MITOSIS

Las células pasan por un ciclo que comprende dos periodos: interfase y división celular (mitosis o meiosis).
La interfase es una etapa de "reposo" en el que ocurren todas las funciones mas importantes del ciclo celular. Se
duplican todos sus componentes. Algunos grupos de tipos celulares diferenciados se dividen rara vez y algunas no se
dividen en absoluto (células nerviosas).
El ciclo celular puede ser considerado como una compleja serie de fenómenos que culminan cuando el material
celular duplicado se distribuye en las células hijas.

La síntesis tiene lugar solamente durante un tramo limitado de la interfase, denominado fase S, precedido por las
fases G1 y G2. Durante la fase G2 la célula contiene el doble (4c) de la cantidad de ADN en la célula diploide original
(2c). Después de la mitosis las células hijas ingresan en la fase G1 y recuperan el contenido de ADN de las células
diploides (2c).
La duración del G1 varía mucho en cada tipo celular, los otros periodos son relativamente constantes. Las células que
no se dividen (nervios) o q se dividen poco (musculo esquelético) se hallan en el período G1, el cual se denomina G0.

DESCRIPCION GENERAL DE MITOSIS

Profase: los cromosomas se condensan y sus cromátidas se hacen más cortas y gruesas. A los centrómeros se les
asocian dos placas proteicas llamadas cinetocoros, que dan hacia los lados externos de las cromátidas. Se comienza a
desintegrar la envoltura nuclear y desaparece el nucléolo.
Se desintegra también el citoesqueleto, por lo que la célula se hace esférica, y pierde sus contactos con células
vecinas o con la matriz extracelular. El RE y el complejo de Golgi se fragmentan en vesículas pequeñas. Se forma el
huso mitótico (microtúbulos) a partir de ambos centrosomas.
Prometafase: es un período muy corto, durante el cual la carioteca se desintegra y los cromosomas quedan en
aparente desorden. Los centrosomas arriban a los polos de la célula y las fibras del huso se conectan con los
cinetocoros de los cromosomas (fibras cinetocóricas). Las fibras polares se extienden más allá del plano ecuatorial
de la célula y sus tramos distales se entrecruzan con los del polo opuesto. Las fibras del áster irradian en todas las
direcciones y sus extremos se hallan libres.
Metafase: los cromosomas llegan a su máxima condensación y aparecen ordenados en el ecuador de la célula de
modo tal que las placas cinetocóricas de cada centrómero queden orientadas hacia los polos opuestos de la célula.
Anafase: se produce la partición de las cohesinas de los centrómeros. Las cromátidas se separan y comienzan a
migrar hacia los poros (forma de V), traccionadas por las fibras cinetocóricas del huso. Estas se acortan
progresivamente y aumenta la longitud de las fibras polares debido al distanciamiento de los polos de la célula,
adquiriendo forma ovoide.
Telofase: llegan los cromosomas hijos a los polos y comienzan a desenrollarse. Se convierten en fibras de cromatina
y son rodeadas por partes del RE, las cuales se integran hasta formar las envolturas nucleares.
Citocinesis:
La partición del citoplasma se inicia en la anafase. El citoplasma se constriñe en la región ecuatorial por la formación
de un surco en la superficie, que se profundiza a medida que la célula se divide. Las fibras del áster como las polares
se reducen hasta desaparecer. Sólo sobreviven los tramos de fibras polares en la zona ecuatorial (cuerpo
intermedio). Se restablece el citoesqueleto y las células hijas adquieren la forma original de la madre. Los
componentes citoplasmáticos se distribuyen en las células hijas como estaban en la célula madre.
Centrosomas:
Comienzan a duplicarse durante la interfase, al final del G1. Los dos centríolos
del diplosoma se separan y cerca de cada uno aparece un procentríolo, que
crecen lentamente durante las fases S y G2 y alcanzan su tamaño definitivo al
comienzo de la profase, que posee dos pares de centríolos. La matriz
centrosómica también se duplica.
No se duplican por división. Los procentríolos no se tocan con los centríolos, y
estos actúan como inductores y organizan el material de los primeros.
Cinetocoros:
Las fibras del huso mitótico que se unen a los centrosomas se implantan en los cinetocoros, adosados al centrómero
(contiene ADN repetitivo satélite en una zona de heterocromatina constitutiva) en los lados del centrómero que dan
lugar a las cromátidas. Es una estructura compuesta por 2 capas densas (externa e interna) y 1 capa intermedia.

La cara externa del cinetocoro es convexa y en ella se implantan entre 30 y 40 microtúbulos, asociados con proteínas
motoras de las familias de la dineína y la quinesina. Su cara interna es plana y está en contacto con la cromatina del
centrómero. Hay fibras de cromatina que ingresan en la capa densa interna del cinetocoro, se doblan sobre sí
mismas y retornan al cromosoma, por lo que mantienen a los cinetocoros ligados al centrómero.

Los genes que codifican a las proteínas cinetocóricas están en los centromeros, entre el ADN repetitivo satélite
(secuencia alfoide). 6 proteínas: CENP-A y CENP-B están asociadas a las fibras de cromatina del centrómero; CENP-C
se encuentra en la capa densa interna del cinetocoro; CENP-D que no se conoce; CENP-E y CENP-F que se halan en la
capa densa externa del cinetocoro para reforzar el anclaje de los microtúbulos con el huso.
Microtúbulos del huso:
Cuando la célula comienza la profase, las tubulinas libres en el citosol se despolimerizan en los microtúbulos
interfásicos y se construyen los del huso mitótico. En la anafase, con el desplazamiento de los cromosomas hacia los
poros, el huso (fibras cinetocóricas) comienza a despolimerizarse. En la telofase lo hacen las fibras del áster y las
polares (not all). Antes de completarse la citocinesis, comienzan a reaparecer los primeros microtúbulos interfásicos.
Los microtúbulos son capaces de generar fuerzas mecánicas. El empuje y la tracción de estos son consecuencia de su
alargamiento y acortamiento. Durante la profase, la migración de los centrosomas hacia los polos se debe a que son
empujados por el alargamiento de los microtúbulos. En la prometafase, el núcleo es invadido por los mt y las puntas
de las fibras cinetocóricas establecen contacto con los cinetocoros y los cromosomas comienzan a movilizarse hacia
el ecuador. En la metafase existe un equilibrio entre las fuerzas de los mt de ambos polos.
Otros tipos de fuerzas:
Las fuerzas responsables de la tracción son transmitidas a los cinetocoros. Existen dos teorías para explicar la
migración de los cromosomas durante la anafase:
 La teoría del equilibrio dinámico: sostiene que la despolimerización de los mt es la única responsable del
traslado.
 Teoría del deslizamiento: reconoce la despolimerización, considera que estos se comportan como rieles sobre
los cuales los cromosomas se desplazan mediante alguna proteína motora asociada a los cinetocoros.’
Dos etapas de Anafase: durante anafase A se produce el traslado de los cromosomas hacia los polos y está vinculado
a los mt cinetocóricos. En anafase B el alejamiento de los cromosomas se produce como consecuencia del
alargamiento que experimenta la célula, por lo que está vinculado al crecimiento de las fibras polares.
Carioteca: al finalizar la profase, la lámina nuclear se desarma, la carioteca se desintegra en vesículas y los
complejos del poro quedan ligados a ella. Al alcanzar la telofase, las vesículas se asocian y construyen las cariotecas
de los núcleos de las células hijas, con sus respectivos complejos del poro. Los laminofilamentos se repolimerizan y
forman las láminas nucleares.

Síntesis del ARN y de proteínas: la síntesis de ARN se detiene en la mitosis, el ADN no puede ser transcripto porque
se halla muy compactado y la síntesis proteica disminuye drásticamente. Comienzan a recuperarse a partir de la
telofase.

Anillo contráctil: aunque en la telofase los microtúbulos del huso tienden a despolimerizarse, las fibras polares
persisten en la zona ecuatorial de la célula (aumenta) y, junto con vesículas y material denso, componen el cuerpo
intermedio.
La citocinesis deriva de la formación de un surco ecuatorial que en la telofase se profundiza hasta alcanzar al cuerpo
intermedio. El desarrollo de el surco ecuatorial es el resultado de la formación de un anillo contráctil, un haz de 20
filamentos de actina circunferenciales, perpendiculares a los mt del cuerpo intermedio. Estos filamentos se deslizan
unos sobre otros en direcciones opuestas por miosinas II. Los filamentos de actina van perdiendo monómeros por
despolimerización.
El lugar donde se forma el anillo contráctil sería determinado por los mt del áster, cuyos extremos libres se
trasladarían al ecuador de la célula e inducirían la polimerización de monómeros de actina debajo de la MP.

MITOSIS EN CÉLULAS VEGETALES:

En los vegetales superiores las mitosis son anastrales. Carecen de centríolos y de fibras del áster. Para dar lugar a la
citocinesis, la región intermedia del huso se transforma en el fragmentoplasto (durante la anafase). Los mt de las
fibras polares se asocian a un material denso y a vesículas derivadas del complejo de Golgi.

Al principio el fragmentoplasto se dispone como un anillo en la periferia de la célula, pero luego, por el agregado de
nuevos mt y vesículas, crece hasta extenderse por todo el plano ecuatorial. Las vesículas aumentan de tamaño y se
fusionan entre sí. Dan lugar a MP relativamente continuas y el fragmentoplasto se transforma en una estructura
llamada placa celular (base de la pared celular, atravesada por los plasmodesmos).
CONTROL DEL CICLO CELULAR
Las células se reproducen para posibilitar el crecimiento corporal, para reemplazar a las que desaparecen por
envejecimiento o por muerte celular programada, o durante ciertas situaciones patológicas, como la reparación de
heridas.
La multiplicación celular aparece al iniciarse la vida embrionaria, con la segmentación de la célula huevo. Solamente
se duplican los materiales nucleares de esa célula, por lo que los componentes de su enorme citoplasma se van
repartiendo entre las sucesivas células hijas. Esta forma de división concluye cuando en las células del blastocisto se
recupera la relación nucleocitoplasmática.

En las células existen mecanismos especiales para coordinar los procesos de síntesis en el núcleo y en el citoplasma y
determinar el inicio y fin de las fases del ciclo celular.

Ciclinas y quinasas dependientes de ciclinas:

Justo antes de finalizar la fase G1, existe un momento en que la célula toma la decisión de dividirse, conocido como
punto de arranque o control G1, ante la presencia de sustancias inductoras provenientes de otras células.
En el control de las divisiones celulares intervienen dos tipos de moléculas:
1. las ciclinas, en el curso de cada ciclo alternan un período de síntesis creciente seguido por otro de rápida
degradación. Existen varias clases, cuyas concentraciones se elevan y descienden en diferentes momentos del
ciclo. Las principales corresponden a dos grandes grupos las ciclinas G1 y las M.
2. las quinasas dependientes de ciclinas, que al interactuar con las ciclinas fosforilan y activan a las moléculas
responsables de la división celular. Se han identificado dos: la Cdk2 y la Cdc2.

Fase S: Cuando la ciclina G1 alcanza un umbral de concentración activa a la quinasa Cdk2, la cual inicia una cadena
de fosforilaciones en sucesivas proteínas intermediarias. La cadena culmina con la activación de las moléculas
responsables de la replicación del ADN. La Cdk2 y la ciclina G1 se unen y componen un complejo proteico
denominado SPF. Este induce la apertura de los orígenes de replicación y activa a moléculas involucradas en la
síntesis del ADN, a través del complejo Pre-RC.
En cierto momento la concentración de la ciclina G1 declina, se separa de la Cdk2 y la SPF deja de existir. Las ciclinas
son degradadas por proteasomas.
El impedimento para la aparición de nuevas duplicaciones del ADN ya replicado depende del complejo ORC.

Fase G2: La pausa por esta fase le provee a la célula un lapso durante el cual actúan mecanismos de seguridad para
controlas si las moléculas de ADN han completado su replicación y si fueron reparadas.

Fase M:
Cuando la ciclina M alcanza un determinado umbral de concentración, se una a la Cdc2 y ambas componen el
complejo MPF. A continuación, la Cdc2 fosforila a diversas proteínas citosólicas y nucleares (las que regulan la
estabilidad de los filamentos del citoesqueleto, laminofilamentos e histonas H1, etc). Consecuencias:
1. se desintegra la red de filamentos de actina (forma esférica y pierde contacto).
2. se desarman los microtúbulos (se forman los del huso).
3. se disgrega la lámina nuclear.
4. Se modifica la asociación de la histona H1 con el ADN, lo que aumenta el enrollamiento de la cromatina.
Cuando la división celular concluye, estos fenómenos se revierten porque las proteínas que los producen se
desfosforilan por la desactivación de la Cdc2, porque cae la concentración de la ciclina M (disociación de la MPF).

Si no todos los cromosomas arribaron al plano ecuatorial y los cinetocoros no se ligaron a los mt del huso, los
cinetocoros producen una señal que impide la caída de la ciclina M para que la célula detenga la mitosis antes de
que comience la anafase.
Esto por lo general no pasa y la célula entra en anafase despues de formar un complejo proteico llamado ciclosoma
o APC, que induce la degradación de la ciclina M y de las cohesinas que unen a las cromátidas entre sí.

Fase G0:
Si son inducidas por ciertos factores, las células repiten el ciclo seguido por la predecesora y vuelven a dividirse. En
caso contrario, la fase G1 se prolonga y la célula se retira del ciclo. En sus citoplasmas no existen ciclinas ni quinasas.
Sustancias inductoras de la proliferación celular:
El ritmo con que las células se reproducen depende en los distintos tipos celulares. En la segmentación de la célula
huevo parecen tener un mecanismo intrínseco que desencadena una división apenas concluye la anterior. En
cambio, en las células que no se dividen permanecen en fase G0.

En las células restantes las mitosis dependen de sustancias inductoras por secreción paracrina o endocrina. Estas
inducen a la célula en el momento de punto de arranque. Entre las moléculas inductoras de multiplicación celular se
encuentran:
1. La somatomedina, que estimula la proliferación de las células cartilaginosas durante el crecimiento óseo.
2. Los llamados factores de crecimiento. Algunos, como el fibroblástico (FGF), epidérmico (EGF) y derivado de las
plaquetas (PDGF), estimulan la proliferación de muchos tipos celulares además de lo sugeridos por sus nombres.
Otros son más específicos como el de los hepatocitos (HFG), de los nervios (NGF) y del endotelio vascular (VEGF).
3. Varios factores hemopoyéticos, cada uno responsable de la proliferación de un tipo de célula sanguínea. La
interleuquina 2 (IL-2) estimula la multiplicación de linfocitos T; el factor estimulante de las colonias de
granulocitos y macrófagos (CM-CSF). La eritropoyetina se encarga de estimular la proliferación de los glóbulos
rojos en la médula ósea.
La secreción de sustancias inductoras es regulada por mecanismos que tienden a mantener un numero adecuado y
constante de células de cada uno de los tipos celulares.

Proteína P53:
Antes de ingresar en la fase S la célula controla el estado de sus moléculas de ADN por la proteína P53, sintetizada
por la propia célula. El gen P53 pertenece a los supresores de tumores (próximo subtitulo).

La P53 se comporta como un factor de transcripción que promueve la expresión de los genes de otras proteínas
reguladoras (P21 y P16) que bloquean la actividad de la Cdk2 para que la célula no replique sus moléculas de ADN y
permanezca en G1. Si se comprueba que el daño en el ADN es peligroso para las futuras células hijas, la proteína P53
vuelve a actuar para provocar la muerte de la célula.
Si la P21 no resultara suficiente para bloquear la Cdk2, en el comienzo de la replicación del ADN, se une a la
abrazadera deslizante del PCNA y anula su función.

Otra proteína reguladora de la proliferación, la Rb (también supresor de tumores), inhibe la proliferación cuando
está fosforilada mediante el bloqueo de los genes de ciertas proteínas necesarias para la replicación.

Cáncer:
Se encontraron dos clases de genes ligados al cáncer: los protooncogenes y los genes supresores de tumores. La
alteración de los primeros produce un incremento de la proliferación celular, mientras que la falla de los segundos
lleva a la pérdida de los mecanismos que detienen la proliferación. El cáncer surge al cavo de sucesivas generaciones
de células que pasan por estados precancerosos cada vez más acentuados.
 Protooncogenes: son genes normales que codifican proteínas implicadas en el control de la proliferación y
muerte celular.
Codifican las siguientes proteínas: 1) Factores de crecimiento PDFG, EFG y GM-CSF; 2) receptores de los factores
de crecimiento; 3) La proteína Ras; 4) La serina-treonina quinasa Raf; 5) Las tirosina quinasas Src, Fes y Abl; 6) El
receptor de la hormona tiroidea; 7) Proteínas nucleares que actúan como factores de transcripción, que
promueven la proliferación; 8) La proteína Bcl-2, implicada en la supervivencia de la célula.
Como resultado de mutaciones, pueden dar lugar a oncogenes y generan cantidades excesivas de productos o
aberrantes. Esto trae un aumento descontrolado de proliferación o disminución de muerte celular.
Algunos virus son portadores de oncogenes. Es suficiente un solo alelo alterado de un protooncogén para
transformar a una célula normal en una cancerosa.
 Genes supresores de tumores: inhiben la reproducción excesiva de las células y los defectos de estos dejan a la
célula sin frenos naturales. Dado que los genes supresores son recesivos, se necesita que los dos alelos sean
alterados. Se han caracterizado 10 genes supresores, entre ellos está el gen P53 y el gen Rb. Otros son el gen
mcc, dcc, apc y wt.