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Linfoma de Burkitt

Hematología

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 Introducción

El linfoma de Burkitt es uno de los linfomas de células B altamente

agresivos. Fue el primer tumor relacionado etológicamente con:

(1) un virus, específicamente el virus Epstein Barr,

(2) una translocación específica que involucra el oncogén MYC,

(3) uno de los primeros cánceres que se demostró que era

curable solo con quimioterapia.

Se presenta en tres formas clínicamente distintas: endémica,

esporádica e inmunodeficiente asociada.
La forma endémica (eBL) es el tumor pediátrico más común en el
África subsahariana y otras regiones del mundo donde la malaria es
endémico Por lo general, se presenta en la mandíbula o el maxilar y
se asocia con la infección por el virus de Epstein-Barr (EBV) a una
edad temprana.
Aunque hay informes que datan desde 1910, fue Denis Burkitt el
que se le atribuye la descripción de esta malignidad en 1958 como
un tumor común en niños de Uganda.

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Patología Robbins y Cotran 9th edición pág. 597
 EPIDEMIOLOGIA
La forma endémica de BL se encuentra en África ecuatorial (así como en
Brasil, Papua Nueva Guinea y otras regiones endémicas de la malaria), con
una incidencia máxima de edad de 4 a 7 años, y es casi dos veces más
frecuente en niños que en niñas.

En África representa el 20 por ciento de los cánceres en recién nacidos hasta

los 14 años y en la mayoría de los linfomas no Hodgkin (NHL) en todos los
grupos de edad 16. La infección por EBV se encuentra en casi el 100 por ciento
de los pacientes con eBL, y títulos más altos están vinculados para aumentar el
riesgo de eBL.

Aunque no tan cerca, hay una asociación epidemiológica con la malaria,

además de otros factores ambientales.

Es más alto en hombres que en mujeres y tiene una edad media de 30 años.
En los Estados Unidos, BL exhibe principalmente una distribución de edad
bimodal, con al menos dos picos de incidencia de aproximadamente 10 y 75
años de edad (mediana de edad de aproximadamente 30 años), en
comparación con otros NHL, que generalmente aumentan desde la infancia
hasta la edad adulta.

La BL relacionada con la inmunodeficiencia aumentó en incidencia durante la

epidemia de SIDA; sin embargo, con la terapia antirretroviral mejorada, la
incidencia ha disminuido en los Estados Unidos y en los países con acceso a
terapia efectiva para el VIH.3

ETIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS
MOLECULAR GENETICS

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Williams Hematology 9th Edition Pag. 1671
 Sobre expresión MYC
La característica unificadora de los tres tipos de BL es la activación del gen
MYC a través de una translocación de Ig que conduce a altos niveles de
proteína MYC, que activa la transcripción de una variedad de genes implicados
en el crecimiento celular.
Se cree que las translocaciones se producen a través de roturas de ADN
bicatenario que se producen durante la reacción de cambio de clase normal y
la hipermutación somática en el desarrollo de células B maduras, que, a su vez,
depende de la citidina desaminasa.

Mutaciones ID3 / TCF3

Las mutaciones en ID3, TCF3 y CCND3 se encuentran entre las más comunes
observadas en múltiples estudios independientes. ID3 es un miembro del
inhibidor de la familia de proteínas de unión al ADN, y es un regulador negativo
del factor de transcripción TCF3. La presencia de mutaciones inactivadoras
bialélicas y / o deleciones de ID3 que sirve como un supresor tumoral.
TCF3, por el contrario, se mostró esencial para la viabilidad de las células BL, y
la presencia de mutaciones monoalélicas que dan como resultado sustituciones
entre residuos de aminoácidos altamente conservados sugiere mutaciones
funcionales en TCF3.4

ESTADO INMUNE ALTERADO E INFECCIÓN

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Williams Hematology 9th Edition Pag. 1672
 VIH-asociado
La alteración inmune subyacente probablemente desempeña un papel en al
menos dos subtipos epidemiológicos de BL (endémico e inmunodeficiente-
asociado) Su aparición no se correlaciona directamente con el estado de las
células T CD4 + y la BL solo se presenta con otras formas de inmunosupresión.
En eBL, la alteración inmune subyacente es probablemente multifactorial

Epstein Barr Virus Y Malaria

El claro vínculo epidemiológico e inmunológico con la malaria y la infección por
EBV ha llevado a varios investigadores a caracterizar el eBL como una
enfermedad "polimicrobiana". Numerosos mecanismos biológicos se han
propuesto para explicar el vínculo etiológico entre eBL y cada infección.

EBV puede desempeñar un papel antes del evento de translocación MYC,

induciendo simultáneamente proliferación e inhibiendo la apoptosis.

Los mecanismos precisos para el papel de la malaria en eBL son menos claros,
pero se ha demostrado que las especies de Plasmodium pueden estimular las
células B de manera policlonal, cuyos efectos pueden modular los programas
de transcripción EBV dentro de las células B infectadas. La infección por
malaria también modula las respuestas de células T específicas del virus al
VEB. Al expandir simultáneamente las células B infectadas con EBV, que
pueden desregular la función de citidina desaminasa y aumentar así la
probabilidad de adquirir una translocación de MYC, mientras que al mismo
tiempo perturban la respuesta inmune antiviral del huésped.5

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Williams Hematology 9th Edition Pag. 1672
 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
La forma endémica (africana) a menudo se presenta como un tumor de la
mandíbula o del hueso facial.
Puede diseminarse a sitios extra ganglionares, especialmente a la médula y las
meninges. Casi todos los casos son EBV-positivos.
La forma no endémica o estadounidense se presenta como una masa
abdominal en aproximadamente el 65 por ciento de los casos, a menudo con
ascitis. Los sitios extra ganglionares, como los riñones, las gónadas, los senos,
la médula ósea y el SNC, pueden estar involucrados.
La participación de la médula y el SNC es mucho más común en la forma no
endémica. A los pacientes con más de 25 por ciento de afectación de la médula
ósea con células malignas a menudo se les conoce como leucemia de células
Burkitt. Además, a diferencia de la forma endémica, solo el 15 por ciento de los
casos no endémicos son positivos para EBV. 6
Sistema de estadificación de Murphy para el linfoma de Burkitt
Estadio I: sitio ganglionar o extraganglionar único, excluido el mediastino o el abdomen

Estadio II: tumor extraganglionar único con compromiso ganglionar regional

Dos tumores extraganglionares en un lado del diafragma

Tumores gastrointestinales primarios con o sin ganglios mesentéricos asociados

Dos o más áreas nodales en un lado del diafragma

IIR: enfermedad intraabdominal completamente resecada

Etapa III: dos tumores extranodales individuales en lados opuestos del diafragma

Todos los tumores intratorácicos primarios

Todos los tumores paraespinales o epidurales

Toda enfermedad intraabdominal primaria extensa

Dos o más áreas nodales en lados opuestos del diafragma

Estadio IIIA: enfermedad abdominal localizada no resecable

Etapa IIIB: enfermedad abdominal multiorgánica generalizada

Etapa IV: afectación inicial del SNC o de la médula (<25%)

Características de Laboratorio
Sangre y Medula

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Williams Hematology 9th Edition Pag. 1672-1673
 Los pacientes con enfermedad voluminosa pueden tener células de Burkitt en
la médula y en la sangre con la consiguiente supresión de los recuentos
sanguíneos normales.
Las características patológicas características de BL en la preparación de frotis
son células de tamaño intermedio con núcleos redondos, nucléolos múltiples,
citoplasma fuertemente basófilo (una consecuencia de los polirribosomas
abundantes) y la presencia de vesículas citoplásmicas cargadas de lípidos,
algunas de las cuales recubren el núcleo.
Los casos raros, más comúnmente en hombres, pueden presentarse
principalmente con afectación de médula y sangre, llamada variante de
leucemia de células Burkitt. La deshidrogenasa láctica (LDH) sérica a menudo
se eleva como un reflejo de la alta renovación celular.

Sección de biopsia del ganglio linfático Una población monomórfica de células

del linfoma de Burkitt (BL) intercaladas con macrófagos repletos de restos
celulares como resultado de la alta tasa de renovación celular (alta tasa de
apoptosis y proliferación celular). Estos "macrófagos corporales tingibles", un
término derivado de la descripción de los restos nucleares fagocitados de
pequeños linfocitos por los macrófagos en los centros germinales de los
ganglios linfáticos normales utilizados hace más de 100 años, están
incrustados en el infiltrado monomórfico sólido de las células de Burkitt.
"Apariencia de cielo estrellado”7

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Williams Hematology 9th Edition Pag. 1673
 Biopsia tumoral. Imagen de alta potencia que muestra detalles histológicos de
una población monomórfica de células BL de tamaño mediano con núcleos
redondeados, cromatina relativamente fina, nucléolos múltiples prominentes y
macrófagos intercalados.

Preparación citológica de frotis que muestra el grupo de células tumorales BL,

con citoplasma característico vacuolado, azul profundo, basófilo, núcleos
redondeados y nucléolos múltiples. Tenga en cuenta el macrófago tingible del
cuerpo asociado en el centro. Se observan características citológicas similares
de las células tumorales en las preparaciones de frotis de sangre y aspirado de
médula.8

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Williams Hematology 9th Edition Pag. 1673
 Imagen de hibridación fluorescente in situ (FISH) que demuestra la presencia
de translocación IGH-MYC (celda inferior izquierda). La colocalización de la
sonda del locus IGH (etiquetada en verde) y la sonda MYC (marcada en rojo)
da como resultado una señal amarilla fusionada consistente con t (8:14)
translocación cromosómica. La celda superior derecha muestra un patrón
normal de dos alelos rojos y dos verdes no transferidos.

Tinción de inmunoperoxidasa Ki-67 de BL que muestra la muy alta prevalencia

de células en el ciclo mitótico (prácticamente todos los núcleos muestran el
producto de reacción marrón rojizo de la tinción). El anticuerpo monoclonal Ki-
67 identifica una proteína nuclear expresada a lo largo del ciclo celular y es un
marcador de actividad proliferativa celular.9

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Williams Hematology 9th Edition Pag. 1673
 Tinción de inmunoperoxidasa MYC, que demuestra la expresión nuclear
regulada al alza de MYC en virtualmente el 100 por ciento de las células.

CITOGENÉTICA

Prácticamente todos los casos de BL tienen una translocación entre el brazo

largo del cromosoma 8, el sitio del protooncogén MYC (8q24) y uno de los tres
socios de translocación: la región de cadena pesada de Ig en el cromosoma 14;
el locus de cadena ligera κ en el cromosoma 2; o el locus de cadena ligera λ en
el cromosoma 22. Las translocaciones que involucran MYC pueden detectarse
mediante hibridación fluorescente in situ (FISH)10

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Williams Hematology 9th Edition Pag. 1674
 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS B GRANDES

Aunque la mayoría de los casos de BL, incluso en el adulto, tienen todos los criterios
para el diagnóstico: alto índice mitótico en un contexto morfológico e inmunofenotípico
apropiado, junto con una translocación MYC Ig-positiva, una superposición significativa
con DLBCL y una minoría de casos no encaja perfectamente en el diagnóstico de
cualquiera. Típicamente, esto surge debido a la ausencia de características
morfológicas clave en una lesión que de otra manera se asemeja a BL: una morfología
nuclear no monomórfica; menos macrófagos de cuerpo tangible que los típicos; o un
inmunofenotipo anormal.

LINFOMA DE DOBLE HIT

Otro término de diagnóstico que recientemente se ha generalizado es el "linfoma de
doble golpe" (DHL). Aunque no es una categoría de diagnóstico formal, DHL se refiere
a un subconjunto de linfomas maduros agresivos de células B (no Burkitt) que
albergan translocaciones de MYC, así como al menos otro protooncogén.
La distinción de dicho subconjunto está justificada dado que DHL, empíricamente,
tiene uno de los peores pronósticos de cualquier LNH y los pacientes pueden
beneficiarse de una quimioterapia más intensiva. La implicación pronóstica para los
DLBCL que sobre expresan tanto MYC como BCL2 es similar. Mientras que DHL
exhibe con mayor frecuencia características histomorfológicas de DLBCL o BCL-U, y
la importancia de la actividad de BCL2 la distingue claramente de BL, la agresividad
clínica de estos tumores y la importancia crítica de la desregulación de MYC han
provocado comparaciones con BL

LINFOMA LINFOBLÁSTICO B-CELULAR

A pesar del hecho de que el linfoma linfoblástico de células B, también conocido como
leucemia linfoblástica aguda de células B es una neoplasia maligna de precursores de
células B inmaduras, numerosas características justifican su consideración en el
diagnóstico diferencial con BL, incluyendo: distribución anatómica ( médula ósea,
tejidos blandos y ganglios), índice de proliferación alto, histomorfología superpuesta
(morfología de células redondas de tamaño mediano, cromatina nuclear finamente
dispersa, alta relación núcleo-citoplasma y patrón ocasional de "cielo estrellado"),
inmunofenotipo y propensión a ocurrir en pacientes jóvenes.
Las características distintivas incluyen la expresión de TdT, la ausencia de marcadores
de células B maduras (por ejemplo, expresión de inmunoglobulina de superficie y
BCL6) y las características citológicas y de citometría de flujo distintivas de los blastos
inmaduros.11

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 TRATAMIENTO

BL es un tumor altamente agresivo; sin embargo, la terapia con programas

quimioterapéuticos multiagentes resulta en excelentes tasas de remisión a
largo plazo y supervivencia a largo plazo de hasta 85 por ciento de los niños.
La aplicación de los mismos regímenes de quimioterapia a adultos ha mostrado
una mejora dramática en las tasas de respuesta.
Los pacientes con una enfermedad extensa pueden alcanzar un 80 por ciento
de supervivencia a largo plazo.
Los regímenes emplean múltiples fármacos no cruzados resistentes utilizados
durante un período corto. Estos medicamentos incluyen dosis altas de
ciclofosfamida, metotrexato, vincristina, prednisona, dosis altas de metotrexato,
altas dosis de citarabina, etopósido y, a veces, ifosfamida. La terapia de
profilaxis del SNC, ya sea intratecal o sistémica, se administra en casi todos los
pacientes con BL. La radioterapia no desempeña un papel en el tratamiento de
la LB, y el uso de la radioterapia para las enfermedades de etapa limitada no
tiene ningún beneficio adicional.

SINDROME DE LISIS TUMORAL

El síndrome de lisis tumoral es una complicación metabólica grave de los tumores de
crecimiento rápido, de los cuales BL es un ejemplo clásico.

El síndrome es el resultado de la destrucción rápida de células tumorales, altamente sensible a

la quimioterapia, y puede producir hiperuricemia, hipercalemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia
secundaria, acidosis metabólica e insuficiencia renal. En tumores tales como BL, la tasa de
muerte celular (y tasa proliferativa) puede ser tan importante en pacientes con enfermedad
voluminosa que el síndrome de lisis tumoral puede ocurrir antes de la terapia, lo que se
denomina lisis tumoral espontánea.

Su manifestación principal es la combinación de hiperuricemia y azotemia. En BL, una parte

crítica de la terapia es reconocer la lisis tumoral espontánea incipiente o abierta rápidamente o
prevenir la lisis tumoral inducida por la quimioterapia.

El linfoma de Burkitt es la forma más agresiva de linfoma, teniendo un tiempo de

duplicación tumoral in vivo inferior a tres días. Por este motivo, la respuesta a la
quimioterapia suele producir gran destrucción celular, con el consiguiente síndrome de
lisis tumoral. Para evitar dicha situación, se aconseja hidratación importante previa a la
quimioterapia, alcalinización de la orina y administración de alopurinol, para evitar la
nefropatía por ácido úrico.

Se trata con regímenes de quimioterapia intensiva en combinación con anti-CD20

(rituximab), con muy buena respuesta y supervivencias de hasta el 80%. 12

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Manual CTO de Medicina y Cirugía. 8.a Edición
 BIBLIOGRAFIAS

Manual CTO de Medicina y Cirugía.

8.a edición

Williams Hematology 9th Edition.

Robbins y Cotran PATOLOGIA ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2095571/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2095571/