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Capitulo 4. Grupos Protectores PDF
Capitulo 4. Grupos Protectores PDF
Escobar P_
Capitulo 4.
Grupos protectores.
O
HO
PhCOCl, Et3N HO PhCOCl, H+
Ph N Ph O
HN
HN
O
amino alcohol
O
HO
base
Ph O Ph N
HN acido
O
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la amida mientras que en medio ácido, se protona la amina, que deja de competir
como nucleófilo con el alcohol y por lo tanto prevalece el ester.
En muchos textos se habla de producto cinético y termodinámico
haciendo referencia a la quimioselectividad cinética y termodinámica
respectivamente. Frecuentemente cuando se efectúa una reacción química es
normal notar la formación de un producto (producto cinético) el cual se va
transformando en otro a medida que transcurre el tiempo (producto
termodinámico).
Experimentalmente este hacho se puede observar haciendo placas
cromatograficas a diferentes tiempos de reacción. Por ejemplo a un tiempo 0 solo
se observara el reactivo de partida, sin embargo a los 30 minutos aparece un
compuesto nuevo (azul) con trazas del reactivo de partida. A los 150 minutos solo
se detectan trazas de los productos de partida y del compuesto que revela azul y
una nueva mancha que revela rojo, por lo tanto podemos concluir que el producto
que aparece inicialmente y que revela azul es un producto cinético que se va
transformando al producto termodinámico (rojo) a medida que trascurre el tiempo.
Hay que aclarar que este tipo de comportamientos no siempre es detectable, ya
que en general cuando se hace una reacción se hace bajo condiciones que
favorezcan el producto termodinámico, implicando tiempos de vida muy cortos
para el producto cinético.
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Esta claro que la reducción directa no es posible, por lo tanto hay que
recurrir a los grupos protectores. En este caso habrá que:
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1. Barato.
2. Se debe poder instalar en el sistema polifuncional de manera
quimioselectiva y de manera fácil y eficiente.
3. Fácil de caracterizar y evitar complicaciones tales como la generación
de nuevos centros estereogénicos.
4. Estable en el mayor rango posible de técnicas de separación y
purificación por ej. cromatografía.
5. Debe ser estable a las condiciones de reacción que va a sufrir el grupo
funcional libre.
6. Fácil de eliminar selectiva y eficientemente en condiciones altamente
especificas.
7. Los subproductos de la desprotección deben ser fácilmente
separados del sustrato.
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reduce el éster con LiAlH4. Este reactivo no ataca al acetal. En la tercera etapa el
alcohol-acetal se trata en medio ácido acuoso. En estas condiciones el acetal
resulta hidrolizado regenerándose el grupo carbonilo cetónico. Cada una de las
tres etapas es quimioselectiva puesto que en cada una de ellas se consigue la
reacción preferente de un grupo funcional en presencia de otro.
Formación:
Ruptura:
Selectividad:
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Ruptura:
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O O
R OH H2SO4 R O
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O
O H3C
Pd/C
R O + H2 +
R OH
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Ejemplo:
Ruptura:
Generalmente se requieren de condiciones suaves de hidrólisis: AcOH-THF-H2O.
Cuando el agua constituye un problema por la solubilidad de la muestra, se utiliza
metanol o etanol como disolvente.
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Cl
R
O
R OH
+ Piridina-HCl
Pyr
o
alcohol 1
éter de tritilo
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Desprotección:
Con ácidos próticos:
a) ácido fórmico en éter, condiciones bastante suaves como para que no se
alteren ni acetales de isopropiliden, ni éteres de TBS.
b) ácido acético 80% a reflujo.
c) HCl 1M en dioxano
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O + R'3Si-X base O
R H R SiR'3
TMS: trimetilsililéter
TES: trietilsililéter
TBDMS O TBS: terbutildimetilsililéter
TBDPS: terbutildifenilsililéter
TIPS: triisopropilsililéter
TMS
El mas sensible de los silileteres, frecuentemente se sintetizan a bajas
temperaturas y se trabajan así para evitar su descomposición.
Se suele emplear el TMSCl (más barato) como reactivo de sililación,
aunque también se utilizan algunas variantes mas reactivas como por ejemplo los
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TES (Trietisilileteres)
Solo recientemente han sido valorados como GP de importancia. Son lo
suficientemente estables para llevar a cabo columnas cromatográficas, igualmente
frente a las reacciones de oxidación, reducción y con organometálicos.
El TES es más estable que el TMS a la hidrólisis o al ataque por Nu-, pero
mucho más lábil que el TBS. Se forman por la reacción entre el alcohol y el cloruro
de tretilsilil (TESCl) en presencia de una base no nucleofílica (DMAP o Imidazol)
empleando como solvente DMF (dimetilformamida).
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Selectividad
Es posible proteger-desproteger un GP en presencia de otros GP,
simplemente con la selección del reactivo apropiado, por ejemplo: CF3COOH
acuoso, permite la ruptura del TBS menos impedido.
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TBDPS (ter-BUTILDIPHENYLSILILETERES).
Más estable que el TBS frente a la hidrólis en medio ácido. Más estable
frente a muchos reactivos que son incompatibles con el TBS. Soporta las
reducciones con DIBAL, estable frente a AcOH (80%), que hidroliza los éteres de
Tritilo, THP y TBS. Estable en CF3COOH/THF, condiciones en las que se
desprotegen los acetales de bencilideno.
Los éteres del TBDPS se desprotegen en las mismas condiciones que las
utilizadas para el TBS, por ejemplo, TBAF-THF, HF-MeCN, ó HF-Py-THF. En
general se requieren mayores tiempos de reacción, por lo que la eliminación del
grupo TBS en presencia del TBDPS es bastante común.
TIPS (TRIISOPROPILSILILETER)
Su gran tamaño permite proteger alcoholes primarios en presencia de
secundarios en un amplio rango de condiciones. Son más estables que los TBS y
los TBDPS frente a la hidrólisis básica y a nucleófilos fuertes, pero menos estables
que los TBDPS frente a la hidrólisis ácida. Igualmente son inertes frente a bases
fuertes como el t-BuLi.
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Ejemplo:
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Selectividad
Los benciléteres son muy populares porque conjugan una gran facilidad de
introducción, una gran inercia química, y una gran quimioselectividad en la etapa
de desprotección. La desprotección se efectúa en condiciones neutras, y a
temperatura ambiente, mediante una reacción de hidrogenolisis catalítica con
Pd/C, aunque en algunos casos se puede emplear HBr en AcOH como solvente.
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3. reacciones de hidrólisis.
Los acetatos, benzoatos y pivaloatos son muy apreciados puesto que pueden
ser utilizados en un amplio rango de condiciones sintéticas, especialmente los
acetatos y los benzoatos ya que pueden eliminarse con K2CO3 ó NH3 en MeOH.
Los pivaloatos pueden requerir para su hidrólisis condiciones básicas muy
fuertes (KOH/MeOH) incompatibles con otros grupos funcionales como TBS etc,
en esos casos se utiliza LiAlH4, i-Bu2AlH, o KBHEt3.
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R3
OH
O R4
O
OH
R1 R3 R4 O
R1
cat. H+
R2
R2
1,3-dioxolano
Formación:
Diol + acetona seca ó 2-metoxipropeno + catalizador ácido
Ácidos típicos: PTSA, TsOH y CSA (ácido camforsulfonico)
O
SO3H
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Formación:
a) El diol reacciona con benzaldehído en presencia de un ácido de lewis por
ejemplo ZnCl2
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Hidrólisis:
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c) Ozonolisis:
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Ejemplo:
En la síntesis de un tetrapéptido, the american pharmaceutical company,
encontró casualmente que el dipéptido entre el ácido aspartico y el metil ester de
la fenil alanina era 200 veces mas dulce que la glucosa, al cual se le denomino
aspartame y se le comercializo bajo el nombre de nutrasweet ®.
Inicialmente se protege la amina del ácido aspartico como Cbz y se forman
los esteres de bencilo, de los cuales solo uno de ellos (el que esta bajo el mayor
efecto inductivo del uretano) es hidrolizado (rxn quimioselectiva). El ácido libre se
esterifica con 2,4,6 triclorofenol y se hace reaccionar con el metil ester de la
fenilalanina, que a pH básico genera la amida (quimiselectividad termodinámica)
(pagina 65). Finalmente la reacción de hidrogenolisis produce el aspartame.
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Fmoc
Un tercer grupo protector que se desarrolló bajo esta misma idea
(resonancia del par electrónico de la amina) son los Fmoc (Fluorenil
metiloxicarbonilo) que tiene una susceptibilidad inversa a los Boc y los Cbz, es
decir, resisten medios ácidos y se hidrolizan en medios básicos (Et3N). La razón
de este comportamiento radica en el alto impedimento estérico que ejerce la
porción del fluorenil y a la elevada acidez del protón de esta (pKa ~ 25)
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Desprotección:
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Metil éter (ArOMe) fenoles Bases NaH, MeI o BBr3, HBr, HI,
(MeO)2SO2 Me3SiI
Fmoc O
aminas Electrófilos Fmoc-Cl Base (amina)
R
O N
H H
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