Serie

oncología Geriatric 1

Gut disbiosis: un posible vínculo entre el aumento de riesgo de cáncer en el

envejecimiento y inflammaging

Arya Biragyn, Luigi Ferrucci

La incidencia de cáncer aumenta considerablemente con la edad, tanto en hombres y mujeres, aunque se desconoce la causa de este incremento. The Lancet Oncol 2018; 19:

En este artículo de la serie, se propone que los cambios relacionados con la edad en los microbios comensales del intestino, también conocida e295-304

como la microbiota, facilitan el desarrollo del cáncer y el crecimiento de comprometer la aptitud inmunológico. El envejecimiento se asocia con Este es el primero de una Serie de tres

artículos sobre oncología geriátrica

una reducción en los microbios comensales beneficiosas, que controlan la expansión de comensales patógenos y mantener la integridad de la
barrera intestinal a través de la producción de moco y metabolitos de lípidos, tales como ácidos grasos de cadena corta. La expansión de disbiosis
Sección inmunorregulación
intestinal y las fugas de productos microbianos contribuye al estado proinflamatorio crónica (inflammaging), que afecta negativamente el sistema (A Biragyn PhD) y la Sección de Estudios

inmune y deteriora la eliminación de células mutantes y senescentes, permitiendo de este modo la excrecencia tumoral. reversible. Por lo tanto, las longitudinales

intervenciones que alteran la composición de la microbiota intestinal podrían reducir inflammaging y rejuvenecer las funciones inmunes a (L Ferrucci PhD), Traslacional Gerontología

Branch, Instituto Nacional sobre el

proporcionar beneficios contra el cáncer en las personas frágiles.
Envejecimiento, Baltimore,

MD, EE.UU.

Correspondencia a: Dr. Arya Biragyn, Sección

Inmunorregulación, traslacional Gerontología

Introducción en consecuencia, da forma el carácter y el destino del tumor. El resultado de Branch, Instituto Nacional sobre el

Envejecimiento, Baltimore 21224, MD, EE.UU.

El envejecimiento es un factor de riesgo importante para el desarrollo del cáncer y inmunoedición (es decir, si los tumores escapan a la vigilancia inmune o
muchas otras enfermedades crónicas. En combinación con el aumento de una permanecen latentes) también se determina por el grado de
población que envejece, se espera que los cambios en los patrones de morbilidad immunosenescence 8 -a, estado crónica leve proinflamatoria (definido como biragyna@mail.nih.gov

global al cambio. Sólo en los EE.UU., se estima que la población de edad avanzada
(≥ 65 años) para llegar a 72 millones en 2030, y para dar cuenta de 61-70% de los
nuevos diagnósticos de cáncer, 1-3 con el porcentaje de centenarios para aumentar aún
más rápidamente. Aunque la morbilidad y mortalidad cardiovascular han ido
disminuyendo constantemente desde
2000, la incidencia de cáncer se mantiene estable, y el cáncer es la principal causa de
muerte en personas de mediana edad y ancianos. 3
Si no se hacen cambios sustanciales en nuestra capacidad para prevenir el
cáncer y reducir la mortalidad por cáncer, se prevé que el cáncer se convertirá
en la principal causa de la reducción de la esperanza de vida en la población
anciana. A 2.017 análisis de 17 tipos de cáncer humanos diferentes en 69 países
mostró que dos tercios de riesgo de cáncer es causado por errores en la
replicación del ADN, 4 que es probablemente asociados con la inestabilidad
genómica progresiva y la acumulación de mutaciones somáticas asociadas con
el proceso de envejecimiento. Sin embargo, el aumento de las tasas de
mutación, sobre todo en los oncogenes, no conducen necesariamente a la
presentación clínica de cáncer debido a la activación de TP53, p21, p16, y otros
genes inducen la detención del crecimiento y la senescencia de la
transformación de células que se elimina posteriormente por células inmunes
inmunes y adaptativas innatas. 5 La senescencia también es inducida por T-helper
de tipo 1 citoquinas (γ interferón y factor de necrosis tumoral [TNF] α), que
inhiben la angiogénesis tumoral y activar antitumoral citolítica CD8 células T, las
células asesinas naturales y macrófagos M1. 5 Tras la captación y procesamiento
por las células dendríticas, neoantígenos mutación generada inducen antitumoral
helper CD4 y CD8 células T citolíticas 6 que, de acuerdo con la teoría de la
vigilancia inmune 7 y su reciente modificación (el concepto inmunoedición 8), eliminar
las células tumorales mutantes y desencadenar la latencia del tumor que
inflammaging), que a menudo se acompaña de la activación inmune menos
eficaz durante la infección y otra estimulación inmunogénica. Los estudios
epidemiológicos han demostrado a menudo que un estado proinflamatorio leve
y crónica predice el cáncer y muchas enfermedades relacionadas con la edad. 9 dysregulates
immunosenescence y deteriora la función de las células inmunitarias innatas y
adaptativas al afectar su diferenciación, supervivencia, migración, la autofagia,
Proteostasis, y la actividad mitocondrial. La pérdida relacionada con la edad de
las células naive T y B, la disfunción de las células dendríticas, y la
acumulación de células-por ejemplo inmunorreguladores, las células de origen
mieloide supresores (MDSCs) y células T-menoscaben el respuestas inmunes
reguladoras a neoantígenos, lo que implica que los tumores mutantes que ser
eliminado en los individuos más jóvenes sobrevivir y progresar en individuos de
edad avanzada. De hecho, los hepatocitos senescentes premalignas progresar
a carcinoma hepatocelular en la pérdida de la inmunovigilancia en la
inmunodeficiencia combinada severa o ratones beige y en pacientes que están
coinfectados con el virus de la hepatitis C y VIH. 5 Por lo tanto, hasta que el
sistema inmune es muy funcional, el efecto de la acumulación de mutaciones
somáticas puede ser tamponada. Una teoría emergente se inflammaging es
causada por alteraciones de los microbios comensales intestinales (microbiota
intestinal o microbioma). La composición de la microbiota intestinal no es
estática; que cambia en respuesta a la dieta, estilo de vida, la infección, la
activación de la respuesta inmune, y IgA producidos por las células B. En los
seres humanos y roedores, la microbiota intestinal difiere sustancialmente entre
los hosts jóvenes y de edad avanzada (≥ 70 años de edad) e incluso entre los
centenarios y ancianos frágiles con un historial de cáncer. 10,11 disbiosis intestinal
asociada al envejecimiento, tales como la

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factor asociado y el Función del factor producido Cambio en el Consecuencia de

metabolito envejecimiento permeabilidad intestinal

diversidad bacteriana * Desconocido Desconocido Disminución Desconocido

Firmicutes filo MAMPs y PAMP Posiblemente patógena Aumentado posiblemente aumento

Ratio de Firmicutes a MAMPs y PAMP Posiblemente patógena Aumentado posiblemente aumento

Bacteroidetes filos

Alistepes géneros Desconocido Desconocido Aumentado posiblemente aumento

Oscillibacter géneros Desconocido Desconocido Aumentado posiblemente aumento

Eubacteriaceae familia Desconocido Desconocido Aumentado posiblemente aumento

Clostridium grupo IV

Faecalibacterium AGCC Afecta el metabolismo y la actividad de las células inmunes Disminución Aumentado

prausnitzii

Roseburia faecis AGCC (butirato) Afecta el metabolismo y la actividad de las células inmunes Disminución Aumentado

Clostridium XIVa racimo

Anaerostipes AGCC Butirato proporciona energía para comensales intestinales y colonocitos; inhibidor de la histona Disminución Aumentado

butyraticus desacetilasa; induce la generación de células T reguladoras de colon; induce la producción del péptido

antimicrobiano de colonocitos; evita la expansión de comensales patógenos; inhibe receptor 4 de

señalización Toll-like

Ruminococcaceae AGCC (butirato) Butirato proporciona energía para comensales intestinales y colonocitos; inhibidor de la histona Disminución Aumentado

desacetilasa; induce la generación de células T reguladoras de colon; induce la producción del péptido

antimicrobiano de colonocitos; evita la expansión de comensales patógenos; inhibe receptor 4 de

señalización Toll-like

Christensenellaceae AGCC ·· Disminución posiblemente aumento

Verrucomicrobia membrana phylum Outer Posiblemente induce la pérdida de Akkermansia Disminución Aumentado

proteína

Akkermansia muciniphila Amuc_1100 * Estimula colonocito toll-like receptor 2; induce la producción de moco; posiblemente apoya el Disminución Aumentado

crecimiento de otros comensales; produce propionato inmunorreguladora; induce la producción de

moco y por lo tanto apoya el crecimiento de otros comensales, tales como productores de AGCC;
mejora el metabolismo y la sensibilidad a la insulina

Bifidobacterium animalis Las poliaminas Scavenges especies reactivas del oxígeno; induce gen de estrés-respuesta; regula la activación del factor disminución posiblemente aumento

subespecie lactis (putrescina, nuclear kappa B; inhibe la producción de citoquinas pro-inflamatorias de los macrófagos; prolonga la posiblemente

espermidina y longevidad en ratones

espermina)

La composición de la microbiota intestinal varía dependiendo de la localización anatómica, la dieta, el estilo de vida y el envejecimiento. Para representar el ciego como un ejemplo de la mayor densidad de comensales esenciales para la salud, sólo listamos

bacterias fecales que cambiaron en el envejecimiento en la mayoría de los informes. MAMPs = microbio-asociado moléculas patrón molecular. PAMPs = moléculas de patrones moleculares asociados a patógenos. AGCC = ácidos grasos de cadena corta. *

Definimos la diversidad bacteriana de acuerdo con diferencialmente abundante taxones en la secuenciación del ADN microbiota.

Mesa: Asociadas al envejecimiento cambios en la microbiota intestinal y sus metabolitos

cambio hacia comensales proinflamatorias y la reducción de microbios inflammaging es sostenida por la estimulación inmunogénica crónica o por
beneficiosos, provoca el deterioro y la permeabilidad de la barrera una disregulación intrínseca del sistema inmune. En cualquier caso, los
intestinal. 12 fuga subsiguiente de lipopolisacárido microbiano y otra estudios que se centran en la reducción de la inflamación mostrarán si estas
microbiana productos disminuciones en la inflamación en realidad puede reducir el riesgo de cáncer
regula al alza interferones, TNF, interleucina-6 y y beneficiar a la salud general de las personas de edad avanzada. En este
interleucina-1 en la circulación, la promoción de un estado proinflamatorio suave que artículo de la serie, se revisa la literatura y nuestra propia investigación para
es altamente prevalente en personas de edad avanzada, y predice la disminución investigar si disbiosis de la microbiota intestinal podría ser uno de los
acelerada de la física y la salud. 13,14 mecanismos que provocan un aumento del riesgo de cáncer en los ancianos.

Disfunción del sistema inmune que es en parte causada por dysbiosis también A pesar de que tanto la inflamación local y sistémica podría afectar el
deteriora la capacidad de las células mieloides para eliminar las células senescentes, desarrollo y progresión del cáncer, en este documento de la serie, nos
apoptóticas, y el mal funcionamiento, 13 centramos en la inflamación sistémica en las células mieloides sólo por la

lo que podría favorecer inflammaging combustible, afectará a la edición inmune, inflamación local en el cáncer se ha cubierto en dos excelentes artículos ya. 17,18

y crear un entorno propicio para el cáncer. Los datos de la literatura sobre las
asociaciones entre el microbioma intestinal y la salud en los roedores y en los
seres humanos, incluidos los efectos de la microbioma intestinal sobre los
resultados de la inmunoterapia del cáncer, 15,16 sugieren que la prevención o
reducción de la inflamación en las personas de edad avanzada podrían reducir Gut microbiota y la inflamación sistémica
la susceptibilidad al cáncer. No está claro si El intestino está poblado por billones de bacterias, arqueas, eucariotas
y virus, con cuatro principales microbiana

E296 www.thelancet.com/oncology Vol 19 de junio 2018

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phyla (Firmicutes, Bacteroides, Proteobacteria, y Actinobacteria) que regula a la baja la expresión del factor adiposo inducido por ayuno (también
representan el 98% de la microbiota intestinal. El microbioma es un conocida como proteína de tipo angiopoyetina 4) en organoides ileal in vitro. 27 Su
ecosistema simbiótica que regula numerosos aspectos de las proteína de membrana externa Amuc_1100 * estimula TLR2 y mejora la función de
funciones normales del intestino y el sistema inmune, incluyendo el la barrera intestinal y endotoximia metabólico en ratones obesos inducidos por la
suministro de nutrientes, la absorción y el metabolismo. Controla la dieta alta en grasa. 29 Un muciniphila también soporta integridad de la barrera
expansión de comensales patógenos y microorganismos invasivos y intestinal mediante la restauración de la capa de moco necesario para la adhesión
mantiene la integridad de la barrera intestinal. Libre de gérmenes y el crecimiento de comensales grasos de cadena corta y productores de ácido Bifidobacterium
ratones han demostrado que dysregulates absorción alterada de animalis
nutrientes morfología intestinal, reduce la diferenciación y maduración
de las células intestinales inmunes, linfocitos intraepiteliales, 17 células subespecie lactis que ayuda a mantener las uniones estrechas del colon.
de tipo helper T, y células T reguladoras, así como la disminución de la La capa de moco se restaura mediante la inducción de la secreción de
producción de péptidos antimicrobianos y IgA y otras inmunoglobulinas moco, que apoya microbiota, y la producción de poliaminas que
de isotipo conmutados, y desplaza las respuestas hacia T-helper de suprimen la senescencia del colon. 30 Las poliaminas (putrescina,
tipo 2 citoquinas. 19 espermidina y espermina) compactar especies reactivas de oxígeno,
inducir genes de respuesta al estrés, regular la activación kappa B
factor nuclear,
Intestinal segmentado bacterias filamentosas, tales como inhibir la producción de
Candida albicans y rodentium Citrobacter, facilitar la eliminación de patógenos citoquinas proinflamatorias de los macrófagos, e incluso la longevidad prolong
mediante la inducción de T-helper de tipo 17 células en la lámina propia y el en ratones. 30 En general, el entorno inmunológico saludable es mantenida por
reclutamiento de neutrófilos y otras células del sistema inmune, mientras que los las relaciones simbióticas entre aparentemente redundante especies de
miembros de la Bacteroides fragilis microbios del intestino, de los cuales Un muciniphila parece ser que las
y Clostridium cepas a controlar la inflamación mediante la inducción de bacterias comensales clave. A pesar de que representa sólo el 5% de la
FoxP3-positivo diferenciación Treg y la producción de interleucina-10 y factor microbiota intestinal de las personas sanas, Un muciniphila protege la
de crecimiento transformante β. 20 integridad intestinal, lo que impide endotoximia y posterior
A través del metabolismo de fibras en grandes cantidades de ácidos
grasos de cadena corta y sus bases conjugadas (acetato, propionato y crónico inflamación. Por lo tanto, un

butirato), 20 miembros de Firmicutes y Bacteroidetes phyla (tales como reducción de Un muciniphila y otros microbios beneficiosos conduce a
clúster IV [Faecalibacterium prausnitzii y faecis Roseburia] y el cúmulo XIVa disbiosis intestinal, la alteración de la barrera intestinal, y la posterior fuga de
de microbios y sus productos, lo que provoca la activación local y sistémica
Clostridium género [ Anaerostipes butyraticus]), Alistepes crónica inmune y la desregulación del metabolismo de lípidos, el crecimiento y
género, o Akkermanisia muciniphila) proporcionar una fuente de energía supervivencia de las células. Al menos en los ratones, esta reducción de
para microbiota y colonocitos, apoyar la integridad intestinal, y
estimular la vía inflamasoma en la homeostasis del intestino (tabla). 21 ácidos
Un muciniphila está ligado a la enfermedad inflamatoria intestinal, que es un
precursor del cáncer colorrectal. 31
grasos de cadena corta se unen metabolito de detección de receptor
acoplado a proteína G (GPR) 43 y GPR109A e inhibir
el Gut disbiosis microbiota y el cáncer en el envejecimiento
produccion de proinflamatoria citoquinas y La relación simbiótica de la microbiota intestinal depende de factores intrínsecos y
quimiocinas de las células dendríticas. 22 Además de ser una fuente de extrínsecos, como la dieta, antibióticos y envejecimiento. La composición de la
energía importante, butirato controla la expansión de los comensales microbiota diferentes difieren entre las personas de edad avanzada que viven en
patógenos mediante la inducción de peroxisoma-oxidación β vía casa y los que viven en centros de atención a largo plazo. 32 En general, como se
metabólica y el consumo de oxígeno receptor-γ-dependiente activado por muestra en dos estudios independientes, uno que se centra en los centenarios
el proliferador en colonocitos, 23 donde el consumo de oxígeno epitelial italianos 10 y el otro sobre los centenarios y nonagenarios chinos, 33 longevidad está
estabiliza el factor inducible por hipoxia y, a su vez, intestinal protección asociada inversamente con diversidad alfa de la microbiota fecal (es decir,
de barrera epitelial. 24 contenido microbiano del colon) y se correlaciona positivamente con una
Eso también regula abundancia de ácidos grasos-productores de cadena corta, tales como Clostridium
la inflamación mediante la inhibición de histona desacetilasas y tolllike la
señalización del receptor 4 (TLR4) 25 e induciendo FoxP3positive la
diferenciación de Treg en el colon y la lámina propia. 26 F prausnitzii o Un XIVa racimo Ruminococcaceae, Akkeramansia, y
muciniphila proporcionar propionato para regular al alza la expresión de Christensenellaceae. 10,33 La pérdida de Lactobacillus y
epigenoma modificación de enzimas, tales como las histona desacetilasas 3 y Faecalibacterium y la abundancia de Oscillibacter y
5, y para afectar a la expresión de genes implicados en el metabolismo Alistipes géneros y Eubacteriaceae familiar está vinculada a la fragilidad en las
lipídico y la inflamación de los adipocitos. 27 Como bacterias antiinflamatorios, F personas de edad avanzada. 34 las personas frágiles también tienen más
proinflamatoria Bacteroidetes comensales 34
prausnitzii inducir altas concentraciones de interleucina-10, inhibir células T
de interferón γ-positivos específicos de antígeno, y proteger de la disbiosis y un menor número de productores de ácidos grasos de cadena corta benéficos y

intestinal y la enfermedad de Crohn posterior. 28 Un muciniphila poliaminas que hacen las personas sanas de edad avanzada. 30,35 A diferencia de los

centenarios sanos, Un muciniphila es escasa en las personas frágiles y en ratones sanos

de edad avanzada (≥ 18 meses),

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Intestino

intestinal ↑
Joven Antiguo
Bene fi ciales comensales ↓

Akkermansia muciniphila
↑ Bene fi ciales comensales lumen productores AGCC

Akkermansia muciniphila AGCC ↓

productores AGCC
Acetato
↑ AGCC butirato
Acetato propionato
butirato comensales potencialmente patógenos
propionato phylum Firmicutes ↑
capa de moco
↓ comensales potencialmente patógenos género Parabacteroides ↓
género Firmicutes phylum
Parabacteroides

La fuga de MAMPs y PAMP disbiosis

permeabilidad limitada de Epitelio
MAMPs y PAMP Las células inmunes en la cavidad peritoneal
barrera ↑
Las células inmunes en la cavidad peritoneal
monocitos CCR2-positivo ↑
células B / B1a ↑
monocitos + B / células B1a
B1a en células 4BL
macrófagos Intestinal permeabilidad
residentes ↓ de la
CCR2-positivo + macrófagos
residentes ↑
La activación y diy ff
dendríticas erentiation
macrófagos de células
conversión de las células
inmunes
Los monocitos se activan
Los monocitos derivados de monocitos células
moderadamente

Figura 1: Inflammaging y disbiosis intestinal asociada a la edad

A través de su control de la inflamación, comensales activan los monocitos que intervienen en la homeostasis y la vigilancia inmune. Envejecimiento cambia la composición de comensales del intestino. Por ejemplo, se reduce el

número de bacterias beneficiosas, mientras que se incrementan las bacterias patógenas. Este cambio promueve una cadena de eventos inflamatorios que conducen a la inflamación crónica (inflammaging). SCFA = ácido graso de

cadena corta. MAMPs = microbio-patrones moleculares asociados. PAMPS = patrones moleculares asociados a patógenos. + = Presente. receptor CCR2 = CC quimiocinas tipo 2.

que en su lugar tienen Alistipes bacterias del género. 10,33,35 Estos cambios
también parecen ser intrínseca al envejecimiento; nuestro grupo ha observado
inflammaging similar y disbiosis intestinal y falta de estanqueidad en ratones y
primates que viven en entornos libres de patógenos (Biragyn A, no publicado).
Gut microbiota de los roedores envejecimiento ha reducido beneficioso A
muciniphila, F prausnitzii, lactobacilos y bifidobacterias y se enriquece en
clostridia,
enerobacteria,
estafilococos, y la levadura y anaerobios facultativos (tabla, la figura 1;
Biragyn A, no publicado). 36 La reducción de Un muciniphila en pacientes con
melanoma y tumores epiteliales también deteriora los resultados de la
inmunoterapia basada en proteína-1 muerte celular programada. 15,16
La dieta es un factor externo importante que afecta a la microbiota intestinal y
aspectos cualitativos de la dieta han sido asociados con la fragilidad. Por
ejemplo, la evidencia ha demostrado que la adherencia a una dieta mediterránea
reduce la fragilidad en las personas de edad avanzada que viven en comunidad. 37
En particular, un alto consumo de grasa y proteínas de origen animal, que se
asocia con un bajo contenido basado en planta 34 y es característico de una dieta
occidental, se piensa que es un factor de riesgo importante comorbilidad para el
desarrollo de diversos tipos de cáncer, como el colorrectal, de ovario, de próstata
y cáncer de endometrio. 38 En ratones, la obesidad inducida por una dieta alta en
grasas reduce Un muciniphila, butirato, y los productores de ácido graso
comensales de potencialmente patógenos 23 y protectores de la integridad
intestinal 24 explica el aumento de la disbiosis, alteración de la fisiología y
la estructura del tracto gastrointestinal, y las fugas de
inflammaging-inducir y
productos bacterianos tumorigénicas en el envejecimiento y en la obesidad
(Figura 2). Como resultado, los patrones moleculares asociados a patógenos
(PAMP) o patrones moleculares microbio-asociado (mAmps) inducir
estreptococos, inflammaging, tales como la producción de especies reactivas de oxígeno,
TNF, interleucina-1β, interleucina-18, y la interleucina-6, que promueven
cáncer tanto local como sistémicamente. 39 Gut microbios también producen
ácido desoxicólico en alto contenido de grasa dietinduced ratones obesos, lo
que mejora carcinógeno químico exposición inducida por carcinoma
hepatocelular mediante la inducción de fenotipo secretor-senescentes
asociado en las células estrelladas hepáticas. 40 Notablemente, este proceso
es reversible ya que la inhibición de esta vía y inflammaging en sí mismo
puede reducir el riesgo de cáncer y posiblemente ventaja de longevidad. En
un ensayo aleatorio del papel de la interleucina-1β
inhibición con canakinumab en
10 061 pacientes con aterosclerosis, canakinumab no sólo reducen
sustancialmente biomarcadores inflamatorios en participantes con diagnóstico de
cáncer de pulmón, sino también disminuyó significativamente la mortalidad por

shortchain, tales como F prausnitzii en el intestino, 29 que es similar a nuestros cáncer de pulmón en comparación con el grupo placebo. 41 Del mismo modo, la

hallazgos en ratones viejos (Biragyn A, no publicado). La escasez de estos ausencia de inflamación sistémica parece explicar por qué los roedores libres de

controladores importantes gérmenes tienen un menor número de tumores y viven más tiempo que sus
homólogos convencionales. 42,43

E298 www.thelancet.com/oncology Vol 19 de junio 2018

 Serie

Joven Antiguo

Monocitos polimorfonucleares monocitos

mieloide derivado de células supresoras

macrófagos Residente de monocitos derivados

de células dendríticas de macrófagos

monocitos derivados

de células de

células B1a de

células T CD8

Tumor de

células Treg

CD4 T 4BL

Inhibición de

Migración de

activación

Figura 2: Envejecimiento disbiosis intestinal y el cáncer

En los huéspedes jóvenes, la microbiota intestinal beneficiosa activan las células inmunes para mediar en la vigilancia inmunológica del cáncer adecuado para eliminar las células malignas y con discapacidad a través de la

senescencia, la fagocitosis y muerte citolítica. Sin embargo, disbiosis intestinal en el envejecimiento induce inflamación crónica, lo que reduce la aptitud inmune y proporciona un beneficio selectiva a las células malignas oncogén que

expresan y. Gut dysbiosis deteriora la eliminación de las células tumorales senescentes y latentes por los fagocitos, perjudica la inducción de células T CD8 citolíticos específicos de tumores por células dendríticas plasmacitoides, y

mejora la expansión de las células supresoras de origen mieloide y de células T reguladoras en el cáncer. Por el contrario, se puede crecimiento también lento de algunos tumores en el envejecimiento; por ejemplo, mediante la

utilización de células activadas B1a innatas (células 4BL) que las células T CD8 granzima-positivo antitumoral citolíticos inducir.

La desregulación de las células mieloides en el envejecimiento y el ventaja y selección de células progenitoras hematopoyéticas con mutaciones
riesgo de desarrollo de cáncer oncogénicas para facilitar la leucemogénesis y leucemia mieloide aguda. 47 Reducción
Inflammaging se caracteriza por la activación de la señalización de la inflamación bloquea este proceso en ratones de edad (≥ 18 meses),
proinflamatorias múltiples vías que sustentan la producción crónica mientras que las inyecciones crónicas de
de citocinas proinflamatorias, tales como la interleuquina-1α / β, lipopolisacárido o TNFa
interleucina-6, y TNF, 44 por ejemplo, a partir de monocitos y mejorarla. 47
macrófagos. 13,14
Aunque las altas concentraciones de TNF son proapoptótico y Papel de MDSCs en el cáncer

pronecrotic, bajas dosis crónicas de TNF son tumorigénicos. 45 Por lo tanto, Las altas concentraciones de TNF, bajas concentraciones de factor de
el deterioro de γ interferón y TNF receptor 1 de señalización en el
envejecimiento, que desactiva la inducción de quimiocinas CXC
angiostático ligando motivo 9 (CXCL9) y CXCL10, las células T CD8
antitumoral citolíticas, y citotóxicos macrófagos M1, 5 puede conducir a la
acumulación de células senescentes, angiogénesis, y la consiguiente
multietapa génesis carcino. 46
concentraciones de TNF reducen la aptitud de las células madre hematopoyéticas en el
envejecimiento de la médula ósea, proporcionando una competitiva
crecimiento transformante β e interferones también la hematopoyesis skew
hacia el linaje mieloide de interleucina-6, y la interleucina-1? E 48,49 y ampliar
MDSCs en las personas frágiles con antecedentes de cáncer. 50 Una
abundancia de MDSCs se asocia con un mal pronóstico en pacientes con
cáncer, ya que promueven la inflamación y la neoangiogénesis de soporte
de tumor y regulan efectoras respuestas inmunes anti-tumorales. 51 MDSCs
Alto inhiben la actividad de las células T, más importante, antitumoral citolíticos
células y CD8 T,

www.thelancet.com/oncology Vol 19 de junio 2018 E299

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mediante la producción de factores inmunorreguladores, tales como nitrógeno
reactivo y especies de oxígeno (óxido nítrico, especies reactivas de oxígeno,
peróxido de hidrógeno, y peroxinitrito). 51 Por lo tanto, aunque los ratones BXD12
jóvenes (transversales entre C57BL / 6J y DBA / 2J ratones) están protegidos de la
subcutánea desafiados TS mamarias / A carcinoma adeno, el tumor crece
rápidamente en ratones de edad a causa de una expansión asociada al
envejecimiento de MDSCs y la consiguiente inhibición de la células T CD8
antitumoral citolíticas. 50 MDSCs también regular indirectamente la respuesta inmune
mediante la inducción de la generación de células T reguladoras FoxP3-positivo,
que se incrementan de manera significativa en el envejecimiento 52 y, a su vez, limitar
la expansión tumourinduced de MDSCs. Esta situación explica por qué el
agotamiento de las células T reguladoras sólo beneficia a los ejércitos jóvenes con
tumores, mientras que exacerba el crecimiento del melanoma B16-F10 en edad, los
ratones singénicos C57BL / 6 MDSCs porque se amplían aún más. 52
neutrófilos envejecimiento
Fenotípicamente, MDSCs consisten en células granulocíticas inmaduras
(Polimorfonucleares neutrófilos-MDSCs,
Ly6G + Ly6C Int / baja CD11b + en ratones y CD14CD11b +
las células CD15 + CD33 + en seres humanos) y monocíticas
(monocitos-MDSCs, Ly6C Hola Ly6GCD11b + en ratones y CD14 + CD11b +
HLA-DR Bajo/ de seres humanos). 51 Debido a la superposición de los marcadores, es
difícil de discriminar estas células a partir de neutrófilos polimorfonucleares y
monocitos, particularmente en huéspedes de edad avanzada con células
dysregulated. En las personas de edad avanzada, los neutrófilos tienen
quimiotaxis ineficientes (debido a la activación constitutiva de fosfoinosítido
3-quinasa 53),
disfuncional fagocitosis, matanza de
bacterias fagocitadas, y el cebado y activación de estallido oxidativo y
proteasas, 13,54 y tienen liberación defectuosa de trampas extracelulares de
neutrófilos, aunque la cantidad liberada se puede aumentar en respuesta a
ligandos de TLR microbianos. 55 La formación de neutrófilos extracelular traps-
por ejemplo, tras la activación con CXCL8, el factor estimulante de colonias de
granulocitos, y factor de crecimiento transformante β a partir de células
endoteliales y células tumorales-promueve la progresión del cáncer y la
metástasis. 56 La activación de TLR7 o TLR8 perjudica la fagocitosis y conduce a
furina dependiente de escisión proteolítica de FcgRIIA y la inducción de la
formación de trampa extracelular de neutrófilos, perjudicando de este modo
aclaramiento de complejos inmunes y la inflamación de conducción. 57
Los complejos inmunes y deposiciones inmuno-globulina inducen
microambiente inflamatoria mediada por el complemento, lo que
facilita aparición y progresión del cáncer. En un tipo de virus del
papiloma humano 16 inducida modelo espontáneo de
carcinogénesis, 58 neutrófilos
trampas extracelulares actúan como portadores de factor de crecimiento transformante
beta para mediar en la supresión de las respuestas inmunes celulares. 59
monocitos
frecuencia y en las personas mayores puede ser sin cambios, aumento, o
Los monocitos consisten inflamatoria (CCR2 Hola Ly6C + en ratones y CCR2 Hola CD14
+ CD16 en los seres humanos) y patrullando (CX3CR1 Hola Ly6C en ratones y
CX3CR1 Hola CD14 oscuro/ CD16 +
e300
en los seres humanos) subconjuntos. En los seres humanos, los dos
subconjuntos se denominan como clásica (CD14 Hola HLA-DR +) y no clásica (CD14 oscuro/
CD16 + HLA-DR +). 60 En un estado de equilibrio, monocitos proporcionan
importantes llamados funciones de mantenimiento. Tras la activación de la
microbiota intestinal sana, CCR2 positivo
(posiblemente inflamatorios) monocitos
migrar en el cerebro y promover la neurogénesis en el hipocampo adulto. 61 Como
tal, la neurogénesis del hipocampo adulto se deteriora y microhemorragias
cerebrales se incrementan en ratones libres de gérmenes, o tras el tratamiento
con antibióticos de amplio espectro o el agotamiento de monocitos
CCR2-positivo. 61 monocitos clásicas muestran la más alta capacidad fagocítica
y, ya sea por sí mismos o sobre todo después de la conversión en
macrófagos, que promueven el crecimiento del cáncer y la estasis meta. 62 Por
el contrario, patrullando monocitos resolver la inflamación y facilitan el
mantenimiento del tejido al eliminar los desechos celulares y de planimetría el
endotelio de la vasculatura. Protegen de la metástasis de pulmón mediante el
apoyo a vigilancia inmunológica del cáncer. 63 sangre periférica de personas
sanas también contiene una pequeña cantidad de monocitos intermedios
(CD14 Hola CD16 + HLA-DR +). 64
CD14 Hola monocitos (inflamatorias e intermedios) son fagocítica y producen
altas concentraciones de especies reactivas del oxígeno, mientras que los
monocitos CD16-positivo predominantemente producen proinflamatoria
citoquinas. 63
monocitos no clásicas o patrullando responden a los agonistas de TLR mejor
que los monocitos clásicos hacen. 63 Sin embargo, a diferencia de los otros
dos subconjuntos, los monocitos intermedios no sólo TNF expresan
constitutivamente pero también producen al aumentó significativamente las
concentraciones cuando inactivado con lipopolisacárido. 13 El aumento de TNF
en ratones de edad conduce a la regulación positiva de CCR2 y posterior
movimiento de los monocitos Ly6C-positivos inmaduras de la médula ósea a
la sangre periférica, lo que explica la acumulación de
inflamatorio intermedio
monocitos Ly6C-positivas que expresan la interleucina-6 y TNF en la circulación de
los ratones de edad avanzada y personas. sesenta y cinco
Aunque estos monocitos se infiltran en el tejido que se inflama y se infectaron
con Steotococos neumonia, no son eficaces en la limpieza de las bacterias
debido a su alteración de la diferenciación de los macrófagos. sesenta y cinco neutrófilos
Además, activan-TLR8 TLR7 y en personas de edad avanzada escinden
FcgRIIA de monocitos CD14-positivas en la sangre periférica, perjudicando de
este modo su capacidad para eliminar los complejos inmunes y eliminar las
células y microbios senescentes, apoptóticas, y que funcionan mal. 13,57 Este
mecanismo adicional combustibles inflammaging porque las células apoptóticas
no removidos se convierten en células necróticas y senescentes que expresan
el fenotipo secretor senescentassociated. monocitos intermedios, en particular
sus subconjuntos que expresan endoglina proangiogénico, VEGFR-2, y el
receptor de la angiopoyetina Tie2 (los llamados monocitos Tie2 que expresan),
se infiltran en los sitios tumorales y promueven la neoangiogénesis de soporte
de tumor. 64
A diferencia de los dos subconjuntos principales, cuyos números absolutos de
disminución, 13,65
monocitos intermedios
aumentar considerablemente con la edad avanzada y la fragilidad, después de
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infección bacteriana, y en la sangre periférica de pacientes con cáncer
colorrectal en etapa temprana. 13,65
Células dendríticas
Los monocitos también se diferencian en células dendríticas derivadas de
monocitos, por ejemplo, tras la estimulación con el factor y la interleucina-4
estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos. 66 Sin embargo, los números
de monocitos aumento en el envejecimiento, mientras que los precursores
CD34-positivas y células dendríticas en ratones y que circulan células dendríticas
mieloides (CD11c positivo y CD141-positivo) y las células dendríticas
plasmacitoides disminuyen en personas de edad avanzada, sobre todo en la edad
avanzada (> 80 años). 67,68 Esta evidencia sugiere que el envejecimiento también
podría afectar a la diferenciación de las células dendríticas. Las células dendríticas
restantes exhiben signos de maduración y la disfunción,
como dañado
la producción de la interleucina-12 después de la estimulación. 67 Envejecimiento células
dendríticas plasmacitoides también secretan menos interferón α debido a disminución
de expresión de TLR7 y TLR9. 68
Así, teniendo en cuenta su importancia de antígeno
presentación y posterior iniciación y la regulación de las células T
antitumorales, se espera que la disfunción de células dendríticas a afectar
profundamente liquidación de las células deteriorados y malignas. Por otra
parte, inflammaging activa indolamina
2,3-dioxigenasa en células mieloides, posiblemente a través de los interferones.
Como una enzima clave que desplaza el catabolismo de la triptófano aminoácido
esencial hacia la producción de quinurenina, activado indolamina
2,3-dioxygenaseexpressing células dendríticas plasmacitoides evitar la
expansión clonal de células T específicas de tumor en los ganglios linfáticos de
drenaje tumorales por el agotamiento de triptófano. 69
Los macrófagos
El número de monocitos CD115 inflamatorias disminuye con el
envejecimiento, 13 lo que sugiere que estos monocitos se diferencian en
macrófagos y posiblemente los macrófagos M1 debido al ambiente de
envejecimiento de interferón γ-que contiene. La presencia de γ interferon
sesga la diferenciación celular de monocitos-a dendríticas inducida por la
interleuquina-4 de granulocitos y macrófagos, factor estimulante de
colonias y en CD14 y macrófagos CD64-positivo mediante la inducción de
la producción autocrina del factor estimulante de colonias de macrófagos y
la interleucina-6. 66 Notablemente, aquí usamos una definición simplista de
macrófagos como M1 (basado en la expresión de TNF, interleucina-12,
interleucina-23, CXCL9, CXCL10, y especies reactivas de oxígeno y
nitrógeno) y M2 (expresar arginasa 1 y T helper de tipo 2 citoquinas
interleucina-4, y la interleucina-13); Sin embargo, los macrófagos son
funcionalmente y fenotípicamente heterogénea en función de su origen y la
ubicación de los tejidos. Ambos macrófagos M1 y M2 se acumulan durante
el proceso de envejecimiento, posiblemente en diferentes compartimentos,
tales como macrófagos inflamatorios y patógenos M1 en periféricos y los
tejidos adiposos y el hígado, y los posibles macrófagos inmunosupresor M2
en el bazo, los ganglios linfáticos, médula ósea, pulmón y músculo .
macrófagos Monocytederived difieren de los macrófagos residentes de
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Serie
el bazo, el peritoneo, hígado, pulmón y cerebro, que son auto-mantenidos
después de la diferenciación de los precursores embrionarios. Funcionalmente, el
control de los macrófagos residentes llamados mecanismos de limpieza y la
homeostasis del tejido por fagocitosis no inflamatoria de las células y microbios
senescentes y apoptóticos, mediante la inducción de la reparación y cicatrización
de los tejidos y heridas, y mediante la resolución de la inflamación. Murino
grandes macrófagos peritoneales no sólo producen altas concentraciones de
inmunorreguladora factor de crecimiento transformante β y la interleucina-10, pero
también inducen la producción de IgA de tejido independiente asociado al
intestino de las células B1 peritoneales innatas. 70 También responden de manera
diferente
a lipopolisacárido. Derivadas de monocitos
macrófagos producen citoquinas proinflamatorias, mientras que grandes
macrófagos peritoneales expresan granulocitos factor estimulante de
colonias y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos
tras la estimulación de lipo-polisacárido. En un estado de equilibrio, Ly6C Hola monocitos
CCR2-positivos pueden diferenciarse en CX3CR1 residente del colon Hola macrófagos,
que limpian las bacterias sin inducir inflamación a través de ligandos de
TLR. 71 macrófagos inflamatorios murino CCR2positive también se infiltran en
el hígado y se convierten en macrófagos asociados a metástasis (CCR2 +
CD11b + F4 / 80 + Ly6G), mientras que los macrófagos CD68-positivas en
los seres humanos están asociados con metastásico adenocarcinoma
ductal pancreático y metástasis de hígado. En el hígado, estos macrófagos
promover y mantener el crecimiento de tumor metastático mediante la
secreción de granulina y la activación de las células estrelladas hepáticas
residentes en miofibroblastos. 72 Los macrófagos también producen
prostaglandina E2 y la interleucina-10 para mantener las células epiteliales
y células T reguladoras. La inflamación también detiene la diferenciación de
Ly6C Hola monocitos CCR2-positivos convirtiéndolos en CX3CR1
proinflamatoria En t macrófagos que responden a TLR estimulaciones y
promover la colitis experimental en ratones y la enfermedad de Crohn en
seres humanos. 71 Así, lipopolisacáridos y otros productos-que microbianas
son elevados en envejecimiento debido a intestino dysbiosis-aumentan el
predominio de macrófagos inflamatorios más de los macrófagos residentes
en los sitios de inflamación, reclutan monocitos y reducen grandes
macrófagos peritoneales en el peritoneo, e inducen necrosis de alveolar
murino macrófagos a través de la vía de CD14-P2X7 receptor-Ca² +. 73 MAMPs,
PAMP, y patrones moleculares asociados peligro-(de morir hepatocitos, por
ejemplo) oligomerización de nucleótidos gatillo dominio similar a pirina
familia de receptores 3 inflamasoma en macrófagos residentes mediante la
inducción de estrés y especies reactivas del oxígeno mitocondrial, que
upregulate la producción de interleucina-1β que contiene el dominio ,
reclutar neutrófilos, y
dañar el tejido del hígado. 74 El envejecimiento también aumenta la producción de
especies de oxígeno reactivo, TNFa, y γ interferón a partir de macrófagos y
monocitos, 13,14
promoviendo así
la expresión de oncogenes y la activación de TP53, que induce fenotipo secretor
senescencia de las células tumorales, senescente-asociados, 5,75 y el escape del
tumor. 45 La evidencia ha demostrado que incluso una breve inducción de TP53 era
la expresión
e301
 Serie
estrategia de búsqueda y criterios de selección
Se hicieron búsquedas en MEDLINE y PubMed para revistas científicas revisadas por pares
entre el 11 de julio de 2017 y con 10 Ene, 2018, utilizando los términos “microbiota y
microbioma”, “la inflamación, el envejecimiento y el cáncer”, “inflammaging y disbiosis”,
“cáncer”, “envejecimiento y el riesgo de cáncer” y “células mieloides, neutrófilos, monocitos,
células dendríticas, macrófagos, y la función en” y “inflamación” OR “de edad avanzada,
envejecimiento” o “ratones, roedores y seres humanos”. Sólo se consideraron los artículos
publicados en Inglés. También se incluyeron los principales artículos de revisión de
destacados expertos.
suficiente para causar la regresión del tumor en un modelo de mosaico de
ratón de carcinoma de hígado. 75 fenotipo senescente secretora asociada
también activa y recluta macrófagos antitumorales inflamatorias, monocitos,
células asesinas naturales, y T-helper de tipo 1 en las células T CD4. 76 Sin
embargo, un entorno de citoquinas proinflamatorias crónica, 39 tal como la
asociada con el envejecimiento y deterioro de la fagocitosis de macrófagos y
monocitos M1 13 facilitará la carcinogénesis de múltiples etapas a través de la
promoción de la supervivencia y la posterior expansión de tumores
senescentes y latentes, 5 proporcionando de ese modo una ventaja selectiva a
las células en el envejecimiento-inició oncogenically. 47
Conclusión
En 2030, la prevalencia de diversos tipos de cáncer se incrementará
en un 67% en las personas de edad avanzada, incluyendo mieloma
(57%) y el estómago (67%), el hígado (59%), próstata (55%), de
páncreas (55%) , vejiga (54), pulmón (52%), y colorrectal (52%) de
cáncer. 1 Este desproporcionadamente alto riesgo de cáncer en los
ancianos puede ser inducida por inflammaging y mantenido por la
microbiota intestinal. El envejecimiento reduce la diversidad y
densidad de comensales beneficiosas en el intestino, que controlan
los patógenos y mantener la integridad de la barrera intestinal a
través de la producción de moco y metabolitos de lípidos, tales como
ácidos grasos de cadena corta. Proponemos que los cambios
relacionados con la edad en el número de bacterias intestinales
conducen a la disbiosis y la filtración de productos microbianos
proinflamatorias. A su vez, esta situación dysregulates la función de
las células mieloides a eliminar las células con deficiencias y
senescentes, mediante, por ejemplo, afectar a la capacidad de las
células dendríticas plasmacitoides para inducir respuestas
inmunitarias adaptativas a neoantígenos y mediante la reducción de
la fagocitosis de neutrófilos, monocitos y macrófagos. Así,
promover
inflamación que, a su vez, apoya la carcinogénesis, mientras que los
tumores latentes acumulan mutaciones adicionales que les permitan a
despertar de su estado latente. Los resultados de inflammaging y el
cáncer, sin embargo, son de dos tipos. Por un lado, se requiere la
inflamación para la erradicación del cáncer. Bacteroides mejorar la
antitumoral
E302
eficacia de anti-linfocitos T citotóxicos asociada a la proteína-4 inmunoterapia en
ratones y seres humanos 77 y la pérdida de la inflamación después del tratamiento
antibiótico o en ratones libres de gérmenes deteriora la eficacia antitumoral de CpG
oligodesoxinucleótido más anti-interleucina-10 o oxiplatino terapia. 78 Bifidobacteria
también detener el crecimiento del melanoma en ratones mediante la inversión de
la disfunción inflammaging inducida de las células dendríticas y la mejora de la
activación de las células T CD8 después de la muerte de células-ligando-1
inmunoterapia anti-programado. 79 Por otro lado, algunos tumores son menos
eficientes en las personas de edad avanzada 80 y en las personas obesas, donde se
reducen la incidencia de cáncer de pulmón, cáncer de mama antes de la
menopausia, y el carcinoma de células escamosas de esófago. 81
Del mismo modo, el envejecimiento retarda el crecimiento de melanoma B16-F10 en
ratones, que relacionados con el envejecimiento acumulación de monocitos inducida
de las células B1a innatas. Estas células, denominadas células 4BL debido a una
abundancia de superficie 4-1BB ligandos, TNF unido a la membrana, y la expresión
de MHC de clase I, se acumulan en el envejecimiento de ratones, primates y seres
humanos e inducen la generación de antígeno-específica granzymeexpressing
citolítica CD8 T Células. 82 La eliminación de los monocitos en ratones viejos o macacos
por el agotamiento de anticuerpo o por el tratamiento con antibióticos también elimina
las células 4BL y CD8 granzima-positivo células T, restaurando así el crecimiento
agresivo de células de melanoma B16 en ratones de edad (Biragyn A, no publicado). 82 En
general, el mismo tratamiento puede mejorar o empeorar la enfermedad dependiendo
de la edad de un paciente (es decir, la presencia o ausencia de disbiosis intestinal).
La presencia de una inflamación preexistente en la vejez puede causar toxicidad letal
para el tratamiento de inmunoterapia al exacerbar la respuesta inmune innata. 14 Por lo
tanto, más estudios deben tratar de entender qué métricas en el microbioma intestinal
y el estado inmunológico se pueden aplicar en la práctica clínica para predecir el
riesgo de cáncer y los resultados del tratamiento en personas de edad avanzada y
para ayudar a avanzar en nuestro conocimiento de la influencia de la microbiota
intestinal sobre el envejecimiento.
colaboradores
AB fue responsable de la búsqueda en la literatura, figuras, y una mesa. AB y LF
interpretan datos y escribió este artículo de la serie.
Declaración de intereses
Declaramos intereses en competencia.
Expresiones de gratitud
Este trabajo fue financiado en su totalidad por el Programa Intramural del Instituto Nacional sobre el
Envejecimiento, Institutos Nacionales de Salud, Baltimore, MD, EE.UU..
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www.thelancet.com/oncology Vol 19 de junio 2018