SESION 11

ALTERACIONES METABOLICAS
Fructosuria esencial -. Déficit enzimático de la fructoquinasa hepática, es una enfermedad
benigna, diagnostica en actividad enzimática por biopsia de tejido hepático.
Intolerancia a la fructosa -. Deficiencia de la enzima hepática aldolasa B, evento primario
acumulación de fructosa 1-P, manifestaciones clínicas vómitos, fructosemia y fructosuria,
hipoglucemia, hepatomegalia. Diagnostico bioquímico fructosemia-fructosuria y biopsia de
tejido hepático, IFH, test de tolerancia a la fructosa, análisis por mutación
Intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) -.Alteraciones metabólicas ↓de ATP,
hiperaminoacidemia, inhibición de la gluconeogénesis y glucogenólisis. Tratamiento
dietético eliminar fructuosa de la dieta y sorbitol.
Galactosemias-. Por déficit de galactoquinasa, ↓galactosa 1-P uridil transferasa, ↓galactosa
epimerasa.
Deficiencia de galactoquinasa-. Acumulación de galactosa .Manifestaciones clínicas –
cataratas, hepatomegalia, pseudo tumor cerebral, se confirma midiendo la actividad
galactoquinasa en sangre. Alteraciones metabólicas: ↑galactitol, ↓NADPH en el cristalino,
↑glutatión oxidado, tratamiento eliminar galactosa de su dieta.
Deficiencia de galactosa -1-P-uridiltransferasa galactosemia clásica-. Diagnóstico es
encontrar galactosa en orina midiendo Gal -1-P, por actividad galactoquinasa –transferasa
y métodos cromatográficos .Alteraciones metabólicas acumulación de galactosa 1-P y de
galactitol, intolerancia a la fructuosa por acumulación de fosfato, tratamiento eliminar
galactosa de la dieta. Síntomas: vómitos, diarrea, retraso de crecimiento, hepatomegalia
por ictericia, cataratas, dañó hepático.
Glucogenosis -. Afectado en el metabolismo del glucógeno se clasifican según al órgano
afectado .Los más frecuentes, I, II, III, IV son autosómicas recesivas excepto el tipo VI.
Glucogénesis tipo I-. Enfermedad de von Gierke existen 4 variantes: 1.-GSD Ia por ↓G6P,
2-.GSD Ib ↓transportador 1 glucosa 6-P, 3-. GSD 1c ↓del transportador 2 fosfato, 4-. GSD
1d ↓del transportador GLUT – 7. Descripción clínica: Hepatomegalia desde las primeras
semanas de vida, hipoglicemia, acidosis metabólica, cara redonda, retraso de crecimiento,
riñones alargados y simétricos.
Glucogenosis tipo I (GSD- Ia)-. No hidrólisis G6P en hígado y riñones, ↑de G6P en tejidos.
Alteraciones metabólicas, hipoglucemia, incapacidad de degradar glucógeno y realizar
gluconeogénesis, ↑glucagón e insulina, acumulación de glucógeno, ↑NAD (P) H glicerol-
fosfato en el hígado. Composición del sistema Glc6 – pasa asociadas al retículo
endoplasmático rugoso, transportador de glucosa 6 – fosfato, translocasas.
Tipo Ia-. Causada por la enzima glucosa -6-fosfatasa.
Tipo Ib-. Causada por la enzima glucosa 6-fosfato, transporte de G6P al lumen del REr .Las
pruebas de laboratorio como las de tolerancias son las mismas que de Ia .Tratamiento
alimentación entérica por tubo nasogástrico, ingestión restringida de fructuosa y galactosa,
administrar vitamina c y calcio, uso alopurinol, trasplante de hígado, terapia génica.
Tipo Ic-. Deficiencia translocasa fosfato / pirofosfato de membrana microsomal.
Alteraciones metabólicas: Lipolisis, hiperlactacidemia, hiperuricemia, hipertrigliceridemia,
proteólisis.
Métodos bioquímicos -. Estudio del sistema de G6P asa en biopsia hepática. Ia actividad
hidrolítica baja, Ib actividad de G6P asa defectiva, test de glucagón en ayuno, determinación
de actividad de G6-fosfatasa en biopsia hepática.
Glucogénesis tipo III enfermedad de Forbes o Cori-. Deficiencia de 1,6 glucosidasa, efectos
metabólicos degradación del glucógeno tanto en hígado, musculo esquelético y cardiaco
aunque se mantiene la gluconeogénesis todo esto conduce a una hepatomegalia,
esplenomegalia, cardiomegalia, miopatía. Se recomienda la investigación de la actividad
enzimática en otros tejidos (fibroblasto, hígado, y musculo).
Glucogenosis tipo IV-. Deficiencia de la enzima amilo alfa 1,4-1,6-glucotransferasa,
diagnostico se basa déficit enzimático en fibroblastos y hematíes y en la acumulación de
glucógeno de estructura anómala en tejidos, en prenatal utilizando amniocitos como
vellosidades cultivadas.
Glucogenosis tipo V-. Deficiencia de la enzima fosforilasa muscular, diagnostico por
determinación fosforilasa en musculo obtenido por biopsia.
Glucogenosis tipo VI-. Alteraciones metabólicas incapacidad de degradar el glucógeno
hepático, sintomatología similares a la de GSD más benignas y no provoca retraso en el
crecimiento. La determinación de deficiencia hepática puede realizarse en hematíes.
Glucogenosis tipo VII enfermedad de tauri-. Deficiencia de la enzima fosfofructocinasa se
basa en el déficit enzimático del musculo y déficit parcial en los hematíes.
Glucogenosis tipo VIII-. Deficiencia de fosforilasa quinasa hepática .Las alteraciones y
síntomas similares a la de VI.
Glucogenosis tipo XI-. Deficiencia de glucógeno – sintasa, la prueba de las hexosas
produce aumento de lactato, déficit en el hígado y hematíes.
ENFERMEDADES HEREDOMETABOLICAS
Concepto actual un gen un poli péptido un gen transcripto de ARN.
Enfermedades genéticas-. Alteración en cromosomas, alteración monogénicas,
alteraciones multifactoriales, alteraciones DNA mitocondrial, mutaciones de células
somáticas.
Mutaciones puntuales-.Los cambios nucleótidos producen efectos variados.
-Delección en la región codificante del gen (proteína alterada).
-Sustitución de una base en la región codificante.
-Mutaciones con alteración de la unión intrónica (alteran ARN).
-Delecciones mayores-. Afección del gen o del conjunto, también transposición de los
genes.
Tipos de sustituciones: Sinónima o silenciosa no provoca el cambio de AAs., Sentido
equivocado codones alterados no codifican AAs, Sin sentido convierten aun codón e en uno
de parada.
Categorías clínicas de las enfermedades hereditarias:
Categoría 1 implica solo un sistema funcional.
Categoría 2 afecta alguna vía metabólica. Desde el punto fisiopatológico se subdividen en:
Grupo 1 alteraciones de sentido o catabolismo de moléculas complejas.
Grupo 2 causan intoxicación agudo por acumulo de compuestos tóxicos.
Grupo 3 trastorno de energía.
Tratamiento a nivel de fenotipo clínico: Evitar intervenciones farmacológicas, educación al
paciente, procedimientos quirúrgicos.
Tratamiento a nivel metabolismo: Restricción del sustrato, inhibidores del metabolismo, vías
alternativas para eliminar metabolismo tóxico.
Terapia a nivel de la proteína disfuncional: Activación de la proteína mutada o suministro
de proteína correcta.
Terapia génica somática.
Vías de prevención: Prevenir o reducir al mínimo las secuelas o consecuencias clínicas del
trastorno.
Prevenir nuevos casos en las familias afectadas como el estudio heterocigoto y diag.
Prenatal.
Prevenir nuevos casos en la población mediante programas de pesquisaje, identificación
de pacientes con estas enfermedades.
Causas más frecuentes en el neonato: Historia clínica de madre infecciones como
toxoplasmosis, rubeola, citomegalovirus, adicción a drogas, primer hijo con microcefalia.
Trastornos más frecuentes en el neonato: Distres respiratorio, apnea del prematuro,
hipernatremia, ictericia, hipoglicemia, transtornos de la función hepática. Cambios
energéticos en el neonato glucosa↓, glucagón↑, insulina. Es importante la relación
cerebro/masa corporal.
-Hiperbilirrubinemia indirecta-. Actividad disminuida en la enzima UDP-glucoronil
transferasa y recambio eritrocitario aumentado.
-Hiperbilirrubinemia directa-. Colestasis intra o extra hepática, necrosis hepatocelular.
COLESTASIA: Deficiencia de α-antitripsina, nutrición parenteral, defectos de la síntesis de
los ácidos biliares.
NECROSIS HEPATOCELULAR: Transtornos cromosómicos, galactosemia, Niemann-pick
tipo C, intolerancia a la fructuosa.
NIÑEZ: Hepatitis viral, enfermedad de Wilson, fibrosis cística, síndrome de reye.
Hipoglicemia en el neonato causas: Hipoglicemia debido a carencia del tejido adiposo,
glucógeno gluconeogénesis dañada, reservas energéticas inadecuadas, hiperinsulinismo
transitorio, hipoglicemia persistente, producción de glucosa dañada. Origen genético
enfermedad heredo metabólicas. Presenta clínicamente el niño olores anormales,
cataratas, hiperventilación-acidosis metabólica, disfunción neurológica, hiponatremia.
ENZIMOLOGIA CLINICA-ENFERMEDADES DEL PANCREAS
Patogénesis de la pancreatitis-. Es una inflamación fatal del páncreas a menudo por el
consumo elevado de alcohol por largo tiempo y las enfermedades de las vías biliares. Los
síntomas vómitos y dolor abdominal pueden deberse al bloqueo de los pequeños conductos
pancreáticos debido a su destrucción y daño .Tipos de pancreatitis, aguda, aguda
recidivante, crónica, crónica recidivante.
Clasificación de pancreatitis crónica: Toxico-metabólica, idiopática, genética, autoinmune,
obstrucción.
Principales factores genéticos que pueden contribuir en el desarrollo de la pancreatitis-.
Mutación en el gen trisinógeno catiónico, ídem en el gen tripsina pancreática, ídem en el
gen regulador transmenbrana de la fibrosis cística, polimorfismo en otros genes de la
respuesta inflamatoria, pancreatitis aguda se visualiza como un evento, pancreatitis crónica
se visualiza como proceso.
El daño pancreático inducido por el alcohol debido a la formación de tapones proteicos está
compuesto por enzima digestiva y 2 proteínas secretorias litostatina y GP2.
Litostatina-. Inhibe la deposición de jugo pancreático, la enzima puede convertir LIT y LI S1
forma de depósitos, sirviendo como punto de inicio a la posterior formación de tapón
proteico.
GP2-. Componente de gránulos de zimógenos, se elimina junto a las enzimas digestivas,
importante rol para la maduración de gránulos zimógenos, aumento en los niveles GP2
favoreciendo a la formación de tapón, el alcohol disminuye GP2 en el granulo y afecta la
estabilidad de la membrana.
Marcadores bioquímicos –liberación d enzimas P. aguda
- Lipasa sérica y urinaria
- Amilasa sérica y urinaria.
- Tripsinogeno 2 en suero y orina.
- Quimiotripsina en heces.
- Elastasa en heces.
Marcadores de la activación del tripsinogeno: Inhibidor de tripsina α-1, péptido de activación
del tripsinogeno, péptido de activación de carboxipeptidasa B en orina y suero.
Test rápido para pancreatitis aguda: Tripsinogeno 2 en orina, métodos de tira reactiva
urinarias para péptidos de activación como TAP o CAPAP y para citoquinas IL-6 o IL-8.