Universidad de Ciencias Médicas Guantánamo

Filial de Ciencias Médicas Baracoa

Trabajo Final de Sangre y Sistema Inmune

Título: Repercusiones del sistema inmune en la

senitud

Autores:
Axel Y. Lores Galano
Daniela Legrá
Yudislaine Laffita

Estudiantes de 2do año de la carrera de Medicina.

Brigada: B6

Año 60 de la Revolución
Baracoa, Octubre 2018
RESUMEN

La inmunosenescencia es un proceso complejo que involucra múltiples cambios

en las poblaciones linfocitarias.. Ambas ramas de la inmunidad, innata y
adaptativa, se afectan en este proceso, lo que genera un impacto negativo en la
respuesta inmune de los ancianos y los predispone a padecer enfermedades
infecciosas, cáncer, autoinmunidad y a desarrollar respuestas pobres tras la
administración de vacunas. En este artículo revisamos algunos de los cambios
inmunológicos más relevantes que han sido descritos durante el envejecimiento y
su asociación con algunas patologías.

PALABRAS CLAVE: Inmunosenescencia, envejecimiento, linfocitos T, linfocitos

B, cáncer.
 Introducción
El sistema inmunitario o inmunológico, también conocido con el término de sistema
inmune, es el conjunto de estructuras y procesos biológicos en el interior de un
organismo que lo protegen contra enfermedades, el que identifica y elimina células
patógenas y cancerosas. Detecta una amplia variedad de agentes, desde virus
hasta parásitos intestinales, y necesita distinguirlos de las propias células y tejidos
sanos del organismo para funcionar correctamente.
Hacia finales del siglo xix se produjo un gran avance en la inmunología, gracias al
rápido desarrollo de los estudios de inmunidad humoral y celular. Abbas y otros en
su libro Inmunología molecular y celular, hacen referencia a la importancia del
trabajo de Paul Ehrlich, quien propuso la teoría de la cadena lateral para explicar la
especificidad de la reacción antígeno-anticuerpo; sus contribuciones al
entendimiento de la inmunología humoral fueron reconocidas con el Premio Nobel
en 1908, recibido en conjunto con Elie Metchnikoff, fundador de la inmunología
celular.
Entre las respuestas del sistema inmune se distinguen la inmunidad innata y la
adaptativa que son las encargadas de defender al huésped, en la que funcionan
numerosas células y moléculas de modo conjunto.
Los mecanismos de la inmunidad innata suministran una primera defensa contra las
infecciones y participan proteínas sanguíneas como los componentes del sistema
del complemento. A diferencia de la inmunidad innata, existen mecanismos de
defensa mucho más evolucionados y específicos, que se denominan inmunidad
específica o adaptativa. Sus componentes incluyen los linfocitos y los anticuerpos.

Las respuestas inmunitarias específicas se clasifican en dos tipos según el

componente del sistema inmunitario que participa en la respuesta: humoral y celular.
En la inmunidad humoral participan los linfocitos B mediante la producción de
anticuerpos que son responsables de reconocer y eliminar los antígenos, además
participa el sistema del complemento que es un importante mecanismo efector de
la inmunidad humoral.1
La inmunidad celular o mediada por células es la función efectora de los linfocitos T
y actúa como mecanismo de defensa frente a microorganismos que sobreviven y
se replican dentro de los fagocitos y células no fagocíticas.1,2
Las subpoblaciones de las células T son un componente crítico en la respuesta
celular inflamatoria crónica y subaguda del fluido linfático y están envueltos en
reacciones fisiopatológicas como la hipersensibilidad retardada. Esta
hipersensibilidad retardada fue definida como el reclutamiento de las células T en
los tejidos para ser activadas por células presentadoras de antígenos y producir
citosinas que median los mecanismos de la inflamación local.3

Con la edad comúnmente ocurren alteraciones en el sistema inmune; estas

modificaciones se conocen como “inmunosenescencia”. Se trata de un fenómeno
de disminución de la función que implica cambios, tanto en los mecanismos
inespecíficos de defensa, como en la inmunidad adaptativa.

Entre las manifestaciones de este deterioro se señala susceptibilidad incrementada

a las enfermedades infecciosas (influenza y tuberculosis), condiciones patológicas
relacionadas con inflamación (enfermedades cardiovasculares, enfermedad de
Alzheimer), enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide), al cáncer, y respuesta
reducida ante la vacunación. 4

Estudios recientes indican que existen modificaciones en el número de células, así

como disminución en la activación y proliferación celular, fundamentalmente en las
células T, subgrupo mejor estudiado. 4 Igualmente, durante esta etapa disminuye el
número de células vírgenes, se incrementa el número de células T de memoria y se
invierte la relación entre las células T CD4+ y CD8+. 5

En Cuba, con una esperanza de vida de 78 años, se acentúa el proceso de

envejecimiento poblacional. En el año 2012 se reportó 18,3 % de personas de 60
años y más, para el 2 % de incremento porcentual respecto al año 2011 y el 30 %
respecto al año 2000. Esta revisión expone los aspectos fundamentales
relacionados con el deterioro del sistema inmunitario descritos en la literatura en los
últimos 15 años con el fin de actualizar el conocimiento sobre el complejo
componente inmune del envejecimiento. 6
 DESARROLLO
EFECTOS DEL ENVEJECIMIENTO EN LA TIMOPOYESIS

El timo es un órgano linfoide central donde ocurren la diferenciación y maduración

de los timocitos y es, por tanto, la principal fuente de linfocitos T del organismo. 7

Anatómicamente se ubica en la porción superior del tórax, detrás del esternón por
delante de los grandes vasos. Su peso es pequeño antes del nacimiento y aunque
su tamaño continúa aumentando hasta que alcanza dimensiones máximas durante
la pubertad, su actividad funcional, compartimientos (médula y corteza) y
maduración de linfocitos T, disminuyen paulatinamente durante la vida.7 No
obstante, el análisis fenotípico de las células linfoides y del microambiente ha
demostrado que la involución del timo se debe principalmente a cambios
cuantitativos, y aunque el volumen tímico total disminuye con la edad, las principales
subpoblaciones linfocitarias se preservan durante la vida, tanto en la corteza como
en la médula. 8

Al ser el timo el sitio de maduración y diferenciación de las células T, es nombrado

“el reloj inmunológico del envejecimiento”. La involución del timo y la disminución de
la salida de linfocitos T son dos importantes cambios que ocurren en el sistema
inmunitario con el envejecimiento.

Generalmente, la involución del timo comienza en la pubertad. Sin embargo, se ha

reportado que la atrofia del espacio epitelial en el hombre comienza al año de edad.
Aunque el tejido tímico funcional se mantiene al menos hasta los 60 años de edad,
al cabo de los 50 años la mayoría del tejido parenquimal es remplazado por grasa.
Esta involución del timo, debida al envejecimiento, trae como consecuencias que se
reduzcan la producción de células T, así como su salida a los órganos linfoides
secundarios, además de afectar el mantenimiento del repertorio de células vírgenes
en el compartimiento de células T periféricas.

Constantemente, el timo recibe precursores hematopoyéticos derivados de las

células madre de la médula ósea. Se ha observado que con la edad ocurre
disminución del potencial replicativo, lo que implica una reducción de la capacidad
para renovar las células madre. Numerosos autores consideran que los cambios
que suceden en el compartimiento de las células T progenitoras intratímicas,
relacionados con el envejecimiento, se deben, en parte, a la disminución en la
linfopoyesis de las células T, pues se ha demostrado que células de la médula ósea
de ratones viejos no generan timocitos eficientemente cuando son transferidas a un
ratón joven. Esto indica que los defectos intrínsecos que se acumulan con la edad
afectan el desarrollo potencial de estas células. 9

El timo contiene una población heterogénea de células estromales que permiten el

desarrollo de las células T. Se ha especulado que con el envejecimiento puede
ocurrir la pérdida selectiva de una o más de estas poblaciones, así como su
disminución y su función. Esto pudiera deberse a la reducción en la producción de
factores clave en la linfopoyesis de las células T, como la IL-7, la cual se ha
relacionado con la involución del timo. 7

Varios autores han apreciado que la organización y el mantenimiento del

microambiente en el timo dependen de señales que provienen del linfocito T
maduro. Por esa razón se cree que la reducción inicial de células T por causa de
los defectos en los progenitores tempranos de linaje T relacionados con el
envejecimiento, podría afectar la viabilidad o la función de las células estromales
tímicas y así comprometer el potencial de soporte del microambiente en el timo. A
su vez, esto podría impactar negativamente en las células progenitoras y provocar
la posterior reducción de la producción de células T. 10

Se ha demostrado que factores extratímicos como el zinc, la catepsina L, la

melatonina, la hormona tiroidea y la hormona de crecimiento, son importantes en el
mantenimiento de las funciones del timo. La interacción entre los timocitos en
desarrollo y las células estromales tímicas puede ser sensible a cambios en el
sistema endocrino, pues ambos expresan receptores para una o más hormonas,
entre las que se incluyen la hormona de crecimiento y el factor de crecimiento I,
parecido a la insulina. Estas hormonas tienen un efecto antiapoptótico en los
timocitos y estimulan la producción de citocinas por las células estromales tímicas.

Estudios en roedores han demostrado que la administración de estas hormonas

estimula la timopoyesis; y en seres humanos se ha comprobado el incremento del
tamaño del timo tras la administración de la hormona de crecimiento. Otros autores
han demostrado que la administración de IL-7 puede incrementar el número de
células T del timo. 11

CAMBIOS RELACIONADOS CON LAS CÉLULAS T

Los cambios críticos, característicos de la inmunosenescencia, ocurren en las

poblaciones de células T. Los tres cambios más importantes que se han observado
son:

1. La disminución en el número de células vírgenes.

2. El incremento en el número de células de memoria, que resulta en un aumento

de la producción de citocinas.

3. La acumulación de células efectoras disfuncionales activadas con un repertorio

limitado. 12

Las células T producidas en el timo migran a los distintos sitios en los órganos
linfoides secundarios. El total de células en estos sitios se afecta poco con el
envejecimiento. No obstante, existe una disminución considerable en las respuestas
mediadas por células T CD4 y T CD8. Una de las razones por la cual con la edad
disminuye la inmunidad mediada por células, es la sustancial reducción en la
fracción de linfocitos T vírgenes, con un incremento concomitante en las células T
de memoria. 13 El efecto de la reducción de las células T vírgenes en la periferia es
la contracción del repertorio y por consiguiente, se generan respuestas pobres a
nuevos antígenos.

Las células T de memoria, especialmente aquellas que son específicas para

antígenos que se detectan frecuentemente, son conducidas a diferenciarse
continuamente hacia un estadio final, caracterizado por supervivencia celular pobre,
erosión de telómeros, senescencia replicativa 14 y agotamiento funcional. Este
hecho pudiera generar la aparición de “hoyos” en el repertorio de células T
específicas, lo cual pudiera desencadenar susceptibilidad de los adultos mayores
para algunos agentes infecciosos. 15

Durante el envejecimiento se incrementan algunas subpoblaciones de células T.

Estudios longitudinales en ancianos aparentemente sanos han demostrado que al
aumentar la edad, ocurre una inversión de la razón CD4:CD8, la cual es predictiva
de disminución de la supervivencia de individuos mayores de 80 años. Este
incremento en las células T CD8+ resulta de la expansión clonal de células T
CD8+CD28- altamente diferenciadas. 15 Asimismo, se ha demostrado la aparición
de células T efectoras, activadas con un fenotipo CD27-, CD45RA+, CD57+. Estas
células CD8+ disfuncionales pueden reducir el repertorio de las células T
disponibles para las nuevas respuestas a infecciones o a neoplasias.

La proliferación de las células T requiere la producción de IL-2 y la presencia de la

cadena alfa de su receptor (CD25). Sin embargo, durante el envejecimiento
disminuye la expresión de este receptor y con la pérdida de las poblaciones de
linfocitos vírgenes disminuye también la producción de IL-2. Se ha reportado,
además, la existencia de un estado inflamatorio crónico en la vejez, causado por un
incremento en los niveles de IL-6 y TNF alfa, caracterizado por aumento en la
sensibilidad de las células CD4+ y CD8+ a la apoptosis inducida por el TNF alfa. La
exposición crónica al TNF alfa puede causar la pérdida de la expresión de CD28 en
las células T CD8 vírgenes y de memoria central. En estas condiciones, las células
T efectoras son resistentes a la apoptosis, no así las vírgenes ni las de memoria
central. 9

Estas alteraciones afectan la respuesta inmune contra nuevos retos antigénicos, lo

que hace de los ancianos individuos susceptibles para padecer enfermedades.
Varias investigaciones que exploran los cambios relacionados con la edad entre las
subpoblaciones de células T, sugieren que el envejecimiento favorece el incremento
en la proporción de células de memoria y equivalentemente la disminución de los
fenotipos de células T vírgenes. 16

También se ha reportado que ocurren alteraciones bioquímicas y moleculares en

las células T. La estimulación del receptor de células T produce una señalización
transmembrana disminuida, así como el receptor CD28 y receptores de citocinas.
Otro de los cambios importantes de las poblaciones T es la acumulación de células
efectoras diferenciadas terminalmente, que son reactivas contra un virus en
particular, con una diversidad extremadamente limitada del repertorio del TCR. Se
ha demostrado que una gran proporción de las células T CD8+ que se expanden en
los adultos mayores, pudieran ser específicas contra el citomegalovirus (CMV). 17

Aunque la infección por CMV es generalmente asintomática en la juventud, este

virus tiene un impacto importante en la disfunción inmune que ocurre durante la
senectud, que se asocia con la acumulación de células T CMV-específicas; esto
sugiere que la infección por CMV puede inducir la acumulación de células T
efectoras CD8+ que obstaculizan la función de otras poblaciones de células T de
memoria. 18,19

Se han publicado varios estudios en los que se investiga la existencia de

poblaciones de células T CD8+ CMV-específicas, 18, 19 pero se conoce menos sobre
las características de las células T CD4+ CMV-específicas y del impacto que la
infección ejerce sobre esta población de células T. 20

Estados progresivos en la diferenciación celular pueden ser identificados por los

cambios secuenciales de expresión de receptores de superficie como CD45RA,
CD28, CD27 y CCR7. Las células más diferenciadas en ambas poblaciones de
células T (CD4+ y CD8+) son aquellas CD28-, CD27- y CCR7-.20

Una parte de las células T altamente diferenciadas reexpresan la molécula

CD45RA, un marcador que ha sido considerado como identificador de las células
vírgenes. La subpoblación de células T CD8+CD45RA+CD27- se ha visto
aumentada en individuos infectados con CMV; parte de la información que se
publica sugiere que estas son células terminalmente diferenciadas, mientras que
otros estudios indican que estas células pudieran ser reactivadas y ejercer potentes
respuestas funcionales. 15

Varios estudios han mostrado que las poblaciones de células T

CD4+CD45RA+CD27-, igualmente se incrementan con la edad y en algunas
enfermedades autoinmunes, pero todavía se estudia a profundidad la relación entre
esta expansión, la infección por CMV y la competencia funcional de dichas células.
15

CÉLULAS T DE MEMORIA

El envejecimiento del sistema inmunitario genera cambios en el repertorio de los

linfocitos T. Diferentes subpoblaciones de linfocitos T modifican su fenotipo durante
el envejecimiento, incrementando la proporción de linfocitos T de memoria, esto
como una consecuencia de la experiencia inmunológica que se adquiere conforme
se incrementa la edad. Este cambio se presenta, tanto en linfocitos T CD4+ como
en linfocitos T CD8+. La expresión de marcadores asociados con memoria como
CD44 y CD62L (L-selectina) también puede ser modificada.15 Aunque los linfocitos
T con fenotipo de memoria se incrementan con la edad, existe poca evidencia que
sugiera que su función es alterada. Sin embargo, uno de los cambios cualitativos
más relevantes que se han descrito en la población de linfocitos T de memoria es la
aparición de múltiples expansiones clonales dentro de los linfocitos T CD8+.
Asimismo, de manera interesante se ha observado que estas células pierden
moléculas co-estimuladoras como CD40L y CD28. La disminución en la expresión
de CD28 refleja una respuesta compensatoria que establece el sistema inmunitario
durante el envejecimiento para enfrentar la continua estimulación antigénica. El
acortamiento en la longitud de los telómeros, así como la pobre respuesta
proliferativa, son otras de las características que podemos observar en los linfocitos
T CD8+ que han perdido moléculas co-estimuladoras.20

CAMBIOS RELACIONADOS CON LAS CÉLULAS B

Durante el envejecimiento la respuesta inmune humoral disminuye al ser comparada

con la que se genera en individuos jóvenes, tanto cuantitativa como
cualitativamente.21 Varios autores han reportado que se manifiesta reducida
especificidad, afinidad y cambio de isotipo en los anticuerpos de los adultos
mayores. 22, 23

Como consecuencia, los ancianos manifiestan pobre protección contra agentes

infecciosos con los cuales no se ha tenido experiencia anterior, y respuesta
disminuida ante la vacunación. 22

Las células B de memoria pueden distinguirse de las vírgenes por la expresión en

su superficie de la inmunoglobulina (Ig), en la que ya se ha efectuado el cambio de
isotipo, y del marcador CD27. Estas células B de memoria se caracterizan por la
hipermutación somática en las secuencias génicas variables de la Ig. 21

Se ha reportado el incremento de poblaciones de células B IgD-CD27- (doble

negativas) en ancianos. Estas constituyen poblaciones exhaustas de células B de
memoria, son probablemente consecuencia de la estimulación persistente del
sistema inmune que invaden el compartimiento B y reducen la disponibilidad para
células vírgenes, cruciales para la respuesta a nuevos antígenos. Del mismo modo,
el patrón de citocinas secretado por unas células y otras (vírgenes y de memoria)
es diferente. Las células B de memoria producen, por lo general, citocinas
proinflamatorias que pudieran ejercer una función importante en la generación del
estado inflamatorio basal, típico de los adultos mayores, conocido por su término en
inglés como “Inflamm-aging”. 21

El análisis de la respuesta de anticuerpos y en el número total de células B que se

une a antígenos foráneos, demuestran que la inmunosenescencia no es un estado
de deficiencia inmune, sino de desregulación inmunológica. De hecho, ha sido
demostrado que aunque la respuesta contra antígenos extraños es menor que con
respecto a individuos jóvenes, el número de células B secretoras de autoanticuerpos
está muy aumentado. 24
Con la edad, los defectos en las funciones de las células T auxiliadoras pueden
contribuir a la disminución de la capacidad para producir respuestas vigorosas y
anticuerpos de alta afinidad en los centros germinales. Además, se ha encontrado
que con el paso de los años ocurre una disminución en la expresión de CD40, de la
molécula coestimuladora B7 (CD86) y aparición de defectos en la señalización a
través del receptor de células B. 21

ALTERACIONES EN LOS MECANISMOS INESPECÍFICOS DE DEFENSA

Los mecanismos inespecíficos de defensa son una pieza esencial de la respuesta

inmune e incluyen varios componentes celulares como macrófagos, células NK
(asesinas naturales), neutrófilos, entre otras. De conjunto representan una rápida
línea de defensa contra patógenos. La función de estas células declina con la edad.
25

Macrófagos y monocitos de ancianos sanos muestran citotoxicidad disminuida al

ser comparados con estos tipos celulares en donantes jóvenes. Esta alteración se
asocia con un decrecimiento en la secreción de IL-1 y en la producción de especies
reactivas del oxigeno (NO2 y H 2O2). 16

Las células dendríticas (CD) tienen un desempeño crucial en la activación de la

inmunidad antígeno específica y el mantenimiento de la tolerancia, lo que garantiza
una conexión entre los mecanismos específicos e inespecíficos de defensa.

La literatura reporta que la frecuencia de células dendríticas periféricas declina

progresivamente con la edad, con la consiguiente disminución de la respuesta que
se genera contra infecciones y tumores. Se describen alteraciones en la función,
número y proporción, tanto de células dendríticas convencionales como
plasmacitoides. Se ha asociado el linaje HLADR+CD11+ con las células dendríticas
convencionales y aquel HLADR+CD123+ con las plasmacitoides. 26

La respuesta comprometida contra infecciones se postula que es debida, tanto a la

reducción de la frecuencia como a la expresión reducida de receptores para el
reconocimiento de patrones. El efecto se asocia primariamente con la disminución
en la producción de citocinas. La captura y procesamiento de antígenos, la
producción de citocinas como IL-12, la capacidad migratoria y de activar las células
T de las células dendríticas convencionales, están igualmente afectadas en los
ancianos. Las células dendríticas plasmacitoides disminuyen la producción de
interferón alfa (INF-α). 27

Adicionalmente, la expresión de los receptores de tipo Toll en varios grupos

celulares se modifica con la edad. Estudios en humanos y ratones muestran que la
expresión y función de estos receptores declina al aumentar la edad, lo que da como
resultado la disminución de la producción de citocinas proinflamatorias, así como en
la desregulación del sistema inmune. 28
Otros estudios relacionados con las variaciones de la inmunidad innata durante el
envejecimiento, indican que el número de células NK se incrementa con la edad;
sin embargo, su capacidad citotóxica disminuye. Se ha observado que las células
NK de personas envejecidas producen menos IFN gamma y quimiocinas como
respuesta a la IL-2 y a la IL-6. 9

INMUNOSENESCENCIA Y ENFERMEDAD

Infecciones

El deterioro en la función inmunitaria asociado con el proceso de envejecimiento se

denomina inmunosenescencia. Se ha descrito que ésta contribuye de manera
importante a la mayor morbimortalidad observada en los adultos mayores, con
mayor incidencia de infecciones del tracto respiratorio y urinario, endocarditis,
septicemia y tuberculosis. 29 La tuberculosis y el herpes zoster son patologías cuya
incidencia se incrementa en el adulto mayor debido a la reactivación de infecciones
previamente controladas. Lo anterior puede ser consecuencia de la disminución en
la producción del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). En el año 2000, Fagnoni
F y colaboradores demostraron que los linfocitos T CD8+ vírgenes se encuentran
disminuidos en número en el adulto mayor. Dado que los linfocitos T CD8+
desarrollan un papel fundamental ante las infecciones por patógenos que viven
dentro de las células, podríamos considerar que los adultos de edad avanzada
tienen una protección menor contra estos microorganismos, especialmente contra
virus. 30

La función fagocítica es el principal mecanismo a través del cual el sistema

inmunitario elimina a la mayoría de los microorganismos patogénicos extracelulares
y las principales células que median esta función son los macrófagos y los
granulocitos polimorfonucleares. La función de los macrófagos y granulocitos se
modifica conforme incrementa la edad. 31

Cáncer

La incidencia de cáncer aumenta de manera exponencial conforme se incrementa

la edad, siendo así la segunda causa de muerte en Estados Unidos. El 60% de
todos los casos de cáncer que se observan en un año se presentan en adultos de
más de 65 años de edad 32. El deterioro en la función inmunitaria, junto con la
pérdida de genes supresores de tumores, se ha propuesto como una de las
principales causas asociadas con este fenómeno. No obstante, existe poca
evidencia que demuestre una relación causa-efecto entre la inmunosenescencia y
la presencia de malignidad. Como parte del sistema inmunitario innato, las células
NK juegan un papel importante inhibiendo el crecimiento tumoral y metastásico. Se
ha demostrado que la reducción en la actividad citotóxica de las células NK de
pacientes con cáncer gástrico correlaciona con el volumen tumoral, la actividad
metastásica y el pobre pronóstico a corto plazo 33
Autoinmunidad

Conforme envejece el ser humano, los procesos inmunológicos que se encargan de

preservar la tolerancia inmunitaria pueden fallar, lo cual tiene como resultado el
desarrollo de autoinmunidad. Diferentes cambios en el sistema inmunitario innato
pueden favorecer el desarrollo de autoinmunidad (Tabla IV). Ésta puede ser
fisiológica en el estado de envejecimiento o la manifestación de un proceso
patológico de origen autoinmune. Es por este motivo que resulta importante
enfatizar que la autoinmunidad no es sinónimo de enfermedad autoinmune.
Generalmente, las enfermedades autoinmunes comienzan de manera más
temprana en la vida de los individuos.

Diversos factores genéticos y del medio ambiente se han propuesto como teorías
que intentan explicar el desarrollo de autoinmunidad dependiente de la edad. Entre
los mecanismos más analizados en la literatura tenemos la expresión de un
repertorio restringido de linfocitos T, el cambio en el perfil de secreción de citocinas
produciendo las de tipo proinflamatorias, la activación oligo y policlonal de los
linfocitos B y, últimamente se ha encontrado disminución en la actividad de los
linfocitos T citotóxicos. 34

INMUNOSENESCENCIA Y VACUNACIÓN

La vacunación estimula activación de las células T y B y genera respuestas humoral

y mediada por células, por lo que no se obtiene la respuesta deseada en individuos
inmunocomprometidos, como ancianos inmunosenescentes, que presentan un alto
riesgo por una insuficiente protección. 35

Evidencias obtenidas a partir del estudio de los niveles de anticuerpos específicos

y sus modificaciones en tiempos determinados tras la vacunación, reafirman este
postulado. La eficacia de la vacuna contra la influenza alcanza entre el 70 % y el 90
% en individuos menores de 65 años; en cambio, solamente entre el 30 % y el 40
% en aquellos con edad superior. Este hecho indica que la capacidad de esta
vacuna para inducir protección está relacionada con la edad. 36

Células citotóxicas naturales

Las células citotóxicas naturales (NK) (natural killer, por sus siglas en inglés)
humanas representan una población de linfocitos que son el componente
fundamental en la respuesta inmunitaria innata contra una gran variedad de
microorganismos patogénicos y células tumorales. Originalmente, las células NK
fueron descritas como un grupo de linfocitos grandes granulares capaces de lisar
ciertas líneas de células tumorales sin una sensibilización antigénica previa. Los
mecanismos que pueden mediar esta lisis celular son diversos, entre los más
importantes se encuentra la vía de citotoxicidad dependiente de gránulos como
perforinas y granzimas que dañan al DNA o la vía de CD95/CD95L. Estas células
NK no son sólo citotóxicas, sino que tienen la capacidad de secretar citocinas como
IFN-γ, TNF-α y GM-CSF, así como las quimiocinas MIP-1β y RANTES. Las células
NK a diferencia de los linfocitos T no expresan receptor de superficie (TCR) ni
complejo CD3, excepto la cadena zeta (‫)ع‬. Sus marcadores de superficie
característicos son CD16, CD94 y CD161 aunque otros marcadores como CD56 y
CD57 también se consideran parte de esta población. Las células NK expresan
receptores de activación (FcεR1γ, DAP10 y 12) o inhibición (CD94, NKG2A, B)
sobre la superficie. Estos receptores generan señales intracelulares que pueden
llevar a ejercer o no su función citotóxica. 28

El estudio de la respuesta inmunitaria en el adulto mayor ha mostrado que el

proceso de envejecimiento no sólo afecta la respuesta de los linfocitos T y B, sino
que involucra varios aspectos de la inmunidad innata. Diferentes autores han
demostrado modificaciones en el número, fenotipo y función de las células NK en el
adulto mayor. El porcentaje de células que expresan marcadores característicos de
células NK se incrementa de manera importante con la edad cuando se compara
con individuos jóvenes. Este incremento es debido principalmente a una expansión
de la subpoblación de linfocitos T CD8+ que expresan CD56 y CD57. Estos linfocitos
T CD8+ también expresan de manera importante perforina y granzima
intracitoplásmica; sin embargo, muestran una pobre respuesta proliferativa a IL-2 y
con otras citocinas38. La expresión de moléculas pertenecientes a células NK en
linfocitos T CD8+ ha sido ampliamente estudiada en pacientes que cursan con
diversas patologías como mieloma múltiple, infección por el virus de
inmunodeficiencia humana (VIH), citomegalovirus (CMV) y en pacientes con
trasplantes de médula ósea. La capacidad citotóxica de las células NK ha sido
ampliamente analizada y diferentes autores han encontrado que esta citotoxicidad
no se afecta de una manera significativa en el envejecimiento. Sin embargo, cuando
se analiza la producción de citocinas como IFN-γ se ha observado disminución en
su producción. Por lo anterior, se ha propuesto que esta producción disminuida de
IFN-γ puede deberse a una pérdida parcial de la afinidad del receptor de IL-2 en la
célula NK, como consecuencia de la disminución en la concentración de IL-12
durante el proceso de envejecimiento. 28

Por otra parte, esta subpoblación de linfocitos T que expresa marcadores de células
NK como CD161 (NK1.1), CD56 y CD57 se ha denominado NKT (natural killer T
cells, por sus siglas en inglés) y son principalmente linfocitos T con cadenas αβ que
expresan un TCR que no varía y que tienen la capacidad de reconocer ligandos no-
peptídicos (glicolípidos) presentados por la molécula no clásica CD1d. Se ha
propuesto que los linfocitos NKT que se expanden durante el envejecimiento tienen
propiedades inmunorregulatorias debido a que producen citocinas como IL-4 e IFN-
γ, expresan una actividad citotóxica incrementada principalmente contra células
tumorales.27
CONCLUSIONES

 Se han identificado una gran variedad de cambios dependientes de la edad

en el desarrollo y función del sistema inmunitario.
 Sin embargo, los mecanismos moleculares que median estos cambios aún
no se conocen del todo.
 Un estudio más completo de las modificaciones que sufre el sistema
inmunitario durante el envejecimiento tendría una gran aplicabilidad en el
campo de la prevención de enfermedades, ya que se podrían elaborar
nuevas y mejores vacunas o generar mejores estrategias terapéuticas.
 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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