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Complejo trombomodulina,
proteína C, receptor endotelial
de proteína C en sepsis
Raúl Carrillo Espera, Teresa de la Torre Leónb, Agustín Omar Rosalesb
Foto: Archivo
Resumen Palabras clave: Sepsis, choque séptico, trombomodulina, trom-
El choque séptico es una de las principales causas de muerte bina, proteína C, receptor endotelial de la proteína C.
en la unidad de cuidados críticos y es un problema de salud
pública. La respuesta inflamatoria sistémica descontrolada Thrombomodulin complex, protein C,
desempeña un papel crítico en la patogenia de la sepsis y del endothelial protein C receptor in sepsis
choque séptico. El desequilibrio de los mecanismos que con- Abstract
trolan la coagulación e inflamación favorecen el desarrollo de Septic shock is a leading cause of death in intensive care
coagulación intravascular diseminada. La interacción entre la units and a public health problem. Uncontrolled systemic
inflamación y la coagulación es la pieza clave de la patogé- inflammatory response plays a critical role in the pathogene-
nesis de la sepsis y el choque séptico. La trombomodulina, sis of sepsis and septic shock. Alterations in the mechanisms
proteína C, trombina y el receptor endotelial de la proteína controlling coagulation and inflammation may lead to disse-
C (TM-PC-T-REPC) forman un complejo en la superficie del minated intravascular coagulation. The interaction between
endotelio que mantiene el microambiente endotelial en un inflammation and coagulation is central to the pathogenesis
estado antiinflamatorio y anticoagulante. of both septic shock and sepsis. Thrombomodulin, protein C,
El objetivo de este trabajo es revisar el papel crítico que tie- thrombin, and endothelial protein C receptor (T-PC-T-EPCR)
ne el complejo TM-PC-T-REPC en la interacción entre inflama- bind simultaneously forming a complex on the surface of
ción y coagulación en sepsis y el uso de la trombomodulina the endothelium. This complex maintains the endothelial
recombinante como una nueva alternativa terapéutica para microenviroment in an anti-inflammatory and anticoagulant
el manejo de la sepsis grave y el choque séptico. state.
The objective of this paper is to review the critical role
a
that TM-PC-T-EPCR complex plays in the interaction between
Academia Nacional de Medicina. Academia Mexicana de Cirugía.
Jefe de la Unidad de Terapia Intensiva. Fundación Clínica Médica inflammation and coagulation in sepsis and the use of recom-
Sur. México, DF. binant thrombomodulin as a new therapeutic alternative in
b
Medicina del Enfermo en Estado Crítico. Fundación Clínica Médi- the management of serious sepsis and septic shock.
ca Sur. México, DF.
Correo electrónico: revistamca95@yahoo.com.mx Key words: Sepsis, septic shock, Thrombomodulin, Thrombin,
Recibido: 02-julio-2012. Aceptado: 18-octubre-2012. Protein C, Endothelial protein C receptor.
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Complejo TM-PC-T-REPC en sepsis R. Carrillo Esper, T. de la Torre León, A.O. Rosales
Coagulación
Colapso vascular
Coagulación
Falla multiorgánica
Trombosis
Isquemia
La sepsis grave y el choque séptico son de los tualmente consumo de plaquetas y proteínas2. Así
principales motivos de ingreso a la Unidad de Te- mismo, en pacientes sépticos se presentan manifes-
rapia Intensiva (UTI) y representan un problema taciones trombóticas localizadas que incrementan
de salud pública. En Estados Unidos se reportan el riesgo de tromboembolismo venoso3.
750 mil casos anuales con una mortalidad de 30 En presencia de infección se inicia una respues-
a 50% en los casos de sepsis grave y hasta un 80 a ta inflamatoria y amplificación del sistema de
90% en pacientes en choque séptico y disfunción coagulación, las células endoteliales se lesionan y
orgánica múltiple. La sepsis es secundaria a la res- existe un desequilibrio entre la expresión de molé-
puesta inflamatoria sistémica desencadenada por culas intracelulares de adhesión -1 (ICAM-1) y mo-
un proceso infeccioso, esta respuesta inflamatoria léculas celulares de adhesión vascular -1 (VCAM-1),
induce lesión endotelial, activación de la coagula- lo quepermite la acumulación de leucocitos, el incre-
ción y fibrinólisis que resultan en obstrucción y mento de la permeabilidad y alteraciones en las vías
disfunción microvascular1. de señalización de la cascada de coagulación que
La tasa de mortalidad de la sepsis ha tenido una conducen a un círculo vicioso entre la activación
tendencia gradual a la disminución durante la dé- de la inflamación y los trastornos de coagulación2,3.
cada pasada, esto gracias a los avances científicos y Un mejor entendimiento de lo que ocurre en
a la implementación de la campaña para incremen- la inflamación y en la coagulación es fundamen-
tar la sobrevida en sepsis. La presencia de sepsis se tal para el manejo en los pacientes con sepsis, se
considera de manera invariable con la asociación de reconoce que los sistemas de coagulación tienen
cambios hemostáticos que pueden conducir a la ac- un papel importante en la modulación de la in-
tivación subclínica de la cascada de coagulación y a flamación no solamente a nivel molecular, sino en
la activación masiva de sistemas procoagulantes con la interacción entre ambas vías. En la sepsis estas
la formación masiva de trombina, fibrina y even- reacciones se modifican significativamente, lo que
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Lecitina Exositio 2
SO4-2
Dominios de
Exositio 1 trombomodulina
PC
Trombina
Sulfato de
condroitina
REPC
mando un complejo de alta afinidad con la proteína toras que se dividen en: a) alteración de los perfiles
de unión C4b, un regulador de la vía clásica14. La de expresión genética, b) actividad antiinflamatoria,
PCa participa en la regulación del sistema fibrinolí- c) actividad antiapoptótica, y d) estabilización de la
tico, función mediada por la capacidad para inhibir barrera endotelial (figura 3) 15.
a 1) al inhibidor del activador del plasminógeno-1 Alteración de los perfiles de expresión genética
(PAI-1) y 2) inhibidor de la fibrinolisis mediado por Las alteraciones en los perfiles de transcripción
la trombina (TAFI). génica causados por la PCa sobre las células reve-
laron la modulación en la expresión de los genes de
Propiedades de la proteína C las principales vías de la inflamación y la apopto-
Los efectos de la PC dependen de la presencia simul- sis. Estos efectos se caracterizan por la regulación
tánea del REPC y del receptor-1 activado por pro- a la baja de las diferentes vías proinflamatorias y
teasa (PAR-1) en la membrana celular. Este último, proapoptóticas y la regulación a la alza de las vías
después de su activación por la PCa, desencadena la antiinflamatorias y antiapoptóticas15,16.
señalización intracelular de las acciones citoprotec- La PCa suprime el factor de transcripción nu-
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TROMBOMODULINA EN SEPSIS
La TM funciona como receptor para la trombina
es una de las principales enzimas involucradas en la
Foto: Archivo
cascada de coagulación. Cuando esta se encuentra
libre inicia la coagulación de manera directa con-
virtiendo el fibrinógeno en fibrina y de manera in-
directa mediante la activación de factores de coagu- La actividad antiinflamatoria vascular de
lación (V,VIII,XIII) y de la activación plaquetaria24. la PCa se divide en sus efectos sobre las
Cuando se forma el complejo trombina-Trombomo- células endoteliales y los leucocitos. En las
dulina (T-TM) se activa la PC, actuando de manera células endoteliales inhibe la liberación
directa sobre la cascada de coagulación inactivando de los mediadores inflamatorios y regula
proteolíticamente los cofactores esenciales como el las moléculas de adhesión vascular
factor Va y VIIa dando como resultado un incre- (ICAM-1, VCAM-1 y E-selectina), limitando
mento en la actividad anticoagulante. Este complejo
la adhesión leucocitaria y la infiltración.
esta implicado en la activación del inhibidor de la
En los leucocitos, la PCa disminuye la
fibrinólisis activado por trombina (TAFI) que tiene
como consecuencia la inhibición de la fibrinólisis25. liberación de citocinas, evento que
Un estímulo lesiona la pared vascular y desen- modula la intensidad de la respuesta
cadena respuestas inmediatas con trastornos trom- inflamatoria sistémica y reduce la
bóticos, se inicia la cascada de coagulación y de esta tormenta de citoquinas que se asocia
manera se genera de manera inicial trombina que con la sepsis. El REPC y el PAR-1, tienen
tiene como principal capacidad convertir el fibri- un papel importante en las interacciones
nógeno en fibrina. La TM funciona como receptor donde participa la proteinasa y el
de la trombina de manera reversible, cuando existe complejo integrina CD11b/CD18 (αM b2,
esta unión la enzima procoagulante tiene efectos Mac-1, CR3) en los neutrófilos activados.
anticoagulantes, por la inhibición de la cascada de
coagulación dada por las siguiente manera: unión de
trombina a trombomodulina (T-TM) activa la PC
convirtiendo un cimógeno en una proteasa de serina presentó una reacción inflamatoria grave posterior
activa. Esta proteína en su forma activada de manera a la estimulación con el LPS. En estos ratones trans-
proteolítica desactiva a los componentes procoagu- génicos se presenta un aumento en la respuesta de
lantes como los factores VA y VIIIa que inhiben a los leucocitos polimorfonucleares a nivel pulmonar
su vez la conversión de protrombina en trombina25. posterior a la inhalación de bacterias gram-negativas
El dominio D1 de la trombomodulina tiene e inherentemente se incrementa la mortalidad en la
efectos antiinflamatorios. Estudios con ratones se sepsis inducida por esta endotoxina 26. Estudios in
elimino la proteína (TMLeD / LED) y en respuesta vitro mostraron que en células endoteliales aisladas
a la estimulación de un lipopolisacarido (LPS) se de los ratones TMLeD / LED, se presenta una ma-
liberaron citocinas inflamatorias, factor de necrosis yor expresión de ICAM-1 y VCAM-1, e incremento
tumoral y la interleucina-1, como consecuencia se de la adherencia de neutrófilos al endotelio27. La
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TMD1 recombinante (rTMD1) reduce la adhesión óxido nítrico. Estos fenómenos indican que la
de neutrófilos al endotelio e inhibe la activación del TMD1 funciona como una opsonina natural de
factor nuclear kappa B y las vías activadas por pro- la inmunidad innata contra bacterias gramnega-
teincinasa y la supresión TMD1 no interfiere con la tivas. Su actividad antiinflamatoria se relaciona
activación de la proteína C, que tiene efecto directo directamente con su capacidad para suprimir la
antiinflamatorio de TMD1. La TMD1 mantiene la activación del sistema de complemento ya que
adhesión célula-célula y la integridad de las uniones produce una inhibición a baja de la vía alterna
endoteliales manteniendo la estructura y función de del complemento mediante una mejoría de los
los vasos sanguíneos9,26,27. inhibidores endógenos del complemento, del
Los mecanismos moleculares que median los factor de complemento I y H para tener como
efectos antiinflamatorios de la TMD1 se resumen vía final la inactivación de C3b, que funciona
en los siguientes puntos: como vía proinflamatoria. En pacientes con mu-
taciones genéticas del complejo TM/TMD1 pre-
1. Las proteínas de alta movilidad 1 (HMGB1) li- sentan sobreactivación de complemento y como
beradas por células necróticas o células antiinfla- consecuencia respuesta inflamatoria grave29.
matorias (monocitos) posterior a su estimulación
por citocinas, se consideran proinflamatorias y La trombomodulina tiene diversas propiedades
se ha convertido en un objetivo de tratamiento anticoagulantes la principal es que funciona como
para los estados proinflamatorios de los que des- anticoagulante en la unión TM-trombina (T-TM)
taca la sepsis. HMGB1 se une al receptor endo- donde inhibe la capacidad de la trombina de con-
telial de las superficies celulares a los receptores vertir enzimáticamente el fibrinógeno en fibrina 29.
toll-like (semejantes a Toll) y a los receptores La segunda propiedad es la que se produce por
de los productos de la glucosilacion avanzada, el complejo T-TM y es la conversión de la PC en
como consecuencia se activan diferentes vías PCa de tal modo que la velocidad de activación de la
proinflamatorias induciendo daño tisular28. proteína C aumenta 20,000 veces. Los iones calcio
2. La unión de HMGB1 con los receptores de los unidos al dominio Gla (gamma-carboxiglutámico)
productos de la glucosilacion avanzada dismi- de la PC, favorecen la interacción de esta con el
nuye el efecto proinflamatorio de HMGB1 y complejo T-TM. Los fosfolípidos de carga negativa
la inflamación. Después de unirse a TMD1, la son considerados como los principales iniciadores
HMGB1 es degradada por el complejo forma- de la actividad de la TM y la PCa es un agente
do por la trombina-TM con menores efectos antitrombótico que tiene la capacidad de hidroli-
proinflamatorios y con regulación a al baja de zar enzimáticamente los cofactores Va y VIIIa, e
la respuesta inflamatoria 28. inhibe sus actividades en el proceso de coagulación.
3. Los lipopolisacaridos (LPS) son componentes Con la presencia de la proteína S, la velocidad de
de la pared celular de las bacterias gramnegati- activación de los cofactores Va y VIIIa mediada
vas y actúa como una endotoxina que provoca por hidrólisis, se incrementa 25 veces comparada
una respuesta inflamatoria grave secundaria al con la hidrólisis en ausencia de la proteína S. El
proceso infeccioso. El LPS se une al receptor mecanismo de acción de la TM es uno de los más
CD14 de la superficie celular y traduce señales importantes del endotelio vascular para mantener
desde la membrana celular al citosol, iniciando el estado anticoagulante normal de su superficie,
la vía de señalización inflamatoria. La TMD1 o ya que la TM ejerce su actividad anticoagulante no
rTMD1 se une directamente al LPS y bloquea sólo por inhibición de la trombina, sino también por
la interacción de los LPS con CD14 y en conse- la aceleración de la generación de PCa 29.
cuencia reduce la reacción inflamatoria inducida Las propiedades antiinflamatorias de TM pue-
por el LPS, disminuye la liberación de citocinas den explicarse en parte por el concepto de que la
proinflamatorias y la expresión de la sintasa de afinidad de la trombina a la TM es probablemente
mayor que la de otros factores en las vías pro y anti- La PC activada mejora la barrera endotelial a
coagulantes lo que podría hacer que la TM se consi- través de la activación del receptor de señalización
dere como un inhibidor de la trombina circulante30. de la esfingosina1- fosfato (S1P), la mejoría de la
El Factor de necrosis tumoral Ơ-(TNF-Ơ) indu- función de la barrera endotelial proporciona efec-
ce la internalización de TM a través de la endoci- tos antiinflamatorios al disminuir la migración de
tosis, reduciendo así su expresión en la superficie, leucocitos a los sitios de inflamación. El receptor
esta reducción de la expresión TM en los sitios de de la apolipoproteína E2 (ApoER2) y angiopoye-
lesión inflamatoria puede exacerbar la coagulación tina (Ang)/Tie2 tienen propiedades citoprotectoras
sanguínea. En efecto, la supresión de TM a nivel y antiinflamatorias. Además de actuar sobre las
endotelial causa de manera espontánea trombosis células endoteliales, se ha demostrado que la PCa
tanto arteriales y venosas lo que indica que la TM tiene efectos directos sobre los leucocitos diana y
tiene una función muy importante en la prevención neutraliza la citotoxicidad de las histonas celulares
de la formación de trombos30. que son liberadas a partir de leucocitos que mueren.
La trombomodulina tiene propiedades antiin- La reducción de los niveles de la PCa en pacientes
flamatorias, especialmente la rTMD1, por lo que con sepsis se asocia con un incremento en la tasa
puede tener un potencial efecto terapéutico en en- de morbimortalidad9,30.
fermedades inflamatorias. La sepsis es un síndro-
me clínico causado por una respuesta inflamato- Mecanismo independiente de PCa
ria sistémica inducida por un proceso infeccioso. LA TM modula la fibrinólisis y la inflamación a
La endotoxina o LPS del patógeno infeccioso es través del TAFI, que es un zimógeno circulante
responsable de los eventos fisiopatológicos que se activado por el complejo T-TM. El TAFI activado
producen durante la sepsis y conduce al inicio de elimina los residuos de lisina en el extremo C-termi-
la respuesta inflamatoria y el inicio de la cascada nal de fibrina, suprimiendo así la incorporación de
de coagulación30. plasminógeno y activador del plasminógeno tisular
Los efectos antiinflamatorios de la trombomo- (t-PA) en el coágulo de fibrina. La activación de
dulina en sepsis son dependientes de la PCa. La TM TAFI por TM inhibe la fibrinólisis, impidiendo la
puede mediar distintas actividades antiinflamato- disolución de los coágulos. Esta actividad comple-
rias utilizando mecanismos de PCa-dependientes menta la función de TM inducida por la PCa para
y PCa-independiente, en función al escenario que evitar la formación de nuevos trombos, equilibran-
se presente30,31. do así la hemostasia9,30.
Las alteraciones en la fibrinólisis también afec-
Mecanismo dependiente de PCa tan el proceso inflamatorio. El TAFI actúa sobre
La TM realiza sus actividades antiinflamatorias mediadores proinflamatorios como los factores
mediante el incremento de la activación de la PC. de complemento, anafilotoxinas, bradicinina y
El resultado es una regulación a la baja en la pro- osteopontina. Independientemente de la PCa, la
ducción de citoquinas inflamatorias al disminuir TM tiene actividades antiinflamatorias a través del
la expresión de NF-kB y de la inhibición de los dominio EGF, dominio N-terminal que se une a la
componentes de translocación nuclear9,30. trombina, inhibiendo las actividades proinflamato-
Los efectos antiinflamatorios dependen de PCa, rias de la trombina que incluyen, inducción del oxi-
REPC, y el PAR-1. La unión de la PC/PCA a REPC do nítrico, expresión de la oxido nítrico sintetasa, la
resulta en el acoplamiento de este complejo en las actividad quimiotáctica de monocitos, neutrófilos,
células endoteliales a través del PAR-1. Tanto el la regulación positiva de moléculas de adhesión de
PAR-1 y REPC se asocian a la caveolina 1 formando leucocitos, aumento de la IL-6 e IL-8, activación
complejos que dan lugar a la disociación de REPC. de células endoteliales, actividad mitogénica de los
Este proceso favorece los efectos antiinflamatorios linfocitos, de los fibroblastos, macrófagos, células
de las células endoteliales9,30. mesangiales y los osteoblastos30.
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Algunas de las propiedades proinflamatorias es- potenciado por el REPC. Este receptor se une a
tán mediadas por la activación del PAR. La unión la PC y a la PCa con la misma afinidad (Kd ~ 30
de TM a trombina disminuye el PAR-1 e induce la nM)1. Una vez activada, la PCa puede disociarse del
activación de ERK1/2 y suprime los efectos mito- REPC con la ayuda de la proteína S (PS) y ejercer su
génicos de trombina. Las actividades antiinflama- función anticoagulante inhibiendo los factores Va
torias del dominio N-terminal similar a lectina, se y VIIIa, disminuyendo la generación de trombina.
cree que actúan de forma de PCa-independientes, Sin embargo, la PCa puede ejercer otras funciones
ya que este dominio es prescindible para la gene- importantes. Si la PCa permanece unida al REPC
ración de PC. Los ratones mutantes que expresan sobre la superficie endotelial, puede activar el re-
TM que carece del dominio de lecitina no se vio ceptor activado por proteasas de tipo 1 (PAR-1)
alterada la generación de PCa, sin embargo, estos mediante un corte proteolítico y expresar sus fun-
ratones exhibían una mayor susceptibilidad a la ciones citoprotectoras incluyendo la actividad an-
endotoxina y de manera secundara la inducción tiinflamatoria, antiapoptótica y neuroprotectora 31.
de la sepsis es mas grave. Las células endoteliales La TM tiene la capacidad dual para suprimir
aisladas de los ratones mostraron elevada expresión tanto la vía de coagulación como la inflamación,
de ICAM-1, que regula la adhesión de los leucoci- estas características hacen que sea considerada como
tos. Así el dominio N-terminal de lecitina inhibe el un fármaco prometedor para el tratamiento de la
TNF-Į, induce la fosforilación de ERK y restaura la coagulopatía y del choque séptico32.
adhesión de los leucocitos a las células endoteliales. La endotoxina o LPS del patógeno infeccioso es
Además, disminuye la apoptosis por la modulación responsable de los eventos fisiopatológicos que se
de las vías de señalización del NF-kB. producen durante la sepsis sistémica y que inician
La TM ejerce efecto antiinflamatoria en el gru- todas las alteraciones a nivel de la coagulación y
po de proteínas HMGB1, proteínas de expresión de la inflamación. Como complicaciones mas fre-
nuclear que se liberan por células necróticas, que cuentes de estas dos vías se encuentra la presencia
se unen a los receptores de los productos finales de de coagulación intravascular diseminada (CID) y
glicación (RAGE). Esta unión RAGE-HMGB1 es síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, am-
el inicio de la vía de señalización implicada en la pa- bas complicaciones frecuentes en la sepsis y con
togénesis o progresión de varias enfermedades clíni- una elevada mortalidad. Se han estudiado en varios
cas, infecciones, sepsis, artritis y cáncer. El dominio modelos animales de sepsis el uso de TM recom-
lectina interfiere con la unión de RAGE-HMGB1, binante. En ratas, el tratamiento previo con la TM
lo que afecta el inicio de esta vía y antagoniza la recombinante (rTMD123) redujo significativamen-
función de HMGB19,30. te la mortalidad inducida por sepsis. El tratamiento
con rTMD123 disminuyó la infiltración de células
E) NUEVOS HORIZONTES EN LA inflamatorias, los niveles de TNF-Ơ, interleucina 6
MODULACIÓN TERAPÉUTICA DEL SISTEMA y HMGB1, a nivel pulmonar y hepático32.
TM/REPC/PCA EN LA PRÁCTICA CLÍNICA En un estudio in vitro se demostró que la admi-
El sistema de la PC tiene un papel esencial en la nistración rTMD123 inhibe el factor nuclear-kappa
protección frente a la enfermedad trombótica, princi- B, en modelos murinos de sepsis disminuyendo de
palmente frente al tromboembolismo venoso, que se manera significativa los niveles de TNF-Ơ y la res-
desencadena cuando la trombina se une a su receptor, puesta inflamatoria a nivel pulmonar teniendo como
la TM, sobre la superficie de la célula endotelial, y consecuencia la disminución en la mortalidad se-
pasa de ser una molécula procoagulante a ejercer cundaria a sepsis en aquellos modelos que recibie-
funciones anticoagulantes. A su vez, la PC circulan- ron tratamiento a base de rTMD1. Esta evidencia
te se une a su receptor, el receptor endotelial de la sugiere que la proteína recombinante TM puede ser
proteína C, el complejo formado por estas proteínas utilizada como herramienta para el tratamiento de
permite la conversión PC en PCa, proceso que es pacientes con sepsis31,32.
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