Está en la página 1de 15

Investigación autonómica clínica https://doi.org/10.

1007/s10286-018-0572-5

El sistema renina-angiotensina en el control autonómico cardiovascular: desarrollos


recientes e implicaciones clínicas
Amanda J. Miller1 • Amy C. Arnold1

Recibido: 16 de septiembre de 2018 / Aceptado: 25 de octubre de 2018


© Springer-Verlag GmbH Alemania, parte de Springer Nature 2018

Resumen
Las interacciones complejas y bidireccionales entre el sistema renina-angiotensina (SRA) y el
sistema nervioso autónomo han sido bien establecidas para la regulación cardiovascular tanto en
condiciones fisiológicas como patofisiológicas. La mayoría de las investigaciones hasta la fecha
se han centrado en los efectos nocivos de los componentes del brazo vasoconstrictor del SAR en
el control cardiovascular autónomo, como la renina, la angiotensina II y la aldosterona. El reciente
descubrimiento de prorenina y el receptor de prorenina ha aumentado aún más nuestra
comprensión de las interacciones RAS en las regiones del cerebro autónomas. Las terapias
dirigidas a estos componentes del SRA, como los inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina (ECA) y los bloqueadores de los receptores de la angiotensina, se usan comúnmente
para el tratamiento de la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares, con efectos reductores
de la presión arterial atribuidos en parte a la inhibición simpática y la facilitación parasimpática.
Además, ha surgido un brazo vasodilatador de la RAS que incluye angiotensina (1–7), ACE2 y
alamandina, y promueve los efectos beneficiosos sobre la presión arterial en parte al reducir la
actividad simpática y mejorar la función del reflejo de los barorreceptores arteriales en modelos
animales. Sin embargo, aún no se ha determinado el papel del brazo vasodilatador de la SAR en
la regulación cardiovascular autonómica en poblaciones clínicas. Esta revisión resumirá los
desarrollos recientes en los mecanismos autonómicos involucrados en los efectos de la RAS en la
regulación cardiovascular, con un enfoque en vías recientemente descubiertas y objetivos
terapéuticos para este sistema hormonal.
Palabras clave Sistema renina-angiotensina • Sistema nervioso autónomo • Presión arterial •
Barorreflejo

Abreviaturas

Angiotensina
ACE enzima convertidora de angiotensina
AT1 angiotensina tipo 1
ARBs bloqueantes del receptor de angiotensina
AT2 Angiotensina tipo 2 ARC Núcleo arqueado
CVLM médula ventrolateral caudal
MrgD Masa G relacionada con el receptor acoplado D
MR receptores de mineralocorticoides
NEP endopeptidasa neutra
OVLT Organum vasculosum de la lámina terminal.
Receptor de prorrenina PRR
Núcleo paraventricular PVN
Sistema renina-angiotensina RAS
RVLM médula ventrolateral rostral
NTS Nucleus tractus solitarius [núcleo del tracto solitario]
SFO organo subfornico
SNS sistema nervioso simpático

Introducción
Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la principal causa de morbilidad y mortalidad
en los Estados Unidos, a pesar de décadas de investigación sobre los mecanismos subyacentes y
los enfoques de tratamiento óptimos. En este sentido, el sistema renina-angiotensina (SRA) ha
sido un foco de investigación cardiovascular durante más de un siglo. El RAS es bien reconocido
por su importancia en la regulación fisiológica de la presión arterial, el volumen extracelular y el
control cardiovascular de las funciones neurales y endocrinas. Además, se ha demostrado que el
SRA desempeña un papel fisiopatológico en el desarrollo y la progresión de numerosas
enfermedades relacionadas con el sistema cardiovascular, como hipertensión, insuficiencia
cardíaca, obesidad, enfermedad renal crónica, enfermedad arterial coronaria y accidente
cerebrovascular. Como resultado, los agentes farmacológicos dirigidos al SAR se utilizan cada
vez más en estas poblaciones clínicas. A nivel mecanicista, las acciones reguladoras
cardiovasculares del RAS implican interacciones extensas con el sistema nervioso autónomo. Esta
revisión resaltará los desarrollos recientes en nuestra comprensión de estas interacciones RAS-
autonómicas para el control cardiovascular, junto con una discusión de las posibles implicaciones
para dirigir el RAS para mejorar la regulación cardiovascular autonómica en las poblaciones
clínicas.

RAS Vías para la regulación cardiovascular.


El RAS es una serie de interacciones enzima-sustrato que genera hormonas peptídicas funcionales
críticas para la regulación fisiológica y fisiopatológica de la función cardiovascular. La enzima
renina, una aspartil proteasa, se sintetiza y libera de las células yuxtaglomerulares de los riñones
en respuesta a diversos estímulos, incluida la actividad aumentada del sistema nervioso simpático
(SNS), disminución de la presión de perfusión en las arteriolas aferentes renales, disminución del
contenido de cloruro de sodio en la mácula. segmento densa de los túbulos distales renales, y
acciones locales de óxido nítrico y prostanoides [1]. Como se muestra en la Fig. 1, la renina
cataliza la conversión de angiotensinógeno en el decapéptido angiotensina (Ang) I, que
posteriormente se escinde por la enzima convertidora de angiotensina (ACE) para formar el
octapéptido Ang II [2].

Además de este sistema de circulación clásico, los componentes de la SAR se encuentran


localmente dentro de los sistemas de tejido como el cerebro, corazón, riñón, tejido adiposo,
músculo esquelético y glándula suprarrenal [2]. Sin embargo, se ha cuestionado la existencia e
independencia de estos RAS locales del sistema circulante, con estudios que muestran que si bien
la generación de Ang II en los tejidos ocurre a través de acciones de la ECA unida a la membrana,
este proceso requiere la captación de renina y angiotensinógeno de la circulación [ 3]. La
presencia de un SRA intracelular también se ha descrito en miocitos cardíacos, células del
músculo liso vascular, células del túbulo proximal renal y neuronas [4, 5]. En este RAS
intracelular, la Ang II puede generarse dentro de las células o internalizarse por las células luego
de la activación de los receptores de la superficie celular para provocar efectos intracrina a través
de los receptores nucleares tipo AT1. Finalmente, las vías independientes de la ECA pueden
contribuir a la generación de Ang II, particularmente dentro de los tejidos, e implican acciones de
proteinasas como la quimasa, la calicreína y la catepsina G [6].
Ang II tiene acciones primarias en los receptores acoplados a la proteína G de la superficie celular
tipo 1 (AT1) para elevar la presión arterial a través de numerosos mecanismos que incluyen
vasoconstricción, proliferación celular, liberación de aldosterona y vasopresina, estrés oxidativo,
inflamación, activación inmune, activación simpática y disfunción barorrefleja [2]. Si bien esta
es un área de investigación poco estudiada, un puñado de estudios también han mostrado un papel
para el Ang II intracelular en la inducción de insuficiencia cardíaca Hipertrofia y respuestas
presoras a través de acciones en los receptores AT1 nucleares en roedores [7]. Ang II también
puede unirse a los receptores de tipo 2 (AT2) para contrarrestar el vasoconstrictor mediado por el
receptor AT1 y las acciones proliferativas, aunque estos receptores son más limitados en términos
de afinidad y expresión tisular [8]. Ang II se degrada por la aminopeptidasa A y N para formar
los metabolitos activos Ang III y Ang IV, respectivamente. La mayoría de las acciones biológicas
de Ang III están mediadas por los receptores AT1 e incluyen la promoción de la proliferación
celular, la liberación de vasopresina, la sed y el apetito de sodio, la inflamación y la liberación de
aldosterona [9]. Se informa que Ang III tiene afinidad similar para los receptores AT1 y que
produce respuestas presoras equipotentes en comparación con Ang II, aunque esto sigue siendo
un área de debate activo [9, 10]. Aunque menos estudiado, Ang IV también puede activar los
receptores AT 1 de manera central para inducir hipertensión en modelos animales [10], así como
los receptores Ang tipo 4 (AT4) para modular las funciones de aprendizaje y memoria.
La complejidad del brazo vasoconstrictor del receptor Ang II-ACE-AT1 del RAS aumenta aún
más por el reciente descubrimiento de componentes biológicamente activos adicionales que
incluyen Ang- (1-12), prorenina y el receptor prorenina (Fig. 1). Ang- (1-12) es una forma de Ang
I extendida en el extremo C que se encuentra en el plasma y en los tejidos periféricos, se forma
independientemente de la renina y se procesa en Ang II para acciones cardiovasculares [11].
Prorenin es un precursor inactivo de la renina, que contiene un prosegmento de 43 aminoácidos
que cubre la hendidura activa, y se encuentra en la circulación en concentraciones al menos diez
veces más altas que la renina. La renina y la prorenina pueden unirse al receptor de prorenina
(PRR). La unión de prorrenina a la PRR induce la activación no proteolítica para contribuir a la
producción de Ang II en los tejidos, y también inicia la señalización intracelular independiente de
las acciones de Ang II [12].

Finalmente, ha surgido un brazo vasodilatador de la SAR, que se caracteriza por el heptapéptido


Ang- (1-7) y generalmente se opone a las acciones cardiovasculares perjudiciales de la Ang II.
Ang- (1-7) se forma a partir de la degradación de Ang II por ACE2 o de la escisión de Ang I por
varias endopeptidasas que incluyen endopeptidasa neutra (NEP), prolil oligopeptidasa y
oligopeptidasa de thimet. Además, el ACE2 puede convertir Ang I en Ang- (1–9), que a su vez
puede ser escindido por NEP o ACE para formar Ang- (1–7). En modelos animales, Ang- (1-7)
disminuye la presión arterial e induce efectos cardioprotectores a través de mecanismos
vasculares, cardíacos, renales y neurales [13]. La literatura sugiere que la mayoría, si no todas, de
las acciones cardiovasculares fisiológicas de Ang (1-7) están mediadas por los receptores
acoplados a la proteína mas G [13]. Sin embargo, algunos estudios recientes proporcionan
evidencia de heterodimerización potencial e interacciones funcionales entre los receptores mas y
AT2, así como el papel de Ang (1-7) en la antagonización de la señalización mediada por el
receptor AT1 [14, 15]. Más recientemente, se identificó el heptapéptido alamándino endógeno.
Fig. 1 Descripción general de las vías de formación y degradación del sistema renina-angiotensina que muestran los
principales efectos cardiovasculares y autonómicos mediados por el receptor. La enzima convertidora de angiotensina
(ACE), la neprilisina (NEP), la propil oligopeptidasa (POP), la oligopeptidasa del thimet (TOP), la aspartato
decarboxilasa derivada de leucocitos mononucleares (MLDAD), la angiotensina tipo receptor (angina) , aminopeptidasa
A (APA), mas receptor (MasR), miembro del receptor D acoplado a proteína G relacionado (masg), sistema nervioso
parasimpático (PSNS), sistema nervioso simpático (SNS) y hormona antidiurética (ADH)

Por el contrario, los receptores Ang II AT1 son abundantes en cada relé sináptico del sistema
nervioso autónomo (por ejemplo, neuronas preganglionares, ganglios, terminales nerviosas,
regiones cerebrales reguladoras) para influir en la neurotransmisión simpática y parasimpática
(Fig. 2) [20]. Ang II potencia la neurotransmisión SNS al estimular la liberación presináptica de
norepinefrina y epinefrina de los nervios simpáticos, facilitando la transmisión ganglionar
simpática, inhibiendo la recaptación de noradrenalina en las terminales nerviosas, aumentando la
densidad de la inervación simpática en los órganos terminales cardiovasculares y mejorando la
respuesta vasoconstrictor a la norepinefrina (Tabla); Fig. 2) [21]. La importancia fisiológica de
esta activación simpática para los efectos presores de Ang II exógeno, sin embargo, sigue siendo
controvertida [21, 22]. Esto puede reflejar diferencias en los modelos animales utilizados, los
sitios y las vías de administración, las tasas de infusión y el curso temporal de los estudios. En
particular, a menudo se requieren dosis farmacológicas más altas de Ang II para aumentar el flujo
simpátic [21]. A pesar de esto, la evidencia emergente sugiere que la activación de vías endógenas
angiotensinérgicas centrales (ya sea a través de una mayor producción de Ang II o una mayor
expresión y señalización del receptor AT 1) contribuye a la hiperactividad simpática y la
hipertensión inducida por la dieta alta en sal, la obesidad o la exposición al frío y el corazón
fracaso [23].
Table 1 Summary of interactions between renin–angiotensin and autonomic nervous systems for cardiovascular control
Interaction Site Action

Ang II and ANS Brain Increases sympathetic neural discharge


Sympathetic Facilitates sympathetic ganglionic transmission and inhibits norepinephrine reuptake
ganglia in sympathetic
nerve terminals
Adrenal medulla Stimulates presynaptic norepinephrine and epinephrine release
Heart Inhibits firing of aortic arch baroreceptors or vagal afferents to impair arterial
baroreceptor reflex
function. Decreases efferent parasympathetic tone to the heart to increase cardiac
output
Blood vessels Increases the density of sympathetic innervation and enhances α1 adrenergic receptor-
mediated
vasoconstrictor responses to norepinephrine
Ang-(1–7) andBrain Decreases sympathetic neural discharge. Reduces norepinephrine release from
ANS hypothalamus
Sympathetic Attenuates sympathetic ganglionic transmission and enhances norepinephrine
ganglia reuptake in sympa-
thetic nerve terminals
Heart Improves arterial baroreceptor reflex function and reduces cardiac efferent
sympathetic nerve activ-
ity to decrease cardiac output. Reduces sympathetic nerve proliferation in atria
ANS and RAS Kidney Sympathetic nerves release norepinephrine to stimulate β1 adrenergic
receptors in renal juxtaglomerular cells to increase renin release, and thus circulating
RAS hormone levels.

ANS autonomic nervous system, Ang angiotensin, RAS renin–angiotensin system

Si bien Ang II no cruza fácilmente la barrera hematoencefálica, puede formarse directamente


dentro del cerebro o puede acceder al sistema nervioso central a través de receptores AT1
distribuidos a órganos circunventriculares, incluido el órgano subfornical (SFO), postrema del
área, eminencia media y Vasculosum orgánico de la lámina terminal (OVLT) [24]. Estos órganos
circunventriculares envían proyecciones eferentes a regiones cerebrales implicadas en las
acciones autonómicas cardiovasculares de Ang II, incluidos los núcleos arcuato (ARC) y
paraventricular (PVN) del hipotálamo, así como el núcleo del tracto solitario [núcleo tracto
solitario (NTS), médula ventrolateral caudal (CVLM) y médula ventrolateral rostral (RVLM) del
tronco encefálico. El RVLM contiene neuronas premotoras simpáticas que se proyectan a la
columna intermediolateral de la médula espinal para influir en el tono vasomotor simpático. La
activación mediada por el receptor Ang II AT1 de las rutas SFO / OVLT-PVN-RVLM ha sido
ampliamente implicada en modelos animales de hipertensión [25]. Las acciones de Ang II en los
receptores AT1 en la PVN y RVLM contribuyen rápidamente a la simpatoexcitación y la
hipertensión en ratas, en parte al estimular el estrés oxidativo y las vías inmunitarias [25]. Como
se revisó recientemente, Ang II estimula el estrés oxidativo mediado por el receptor AT1 para
aumentar el calcio intracelular, lo que inhibe los canales de potasio dependientes de voltaje para
aumentar los potenciales de acción neuronal espontáneos y el disparo [23]. Esto da como resultado
la activación de glutamatérgicos y la inhibición de las interneuronas GABAérgicas que
contribuyen a la activación de las neuronas presimpáticas para aumentar la actividad de SNS y
elevar la presión arterial. Similar a Ang II, la administración de Ang- (1-12) en ARC, PVN o
RVLM aumenta la presión arterial, la frecuencia cardíaca y la actividad nerviosa simpática [26].
La presión arterial y los efectos simpáticos de Ang II y Ang- (1-12) se evitan mediante la
administración central de inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores AT1 (BRA).
Ang II también altera la función de reflejo de los barorreceptores arteriales en modelos animales,
para permitir la activación simpática no restringida, al restablecer el punto de ajuste a niveles más
altos de presión, así como a disminuir la sensibilidad barorrefleja [21, 26]. Estos efectos
inhibidores de la barorrefleja están mediados principalmente por las acciones de Ang II en el
cerebro para reducir el tono vagal eferente al corazón, aunque algunos informes han sugerido
acciones directas de Ang II para inhibir la activación de los barorreceptores del arco aórtico o el
nervio vago [21] . Los efectos de Ang II en la función barorreflexa involucran al NTS, una región
del tronco cerebral que es el primer locus central que recibe la entrada de un barorreceptor
aferente. Varios neuropéptidos o mediadores intracelulares están implicados en la capacidad de
Ang II para suprimir la función barorreflexa, incluida la sustancia P, las vías de óxido nítrico, la
liberación de GABA, la vía de la quinasa Rho y los endocannabinoides [20, 27-29]. Ang- (1-12)
también altera la sensibilidad barorrefleja para el control de la frecuencia cardíaca y la actividad
simpática cuando se administra en NTS y CVLM, respectivamente, con efectos que requieren
conversión a Ang II.

Aldosterona
Ang II es un estímulo importante para la secreción de aldosterona, una hormona esteroide
producida por la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal. Clásicamente, la aldosterona activa
los receptores nucleares de mineralocorticoides (MR) en los túbulos distales y en los conductos
colectores de la nefrona para promover la retención de sodio y elevar la presión arterial mediante
mecanismos genómicos. La aldosterona también puede activar la RM de la superficie celular para
promover la vasoconstricción a través de mecanismos no genómicos más rápidos [40]. Además
de las acciones renales y vasculares directas, la evidencia emergente sugiere que la aldosterona
activa la RM cerebral para contribuir a la activación simpática, la elevación de la presión arterial
y el aumento del ejercicio del reflejo presor en modelos animales de hipertensión e insuficiencia
cardíaca [23, 25, 41]. La aldosterona circulante accede a las neuronas en el cerebro a través de la
RM distribuida a órganos circunventriculares como la OFS y la OVLT, y los efectos hipertensivos
de la administración sistémica de aldosterona son atenuados por las lesiones de la OFS [23]. La
aldosterona también se produce localmente en el cerebro y puede activar la RM central para
inducir efectos neuromoduladores más lentos para aumentar la actividad de los canales de sodio
epiteliales, lo que resulta en la liberación de ouabaína endógena de las neuronas magnocelulares
en el PVN. Además, la aldosterona aumenta la expresión de los componentes de la vía Ang II
(por ejemplo, los receptores ACE, AT1) y el estrés oxidativo, para mejorar la señalización
angiotensinérgica y elevar la presión arterial y la actividad simpática a través de un mecanismo
mediado por el receptor AT1 [23]. Pocos estudios han examinado los efectos de la administración
de aldosterona sobre la regulación autonómica cardiovascular en poblaciones clínicas. Un puñado
de estudios no ha demostrado el efecto de la infusión intravenosa aguda de aldosterona sobre la
actividad muscular del SNS, con deterioro o mejora del tono vagal cardíaco, en sujetos sanos [42-
45]. Sin embargo, los pacientes con adenoma productor de aldosterona tienen una actividad
muscular simpática del nervio simpático que se normaliza después de una suprarrenalectomía
unilateral, lo que sugiere sitios de acción centrales para la aldosterona circulante en humanos [23].
Los efectos del bloqueo de las acciones de aldosterona endógena con antagonistas de la RM en el
control autonómico cardiovascular se analizan en la sección de implicaciones clínicas de esta
revisión.

Prorenin y prorenin receptor

Si bien la importancia de la RAS cerebral en la hipertensión es bien reconocida, existe una baja
expresión de renina en el sistema nervioso central para la formación de Ang II local. El PRR se
expresa en gran medida en el cerebro y puede unir la renina y la prorenina para aumentar la
eficacia catalítica de la biosíntesis de Ang II, así como para iniciar la señalización intracelular
independiente de Ang II [46]. Estudios recientes han comenzado a dilucidar el papel de la PRR
en el control neural de la función cardiovascular, particularmente en relación con la patogénesis
de la hipertensión neurogénica. En roedores hipertensos, la expresión del gen PRR está regulada
al alza en neuronas en regiones cerebrales autónomas regulatorias cardiovasculares, incluyendo
el núcleo supraóptico, la OFS y la PVN [47, 48]. En ratas anestesiadas, la microinyección de
prorrenina humana en la PVN aumenta la actividad del nervio simpático esplácnico a través de la
señalización PRR directa [49]. Por el contrario, en los roedores hipertensos, la inhibición de la
PRR dirigida al cerebro atenúa la hipertensión, el tono simpático cardíaco y vasomotor, la
liberación de vasopresina y la disfunción barorrefleja [50, 51]. Los efectos nocivos de la
prorrenina sobre la regulación autonómica cardiovascular implican una mayor formación de Ang
II y efectos directos potenciales para estimular las citocinas proinflamatorias, las especies
reactivas de oxígeno y la microglía [49, 52]. Además, la prorrenina aumenta la actividad de
disparo de las neuronas magnocelulares y parvocelulares en el PVN a través de los mecanismos
dependientes de Ang II e independientes de Ang II, respectivamente, al aumentar el calcio
intracelular para inhibir las corrientes de potasio dependientes de voltaje [53].
Ang- (1–7) vías
La búsqueda de una comprensión de las posibles interacciones entre Ang- (1-7) y el sistema
nervioso autónomo se ha convertido en un área de investigación importante, aunque poco
estudiada. Al igual que los receptores Ang II AT 1, los receptores Ang- (1–7) mas se distribuyen
a todas las vías del sistema nervioso autónomo, incluidas las neuronas preganglionares, los
ganglios y las terminales nerviosas, y en los órganos circunventriculares y las regiones cerebrales
reguladoras que incluyen el NTS. PVN, y RVLM [20, 54]. En términos de interacciones con el
SNS, Ang- (1-7) mejora la recaptación de norepinefrina y reduce la liberación evocada de
norepinefrina del hipotálamo y las arterias mesentéricas de ratas hipertensas [55]. Además, Ang-
(1-7) reduce la proliferación del nervio simpático en las aurículas en un modelo canino de
taquicardia auricular crónica [56]. Si bien no produce ningún efecto sobre la presión arterial en
roedores normales, tal vez debido a la restricción de las acciones vasodilatadoras por el
tamponamiento de la barorreflex arterial, la infusión central crónica de Ang- (1-7) disminuye la
presión arterial en modelos animales hipertensos [55]. Estos efectos reductores de la presión
sanguínea están asociados con reducciones en la actividad nerviosa simpática cardíaca y renal y
mejoras en la variabilidad de la frecuencia cardíaca y la sensibilidad barorreflex arterial para el
control de la frecuencia cardíaca y la actividad nerviosa simpática renal [26, 55]. De manera
similar, el agonista no peptídico del receptor Ang- (1–7) AVE0991 disminuye la presión arterial
y mejora la sensibilidad barorrefleja en ratas hipertensas [55]. Ang- (1-7) también atenúa las
respuestas simpáticas cardíacas y renales a un estresante emocional agudo en ratas [57]. Por el
contrario, la desactivación del receptor masivo global en ratones reduce la sensibilidad
barorreflexa, lo que implica un papel protector para las acciones de Ang- endógenas (1-7) en el
tono autonómico cardíaco [58]. Sin embargo, se pueden observar efectos discordantes cuando
Ang- (1-7) se administra directamente en regiones cerebrales reguladoras del cerebro [26]. Similar
a Ang II, la microinyección de Ang- (1-7) en el NTS y el CVLM produce efectos depresores y
bradicárdicos, mientras que la administración en el PVN y el RVLM incrementa la presión
arterial, la actividad nerviosa renal y esplácnica y el reflejo aferente simpático cardíaco [59, 60].
Se ha informado que los efectos hipertensivos y simpaticoperativos de Ang- (1-7) en la RVLM
implican la activación de mas receptores en las células gliales para participar en los mecanismos
glutamatérgicos y de adenosina trifosfatemáticos [59].

Otro componente del eje de formación de Ang- (1–7), ACE2, se encuentra en neuronas y células
astrogliales en regiones cerebrales cardiovasculares que incluyen OVLT, SFO, PVN, RVLM y
NTS [54]. La expresión de ACE2 se reduce en estas regiones del cerebro en modelos animales de
hipertensión e insuficiencia cardíaca. La sobreexpresión de ACE2 en el cerebro disminuye la
presión arterial y reduce la excreción urinaria de norepinefrina y la actividad del nervio simpático
renal en estos modelos [61]. Además, la sobreexpresión de ACE2 o la pequeña molécula ACE2
activador XNT mejora el equilibrio autonómico cardíaco en respuesta a la diabetes y los factores
de estrés emocional en los animales [61]. Por el contrario, la eliminación genética o la inhibición
farmacológica de ACE2 elevan la presión arterial, aumentan el tono simpático cardíaco y reducen
la sensibilidad barorrefleja. Si bien los efectos beneficiosos de ACE2 sobre el tono autonómico
cardiovascular podrían deberse a una formación de Ang II reducida o de Ang (1–7) aumentada,
la mayoría de estos efectos están bloqueados por el antagonista del receptor A779, lo que sugiere
que Ang- (1–7) Mecanismos mediados [61]. Similar a Ang- (1-7), la infusión central de
alamandina mejora la sensibilidad barorrefleja para el control de la frecuencia cardíaca [17].
Alamandine, sin embargo, también tiene efectos cardiovasculares específicos al sitio, actuando
en MrgD dentro de CVLM y RVLM para producir vasodilatación y disminuir la presión arterial
[16], y actuando en el PVN para aumentar la presión arterial y la actividad nerviosa simpática
renal [62].
En conjunto, las acciones cardiovasculares de Ang- (1-7) y los componentes del brazo contrario
a la regulación protectora de la RAS parecen implicar la modulación del tono simpático y
parasimpático. Sin embargo, se necesita investigación adicional para comprender mejor las
acciones específicas del sitio de Ang- (1-7) en las regiones autónomas del cerebro, así como la
magnitud y la importancia relativa de los mecanismos autonómicos con respecto a los efectos
cardiovasculares de esta hormona, particularmente en El contexto de la fisiopatología
cardiovascular.

Implicaciones clínicas de apuntar al SAR

La literatura proporciona pruebas sólidas de las interacciones RAS-autonómicas facilitadoras en


la fisiopatología cardiovascular en modelos animales; sin embargo, estos hallazgos no siempre se
traducen en estudios clínicos. Si bien existe un consenso general de que los efectos de disminución
de la presión arterial de los bloqueadores de RAS implican la modulación del sistema nervioso
autónomo, la magnitud de este mecanismo sigue sin estar clara debido a la heterogeneidad de
respuestas entre los ensayos clínicos. Esto puede reflejar diferencias en la ruta, la dosis y la
duración del tratamiento, las limitaciones de los métodos actuales para medir cuantitativamente
la actividad autonómica cardiovascular en humanos, y la inhibición incompleta de RAS resultante
de las dosis más bajas en uso clínico, baja penetración en el cerebro o tejido, una incapacidad para
ingrese a la célula debido a la baja lipofilicidad para modular la actividad de RAS intracelular, o
aumentos reactivos en la actividad de renina plasmática o Ang I para activar vías de RAS no
canónicas y / o tisulares [63, 64]. De interés, los bloqueadores de RAS se atenúan, pero a menudo
no logran normalizar la hiperactividad simpática y la presión arterial en la hipertensión esencial,
lo que potencialmente pone a los pacientes en riesgo residual de eventos cardiovasculares mayores
[65]. Además, la hiperactividad simpática y RAS se exacerba en pacientes con factores de riesgo
comórbidos (por ejemplo, hipertrofia cardíaca, obesidad, síndrome metabólico, insuficiencia
renal, insuficiencia cardíaca crónica), con efectos cardiovasculares beneficiosos del bloqueo de
RAS a menudo magnificados en estas condiciones. Inhibidores de la ECA y bloqueadores de los
receptores de angiotensina.
Las terapias farmacológicas que bloquean la actividad de Ang II se usan ampliamente en el
tratamiento de la hipertensión esencial y las enfermedades relacionadas con el aparato
cardiovascular, debido a sus efectos protectores sobre la presión arterial y los órganos terminales
cardiovasculares. Estas terapias también se usan a menudo en pacientes obesos y diabéticos tipo
2 debido a su perfil metabólico beneficioso, incluida la capacidad de mejorar la sensibilidad a la
insulina y reducir la incidencia de diabetes de nueva aparición en ensayos clínicos controlados
[66, 67]. Las dos clases principales de fármacos utilizados clínicamente para inhibir la actividad
de Ang II son los BRA y los inhibidores de la ECA [68]. Los ARB previenen la capacidad de Ang
II para unirse a los receptores AT1 e iniciar la señalización intracelular, mientras que los
inhibidores de la ECA bloquean competitivamente la ECA para prevenir la formación de Ang II
de Ang I. Estas terapias también cambian el equilibrio del RAS para aumentar los niveles
circulantes de Ang- (1- 7), que puede contribuir a sus efectos cardiovasculares beneficiosos [69-
71]. Los inhibidores de la ECA bloquean la formación de Ang II y la degradación de Ang (1-7)
por la ECA para derivar el metabolismo hacia la producción de Ang- (1-7). Los BRA producen
aumentos reflexivos en la actividad de la renina plasmática y la Ang II inefectiva, lo que resulta
en una mayor formación de Ang- (1-7) Algunos estudios han demostrado los efectos neutros de
los inhibidores de la ECA y las BRA en las medidas del tono simpático, como la norepinefrina
plasmática y la actividad nerviosa simpática muscular en las poblaciones clínicas [37, 72-76]. La
literatura colectiva, sin embargo, sugiere que los efectos beneficiosos de estas terapias sobre la
presión arterial se deben, al menos en parte, a mecanismos cardiovasculares autonómicos (Tabla
2) [62]. Los inhibidores de la ECA y los BRA reducen tanto la descarga neural simpática central
como las tasas de desbordamiento de norepinefrina, y mejoran la eliminación del tejido en las
terminales nerviosas periféricas en la hipertensión esencial [65]. Estas terapias también mejoran
la ganancia y el punto de ajuste del barorreflejo arterial para el control de la frecuencia cardíaca
y la actividad simpática para preservar el control reflejo autónomo.
Los efectos benéficos cardiovasculares autonómicos de los inhibidores de la ECA y los BRA
aparecen magnificados en afecciones con hiperactividad simpática exagerada o disfunción
barorrefleja, como obesidad, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad renal crónica y
insuficiencia autonómica primaria [65, 77, 78]. La obesidad está asociada con la hiperactividad
simpática y RAS, que pueden atenuarse mediante modificaciones en el estilo de vida como la
pérdida de peso o el bloqueo farmacológico de RAS [79-81]. Curiosamente, los efectos depresores
y simpáticos inhibidores de la pérdida de peso se amplifican en los sujetos hipertensos obesos
cuando se combinan con la inhibición de la ECA, al reducir la sobreactivación de RAS circulante
así como la hiperleptinemia [81]. En la insuficiencia cardíaca, los inhibidores de la ECA y los
BRA reducen la actividad de la SNS muscular (medida por microneurografía) y mejoran la
actividad de la SNS cardíaca (medida por la escintigrafía con 123I-meta-yodobenzilguanidina) y
aumentan la sensibilidad barorrefleja para el control de la frecuencia cardíaca [82]. En la
enfermedad renal crónica, estas terapias reducen, pero no normalizan, la presión arterial y la
actividad simpática [83]. En base a esto, estudios recientes han examinado la combinación de
ARB y el tratamiento simpaticolítico, y han mostrado mayores efectos simpáticos inhibidores en
comparación con cualquier fármaco solo en pacientes seleccionados con enfermedad renal crónica
[77]. Finalmente, la administración aguda de losartán ARB reduce la presión arterial nocturna y
la natriuresis por presión en pacientes con insuficiencia autonómica primaria, sin empeorar la
tolerancia ortostática matutina [78]. De interés, el fallo autonómico primario a menudo se asocia
con una actividad de renina plasmática no detectable debido a la pérdida de inervación simpática
renal, lo que sugiere vías no canónicas e independientes de renina para la formación de Ang II en
estos pacientes.
Type of drug Sympathetic Vagal Baroreflex
Plasma nerve tone/ sensitivity
norepinephrine activity HRV
ACE inhibitors
Preclinical ↓ ↓ ↑ ↑
Clinical ↓ ARBs ↓ ↑ ↑

Preclinical ↓ ↓ ↑ ↑
Clinical –,↓ –,↓ ↓ ↑
MR antagonist
Preclinical ↓ ↓ ↑ ↑
Clinical ↓ –,↓ ↑ –,↑
Renin inhibitors
Preclinical NA ↓ NA ↑
Clinical –,↓ –,↓ ↑ NA
Neprilysin
inhibitor/ARB
Preclinical NA ↓ NA ↑
Clinical NA NA NA NA
Angiotensin-(1–7)
Preclinical ↓ ↓ ↑ ↑
Clinical NA NA NA NA

ACE enzima convertidora de angiotensina, bloqueador del receptor


de angiotensina ARB, receptor de mineralocorticoides MR,
variabilidad de la frecuencia cardíaca HRV, ↓ disminuye, ↑
aumenta, - efectos neutros, información de NA no disponible
actualmente

Inhibidores directos de la renina.

Los inhibidores directos de la renina ofrecen un enfoque terapéutico para lograr una inhibición de
RAS más completa. El aliskiren es un inhibidor de la renina activo por vía oral, no peptídico,
primero en su clase, que se une a la renina y a la prorenina activada no proteolíticamente para
prevenir la escisión del angiotensinógeno a Ang I, para reducir la formación de Ang II. Aliskiren
provoca efectos antihipertensivos sostenidos en poblaciones clínicas [84]; sin embargo, este
medicamento ha aumentado los efectos secundarios en comparación con los inhibidores de la
ECA y los BRA, así como las contraindicaciones en pacientes con diabetes o insuficiencia renal
de moderada a grave. En ratas hipertensas, el aliskiren administrado centralmente disminuye la
presión arterial, en parte al reducir la actividad renal simpática renal y restaurar la función
barorrefleja arterial (Tabla 2) [85]. La capacidad de aliskiren para inhibir el tono simpático en
pacientes con hipertensión sigue siendo controvertida. Si bien algunos estudios proporcionan
evidencia de que el aliskiren reduce la actividad nerviosa simpática del músculo en reposo y en
posición vertical en sujetos hipertensos [86, 87], otros no muestran ningún efecto en la atenuación
de la activación simpática producida por la prueba de presión con amlodipino o frío [88, 89]. En
cuanto a la función parasimpática, el aliskiren restaura la sensibilidad barorreflexa arterial en ratas
con hipertensión renovascular y mejora las respuestas de la frecuencia cardíaca a la respiración
profunda (arritmia sinusal) en pacientes con diabetes [90, 91]. Estos estudios limitados sugieren
que los efectos reductores de la presión arterial de la inhibición de la renina implican un mejor
tono cardiovascular autonómico (Tabla 2); sin embargo, se necesita más investigación. En este
sentido, un ensayo clínico activo está examinando los efectos del aliskiren versus el clon agonista
agonista α2-adrenérgico de acción central en la función endotelial y la actividad nerviosa
simpática muscular en la hipertensión de la obesidad (NCT01983462).

Antagonistas de los receptores mineralocorticoides

La RM es un receptor de hormonas esteroides que puede unirse a la aldosterona, Ang II, cortisol
u otros ligandos independientes de hormonas para promover la hipertensión a través de
mecanismos genómicos y no genómicos [92]. La espironolactona es un antagonista no selectivo
de la RM de primera generación limitado por los efectos secundarios anti-androgénicos que
incluyen ginecomastia, sensibilidad en los senos y disfunción eréctil. La eplerenona es un
antagonista de la RM competitivo altamente selectivo de segunda generación con un curso de
tiempo más rápido para alcanzar concentraciones plasmáticas máximas y efectos secundarios
reducidos en comparación con la espironolactona [93]. Estos antagonistas de la RM reducen la
presión arterial y mejoran la función vascular, particularmente en las formas de hipertensión
esencial resistentes a los medicamentos y con bajo contenido de renina [94]. La eplerenona aguda
también reduce la presión arterial nocturna en la insuficiencia autonómica primaria, lo que implica
un papel para la activación de la RM en la hipertensión supina en estos pacientes [95]. El
antagonismo central crónico de la RM disminuye la presión arterial, reduce la descarga simpática
eferente y atenúa las respuestas de los reflejos del ejercicio exageradas en los modelos de roedores
de hipertensión, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca (Tabla 2) [23, 41]. Además, la
espironolactona mejora el tono vagal cardíaco y la sensibilidad al reflejo de los barorreceptores
renales en modelos de roedores, lo que sugiere una función parasimpática mejorada [96, 97]. En
pacientes con hipertensión, la espironolactona disminuye la presión arterial, reduce los niveles
plasmáticos de norepinefrina y atenúa la activación simpática inducida por diuréticos, con efectos
neutros sobre la actividad nerviosa simpática muscular (Tabla 2) [23]. La espironolactona también
mejora la variabilidad de la frecuencia cardíaca y atenúa el aumento de frecuencia en la frecuencia
cardíaca asociada con la reactividad simpática en pacientes con insuficiencia cardíaca, lo que
sugiere una mejora del equilibrio simpaticovagal cardíaco [82, 98]. Los ensayos clínicos actuales
están investigando los efectos de la eplerenona en las respuestas simpáticas y presoras inducidas
por el ejercicio en la hipertensión esencial y el aldosteronismo primario (NCT01996449), así
como los efectos de la espironolactona en la sensibilidad barorrefleja y la actividad nerviosa
simpática muscular en la hipoglucemia controlada en sujetos sanos (NCT03429946) ). Si bien se
han desarrollado antagonistas de MR selectivos no esteroideos de tercera generación, todavía no
se han comercializado. Se ha sugerido que se necesitan antagonistas de la RM más nuevos que se
dirijan preferentemente a los efectos inflamatorios, profibróticos y potencialmente simpáticos de
la activación de la RM, sin efectos en la excreción renal de potasio o centros cerebrales
involucrados en la regulación fisiológica normal del afecto, el estrés, el aprendizaje y la memoria.
(p. ej., neuronas corticales y del hipocampo) [99].

Doble inhibidor del receptor de neprilisina y angiotensina

NEP es una enzima que degrada numerosas hormonas vasodilatadoras y natriuréticas (p. Ej.,
Péptidos natriuréticos, bradiquinina, sustancia P), además de reducir la formación de Ang II y
aumentar la formación de Ang (1–7). Si bien la inhibición de la NEP aumenta la biodisponibilidad
de estos mediadores vasodilatadores y natriuréticos circulantes, los estudios clínicos no han
demostrado los efectos reductores de la presión sanguínea de los inhibidores de la neprilisina
cuando se administran solos, en parte debido al aumento de los niveles de Ang II producidos por
estas terapias. Por lo tanto, se desarrollaron terapias de combinación para mejorar el sistema
endógeno del péptido natriurético para promover la vasodilatación, al tiempo que se reduce la
Ang II y se aumentan los niveles de Ang- (1-7), para mejorar el equilibrio neurohormonal general.
Sacubitril / valsartan (LCZ696) es un inhibidor de la NEP dual de primera clase y un BRA
aprobado para reducir el riesgo de muerte cardiovascular y hospitalización en la insuficiencia
cardíaca [100]. Sacubitril / valsartán produce mayores efectos de disminución de la presión
sanguínea cuando se compara con un BRA solo o placebo en ensayos controlados en hipertensión
esencial [101], y puede producir efectos sensibilizadores a la insulina en la hipertensión de la
obesidad [102]. Los mecanismos específicos que subyacen a los efectos beneficiosos de este
fármaco combinado no están claros, pero pueden incluir simpatoinhibición, mejoría de la función
endotelial y cardíaca, y efectos antiarrítmicos, antiateroscleróticos y antitrombóticos [103]. En
apoyo de una contribución de los mecanismos autonómicos, el sacubitrilo / valsartán reduce la
presión arterial, reduce el tono vasomotor simpático y mejora la ganancia barorrefleja espontánea
en condiciones de bajo contenido de sal en ratas hipertensas (Tabla 2) [104]; sin embargo, este
hallazgo no se ha validado en poblaciones clínicas, con efectos sobre la actividad simpática en la
insuficiencia cardíaca actualmente en investigación (NCT02787798, NCT03415906).
Angiotensina (1–7)

Ang- (1-7) se ha convertido en una atractiva terapia potencial para las enfermedades
cardiovasculares basada en su capacidad para producir efectos vasodilatadores, antihipertensivos,
antiinflamatorios, antiateroescleróticos y antitrombóticos en modelos animales experimentales.
Estos efectos antihipertensivos parecen implicar la inhibición del tono simpático y la facilitación
del tono parasimpático (Tabla 2). Sin embargo, hay pocos ensayos clínicos con Ang- (1-7), y su
potencial terapéutico está limitado por una vida media corta y una rápida rotación. Al igual que
en los hallazgos en modelos animales, los niveles de Ang- (1-7) en la orina se reducen y se
correlacionan inversamente con la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial no
tratada, lo que sugiere una asociación entre la deficiencia de Ang- (1-7) y la hipertensión [105].
Hasta la fecha, la mayoría de los ensayos clínicos con Ang- (1-7) han examinado los efectos de
la administración intraarterial aguda en el antebrazo o la vasodilatación renal. Estos estudios han
demostrado vasodilatación en pacientes con hipertensión esencial y obesidad, ningún efecto en
pacientes con insuficiencia cardíaca tratados con inhibidores de la ECA, y efectos inconsistentes
en sujetos sanos [106]. Los ensayos controlados en curso están examinando los efectos de la
infusión intravenosa aguda de Ang- (1-7) sobre la presión arterial y las interacciones con el
sistema nervioso autónomo en sujetos sanos, hipertensión esencial, hipertensión de la obesidad y
fallo autonómico primario (NCT02245230, NCT02591173, NCT03001271, NCT03604289 ).
Actualmente se están desarrollando métodos para aumentar de manera más crónica los niveles de
Ang- (1-7) o sus acciones, e incluyen formulaciones orales, análogos estables, agonistas de los
receptores mas, activadores de ACE2 y ACE2 humana recombinante [64]. La selección clínica
de Ang- (1-7) también se ha explorado en busca de cáncer, mejorando la cognición después de un
injerto de derivación coronaria, y aplicaciones hematológicas [107, 108].

Conclusiones

La identificación de los mecanismos autonómicos que subyacen a los efectos cardiovasculares de


la RAS, así como los efectos beneficiosos de la inhibición de la RAS, sigue siendo un área activa
de investigación. Los estudios en modelos animales experimentales muestran interacciones
extensas y recíprocas entre el SRA y el sistema nervioso autónomo para la regulación
cardiovascular, con un papel importante para la activación de las vías simpáticas
angiotensinérgicas centrales en el desarrollo de la hipertensión y otras enfermedades
cardiovasculares. Sin embargo, estos hallazgos no siempre se traducen fácilmente en estudios
clínicos que examinan la selección farmacológica de la RAS. Sin embargo, sigue habiendo
evidencia considerable de que los efectos cardiovasculares de las terapias dirigidas al SAR
incluyen, al menos en parte, inhibición simpática y / o facilitación parasimpática. El desarrollo de
farmacoterapias para proporcionar una inhibición de RAS más completa o para activar las rutas
Ang- (1-7) puede ampliar el potencial terapéutico para apuntar a la RAS y puede proporcionar
nuevos conocimientos sobre las interacciones mecanicistas de este sistema hormonal con el
sistema nervioso autónomo.

Acknowledgements ACA is supported by NIH grants R00HL122507 and UL1TR002014. AJM is supported by American Heart
Association grant 18POST33960087.

References
1. Kurtz A (2011) Renin release: sites, mechanisms, and control. Annu Rev Physiol
73:377–399
2. Lavoie JL, Sigmund CD (2003) Minireview: overview of the renin-angiotensin system–
an endocrine and paracrine system. Endocrinology 144(6):2179–2183
3. Te Riet L, van Esch JH, Roks AJ, van den Meiracker AH, Danser AH (2015)
Hypertension: renin-angiotensin-aldosterone system alterations. Circ Res 116(6):960–
975
4. Lavoie JL, Liu X, Bianco RA, Beltz TG, Johnson AK, Sigmund CD (2006) Evidence
supporting a functional role for intracellular renin in the brain. Hypertension 47(3):461–
466
5. Li XC, Zhu D, Zheng X, Zhang J, Zhuo JL (2018) Intratubular and intracellular renin-
angiotensin system in the kidney: a unifying perspective in blood pressure control. Clin
Sci (Lond) 132(13):1383–1401
6. Uehara Y, Miura S, Yahiro E, Saku K (2013) Non-ACE pathway-induced angiotensin II
production. Curr Pharm Des
7. 19(17):3054–3059
8. Zhuo JL, Li XC (2011) New insights and perspectives on intrarenal renin-angiotensin
system: focus on intracrine/intracellular angiotensin II. Peptides 32(7):1551–1565
9. Lemarie CA, Schiffrin EL (2010) The angiotensin II type 2 receptor in cardiovascular
disease. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 11(1):19–31
10. Yugandhar VG, Clark MA (2013) Angiotensin III: a physiological relevant peptide of
the renin angiotensin system. Peptides 46:26–32
11. Dupont AG, Brouwers S (2010) Brain angiotensin peptides regulate sympathetic tone
and blood pressure. J Hypertens
12. 28(8):1599–1610
13. Ferrario CM, Ahmad S, Nagata S, Simington SW, Varagic J, Kon N, Dell’italia LJ
(2014) An evolving story of angiotensin-II-forming pathways in rodents and humans.
Clin Sci (Lond) 126(7):461–469

14. Pellegrino PR, Schiller AM, Haack KK, Zucker IH (2016) Cen tral angiotensin-II
increases blood pressure and sympathetic outflow via rho kinase activation in conscious
rabbits. Hypertension
15. 68(5):1271–1280
16. Arnold AC, Isa K, Shaltout HA, Nautiyal M, Ferrario CM, Chappell MC, Diz DI (2010)
Angiotensin-(1–12) requires angiotensin converting enzyme and AT1 receptors for
cardiovascular actions within the solitary tract nucleus. Am J Physiol Heart Circ Physiol
299(3):H763–H771
17. Houghton BL, Huang C, Johns EJ (2010) Influence of dietary sodium on the blood
pressure and renal sympathetic nerve activity responses to intracerebroventricular
angiotensin II and angiotensin III in anaesthetized rats. Exp Physiol 95(2):282–295
18. Marc Y, Llorens-Cortes C (2011) The role of the brain reninangiotensin system in
hypertension: implications for new treatment. Prog Neurobiol 95(2):89–103
19. Huang BS, Ahmad M, White RA, Marc Y, Llorens-Cortes C, Leenen FH (2013)
Inhibition of brain angiotensin III attenuates sympathetic hyperactivity and cardiac
dysfunction in rats postmyocardial infarction. Cardiovasc Res 97(3):424–431
20. Kokje RJ, Wilson WL, Brown TE, Karamyan VT, Wright JW, Speth RC (2007) Central
pressor actions of aminopeptidaseresistant angiotensin II analogs: challenging the
angiotensin III hypothesis. Hypertension 49(6):1328–1335
21. Matsukawa T, Gotoh E, Minamisawa K, Kihara M, Ueda S, Shionoiri H, Ishii M (1991)
Effects of intravenous infusions of angiotensin II on muscle sympathetic nerve activity
in humans. Am J Physiol 261(3 Pt 2):R690–R696
22. Sayk F, Wobbe I, Twesten C, Meusel M, Wellhoner P, Derad I, Dodt C (2015) Prolonged
blood pressure elevation following continuous infusion of angiotensin II-a baroreflex
study in healthy humans. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 309(11):R1406–
R1414
23. Goldsmith SR, Hasking GJ, Miller E (1993) Angiotensin II and sympathetic activity in
patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 21(5):1107–1113
24. Goldsmith SR, Hasking GJ (1995) Angiotensin II inhibits the forearm vascular response
to increased arterial pressure in humans. J Am Coll Cardiol 25(1):246–250
25. Townend JN, Al-Ani M, West JN, Littler WA, Coote JH (1995) Modulation of cardiac
autonomic control in humans by angiotensin II. Hypertension 25(6):1270–1275
26. Ruhs S, Nolze A, Hubschmann R, Grossmann C (2017) 30 years of the mineralocorticoid
receptor: nongenomic effects via the mineralocorticoid receptor. J Endocrinol
234(1):T107–T124
27. Downey RM, Mizuno M, Mitchell JH, Vongpatanasin W, Smith SA (2017)
Mineralocorticoid receptor antagonists attenuate exaggerated exercise pressor reflex
responses in hypertensive rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol 313(4):H788–H794
28. Yee KM, Struthers AD (1998) Aldosterone blunts the baroreflex response in man. Clin
Sci (Lond) 95(6):687–692
29. Schmidt BM, Montealegre A, Janson CP, Martin N, SteinKemmesies C, Scherhag A,
Feuring M, Christ M, Wehling M (1999) Short term cardiovascular effects of aldosterone
in healthy male volunteers. J Clin Endocrinol Metab 84(10):3528–3533
30. Heindl S, Holzschneider J, Hinz A, Sayk F, Fehm HL, Dodt C (2006) Acute effects of
aldosterone on the autonomic nervous system and the baroreflex function in healthy
humans. J Neuroendocrinol 18(2):115–121
31. Monahan KD, Leuenberger UA, Ray CA (2007) Aldosterone impairs baroreflex
sensitivity in healthy adults. Am J Physiol Heart Circ Physiol 292(1):H190–H197
32. Shen YH, Chen XR, Yang CX, Liu BX, Li P (2018) Alamandine injected into the
paraventricular nucleus increases blood pressure and sympathetic activation in
spontaneously hypertensive rats. Peptides 103:98–102
33. Leenen FH, Ruzicka M, Floras JS (2012) Central sympathetic inhibition by
mineralocorticoid receptor but not angiotensin II
34. type 1 receptor blockade: are prescribed doses too low? Hyper tension 60(2):278–280
35. Ferrario CM, Mullick AE (2017) Renin angiotensin aldosterone inhibition in the
treatment of cardiovascular disease. Pharmacol Res 125(Pt A):57–71
36. Grassi G (2016) Sympathomodulatory effects of antihypertensive drug treatment. Am J
Hypertens 29(6):665–675
37. Abuissa H, Jones PG, Marso SP, O’Keefe JH Jr (2005) Angiotensin-converting enzyme
inhibitors or angiotensin receptor blockers for prevention of type 2 diabetes: a meta-
analysis of randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 46(5):821–826
38. Yang Y, Wei RB, Wang ZC, Wang N, Gao YW, Li MX, Qiu Q (2015) A meta-analysis
of the effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor
blockers on insulin sensitivity in hypertensive patients without diabetes. Diabetes Res
Clin Pract 107(3):415–423
39. Robles NR, Cerezo I, Hernandez-Gallego R (2014) Reninangiotensin system blocking
drugs. J Cardiovasc Pharmacol Ther 19(1):14–33
40. Benter IF, Yousif MH, Al-Saleh FM, Raghupathy R, Chappell MC, Diz DI (2011)
Angiotensin-(1–7) blockade attenuates captopril- or hydralazine-induced cardiovascular
protection in spontaneously hypertensive rats treated with NG-nitro-l-arginine methyl
ester. J Cardiovasc Pharmacol 57(5):559–567
41. Kucharewicz I, Pawlak R, Matys T, Pawlak D, Buczko W (2002) Antithrombotic effect
of captopril and losartan is mediated by angiotensin-(1–7). Hypertension 40(5):774–779
42. Yousif MH, Dhaunsi GS, Makki BM, Qabazard BA, Akhtar S, Benter IF (2012)
Characterization of angiotensin-(1–7) effects on the cardiovascular system in an
experimental model of type-1 diabetes. Pharmacol Res 66(3):269–275
43. Lang CC, Stein CM, He HB, Wood AJ (1996) Angiotensin converting enzyme inhibition
and sympathetic activity in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther 59(6):668–674
44. Azevedo ER, Mak S, Floras JS, Parker JD (2017) Acute effects of angiotensin-
converting enzyme inhibition versus angiotensin II receptor blockade on cardiac
sympathetic activity in patients with heart failure. Am J Physiol Regul Integr Comp
Physiol 313(4):R410–R417
45. Krum H, Lambert E, Windebank E, Campbell DJ, Esler M (2006) Effect of angiotensin
II receptor blockade on autonomic nervous system function in patients with essential
hypertension. Am J Physiol Heart Circ Physiol 290(4):H1706–H1712
46. de Champlain J, Karas M, Assouline L, Nadeau R, LeBlanc AR, Dube B, Larochelle P
(2007) Effects of valsartan or amlodipine alone or in combination on plasma
catecholamine levels at rest and during standing in hypertensive patients. J Clin
Hypertens (Greenwich) 9(3):168–178
47. Ajayi AA, Reid JL (1988) Renin-angiotensin modulation of sympathetic reflex function
in essential hypertension and in the elderly. Int J Clin Pharmacol Res 8(5):327–333
48. Stupin A, Drenjancevic I, Rasic L, Cosic A, Stupin M (2017) A cross-talk between the
renin-angiotensin and adrenergic systems in cardiovascular health and disease.
SEEMEDJ