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RECEPTORES Y TRANSMISORES
Los receptores son los componentes de una célula que tienen la capacidad de
identificar una sustancia, hormona o neurotransmisor. La idea de que existen
receptores, viene de principios de siglo, cuando Langley, Dale y cols., sugieren que
pueden existir sustancias receptivas en la superficie de las membranas de células
excitables: Lo primero, que al menos, dos sustancias especiales (sustancias
receptivas), están presentes en la región neural del músculo, y que los impulsos
nerviosos sólo pueden causar contracción actuando en una sustancia receptora. Lo
segundo que las sustancias receptoras, forman más o menos fácilmente
componentes disociables. Así, la nicotina en combinación con esas sustancias...
(Langley, 1909).
El concepto de receptores como habiamos visto fue introducido por Paul Ehrlich y Paul
Langley (1902). Este último llegó a la conclusión de que los fármacos debían fijarse en
alguna parte, que debía haber una unidad receptora o de fijación: Esto mediante sus
observaciones de los efectos del curare, que produce paralización del músculo estriado
por ausencia de respuesta a estímulos, notó que el nervio estaba indemne, al igual que el
músculo, era el estímulo el que no se transmitía. Debía existir que había una zona en la
que se estaba fijando el F.
Posteriormente Ehrlich concluyó que los Fármacos actuaban porque tenían que fijarse en
alguna parte. Estudiando tejidos vivos teñidos, consiguió teñir en forma selectiva algunas
Ehrlich decía que en la estructura química de los Fármacos había una zona que denominó
TOXOFORO, la que ejercía una acción y para ello debía fijarse en alguna parte del tejido:
los QUIMIORRECEPTORES. El resto de la molécula del fármaco sirve como transporte
para el grupo funcional.
Hay algunas propiedades de los Fármacos que refuerzan esta teoría, en el sentido de que
la acción debe estar ejercida en una parte específica:
o La potencia, es decir, hay Fármacos que actúan con dosis muy bajas (10-6
M)
o Existe una especificidad química, los Fármacos con estructura semejante
provocan generalmente los mismos efectos.
o Tambien hay una especificidad biológica, los Fármacos actúan sólo
sobre algunas células y no sobre otras, lo que equivale a la selectividad.
Se pueden clasificar los Fármacos en 2 grandes grupos, de acuerdo a la relación que hay
entre la estructura química y la actividad:
Se observa los siguientes dominios del receptor GABA y sus sitios regulatorios. Las siglas
representan lo siguiente: Cl-= canal de cloro (aumentada por la activación del receptor
GABA, y al ingresar más cloro se refuerza la hiperpolarización de la célula -típico receptor
inhibitorio); BDZ= benzodiacepinas (grupo muy conspicuo de drogas con propiedades
ansiolíticas, hipnóforas, miorrelajantes y anticonvulsivantes). Típicamente su unión a
ligandos exógenos (también se han propuesto ligandos endógenos) aumenta la
frecuencia de apertura del canal de cloro producida por estimulación GABA; BARB=
barbitúricos (v.g. fenobarbital, tiopental sódico, pentobarbital). Prolongan la duración de la
apertura del canal de cloro producida por estimulación GABA; PICRO=picrotoxina.
Disminuye el ingreso de cloro a la célula, cumpliendo el efecto contrario a la estimulación
GABA.
Teoría de la Ocupación: es la más usada y la más antigua. Fue postulada por Clark en
1920. Según esta teoría, la interacción entre un F y su R es igual que cualquier otra
reacción química que sigue la ley de acción de masas.Una de las primeras cosas a tener
en cuenta en relación al tema del que nos ocupamos, es que los receptores (y por lo tanto
los conceptos asociados a dicho término) determinan en gran medida las relaciones
cuantitativas que ejercen las drogas. Esto queda ilustrado en el siguiente gráfico,
denominado del tipo curva dosis-respuesta:
La curva es, sin ninguna duda, muy similar a la que acabamos de mencionar, y sin
embargo está haciendo referencia a otro tema: la ordenada representa esta vez la
cantidad de receptores (B) que están ocupados a cada concentración dada (C) de una
droga determinada. La forma de una y otra curva nos hacen prestar atención,
fundamentalmente, al hecho que a través de su parecido podemos comenzar a sospechar
la existencia de una íntima relación entre la concentración de una droga, los receptores
que posee el organismo para esa droga, y el efecto que se obtendrá de la utilización de la
misma, cosa que ampliaremos luego.
Velocidad de formación Vf = k1 x (A - y)
En el estado estacionario Vf = Vd
k1 x (A - y) = k2 (y)
k1 x / k2 = (y) / (A - y)
Las ecuaciones se completan desde el equilibrio químico, dado que muchos de los
factores de la ecuación anterior no son conocidos ni pueden ser medidos (A, y ).
Considerando el equilibrio químico :
Kf
F + R FR
Kd
Recordemos que en cualquier momento la cantidad total de receptores van a ser la suma
de los receptores libres del sistema sumados a los que ya están formando complejo droga
receptor. Asi pues:
Efecto máximo
supone la totalidad
de los receptores
ocupados
Cualquier porcentaje
de efecto a lo largo
de la curva Por
ejemplo el 50% del
efecto
E= f (FR)
Si comparamos ambos efectos tendremos, dividiendo el efecto por el efecto máximo que :
[R]+ [FR]
E/ E max = [F]
E/ E max = [F]
E/ E max = (
[F] / Kd + [F] )
E/ E max = ½ y Kd = [F] 50
Es decir que la KD será la concentración de fármaco que determine la mitad del efecto
biológico. La unión de un F con su R no es distinta de la unión de una enzima con su
sustrato. La teoría de la ocupación ha sido bastante útil porque permite explicar como
actúa un F y también permite hacer representaciones gráficas de la relación dosis-efecto.
Si la relación del efecto es la mitad del efecto máximo, resulta que: KD = (F) que produce
el 50% del efecto máximo. Si la relación entre el efecto y el efecto máximo es ½. resulta
que: la KD es igual a la [F] que produce el 50% del efecto máximo, lo que se conoce
también como DOSIS ACTIVA 50.
·Ej. : todos los Fármacos actúan de la misma manera, es decir, todos los Fármacos son
capaces de producir el efecto máximo, sin embargo se descubrió que habían agonistas
que a pesar de cantidades muy grandes nunca alcanzaban el efecto máximo, los cuales
fueron llamados agonistas parciales, son Fármacos que a pesar de que se aumente la
dosis van a llegar a un plateau que será inferior a los agonistas que producen el efecto
máximo.
También hay Fármacos que son muy potentes y que no requieren ocupar todos los Rs
para producir el efecto máximo, es decir, les basta ocupar una cierta fracción de Rs para
producir el efecto máximo. Aquí se introdujo un concepto, que es el concepto de
receptores de reserva; aquellos Rs que no necesitan ser ocupados para alcanzar efectos
máximos. Supongamos que del 100% de los Rs, a un F le basta ocupar un 60% de ellos
para lograr el efecto máximo, de tal manera que el restante 40% constituirían los Rs de
reserva.
Estos son dos inconvenientes que tiene la teoría de la ocupación, que no fueron
consideradas por Clark, llevó a hacer modificaciones a esta teoría, las cuales fueron
hechas por ARIENS Y STEPHENSON.
ARIENS postuló que no basta que un F tenga afinidad por su R para producir el efecto,
(porque con la teoría de la ocupación lo principal de todo era la afinidad). Si sólo bastara
la afinidad ningún F lograría el efecto máximo, en cambio, hay fármacos que no lo
producen, y lo que postuló Ariens es que se necesita otra propiedad del F para producir el
efecto: en primer lugar se necesita afinidad y tambien se necesita una capacidad propia
del F para generar un efecto, el llamó a esa capacidad ACTIVIDAD INTRINSECA (AI)
Un F que produce el efecto máximo se conoce como agonista completo y se dice que su
α es igual a 1.Si el agonista se une a un R y no produce ningún efecto decimos que
carece de actividad intrínseca, por lo tanto α = 0, y ese F se comporta como un
antagonista porque es capaz de unirse al R pero impide que el agonista ejerza su acción.
Si 0 < α < 1 el F, agonista, será capaz de producir un efecto inferior al efecto máximo. La
actividad intrínseca es importante porque determina que la unión del F al R se traduzca en
un efecto.
STEPHENSON decía que la relación entre el efecto y el efecto máximo es una función de
un estímulo (S), función que no necesariamente es lineal, el que es igual a una constante
llamada eficacia (e) por la fracción unida al R
A
B
Heiz Otto Schild Teórico de las formas matemáticas aplicadas a la teoría ocupacional de
receptores
RA: receptor activo, RI: receptor inactivo, E: constante alostérica. Ambas formas
(RA y RI) se encuentran en equilibrio en ausencia de F. El F se puede unir a ambas
formas dando lugar a los complejos FRA con las consiguientes constantes de disociación.
Puede ser que F tenga mayor afinidad por la forma activa del R, y ese F se va a presentar
como un agonista, y si su afinidad es tan grande que está desplazada la ecuación
exclusivamente hacia el lado de los RA, tendrá una eficacia = 1 y se comportará como un
agonista completo. Estos Fármacos son capaces de producir el efecto máximo.
• Puede ser que el F tenga afinidad tanto por la forma activa como por la forma
inactiva. Si la afinidad es mayor por la primera forma tendremos un efecto que
será menor comparado con el del agonista completo. La actividad intrínseca será
menor que 0, pero mayor que 1.
• · F que tiene igual afinidad por las 2 formas de Rs. Si la afinidad es igual no
habrá efecto porque se mantiene el estado de equilibrio previo, por lo tanto esos
Fármacos carecen de eficacia y se comportan como antagonistas.
• · Fármacos que tienen mayor afinidad por la forma inactiva que por la activa.
Situación poco frecuente. El efecto será el opuesto al dado por el agonista, él
cerrará los canales iónicos si el agonista los abre; a este F se le ha llamado
antagonista negativo o antagonista inverso.
• agonista completo
• agonista parcial
• agonista inverso; se da en relación a los canales iónicos, por ej.: a nivel
de los Rs GABA. No es solamente un canal iónico sino que hay sitio de unión de
GABA y tb. de otros ligandos: esteroides, barbitúricos, etc. Hay Fármacos que
favorecen la apertura del canal (GABA, benzodiazepinas, etc.) pero hay sustancias
que ejercen el efecto adverso que al unirse al R se benzodiazepinas, en vez de
favorecer la apertura de canales producen un aumento del cierre de ellos.
MECANISMO DE RECEPTORES
PROTEINAS TRANSMEMBRANA
Los ligandos de canales iónicos de apertura son receptores heteroméricos que contienen
múltiples subunidades. El análisis hidrofóbico sugiere que cada uno incluye muchas
hélices transmembrana. El miembro prototípico de esta familia de receptores es el
receptor colinérgico nicotínico. Este receptor está compuesto por cinco subunidades, dos
cadenas α y una cadena β, δ y γ.
ESTUDIO DE RECEPTORES
Antes del empleo extendido de ensayos de acoplamiento in vitro, las propiedades de los
receptores, se inferían de la medida de respuesta biológica. Este enfoque demostró ser
productivo en la clasificación de receptores e incluso llevó a la identificación de subtipos
de receptores; sin embargo, medir una repuesta biológica tanto in vivo como in situ puede
ser muy diferente que medir la unión del receptor in vitro. Por ejemplo, la distribución en el
Hay dos tipos básicos de ensayos que emplean radioligandos. El primero, ensayos de
unión directos, miden la interacción directa de un radioligando con un receptor. Los
ensayos de unión directa permiten la determinación de propiedades cinéticas y de
equilibrio y proporciona estimaciones de la densidad de receptores. También se emplean
para elegir las condiciones apropiadas y los radioligandos para determinar las
propiedades farmacológicas de los receptores. Los segundos, ensayos de unión indirecta,
miden la inhibición del acoplamiento de un radioligando a un ligando no marcado para
deducir indirectamente la afinidad de los receptores por el ligando no marcado. Este
enfoque es particularmente útil en la caracterización farmacológica de receptores porque
los estudios pueden llevarse a cabo con componentes que podrían no convenir a los
radioligandos, incluso porque son muy lipofílicos o porque la afinidad del receptor para
estos componentes es muy baja.
PROTEÍNAS G
Con la excepción de la transmisión sináptica mediada vía receptores que forma canales
iónicos, la familia de proteínas G parece estar implicada en todas las señales de
transmembrana en el sistema nervioso. Las proteínas G, identificadas y caracterizadas
por Rodbell, Gilman y otros, son llamadas así a causa de la capacidad para unir los
nucleótidos de guanina, guanosina trifosfato (GTP) y difosfato guanosina (GDP), también
poseen una actividad GTPasa intrínseca. Muchos tipos de proteínas efectoras están
influidas por las proteínas G; estas incluyen en canales iónicos, adenil ciclasa, fosfolipasa
C (que cataliza la hidrólisis de fosfatidilinositol), fosfolipasa A2 (que catalizas la hidrólisis
del ácido araquidónico), y fosfodiesterasa (PDE) (en segmentos exteriores de
bastoncillos).
Además de Gt, Gs y Gi, los otros tipos principales de proteína G en el cerebro son
designados Go, Golf, Ggust, Gz, Gq y G11-16.
Las proteínas G controlan los niveles de AMPc intracelular mediando la capacidad de los
neurotransmisores para activar o inhibir la adenil ciclasa (siguiente tabla).
El mecanismo por medio del cual los neurotransmisores estimulan la adenil ciclasa está
bien establecido. La activación de estos receptores de neurotransmisores que se asocian
a Gs resulta en la generación de subunidades Gas que se unen a γ activan directamente
la adenil ciclasa.
Un rasgo que unifica a las diferentes clases de proteínas G es que la unión a GTP
incrementa la afinidad de las proteínas por algunas moléculas objetivos, mientras que la
unión de GDP reduce esta afinidad.
ADENILCICLASA
TIPOS DE ADENILCICLASA
Las proteínas de adenilciclasa contienen dos grandes regiones hidrofóbicas, cada una de
las cuatro tiene seis dominios de unión de membrana putativos. Hay dos grandes
dominios citoplasmáticos, uno entre las dos regiones hidrofóbicas y otro en el término
carboxi de la proteína. Los dominios citoplasmáticos son las porciones más altamente
conservadas de las cuatro proteínas diferentes de la adenil ciclasa, y son similares unas a
otras dentro de una molécula enzimática dada. Además, hay alguna homología entre
estos dominios y los dominios catalíticos de ciertas guanilil ciclasas (el enzima que
cataliza la síntesis de GMPc). Se piensa que estos dominios contienen lugares de unión
de los nucleótidos, y ambos parecen ser necesarios para la actividad catalítica; no hay
actividad enzimática cuando sólo uno de los dominios es producido, pero la actividad se
repone cuando las dos mitades de la molécula son coproducidas. Las adenil ciclasa son
glicosiladas y contienen varios lugares potenciales para la fosforilación.
Los enzimas del tipo I al IV se diferencian en su capacidad para ser regulados por Ca2+ y
por la calmodulina. Los tipos I y III son estimulados por complejos Ca2+/calmodulina,
mientras que los tipos II y IV son insensibles.
Aunque cada uno de los tipos I a IV de adenil ciclasa es activado por Gas activados (i.e.
Gas unido a GTP), estos difieren en su regulación por medio de los compuestos de
Una situación muy distinta puede aparecer en células que producen la adenilciclasa tipo
II. En estas células, la actividad enzimática no es estimulada por Ca2+/calmodulina, pero
es incrementada por medio de señales que activan los receptores asociados a Gs, así
como por medio de señales adicionales que activan los receptores asociados a otras
proteínas G a través de la generación de compuestos de subunidades-βγ libres. Esto
proporciona un mecanismo por el que la formación de AMPc es regulada de manera
integrada por múltiples estímulos extracelulares.
GUANIDILCICLASA
Las formas solubles de guanil ciclasa están asociadas con el óxido nítrico. Estas enzimas
son homólogas a los dominios catalíticos de las formas de unión de membranas de la
guanil ciclasa.
Se piensa que NO activa estas enzimas vía interacciones con sus grupos prostéticos
hemo. Es a través de la generación de NO que numerosos neurotransmisores, incluyendo
el glutamato, acetilcolina, sustancia P, histamina y bradiquinina, se piensa que activan la
guanil ciclasa e incrementan los niveles celulares de GMPc en cerebro y otros lugares.
La mayoría de los efectos del AMPc sobre el funcionamiento celular están mediados a
través de la fosforilación proteica. Hasta ahora los mecanismos más importantes por
medio de los que el AMPc ejerce sus innumerables efectos fisiológicos es a través de la
activación de la proteína quinasa dependiente del AMPc. Krebs y sus colaboradores
fueron los primeros en demostrarlo para la regulación del AMPc de la glucogenolisis, y
poco después Greengard y sus colegas demostraron que era un mecanismo general. De
hecho, ahora se sabe que la proteína quinasa dependiente del AMPc fosforila
virtualmente a todos los tipos de proteínas neurales; esto responde a la capacidad del
AMPc para influir en muchos aspectos diferentes del funcionamiento neuronal.
FOSFODIESTERASAS
Se han descrito las cinco principales familias de PDE, sobre la base de dos criterios: (1)
los mecanismos para la regulación de la actividad enzimática, y (2) las propiedades
kinéticas de los enzimas para hidrolizar los nucleótidos cíclicos.
La actividad de los isozimas I de PDE puede estar regulados bajo condiciones fisiológicas
por medio de señales extracelulares que influyen en los niveles de Ca2+ intracelulares.
Dos familias de PDE están regulada por GMPc, una que es estimulada (PDE II) y otra que
inhibida (PDE III). La PDE II puede ser activada de 10 a 50 veces más por
concentraciones de GMPc que se encuentran en las células. Sin embargo, la estimulación
es transitoria ya que el GMPc es también un sustrato para la enzima y entonces es
rápidamente metabolizado. Los resultados de estudios inmunohistoquímicos demuestran
que PDE II es encontrado por todo el cerebro. Por el contrario, actualmente no hay
evidencia para la presencia de PDE III inhibida por GMPc en el cerebro.
PDE IV, que es también conocida como la PDE de bajo Km específica del AMPc, se
encuentra en muchos tejidos y es producida abundantemente en el sistema nervioso
central.
La familia PDE V es también referida como PDEs específicos del GMPc. También
muestran una selectividad 50 veces mayor para GMPc en relación con el AMPc. La
activación del fotoreceptor PDE en segmentos externos de conos y bastones es mediado
por la transducina, una proteína G específica para la retina.
Algunos inhibidores de PDE con posible utilidad clínica son inhibidores de PDE III o IV.
Basado en la localización de PDE III en el cerebro y tejido vascular y el efecto del AMPc
en la contracción del músculo y la relajación de estos tejidos, se ha desarrollado un gran
número de inhibidores de PDE III para la posible aplicación clínica del tratamiento de
enfermedades cardiovasculares.
Por efecto de la excitación sexual se libera, de unas neuronas (NANC) de los cuerpos
cavernosos y de las células del interior de las arterias (células endoteliales) óxido nítrico
(NO) importante mediador de efecto vasodilatador . Este promueve una serie de cambios
que resultan (mediados por la guanosimonofosfato cíclica -GMPc-) en una relajación del
músculo liso cavernoso, que permiten la vasodilatación de las arterias del pene y en la
subsiguiente erección. Luego de un periodo de tiempo el GMPc es degradada por la
fosfodiesterasa tipo 5 (PDE V), responsable de la pérdida de la erección. El sildenafil es
un potente inhibidor, altamente selectivo, de la PDE 5, lo que se opone a la degradación
de la GMPc, impidiendo así la detumescencia peneana. Dado que es necesaria una
estimulación sexual para iniciar la liberación local de NO, el efecto inhibidor del sildenafil
sobre la PDEV no tiene lugar en ausencia de esta. La PDEV se encuentra en el músculo
liso de los cuerpos cavernosos, en el músculo liso vascular y visceral, en el músculo
esquelético, las plaquetas, los riñones, pulmones, cerebelo y páncreas. La droga es unas
10.000 veces más potente sobre la PDEV que sobre otras fosfodiesterasas como la PDE
III que se encuentra sobre todo en el corazón y los vasos sanguíneos.
sildenafil
RECEPTORES NUCLEARES
Hormonas tiroideas: T3 unida a proteínas está en equilibrio con una fracción en estado
libre que es 2-3 veces mayor que la del plasma. Pero es en el núcleo donde la T3 se
concentra en forma eficiente, siendo la concentración de T3 libre nuclear 50-250 veces
mayor que en el citosol. Los núcleos de las células sensibles a T3 poseen proteínas que
tienen gran afinidad por T3 y que actúan como receptores. La actividad transcripcional de
estas proteínas se modula por la unión del ligando. En ausencia del ligando, poseen una
fuerte actividad represora de la actividad génica. La unión de la hormona tiene dos
efectos: anular la represión y, dependiendo de la dosis de hormona y del gen diana,
aumentar la transcripción de éste. Estas proteínas tienen gran semejanza con los
receptores nucleares para otras hormonas como los esteroides y el ácido retinoico, por lo
que se incluyen dentro de una misma familia.
DEDOS DE ZINC (Zinc fingers). Son las formas mas comunes de receptores asociados a
hormonas y a sus drogas derivadas ( drogas glucocorticoides, drogas de acción tiroideas,
estrógenos y progesterona). Los dedos de Zinc son estructuras de unión a DNA que
requieren de Zinc para su actividad de unión, y fueron llamados así porque su estructura
primaria podía ser dibujada en papel con un átomo de Zinc uniendo residuos de cisteínas
e histidinas distantes con una secuencia intermedia descrita como una asa (loop) . Las
proteínas de éste tipo usualmente están organizadas en series de 9 dominios repetidos
que contienen 30 aminoácidos plegados en una unidad estructural simple alrededor de un
átomo de Zinc al que se unen las cisteínas e histidinas en número variable, y que da lugar
a las familias descritas hasta el momento: la familia cys-cys-his-his (2 cisteínas y 2
histidinas), la familia cys-cys-cys-cys (4 cisteínas), y la familia cys-cys-his-cys (2 cisteínas
y 1 histidina). La estructura dedos de Zinc fué descubierta con los estudios de expresión
del gene RNA ribosomal 5S de Xenopus laevis
Estructura del tipo “dedos de zinc”. El esquema pertenece a un motivo de la familia cys-
cys-hishis, en donde se puede observar a 2 cisteínas (C) y dos histidinas (H) unidas al
núcleo central conformado por una molécula de zinc (Z). La proyección resultante de ésta
interacción (comprendida entre las dos flechas) es la que se une directamente con la
estructura de DNA.
. La transcripción del gene 5S es regulado por un promotor interno al cual se une una
proteína reguladora rica en cisteína llamada factor de transcripción IIIA (TFIIIA), que en
colaboración con por lo menos otras dos proteínas (TFIIIB y TFIIIC) se unen en un
complejo estable sobre el gene 5S y el cual entonces es el sitio blanco de la RNA
polimerasa III para que se lleve a cabo la transcripción. La proteína reguladora TFIIIA es
el prototipo de la más grande superfamilia de factores de transcripción en eucariotas.
Alteraciones estructurales de estas proteínas reguladoras ocasionadas por ciertos iones
aumentan la carcinogénesis y otros procesos malignos. Técnicas de cristalografía
demuestran que los dedos de Zinc se unen a la hendidura mayor del DNA de la forma B y
cubriendo parte de la doble hélice , aunque estudios recientes demuestran que los dedos
de zinc se unen a sitios del DNA que tienen una conformación intermedia entre la forma A
y B del DNA . Las Proteínas reguladoras de levaduras, mosca de la fruta y de humanos
exhiben residuos de cisteínas e histidinas organizados en forma muy similar a la
observada en TFIIIA (cis2his2) . Otros factores de transcripción que presentan
conformación de dedos de Zinc son la proteína GATA-1 expresada en células eritroides y
juega un papel fundamental para el desarrollo eritroide normal y la proteína MAZ que
juega un papel muy importante en el control de la expresión genética de la glicoproteína
de superficie celular CD4.
Las glitazonas, son una nueva familia de drogas de acción hipoglucemiante derivadas de
la estructura tiazolidínodiónica y ejercen su efecto sin estimular la secreción de insulina
de las células pancreáticas y necesitan de la presencia de insulina para ejercer su efecto.
Estos fármacos disminuyen marcadamente los niveles de glucosa, insulina y triglicéridos
en una amplia gama de modelos animales diabéticos Por el contrario, no tienen actividad
hipoglicemiante en animales euglucémicos, lo que diferencia claramento estos agentes de
otros antidiabéticos orales y de la insulina que tiene un potente efecto hipoglucemiante.
pioglitazona
troglitazona
Aunque no se conocen todas los mecanismos que tienen lugar seguidamente, se han
postulado varias vías metabólicas en las que se han estudiado las tiazolidindionas.
Algunos de los efectos observados son mediados por la unión a los receptores activados
por la proliferación de los peroxisomas: estos receptores, conocidos como PPAR
(Peroxisome Proliferation Activated Receptor) pertenecen a una superfamilia de factores
de transcripción de hormonas esteroídicas y tiroideas. Se conocen hasta el momento tres
receptores PPAR, denominados α, γ y δ, los tres con una considerable homología en las
secuencias responsables de la fijación al DNA y a sus ligandos. El PPARa es un receptor
para los fibratos (fármacos hipolipemiantes a los que pertenece, entre otros, el clofibrato)
mientras que el PPARa y el PPARd son receptores para tiazolidinoodionas. En particular,
se ha demostrado que la rosiglitazona posee una alta especificidad y afinidad hacia el
PPARg. Se sabe que el PPARg existe formando un heterodímero con otro receptor
nuclear el RXR (Receptor X Retinoico). Una proteína adicional represora mantiene el
receptor en estado inactivo. La unión de una glitazona al receptor PPARg ocasiona un
cambio conformacional que inactiva o desplaza al represor. El receptor activado puede
entonces interaccionar con una secuencia determinada de un gen que pone en marcha la
expresión de una proteína inductora de la lipogenesis. En este sentido, el PPARg activado
por una glitazona actua igual que lo hace directamente la insulina que activa la expresión
del inductor de la lipogenesis al fijarse a una secuencia específica del DNA. Además de
mejorar el aprovechamiento de la glucosa, las glitazonas facilita la inhibición de la salida
de glucosa hepática, probablemente debido a un efecto inhibidor sobre la
gluconeogénesis o un efecto inductor de la glicolisis
BIBLIOGRAFÍA