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463-474 Linfoma PDF
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y no Hodgkin
Resumen Abstract
Los linfomas son la tercera neoplasia más frecuente en Lymphomas are the third most frequent neoplasia in
la edad pediátrica, por detrás de las leucemias y los children after leukaemia and central nervous system
tumores del sistema nervioso central. Actualmente, en tumours. Currently in Europe, 81% of children
Europa sobreviven el 81% de los niños diagnosticados diagnosed of lymphoma survive. This success is due
de linfoma. Ello es debido al esfuerzo conjunto de to the coordinated efforts of multidisciplinary teams
equipos multidisciplinares que trabajan en estrecha that collaborate closely within international protocols.
colaboración internacional. Los retos para el futuro son In the future, the challenges will be to raise or
la mejora de las tasas de curación y la disminución de maintain survival rates while reducing the incidence
los efectos secundarios. Probablemente, estos objetivos of late effects in long-term survivors. These objectives
se alcanzarán a través del mayor uso de combinaciones will be achieved through the use of combinations of
de quimioterapia y otras sustancias como, por ejemplo, chemotherapy with other drugs such as monoclonal
anticuerpos monoclonales o moléculas inhibidoras de antibodies or molecules that block signal transduction,
las vías de transmisión de señal intracelular y de la and the individualisation of treatments.
individualización de los tratamientos.
Linfoma de Hodgkin
Reed-Sternberg. El linfoma de Hodgkin
(LH) representa el 7% de las neoplasias
en la edad pediátrica y la supervivencia
global es superior al 90%. Es excepcio-
nal en el lactante y es la neoplasia más
malignización en los linfomas ocurre Introducción frecuente entre los 15 y los 19 años de
cuando la célula hematopoyética ya edad. La incidencia del LH varía según la
Es la neoplasia más frecuente entre los
ha abandonado la médula ósea (MO). región geográfica, el nivel socioeconómi-
15 y los 19 años de edad.
Se trata de un grupo heterogéneo de co y el estado inmunológico(2). El 80%
nocturna y pérdida de peso. El prurito Tabla II. Clasificación de Ann-Arbor modificada por Cotswolds
y el dolor desencadenado por la ingesta
de alcohol, aunque característicos, no se Estadio
consideran síntomas B. No son excep- I. Afectación de una única región ganglionar
cionales los fenómenos autoinmunes: II. Afectación de 2 o más regiones ganglionares a un mismo lado del diafragma
anemia hemolítica, trombocitopenia y III. Afectación ganglionar a ambos lados del diafragma
neutropenia. IV. Afectación extranodal que no sea “E”
Linfoma difuso de células grandes B Linfocito B del centro germinal (CG) Adenopatías periféricas, masas abdominales,
o post-CG afectación ósea “metastásica”, múltiple
Linfoma de células grandes mediastínico Linfocito B de la médula del timo Mediastino (predominio en mujeres jóvenes)
Linfoma anaplásico de células grandes Linfocito T, menos frecuentemente Piel, ganglios periféricos (puede simular
célula N233K o null (nunca linfocitos B) celulitis o adenitis infecciosa) y huesos
debajo de los 10 años de edad, cuando la virus en el 10-20% de los casos de LB Los derrames, pleurales o pericárdicos,
incidencia es el triple en niños que en ni- norteamericanos o europeos. son frecuentes y pueden contribuir a
ñas. La frecuencia de LNH aumenta con la clínica de descompensación respira-
la edad a lo largo de toda la vida. Durante Clínica toria o cardiovascular. En contraste, los
la infancia, la incidencia de los distintos Los LNH en la infancia pueden de-
pacientes con LL de precursores B de-
tipos de LNH varía. El linfoma de Burkitt butar clínicamente como una emergencia sarrollan formas localizadas de la enfer-
(LB) es más frecuente entre los 5 y los 15 médica. Síndrome de la vena cava superior, medad, con afectación de los ganglios
años de edad; la incidencia de linfoma compresión de la vía aérea, síndrome de periféricos, de los huesos y de la piel. La
linfoblástico (LL) es constante a lo largo lisis tumoral, insuficiencia respiratoria o forma de afectación cutánea suele ser en
de toda la infancia, y la incidencia de cardiaca por derrames masivos, insuficien- forma de placas poco pigmentadas en la
los linfomas de células grandes, linfoma cia renal por afectación renal directa o de región del cuero cabelludo, en contraste
difuso de células grandes B (LDCGB) y la vía urinaria, síndromes de compresión con los linfomas de células grandes, en
linfoma anaplásico de células grandes medular, etc. los cuales la afectación cutánea va acom-
(LACG), aumenta con la edad. pañada con mayor frecuencia de signos
La frecuencia de los LNH también Los LNH en niños son enfermeda- infamatorios locales y tiende a aparecer
varía con la localización geográfica. des muy agresivas. Pueden debutar con en la región torácica y axilar.
Existe en África, en la región de las cuadros clínicos extremadamente gra-
grandes lluvias donde la malaria es en- ves, como son: síndrome de la vena cava Linfoma de Burkitt
démica, una elevada incidencia de un superior, compresión de la vía aérea, El LB esporádico se presenta como una
subtipo de LB llamado endémico, con síndrome de lisis tumoral, insuficien- masa abdominal, causante de un cuadro
características clínicas y biológicas espe- cia respiratoria o cardiaca por derrames de invaginación intestinal y crisis subo-
cíficas y distintas del LB esporádico que masivos, insuficiencia renal por afecta- clusivas, ocupación abdominal masiva o
se da en el resto del mundo. ción renal directa o de la vía urinaria, abdomen agudo. También, como masa ade-
La etiología de los LNH es práctica- síndromes de compresión medular, etc. nopática en la región parafaríngea.
mente desconocida. La inmunodeficien- En los casos menos graves, la forma de
cia, primaria o adquirida, es claramente presentación clínica dependerá de la El LB esporádico (Fig. 4) se presenta,
un factor de riesgo para el desarrollo de localización (Tabla IV). en la mayoría de los casos, como una
LNH. La asociación entre el VEB y los masa abdominal en un niño de entre
LNH fue observada por Denis-Burkitt Linfoma linfoblástico 5 y 10 años de edad, localizada en la
cuando describió el linfoma que lleva La mayoría de los linfomas linfoblás-
pared del intestino en la región ileocecal
su nombre mientras estudiaba la mala- ticos son causados por células de estirpe
simulando la forma de presentación de
ria en África. Se ha demostrado que el T y se presentan como masa mediastínica la apendicitis aguda o la invaginación
VEB es capaz de transformar in vitro los acompañada de derrame pleural o pericár- intestinal. En estos casos, si la resección
linfocitos B en líneas celulares inmor- dico. quirúrgica puede ser completa, supone
tales. El papel del VEB es incluso más la curación de la práctica totalidad de
claro y definitivo en el desarrollo de los La mayoría de los niños afectos de estos pacientes con muy poca quimio-
síndromes linfoproliferativos asociados LL de precursores T (Fig. 3)se presen- terapia (QT) adyuvante. En ocasiones, la
a inmunodeficiencia, por ejemplo, tras tan con una masa adenopática de cre- afectación abdominal es difusa y masiva,
trasplante de órganos. El papel que jue- cimiento rápido en la región cervical afectando al mesenterio, el peritoneo,
ga el VEB en los LNH de los individuos o mediastínica. No es extraño que se a los riñones y ovarios y, a menudo,
inmunocompetentes es más difícil de acompañe de síntomas de compresión acompañada de ascitis. Es poco frecuente
entender. Se encuentra el genoma del de la vía respiratoria o de la vena cava. la afectación testicular. Una quinta parte
Estadio I
• Único tumor ganglionar o extraganglionar. Excepto masas torácicas o abdominales
Estadio II
• Múltiples tumores ganglionares o extraganglionares en un mismo lado del diafragma
• Tumor abdominal completamente resecado (incluso con ganglios afectos)
Estadio III
• Tumores a ambos lados del diafragma
Figura 6. Papulomatosis linfomatoide: pa- • Tumor torácico (mediastínico, pleural o tímico)
ciente de 13 años de edad. Quinto año de • Tumor abdominal masivo
seguimiento. Las lesiones aparecen y des-
• Tumor paraespinal o parameníneo
aparecen espontáneamente sin dejar cicatriz.
Únicamente las lesiones iniciales, grandes Estadio IV
y úlcero-necróticas, dejaron secuelas cica- • Afectación del SNC o de la MO (>25% blastos)
triciales en las piernas. La papulomatosis
linfomatoide, entidad exclusivamente cu-
tánea y de curso clínico benigno, no debe Tabla VI. Supervivencia de los LNH pediátricos
confundirse con el LACG ALK negativo que
es, histológicamente, muy parecida. Linfomas localizados SLE
Localizados Diseminados
Actualmente, mediante citometía L. de Burkitt 90-95% 70-90%
de flujo o análisis de reacción en cade- L. linfoblástico 85-90% 80-90%
na de la polimerasa (PCR), se detecta L. difuso de células grandes B 90-95% 85-90%
enfermedad diseminada en MO, SNC L. anaplásico de células grandes 90% 70-75%
o sangre periférica en pacientes en los
que, por técnicas convencionales, no se SLE: supervivencia libre de evento.
detecta. La mayoría de los grupos con-
sideran actualmente que la microen-
fermedad detectada mediante métodos El papel de la RT en el tratamiento causan la enfermedad de injerto-contra-
modernos supone, en efecto, un factor de los LNH es muy limitado. Está indica- huésped.
pronóstico que se debe tener en cuenta da en los casos con afectación del SNC y El uso de anticuerpos dirigidos con-
al tomar decisiones en el tratamiento(14). como tratamiento de consolidación lo- tra antígenos de membrana, como son
cal en casos de recaída o refractariedad. CD20 en los linfomas de células B o
Tratamiento Actualmente, todos los LNH se CD30 en el LH o en el LACG se están
El tratamiento de los LNH pediátricos tratan siguiendo protocolos multicén- empezando a utilizar en los protoco-
se basa en la poliquimioterapia adminis- tricos liderados por las sociedades de los actuales de tratamiento de los LNH
trada en un centro de oncología pediátrica oncología pediátrica nacionales(15). La pediátricos(16). También, suponen una
multidisciplinar y con experiencia y en el tendencia actual es a unir esfuerzos, esperanza de futuro el uso de nuevas
contexto de un protocolo internacional. creándose grupos colaborativos más y moléculas dirigidas a bloquear vías de
más grandes, como sucede con el actual transmisión de señal intracelular que se
El tratamiento de los LNH es uno protocolo de tratamiento de los linfo- hallan sobre-expresadas en algunos linfo-
de los grandes éxitos de la oncología. A mas B, que será lanzado por el grupo mas como, por ejemplo, los inhibidores
principios de los años 70, los LNH eran FAB (French-American-British) basado de cinasas de ALK, de nuevo en el LACG.
prácticamente incurables y se empezó a en un protocolo mixto entre el utilizado
tratarlos con QT similar a la utilizada en hasta la actualidad en Europa y el nor- Síndrome de lisis tumoral
las leucemias. Desde entonces hasta la teamericano del grupo COG. El síndrome de lisis tumoral es una
actualidad, los resultados han ido mejo- El trasplante de médula ósea autólo- emergencia médica y puede poner en pe-
rando hasta conseguirse supervivencias go o alogénico, con regímenes de QT de ligro la vida del paciente.
libres de eventos en el 80-95% de los acondicionamiento de baja intensidad o
casos diagnosticados en estadios locali- estándar, es el tratamiento de elección El síndrome de lisis tumoral es una
zados y en el 70-85% de los casos más de las recidivas en la mayoría de los ca- urgencia metabólica definida por la
avanzados (Tabla VI). La profilaxis de las sos de LNH pediátricos. La efectividad presencia de alteraciones electrolíticas
recidivas en el SNC y el mejor manejo del trasplante se basa en la utilización acompañadas o no de insuficiencia renal
de las complicaciones, como el síndro- de QT a muy altas dosis y, en el caso aguda. El síndrome puede estar presente
me de lisis tumoral y las infecciones del trasplante de MO alogénico, en el al diagnóstico de procesos neoplásicos
durante los periodos de neutropenia, efecto injerto-contra-linfoma mediado con alta tasa de crecimiento, como son
han contribuido a este éxito. por mecanismos similares a los que los linfomas no Hodgkin o la leucemia
linfoblástica aguda, o instaurarse con B en el niño son bcl positivos. Los efectos classification of lymphoid neoplasms and
el inicio del tratamiento. La destruc- de rituximab en la infancia son obje- beyond: evolving concepts and practical
applications. Blood. 2011; 117: 5019-32.
ción tumoral conlleva la liberación de to de investigación. El antígeno CD30, 6.** Steidl C, Connors JM, Gascoyne RD.
productos que superan la capacidad de expresado por los linfomas anaplásicos Molecular Pathogenesis of Hodgkin’s
excreción renal de los mismos. El trata- de células grandes, puede ser una nueva Lymphoma: Increasing Evidence of the
miento se basa en dos premisas funda- diana para la inmunoterapia. Una nueva Importance of the Microenvironment. J
mentales, la prevención de la nefropatía generación de análogos de los nucleó- Clin Oncol. 2011; 29: 1812-26.
úrica y la corrección de la acidosis meta- sidos de purina y purina inhibidores de 7.*** Cader FZ, Kearns P, Young L, Murray P,
Vockerodt M. The contribution of the
bólica y de las alteraciones electrolíticas. la nucleósido fosforilasa ampliarán el Epstein-Barr virus to the pathogenesis of
Annemans define el síndrome como espectro de la quimioterapia, especial- childhood lymphomas. Cancer Treatment
al menos dos de las siguientes alteracio- mente para los tumores de células T. Reviews. 2010; 36: 348-53.
nes: incremento de la creatinina sérica 8.** Sánchez de Toledo J. Linfomas. Linfoma
en dos veces el valor normal, ácido úri- Función del pediatra de de Hodgkin y Linfoma no Hodgkin. Pe-
diatr Integral. 2008; XII(6): 563-72.
co sérico >7 mg/dl, fósforo sérico >3 Atención Primaria 9.** Abramson SJ, Price AP. Imaging of Pedia-
mmol/L, potasio sérico >6 mmol/L, La función del pediatra de Atención tric Lymphomas. Radiol Clin North Am.
calcio sérico <2 mmol/L o producto Primaria es muy importante, porque es el 2008; 46: 313-38.
calcio fósforo >5. primer y el último eslabón de la cadena 10.** Colpo A, Hochberg E, Chen YB. Current
El manejo actual incluye la hiper- del tratamiento del niño con linfoma. Será Status of Autologous Stem Cell Trans-
hidratación, la corrección de las alte- quién detecte el primer síntoma de la en- plantation in Relapsed and Refractory
Hodgkin’s Lymphoma. The Oncologist.
raciones metabólicas y el incremento fermedad y será quien acompañe al niño 2012; 17: 80-90.
en la eliminación del ácido úrico. La desde el día que acabe la quimioterapia 11.** Greaves PJ, Gribben JG. Demonstration of
enzima uratooxidasa convierte el ácido hasta la edad adulta, afrontando los efec- Durable Graft Versus Lymphoma Effects
úrico en alantoína, la cual es más solu- tos secundarios del tratamiento recibido. in Hodgkin’s Lymphoma. J Clin Oncol.
ble, disminuyendo, por tanto, los nive- La presencia de una adenopatía au- 2011; 29: 952-3.
les séricos. Una forma recombinante de mentada de tamaño en un niño previa- 12.*** Castellino SM, Geiger AM, Mertens AC, et
al. Morbidity and mortality in long-term
la uratooxidasa, la rasburicasa, es muy mente sano es un acontecimiento fre- survivors of Hodgkin lymphoma: a re-
efectiva como uricolítico. La rasburicasa, cuente que, normalmente, no significa port from the Childhood Cancer Survivor
a dosis de 0,1-0,2 mg/kg/día y según la presencia de una enfermedad maligna. Study. Blood. 2011; 117: 1806-16.
evolución, produce un descenso espec- Será el pediatra de Primaria quien deberá 13.** Ma YP, van Leeuwen FE, Cooke R, et al.
tacular de las concentraciones de ácido valorar, mediante la anamnesis, la explo- FGFR2 genotype and risk of radiation-
úrico. Es habitual que el niño requiera ración física y un primer escalón de exá- associated breast cancer in Hodgkin lym-
phoma. Blood. 2012; 119: 1029-31.
tan solo una o dos dosis, para normali- menes complementarios, si la actitud más 14.** Lara Mussolin L, Pillon M, d’Amore ESG,
zar los niveles, si bien puede ser nece- adecuada es la observación o es necesario et al. Minimal Disseminated Disease in
sario el tratamiento durante cinco días. iniciar el proceso diagnóstico para des- High-Risk Burkitt’s Lymphoma Identifies
cartar enfermedades de mayor gravedad. Patients With Different Prognosis. J Clin
Perspectivas de futuro Así mismo, el pediatra de Atención Oncol. 2011; 29: 1779-84.
Los retos para el futuro son la mejora Primaria será quien dará soporte a la fa- 15.** Miles RR, Arnold S, Cairo MS. Risk fac-
tors and treatment of childhood and
de las tasas de curación y la disminución milia y al paciente durante los periodos adolescent Burkitt lymphoma/leukae-
de los efectos secundarios. Probablemen- de alta hospitalaria, principalmente en mia. Br J Haematol. 2012 Jan 20. doi:
te, estos objetivos se alcanzarán a través el caso de pacientes que habiten lejos 10.1111/j.1365-2141.2011.09024.x.
del mayor uso de combinaciones de del hospital. [Epub ahead of print].
quimioterapia y otras substancias como, 16.*** Gallego S, Llort A, Gros L, et al. Post-
transplant lymphoproliferative disorders
por ejemplo, anticuerpos monoclonales Bibliografía in children: The role of chemotherapy in
o moléculas inhibidoras de las vías de Los asteriscos reflejan el interés del artículo a the era of rituximab. Pediatr Transplant.
transmisión de señal intracelular y de juicio del autor. 2010; 14: 61-6.
1.*** Weinstein HJ, Hudson MM, Link MP.
la individualización de los tratamientos. Pediatric Lymphomas. Berlin Heidelberg
El trasplante alogénico de progeni- Bibliografía recomendada
New York: Springer-Verlag; 2007. – Weinstein HJ, Hudson MM, Link MP.
tores hematopoyéticos se ha mostrado 2.** Kaatsch P. Epidemiology of childhood Pediatric Lymphomas. Berlin Heidelberg
eficaz, tanto en el linfoma anaplásico cancer. Cancer Treatment Reviews. 2010; New York: Springer-Verlag; 2007.
de células grandes refractario, como en 36: 277-85.
Excelente libro que recoge de forma amena todas
3.*** Pizzo PA, Poplack DG. Principles and
el linfoma linfoblástico de células T en Practice of Pediatric Oncology. 6th edi-
las particularidades de los linfomas. Viaje a través
recaída. de la epidemiología, etiología, clínica, tratamien-
tion. Philadelphia: Lippincott Williams &
to y efectos secundarios.
Los anticuerpos monoclonales son Wilkins; 2011.
una nueva opción terapéutica, el rituxi- 4.*** Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et – Pizzo PA, Poplack DG. Principles and
mab (anti-CD20) concomitante con qui- al. WHO Classification of Tumours of Practice of Pediatric Oncology. 6th edi-
Haematopoietic and Lymphoid Tissues. tion. Philadelphia: Lippincott Williams &
mioterapia tipo CHOP se ha mostrado Geneva; 2008. Wilkins; 2011.
eficaz en LNH del adulto, bcl-6 negativo; 5.** Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, Pi- Libro de referencia mundial en Oncología Pediá-
sin embargo, la mayoría de los linfomas leri S, Stein H, Jaffe ES. The 2008 WHO trica. Realizado por autores prestigiosos.
– Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et childhood lymphomas. Cancer Treatment La importancia de este trabajo radica en el elevado
al. WHO Classification of Tumours of Reviews. 2010; 36: 348-53. número de individuos y el prolongado periodo
Haematopoietic and Lymphoid Tissues. El virus de Epstein-Barr sigue siendo un misterio. de tiempo en que se ha hecho el seguimiento.
Geneva; 2008. Revisión actualizada del papel que juega en los
La clasificación por excelencia de los linfomas. linfomas. – Gallego S, Llort A, Gros L, et al. Post-
Abundante información sobre biología molecular. transplant lymphoproliferative di-
Es la referencia. – Castellino SM, Geiger AM, Mertens AC, et sorders in children: The role of che-
al. Morbidity and mortality in long-term motherapy in the era of rituximab. Pe-
– Cader FZ, Kearns P, Young L, Murray P, survivors of Hodgkin lymphoma: a re- diatr Transplant. 2010; 14: 61-6.
Vockerodt M. The contribution of the port from the Childhood Cancer Survivor Revisión de la experiencia en el tratamiento de
Epstein-Barr virus to the pathogenesis of Study. Blood. 2011; 117: 1806-16. los linfomas en pacientes trasplantados.
Caso clínico
Figura 9.
Algoritmo 1
Diagnóstico
Biopsia incisional
Tinción de hematoxilina eosina (HE)
Inmunohistoquimia: CD20, CD3, CD15, CD30, CD45 y EMA
Linfoma de Hodgkin
Estadio
Estudios esenciales
• Anamnesis y exploración física: síntomas B, prurito, ganglios, bazo, hígado
• Hemograma, VSG, función hepática y renal, LDH, inmunidad
• Rx tórax
• TAC torácica
• RM abdominopélvica y cervical
• Biopsia médula ósea en estadios avanzados
• PET-TAC
• HIV, hepatitis B y C
• Ecocardiograma
• Valoración del desarrollo sexual
Otros
• Vacunación antineumococo, Haemophilus, meningococo (si esplenectomía o RT bazo)
• Criopreservación del semen en función de la edad
• Ooforopexia en caso de radioterapia pélvica
• Valorar criopreservación de tejido ovárico
• Estudio hormonal con función tiroidea
Algoritmo 2
Seguimiento
Clínico
• Anamnesis y examen clínico cada 3 meses durante 24 meses, cada 6 meses durante 36 meses y,
después, revisión anual
Pruebas
• Hemograma completo, VSG, LDH, función renal y hepática
Otros
• TAC torácica cada 6-12 meses, durante 36 meses; después anual hasta 5 años; y, posteriormente,
según criterio clínico
• RM laterocervical según criterio clínico
• PET/TAC si se considera necesario para el seguimiento
• RM anual en los casos en que se hayan incluido las mamas en el campo de radioterapia, a partir de
8-10 años después del tratamiento
• Función tiroidea. TSH cada 6 meses a partir de los 2 años
• Vacunación frente a neumococo, Haemophilus influenzae y meningococo en caso de esplenectomía o
radioterapia esplénica. Profilaxis con penicilina
• Evaluación cardiológica. Ecocardiograma anual
• Estudio función gonadal
• Información sobre efectos secundarios y su prevención