir:
Infecciones persistentes
En el caso de microbios dif�ciles de erradicar, como micobacterias, ciertos hongos,
virus y par�sitos. Pueden dar lugar a la formaci�n de granulomas.
Esquema de la pared del intestino con permeabilidad aumentada. Los dos factores m�s
potentes que la provocan son ciertas bacterias intestinales y la gliadina6?
(principal fracci�n t�xica del gluten), independientemente de la predisposici�n
gen�tica, es decir, tanto en cel�acos como en no cel�acos.7?8? Esto permite el paso
sin control de sustancias al torrente sangu�neo, con el consiguiente posible
desarrollo de enfermedades inflamatorias, autoinmunes, infecciones, alergias o
c�nceres, tanto intestinales como en otros �rganos.6?
La alteraci�n de la permeabilidad intestinal est� implicada en el desarrollo de un
creciente n�mero de enfermedades, entre ellas ciertas enfermedades inflamatorias,
en las que el aumento de la permeabilidad intestinal permite el paso de ant�genos
desde el intestino a la sangre, produciendo una respuesta inmune que puede
dirigirse contra cualquier �rgano o tejido.6?
Los dos factores m�s potentes que provocan aumento de la permeabilidad intestinal
son ciertas bacterias intestinales y la gliadina (principal fracci�n t�xica del
gluten),6? independientemente de la predisposici�n gen�tica, es decir, tanto en
cel�acos como en no cel�acos.7?8? Otras posibles causas son la prematuridad, la
exposici�n a la radiaci�n y la quimioterapia.6?
Caracter�sticas
Mientras que la inflamaci�n aguda se caracteriza por la aparici�n de cambios
vasculares, edema e infiltraci�n de neutr�filos, la inflamaci�n cr�nica presenta
las siguientes caracter�sticas distintivas:
infiltraci�n con c�lulas mononucleares: macr�fagos, linfocitos y c�lulas
plasm�ticas;
destrucci�n de tejidos, debido a la persistencia del agente o de las c�lulas
inflamatorias;
intentos de reconstrucci�n, reemplazando el tejido da�ado con tejido conectivo, con
proliferaci�n de vasos (angiog�nesis) y, sobre todo, fibrosis.
Adem�s de los infiltrados celulares, en la inflamaci�n cr�nica es muy importante el
crecimiento de vasos sangu�neos (angiog�nesis) y linf�ticos, estimulado por
factores de crecimiento como VEGF, producidos por macr�fagos y c�lulas
endoteliales.
Linfocitos
Los linfocitos son c�lulas que se movilizan en la respuesta espec�fica del sistema
inmune, activ�ndose con el objetivo de producir anticuerpos y c�lulas capaces de
identificar y destruir el microbio pat�geno. Los macr�fagos segregan citoquinas
(sobre todo TNF e IL-1) y quimioquinas capaces de reclutar leucocitos a partir de
la sangre y movilizarlos hacia la zona afectada. Las interacciones entre linfocitos
y macr�fagos son bidireccionales, ya que los macr�fagos reclutan y activan
linfocitos, y estos a su vez segregan citoquinas (sobre todo IFN-?) con una potente
capacidad de activar macr�fagos. De manera que una vez que los linfocitos entran en
acci�n, la inflamaci�n tiende a agravarse, convirti�ndose en cr�nica y severa.
C�lulas plasm�ticas
Las c�lulas plasm�ticas se diferencian a partir de los linfocitos B activados. Su
funci�n consiste en la producci�n de grandes cantidades de anticuerpos dirigidos
contra el microbio pat�geno, o en ocasiones contra ant�genos end�genos (en las
enfermedades autoinmunes). En algunos pacientes con inflamaci�n cr�nica (como la
artritis reumatoide), las c�lulas plasm�ticas, linfocitos y c�lulas presentadoras
de ant�genos se acumulan en n�dulos similares a los ganglios linf�ticos, que
contienen incluso centros germinales bien definidos. Estos n�dulos se denominan
�rganos linfoides terciarios.
Eosin�filos
Los eosin�filos son abundantes en reacciones inflamatorias mediadas por IgE y en
infecciones por par�sitos. Estos leucocitos tienen gr�nulos que contienen la
prote�na b�sica principal, una prote�na cati�nica muy b�sica que es t�xica tanto
para los par�sitos como para los tejidos. Tienen por ello un papel importante en la
destrucci�n de tejidos en reacciones inmunes, como las alergias.
Mastocitos
Los mastocitos, como los macr�fagos, son c�lulas centinelas ampliamente
distribuidas por los tejidos, que reaccionan al estr�s f�sico (calor, fr�o,
presi�n), y participan tanto en la inflamaci�n aguda como en la cr�nica. En sus
membranas tienen receptores para IgE, que en reacciones de hipersensibilidad
inmediata, estimulan la degranulaci�n, liberando mediadores como histamina y
prostaglandinas. Este tipo de reacci�n ocurre en las reacciones al�rgicas, pudiendo
llegar a producir un choque anafil�ctico. En la inflamaci�n cr�nica, como presentan
una gran variedad de mediadores, pueden promover o limitar la inflamaci�n, en
funci�n de las circunstancias.
Neutr�filos
Aunque los neutr�filos (PMN) son caracter�sticos de la inflamaci�n aguda, en muchos
casos de inflamaci�n cr�nica puede detectarse la presencia de PMN durante meses,
bien debido a la persistencia de la infecci�n o de mediadores producidos por los
linfocitos. Esto ocurre por ejemplo en la osteomielitis (infecci�n bacteriana
cr�nica del hueso) o en el da�o cr�nico de los pulmones inducido por el humo del
tabaco y otros irritantes.
Inflamaci�n granulomatosa
Es un patr�n caracter�stico de inflamaci�n cr�nica que solo se encuentra en algunos
casos bien definidos de inflamaci�n cr�nica. Un granuloma es un intento celular de
aislar un cuerpo extra�o que no puede ser fagocitado. Normalmente se produce una
fuerte activaci�n de linfocitos T, que induce a su vez la activaci�n intensa de los
macr�fagos. Como resultado de esta activaci�n, se producen los granulomas, que son
focos de inflamaci�n cr�nica, en los que el agente pat�geno est� en el centro,
rodeado por macr�fagos transformados en c�lulas pseudo-epiteliales, rodeados por
leucocitos mononucleares, sobre todo linfocitos y en ocasiones c�lulas plasm�ticas.
El prototipo de enfermedad granulomatosa es la tuberculosis, pero los granulomas
pueden identificarse en otras enfermedades, como la s�filis, vasculitis,
sarcoidosis, lepra o la enfermedad de Crohn. Se pueden detectar dos tipos
fundamentales de granulomas:
Por cuerpo extra�o: generados por materiales externos relativamene inertes, como el
talco (asociado con el abuso intravenoso de drogas), suturas u otros materiales que
no se fagocitan f�cilmente; frecuentemente debido al uso de pr�tesis, material
quir�rgico, s�lice, berilio...
Inmunitario: inducido por una variedad de agentes capaces de inducir una respuesta
inmune mediada por c�lulas, cuando el agente pat�geno es dif�cilmente degradable.
El granuloma puede ir asociado a:
Necrosis.
Caseosa: producida por micobacterias.
Abscesificada: en la enfermedad por ara�azo de gato, infecciones por bartonella...
Fibrosis: que limita perfectamente el granuloma como ocurre en la sarcoidosis.
Linfocitos y c�lulas plasm�ticas: rode�ndolo.
Otros granulomas: no individuales, sino fusionados (tuberculosis o brucelosis).
Cuando existe mucha fibrosis se diferencia perfectamente el granuloma y se denomina
sarcoidosis: enfermedad que afecta principalmente al pulm�n, ganglios linf�ticos,
piel, conjuntiva, ri��n... Otras veces se puede formar un espacio con gas; tambi�n
pueden aparecer cristales de �cido �rico, que se depositan formando el granuloma
(gota). Y en la tuberculosis el granuloma se caracteriza por necrosis caseosa
central sin inclusiones y sin fibrosis, lo que lo diferencia de la sarcoidosis. Sin
embargo, hay tantas presentaciones at�picas de granulomas que siempre es necesario
identificar el agente pat�geno por otros m�todos: tinciones espec�ficas, cultivos
celulares, t�cnicas moleculares (como la t�cnica de Reacci�n en cadena de la
polimerasa o PCR) o estudios serol�gicos.