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incluso a otras partes del cuerpo como el corazón, los vasos sanguíneos y los pulmones; se produce
cuando el sistema inmunitario ataca equivocadamente a los tejidos del cuerpo, específicamente el
revestimiento de las membranas que rodean las articulaciones, denominado sinovio, ocasionando
una inflamación dolorosa que puede causar deformidad de la articulación.
En las terapias de tratamiento de este trastorno es comúnmente usado el metrotexato, un fármaco
diseñado a partir de una forma modificada del folato que tiene una afinidad 1000 veces mayor que
el dihidrofolato, este actúa inhibiendo la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR), encargada de la
conversión de Dihidrofolato a Tetrahidrofolato (THF) que tiene lugar en la síntesis de dTMP. Además
del bajo costo de este medicamento, la efectividad en el tratamiento y la poca toxicidad que produce
en dosis moderadas (o con uso conjunto de folato) lo hace un atractivo fármaco para tratar la artritis
reumatoide.
A pesar de que inició siendo un fármaco para el tratamiento de Leucemia (suministrado en dosis
altas), con el tiempo se observó que las dosis bajas de metrotexato tenían efectos benéficos en los
pacientes con artritis inflamatoria; sin embargo, a pesar de ser usado frecuentemente, y de la
anterioridad de este medicamento, aun no se conocen con exactitud los mecanismos para mejorar
terapéuticamente la artritis reumatoide.
El metrotexato ingerido por vía oral, es absorbido por el intestino con ayuda del transportador de
folato acoplado a protones, en las células es captado por el transportador de folato 1 (FOLT), y sufre
reacciones de poliglutamacion mediadas por la folil-poliglutamato sintetasa (FGPS), dichas reacciones
alteran el espectro de actividad del metrotexato, aumentando la inhibición de la DHFR y otras enzimas
como la timidilato sintetasa (TYMS) y la 5-aminoimidaizol-4-carboxamida ribonucleótido
transformilasa (ATIC), impidiendo la síntesis de pirimidinas y purinas, respectivamente.
Mecanismo de acción
En entornos oncológicos, cuando este fármaco es usado en dosis altas, antagoniza la síntesis de
purinas y pirimidinas, que es uno de los pasos para llevar a cabo la síntesis de ácido
desoxirribonucleico (ADN) la cual se encuentra sobre expresada en el cáncer por la proliferación
excesiva de células cancerígenas. Aunque las dosis altas pueden producir efectos citotóxicos estos
pueden ser medibles y controlados con el uso del folato, que también es administrado en altas dosis
para mitigar los efectos adversos.
Se han propuesto varios mecanismos para explicar los efectos clínicos observados del metotrexato
en la artritis reumatoide, incluido el antagonismo de los procesos dependientes de folato, la
estimulación de la señalización de adenosina, la inhibición de la producción de metilonante, la
generación de especies reactivas de oxígeno, la regulación negativa de la expresión de la molécula
de adhesión. modificación de los perfiles de citoquinas y regulación por disminución de eicosanoides
y metaloproteinasas de matriz (MMP).
Antagonismo de folato
La adición de grupos metilo a las biomoléculas como el ADN y las proteínas es una reacción implicada
en muchas funciones metabólicas. Algunos derivados del folato tienen la capacidad de actuar como
donantes de grupos metilo, y se encuentran involucrados en la regeneración de metionina, la cual es
un sustrato para la S-adenosilmetionina, principal donante de metilo en la célula. Estos procesos se
encuentran mediados por la DHFR, que como se ha mencionado, es inhibida por el metrotexato.
La hipótesis con la evidencia más solida y argumentada sugiere que el metrotexato ejerce su efecto
en la artritis reumatoide a través de la potenciación de la señalización de adenosina; sin embargo,
puesto que el análisis directo de la adenosina presenta cierta dificultad, no es sabido con certeza
este mecanismo.
Debido a que la poliglutamación parece ser parte integral del mantenimiento de las
concentraciones de metrotexato en estado estable y de su actividad, los niveles de poliglutamato
pueden ser relacionados con la efectividad del tratamiento.
Es necesario mejorar la comprensión de los mecanismos mediante los cuales el metrotexato actúa
en la terapia de la Artritis Reumatoide, para de esta forma facilitar la adaptación y estructuración de
este tratamiento y mejorar la salud del paciente con más eficacia