Páncreas Endocrino. Realizado por: Luis Alberto Isea M.

La principal función de las hormonas sintetizadas en el páncreas endocrino es la regulación del metabolismo de la
glucosa. 3 Grupos de órganos participan en el control de la glicemia, el hígado como órgano productor de glucosa,
gracias a la glucogenolísis y neoglucogénesis, procesos que garantizan el aporte de glucosa al plasma en condiciones
de ayuno, con la finalidad de que el cerebro pueda utilizarla como su principal combustible metabólico, por lo que
las neuronas representan el principal órgano consumidor de glucosa en el organismo. Aparte de esta interacción
hígado – plasma – encéfalo, el músculo y el tejido adiposo se comportan como órganos reguladores, ya que la
captación y consumo de glucosa mediado por estos tejidos es esencial para regular las cifras de glicemia. Por
ejemplo, posterior a la ingesta de comida, la hiperglicemia postprandial es compensada gracias a la expresión de
transportadores GLUT-4 en músculo y tejido adiposo, dependiente de insulina, con la finalidad de permitir el ingreso
de glucosa a estos tejidos y su consumo mediante glicólisis, en caso de no poder ocurrir de forma adecuada, por
ejemplo, en caso de resistencia a la insulina, se prolonga el estado de hiperglicemia postprandial.

El rango normal de glucosa en plasma es de 60 a 100 mg/dl, en ayuno, y menor a 140 mg/dl, 2 horas después de la
ingesta de una comida. La glicemia experimenta un ritmo circadiano, alcanzando sus máximos valores en horas de la
mañana, hecho asociado con el ritmo biológico de la ACTH y el cortisol (hormona hiperglicemiante), así como con la
producción de orexinas en el hipotálamo lateral, las cuales aumentan la producción hepática de glucosa. Con la
finalidad de compensar este aumento matutino de glucosa, durante las últimas horas de la noche y primeras horas
de la mañana, se presenta un pico circadiano de secreción de insulina (fenómeno alborada), así como se incrementa
la sensibilidad de los tejidos periféricos a la acción hormonal.

Con la finalidad de comprender la extensión de la regulación metabólica ejercida por las hormonas pancreáticas, es
menester recordar brevemente las rutas bioquímicas que participan en el metabolismo de carbohidratos, lípidos y
proteínas, las cuales se pueden dividir de acuerdo al periodo digestivo, en aquellas que predominan durante el
periodo postprandial y las de la etapa de ayuno.

Periodo postprandial (en respuesta a la ingesta de
alimentos, la hiperglicemia resultante estimula la
secreción de insulina, siendo esta la hormona clave en la
regulación de las rutas bioquímicas de este periodo)
Metabolismo de carbohidratos
- Captación de glucosa, mediante transportadores
GLUT-4 en músculo y tejido adiposo
- Glicólisis (regulada mediante la acción de
enzimas limitantes como la glucoquinasa,
fosfofructoquinasa, piruvato quinasa y piruvato
deshidrogenasa)
- Glucogenogénesis (almacenamiento de glucosa
en forma de glucógeno a nivel hepático gracias a
la actividad de la glucógeno sintasa)
Periodo de ayuno (predomina la acción de las hormonas
contrarreguladoras hiperglicemiantes, como el
glucagón, las catecolaminas, el cortisol y la hormona de
crecimiento. No todos los efectos listados son
estimulados por todas las hormonas contrarreguladoras)
Metabolismo de carbohidratos
- Glucogenolísis (estimulada por la glucógeno
fosforilasa)
- Neoglucogénesis (permite la formación de
glucosa de novo a partir de precursores no
relacionados con el metabolismo de la glucosa,
como el glicerol 3 fosfato o la alanina, esta ruta
está regulada por la fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa y la fructosa 2,6 bifosfatasa)

Metabolismo de lípidos Metabolismo de lípidos

- Lipogénesis (síntesis de ácidos grasos y
posteriormente de triglicéridos, gracias a la
acción conjunta de la acetil CoA carboxilasa y la
sintasa de ácidos grasos)
- Lipólisis (consiste en la degradación de
triacilglicéridos a ácidos grasos libres y glicerol,
los cuales pueden ser usados como
combustibles energéticos y como precursores
neoglucogénicos, respectivamente. La enzima
limitante del proceso es la lipasa sensible a
hormonas “LSH”)
Metabolismo de proteínas Metabolismo de proteínas
- Captación de aminoácidos y síntesis de - Proteólisis (permite la degradación de proteínas
proteínas musculares a aminoácidos, como la alanina, con
la finalidad de aportar sustratos
neoglucogénicos)

Durante el ayuno, con la finalidad de mantener el aporte de glucosa al encéfalo, durante las primeras 24 horas la
glucogenolísis hepática representa la principal fuente de glucosa hacia el plasma, sin embargo, al depletarse las
reservas de glucógeno, se activa la lipolisis y proteólisis, para aportar ácidos grasos libres y realizar beta oxidación
periférica y obtener energía, así como aportar glicerol 3 fosfato y alanina, para la neoglucogénesis, ruta responsable
de mantener el aporte de glucosa durante el resto del periodo de ayuno, una vez agotadas las reservas de
glucógeno. Si el ayuno se prolonga, se hace necesaria una adaptación metabólica, esencial para prolongar el tiempo
de uso de las reservas de combustibles energéticos, esta adaptación viene dada por una caída de la tasa metabólica
basal (por hipotiroidismo funcional), disminución del consumo de glucosa periférico, priorizándose el uso de ácidos
grasos libres como combustible energético (a excepción de las neuronas, que siguen utilizando glucosa), de esta
manera, la tasa de neoglucogénesis disminuye, aumentando la lipólisis. Al disminuir la necesidad de sustratos
neoglucogénicos, la proteólisis muscular también se ralentiza, elemento esencial para prolongar la función y
actividad muscular. Eventualmente, durante el periodo de ayuno, las neuronas comienzan a utilizar como
combustibles alternos los cuerpos cetónicos (beta hidroxi butirato, acetoacetato, acetona), los cuales son producidos
en el hígado por la cetogénesis, a partir del acetil CoA, generado en la beta oxidación de ácidos grasos.

Como hemos descrito anteriormente, la glucosa es el principal combustible energético para las neuronas, en este
sentido, la glucosa atraviesa la barrera hematoencefálica y entra a los astrocitos gracias a los transportadores GLUT-
1, dentro de los cuales sigue la ruta glicolítica hasta generar piruvato, o bien puede almacenarse en forma de
glucógeno. El piruvato resultante de la glicolisis en el astrocito se convierte en lactato (gracias a la enzima lactato
deshidrogenasa), el cual sale de la célula por transportadores MCT-1, para entrar a la neurona por los MCT-2, volver
a convertirse en piruvato, y entrar en ciclo de Krebs. De tal forma que la neurona, a pesar que puede captar glucosa
por transportadores GLUT-3, suele utilizar en su mayoría, los productos intermediarios de la glicolisis, otorgados por
los astrocitos. Igualmente, vale la pena destacar que la neurona no puede almacenar glucógeno, a diferencia del
astrocito, ya que la enzima glucógeno sintasa neuronal se encuentra fosforilada por el complejo proteico laforina-
malina.
Con la finalidad de mantener las cifras de glucosa dentro de un rango estrecho, la actividad de las hormonas
pancreáticas se ve soportada por la acción neural, diferentes sensores periféricos de glucosa, presentes a nivel de la
circulación portal, pueden responder ante una hipo o hiperglicemia, enviando señales a núcleos hipotalámicos,
fundamentalmente en el hipotálamo dorsomedial, para controlar la actividad autonómica eferente, por ejemplo, en
caso de hipoglicemia, estimulando la actividad simpática, que promoverá la glucogenolísis, neoglucogénesis, o la
liberación de otras hormonas contrarreguladoras.

Así como en caso de hiperglicemia, la principal respuesta del organismo consiste en la liberación de insulina, en caso
de hipoglicemia, la primera respuesta recae en la inhibición de la liberación de esta hormona, en caso de persistir
baja la glicemia, se incrementa la secreción de glucagón y catecolaminas, hasta finalmente liberar cortisol y hormona
de crecimiento, en aras de buscar mantener los valores de glucosa en plasma.

Durante el embarazo se presentan ciertos cambios en la homeostasis de la glucosa, hacia el tercer trimestre de
gestación, producto del crecimiento acelerado del feto, se hace necesario incrementar el aporte de glucosa hacia la
circulación fetal, para cumplir con este desafío, la placenta produce una hormona denominada lactógeno placentario
humano (hLPL), cuya finalidad es generar resistencia a la insulina en los tejidos maternos, disminuyendo la captación
periférica de glucosa, aumentando la glicemia, contribuyendo con este mayor aporte al feto.

Islotes de Langerhans

Los islotes de Langerhans representan la porción endocrina del páncreas, constituyendo alrededor de 1-2% del peso
total del órgano

Están constituidos por 5 tipos de células: Las células beta, productoras de insulina, proinsulina, péptido C y amilina;
Las células alfa, productoras de glucagón; las células delta, productoras de somatostatina (SS-25); y las células PP,
productoras de polipeptido pancreático, recientemente se ha identificado un grupo de células épsilon, productoras
de ghrelina. Las células beta se disponen hacia el centro del islote, mientras que las alfa se reúnen hacia la periferia
del mismo.

Todas las células endocrinas dentro del islote se comunican entre sí, mediante mecanismos directos, paracrinos y
neurales, con la finalidad de regular la secreción conjunta. Considerando la irrigación venosa centrifuga del islote, y
la disposición de las células, la insulina ejerce un efecto paracrino sobre las células alfa para inhibir la secreción de
glucagón, mientras que este incrementa la secreción de insulina, a diferencia de la somatostatina que inhibe tanto la
secreción de insulina como la de glucagón.

Insulina

La insulina es una hormona polipeptidica, de 51 aminoácidos, constituida por 2 cadenas (alfa y beta), unidas entre si
por dos puentes disulfuro. El gen de la preproinsulina se expresa en el cromosoma 11, y solamente en las células
beta, a diferencia del preproglucagon, que es expresado en múltiples tejidos del cuerpo.

Una vez que se produce la preproinsulina, esta sufre un clivaje de su péptido “pre” al entrar al RER, convirtiéndose
en proinsulina, la cual se dirige al aparato de Golgi y es empaquetada en las vesículas secretoras, donde por acción
de unas enzimas endopeptidasas (PC1/2), se elimina un péptido conector, que mantiene enlazadas las cadenas A y B
de la futura insulina, denominado péptido C. De esta forma, dentro de la vesícula secretora encontramos los restos
del clivaje de la proinsulina, insulina y péptido C, en concentraciones equimolares, esperando su liberación. Pequeñas
cantidades de proinsulina también pueden ser liberadas.

La proinsulina y la insulina, dentro de la vesícula secretora, se almacenan en forma de hexámeros, gracias a la unión
de 2 iones Zn++ a la histidina en posición 10 de la cadena B. El Zn++ entra a la célula beta, gracias al transportador
Zip-4, ubicado en la membrana plasmática, una vez en el citoplasma, otro transportador, el Znt-5, lo introduce al
aparato de Golgi, desplazándolo hacia la membrana de las vesículas secretoras, donde ingresa por el transportador
Znt-8. Una vez liberado el producto de secreción, el pH sanguíneo promueve la disociación del Zn++ de las moléculas
de insulina, permitiendo su distribución plasmática en forma monomérica.

La secreción de insulina diaria es alrededor de 50 UI (cada unidad internacional representa entre 26 y 28 mg de

insulina), y se divide en 2 etapas: la secreción basal, y la secreción estimulada por nutrientes, cada una representa
alrededor de 50% del total de secreción. Cuando analizamos la secreción de insulina estimulada por la
administración de glucosa vía endovenosa, evidenciamos 2 fases de secreción, la primera, implica un ascenso rápido
de los niveles de insulina plasmáticos, producto de la exocitosis de los granulos preformados de insulina dentro de la
célula beta, sin embargo, en caso de persistir la hiperglicemia, esta primera fase desaparece rápidamente, una vez
extinguidos los reservorios hormonales, para aparecer posteriormente una segunda fase de secreción, que involucra
la síntesis de novo de la hormona y su inmediata liberación, la cual se mantendrá hasta que persista la hiperglicemia.
La primera fase de secreción suele perderse en los pacientes con DM, como consecuencia de la menor síntesis y
almacenamiento hormonal. Cuando aplicamos un estimulo oral de glucosa, en vez de endovenoso, usualmente no se
describen las dos fases de secreción, sino una sola fase continua, que alcanza mayores niveles plasmáticos de
insulina, gracias al efecto incretina.

Una vez liberada, la insulina se transporta en el plasma de forma libre, no unida a proteínas transportadoras, siendo
metabolizada a nivel hepático en un 60%, presentando una vida media de alrededor de 9 minutos.

El principal regulador de la secreción de insulina es la glucosa. El punto de corte para la síntesis de insulina esta
alrededor de 80 mg/dl de glicemia, por debajo de este valor se inhibe la secreción hormonal, mientras que por
arriba, se estimula a la célula beta. La glucosa estimula la secreción hormonal gracias a la despolarización de la
célula, que facilita la entrada de Ca++ al citoplasma y la exocitosis de los granulos preformados. La glucosa pasa la
membrana plasmática gracias al transportador GLUT-2, constitutivo, para entrar en la ruta glicolítica, gracias a la
enzima glucoquinasa, que la convierte a glucosa 6 fosfato, continuando la ruta hasta llegar a piruvato,
incrementando la relación ATP/ADP celular. A mayores valores de glicemia, mas glicolisis y fosforilación oxidativa
experimenta la célula beta, por lo que más ATP intracelular se produce, lo que lleva al cierre de canales de potasio
dependientes de ATP en la membrana celular, promoviendo una despolarización progresiva, que permite la apertura
de canales de Ca++ voltaje dependientes, su entrada al medio intracelular y la activación de la maquinaria de
exocitosis celular.

Aparte de la glucosa, la estimulación vagal también ejerce un potente efecto excitatorio sobre la secreción de
insulina. El olor y el sabor de los alimentos, puede activar una fase cefálica de secreción, gracias a la estimulación
parasimpática directa sobre los islotes de Langerhans, con liberación de acetilcolina, que interactúa con receptores
M3 en la célula beta, incrementando los niveles de IP3, DAG y Ca++ intracelular, que promueve la liberación de los
gránulos preformados.
Como describimos anteriormente, la ingesta de una carga oral de glucosa induce una profunda estimulación de la
secreción de insulina, mayor a la generada por una carga de glucosa endovenosa, este fenómeno se conoce como
efecto incretina, y permite la liberación de insulina de forma preparatoria a la ingesta de carbohidratos con la dieta,
inclusive antes de su absorción intestinal. Su mecanismo fisiológico depende de la liberación de las hormonas
incretinas, por parte de células enteroendocrinas de la mucosa del intestino delgado, en respuesta a la llegada de
carbohidratos. Las células K (duodeno, yeyuno e ileon), producen GIP (péptido insulinotropico dependiente de
glucosa), mientras que las células L (ileon y colon), liberan GLP-1 (péptido glucagonoide tipo 1), un péptido derivado
del procesamiento del proglucagon intestinal. Ambas incretinas tienen similar potencia insulinotropica, sin embargo,
las concentraciones plasmáticas de GIP son mayores que las de GLP-1. Presentan un ritmo circadiano de secreción,
con mayores niveles en horas de la mañana que durante la tarde. A pesar que los carbohidratos representan el
principal estímulo para su liberación, se ha propuesto que las proteínas y las grasas también pueden estimular las
células K y L, y específicamente, en las células K, la ingesta de proteínas supera al efecto de los lípidos sobre la
secreción de GIP. El mecanismo de transducción de señal que promueve su liberación, implica la presencia de
receptores de gusto tipo TIR-1/3, en la membrana apical de la célula, los cuales detectan la presencia de
carbohidratos, e inician una cascada de segundos mensajeros dependiente de IP3, incrementando la concentración
de Ca++ intracelular, así como la apertura de canales TRPM-5, que tambien contribuyen al incremento del Ca++
citosolico, que permitirá la exocitosis de la incretina GLP-1 específicamente. Una vez liberadas, ambas incretinas son
rápidamente degradadas por la enzima Dipeptidil-peptidasa-IV (DPP-IV), lo que implica una vida media para el GLP-1
de 2 minutos, y para el GIP de 2-3 minutos, aproximadamente.

Las incretinas se unen a receptores acoplados a proteína G (GPCR) presentes en la membrana de la célula beta,
incrementando los niveles de AMPc intracelulares, lo cual aumenta la exocitosis de los granulos de insulina
intracelulares. Sin embargo, el GLP-1 cumple otros efectos sobre los islotes de Langerhans, estimulando la
diferenciación de células beta, e inhibiendo su apoptosis, lo cual contribuye al incremento total de la masa de células
beta. El GLP-1 también actúa inhibiendo la secreción de glucagón, a diferencia del GIP, que estimula su liberación.
Otros efectos del GLP-1 incluyen un incremento de la función miocárdica, retraso del vaciamiento gástrico y
disminución del apetito. Es de destacar que en la DM tipo 2, hay una profunda disminución del efecto incretina, lo
que senta las bases del uso farmacológico de inhibidores de la enzima DPP-IV (sildagliptina, vildagliptina), o agonistas
de los receptores de GLP-1 (exenetide), con la finalidad de restaurar los efectos de estos importantes productos.
Las células L del intestino, junto con las células alfa pancreáticas, expresan el gen de proglucagon, sin embargo, este
sufre un procesamiento diferente a nivel intestinal, que lleva a la producción de GLP-1, GLP-2 y glicentina, esta
ultimo péptido da origen a la oxintomodulina y el péptido pancreático relacionado con la glicentina. Describiremos
brevemente el papel de la oxintomodulina sobre el metabolismo de la glucosa. Este péptido de 29 aminoácidos,
liberado por las células L intestinales, tiene una vida media corta, de alrededor de 12 minutos, siendo depurada por
la DPP-IV, asi como ecto y endopeptidasas. Su efecto fisiológico recae sobre su capacidad de comportarse como un
agonista dual de los receptores de GLP-1 y glucagón. Mediante la activación de los receptores de GLP-1 actúa
incrementando la secreción de insulina, dependiente de glucosa, disminuye la apoptosis de células beta, y suprime la
ingesta de alimentos, lo que contribuye a mejorar la tolerancia a glucosa en pacientes obesos. Mediante la activación
del receptor de glucagón, puede incrementar el gasto de energía periférico, estimulando la glucogenolisis hepática.
Otros efectos incluyen el incremento de la secreción de somatostatina, de la captación intestinal de glucosa, la
frecuencia y la contractilidad cardiaca, y la lipólisis. Así como una disminución de la secreción exocrina pancreática y
la secreción de HCL por las células parietales gástricas.

Los aminoácidos, como la arginina y la leucina, y los ácidos grasos de cadena corta, también ejercen un efecto
insulinotrópico. Hasta ahora hemos descrito gran cantidad de factores estimulantes, por lo cual pasaremos a
exponer brevemente el papel de la leptina, como hormona inhibitoria de la secreción de insulina. La leptina es una
proteína de 167 aminoácidos, producida en el tejido adiposo, en respuesta a la situación postprandial. Participa en la
regulación del balance energético, mediante el control del apetito, y en la homeostasis de la glucosa, alterando el
metabolismo del nutriente y la secreción de insulina. Su receptor (ObRb), pertenece a la familia de receptores de
citocinas, y se ha identificado en las células beta, mediando una transducción de señales dependiente de las
proteínas JAK2/STAT3, PI3K y MAPK. Sus efectos radican en la inhibición de la secreción de insulina, por múltiples
mecanismos: inhibición de la expresión del transportador GLUT-2 (inhibiendo el acoplamiento estimulo-secreción),
apertura de los canales de K+ ATP con hiperpolarización celular, activación de la fosfodiesterasa 3b y disminución del
AMPc que inhibe la apertura de canales de Ca++ de la membrana, e inhibición de la transcripción del gen de insulina.

Aparte de los ya descritos, muchos factores regulan la secreción de insulina, estimulándola o inhibiéndola, el
siguiente cuadro recoge los más importantes.

Estimulantes Inhibidores
Hiperglicemia Hipoglicemia
GLP-1/GIP NPY
Arginina, Leucina Galanina
Glucagón Somatostatina
Acetilcolina Amilina
Estimulación beta-2 adrenérgica Estimulación alfa-2 adrenérgica
Oxintomodulina Leptina
Secretina Polipéptido pancreático
Prostaglandinas Beta-bloqueantes

El receptor de insulina pertenece a la superfamilia de receptores tirosina quinasa, es codificado en el cromosoma 19,
y está constituido por un dimero funcional de subunidades alfa/beta, donde las primeras son las responsables de
fijar el ligando, y las segundas inician la cascada de transducción de señales, mediante la autofosforilación en
residuos tirosina del dominio intracelular y la fosforilación de proteínas intracelulares. Existen dos grandes rutas de
transducción de señales: la vía a corto plazo, involucra a las proteínas IRS y PI-3K, y media los efectos metabólicos de
la insulina, sobre la expresión del transportador GLUT-4, y la actividad enzimática; mientras que la vía a largo plazo,
actúa mediante las proteínas Grb2 y MAPK, sobre factores de transcripción nuclear, controlando la síntesis proteica.
Es de destacar, que los ácidos grasos libres actúan antagonizando las rutas de transducción de señal del receptor de
insulina, por lo que generan una importante resistencia a sus efectos periféricos, lo que influye en la tendencia
diabetógena de los pacientes con obesidad.

La sensibilidad de los tejidos periféricos a la acción de la insulina se puede reflejar en la cantidad de hormona
necesaria para ejercer los efectos fisiológicos esperados de la hormona. Así como los ácidos grasos libres generan
resistencia a la insulina, el ejercicio físico la incrementa. La actividad mecánica del músculo esquelético incrementa la
expresión de transportadores GLUT-4 en la membrana celular, facilitando la captación periférica de glucosa,
independiente de la acción de la insulina.

La insulina es la hormona clave del periodo postprandial, estimulando la captación y el consumo de glucosa en los
tejidos periféricos, lo que contribuye a la disminución de la glicemia, es una hormona fundamentalmente anabólica,
que actúa sobre el metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas. Sus efectos fisiológicos los podemos resumir
de la siguiente manera:

- Incrementa la expresión del transportador GLUT-4 en músculo y tejido adiposo, incrementando la captación
de glucosa periférica
- Incrementa la glicolisis, mediante la expresión de las enzimas: fosfofructoquinasa, hexoquinasa, piruvato
quinasa, piruvato deshidrogenasa
- Inhibe la neoglucogenesis, mediante la inhibición de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y la fructosa 2,6
bifosfatasa
- Estimula la glucogenogenesis hepática, por la estimulación de la glucógeno sintasa
- Inhibe la glucogenolisis, por la desfosforilación de la glucógeno fosforilasa
- Estimula la enzima acetil CoA carboxilasa, lo que incrementa los niveles de Malonil CoA, el cual estimula la
lipogenesis mediante la enzima sintasa de ácidos grasos, así como inhibe la entrada de ácidos grasos a la
mitocondria y la beta oxidación, por la inhibición de la carnitina acil transferasa.
- Inhibe la enzima lipasa sensible a hormonas, lo que disminuye la lipolisis y los niveles de ácidos grasos libres
en plasma. Esta inhibición es fundamental, por el efecto diabetógeno de los AGL antes descrito, por lo que la
inhibición de la lipolisis es el proceso más sensible a la acción de la insulina.
- Incrementa la actividad de la lipoproteína lipasa y la entrada de AGL a las células
- Estimula la captación de aminoacidos y la síntesis proteína, al mismo tiempo que inhibe la proteólisis
- Estimula la expresión de la eNOS, ejerciendo un potente efecto vasodilatador en los vasos sanguíneos
- Estimula la actividad de las neuronas POMC/CART, e inhibe la producción de NPY en el hipotálamo,
ejerciendo, por lo tanto, una disminución del apetito en la etapa postprandial
- Estimula la reabsorción de Na+ renal.
- Inhibe la cetogénesis
- Aumenta la actividad de la bomba Na+/K+ ATPasa, incrementando la entrada de K+ al citoplasma
- Inhibe la movilización de Ca++ intracelular
- Aumenta las concentraciones de Mg++ y fosfatos inorgánicos intracelulares.

Vale la pena mencionar que las neuronas hipotalámicas tienen la capacidad intrínseca de sensar la disponibilidad
local de nutrientes, especialmente glucosa y AGL, regulando la producción hepática de glucosa de acuerdo a las
concentraciones de dichos productos. La elevación de la glicemia incrementa las rutas energéticas celulares y la
relación ATP/ADP, inhibiendo la proteína AMP quinasa, y estimulando la proteína mTOR, lo que abre canales de K+
de la membrana, y produce una hiperpolarización neuronal, bloqueando los impulsos simpáticos al hígado, para
inhibir la producción hepática de glucosa en situaciones postprandiales de alta disponibilidad de nutrientes.

Péptido C

El péptido C, se origina producto del clivaje de la proinsulina, y es liberado de forma equimolar con la insulina en las
células beta pancreáticas. Desde mediados del siglo XX se ha utilizado como un medidor de la actividad secretora de
las células beta, sin embargo, no se había planteado una función fisiológica al mismo, sino hasta finales de 1990,
cuando diferentes estudios identificaron los efectos beneficiosos de su administración exógena en pacientes con
diabetes mellitus, mejorando la función renal y neural. A concentraciones fisiológicas, el péptido C satura todos los
receptores de membrana celular, ubicados en células endoteliales, células tubulares renales, fibroblastos, etc, por lo
que la administración exógena en un paciente sano, no genera ningún cambio fisiológico, sin embargo, en un
paciente diabético, con fallas de la secreción de insulina, los niveles de péptido C caen, disminuyendo sus efectos
periféricos. Se postula que el receptor de péptido C se encuentra ubicado en la membrana plasmática, y media una
transducción de señal dependiente de proteína G, pero no ha sido completamente identificado

Los principales efectos intracelulares demostrados son el incremento de la actividad de la eNOS, y la producción de
NO endotelial, así como el incremento en la actividad de la bomba Na+/K+ ATPasa. Los factores de transcripción
nucleares controlan proteínas relacionadas con el crecimiento y migración celular, efectos antiapoptoticos y la
respuesta inflamatoria.

Amilina

La amilina es un polipeptido de 37 aminoacidos, producido por las células beta pancreáticas, donde es almacenada y
liberada junto con la insulina. Comparte una homología estructural con la familia de la calcitonina, el péptido
relacionado con el gen de calcitonina (CGRP) y la adrenomedulina. Se sintetiza como una preprohormona de 89
aminoacidos, la cual sufre una serie de conversiones hasta proamilina y amilina madura, gracias a las enzimas
proconvertasas PC1/3, PC2 y la carboxipeptidasa E, siendo esta última almacenada en los mismos granulos
secretores de insulina, con una concentración 10 veces menor. Así como el péptido C, esta hormona es metabolizada
solo a nivel renal, por lo que posee una vida media mayor a la insulina, similar a la del péptido C. Posee un receptor
de membrana, conformado por un dominio RAMP-3 y un dominio del receptor de calcitonina, acoplado a una
proteína G excitatoria.

Dentro de la homeostasis de la glucosa, participa inhibiendo, a corto plazo, la secreción de insulina estimulada por
glucosa, así como la secreción de glucagón. Disminuye las reservas de glucógeno muscular, mediante la estimulación
de la glucógeno fosforilasa y la inhibición de la glucógeno sintasa. Disminuye el vaciamiento gástrico, por lo que
reduce el incremento de los valores de glucosa postprandiales.

La amilina posee receptores dentro del SNC, especialmente en el área postrema, el nucleo accumbens y el nucleo del
tracto solitario, provocando una disminución en la producción de péptidos orexigenicos dentro del hipotálamo
lateral. En este sentido, puede trabajar junto con la leptina como una señal de adiposidad periférica, contribuyendo
a la disminución de la ingesta de alimentos y la pérdida de peso corporal. Considerando su papel en el control del
apetito, la disminución del vaciamiento gástrico, la secreción de glucagón y de jugo gástrico, la amilina ejerce un
potente efecto sobre la absorción de glucosa y nutrientes en el periodo postprandial, ejerciendo un efecto sinérgico
con la insulina en este sentido. Recientemente, se ha introducido al mercado farmacológico, análogos de los
receptores de amilina, con la finalidad de estimular la pérdida de peso corporal.

El hueso también es un blanco de acción para las hormonas pertenecientes a la familia de la calcitonina. Así como la
calcitonina actúa inhibiendo la actividad de los osteoclastos, para disminuir la calcemia, la adrenomedulina, el CGRP
y la amilina, pueden estimular células del linaje osteoblástico, promoviendo la formación de hueso, y
específicamente la amilina, inhibe la osteoclastogenesis y la producción de fosfatasa alcalina en el osteoclasto,
previniendo la resorción osea.

En pacientes con DM tipo 2, la amilina secretada por la célula beta, puede sufrir modificaciones postraduccionales,
que promueve la formación de fibras de amiloide insoluble, que precipitan en la matriz extracelular, y generan un
estado inflamatorio, que contribuye a la destrucción de las células beta del islote.

Glucagón

El glucagón es una hormona polipeptídica de 29 aminoácidos, codificada en el cromosoma 2, producida a partir del
preproglucagon en la célula alfa del islote de Langerhans. El pre pro glucagón en la célula alfa da origen al glucagón y
al fragmento mayor de proglucagon, sin embargo, no solo se expresa en la célula alfa, ya que las células
enteroendocrinas del intestino generan GLP-1, GLP-2 y glicentina, a partir del mismo precursor.
El principal estímulo para la secreción hormonal es la hipoglicemia, alcanzando la máxima secreción hormonal con
cifras de glucosa menores alrededor de 50 mg/dl. La estimulación simpática, la colecistoquinina, la secretina, y la
ingesta de aminoácidos también estimulan la liberación de esta hormona. Existen interacciones paracrinas entre la
célula beta y la célula alfa dentro del páncreas endocrino, en este sentido, la célula beta es capaz de liberar, junto
con la insulina, pequeñas concentraciones de GABA, el cual interactúa con receptores GABAergicos en la célula alfa,
cuya expresión se ve inducida precisamente por la misma insulina, provocando la hiperpolarización celular y la
inhibición de la liberación de glucagón. Los iones Zn++ liberados desde las vesículas secretoras de insulina, tambien
son capaces de inhibir la liberación de glucagón mediante la activación de los canales de K+ dependientes de ADP en
la célula alfa, aumentando la salida de K+, hiperpolarizando la célula. Las vesículas secretoras de glucagón en la
célula alfa tambien contienen glutamato, el cual puede promover, de forma autocrina, mayor liberación de glucagón,
o bien, de forma paracrina, la liberación de insulina o somatostatina.

El glucagón una vez liberado, circula de forma libre en plasma, con una vida media de 4 a 6 minutos, interactuando
con un receptor acoplado a proteína G, que activa a la adenil ciclasa, incrementando los niveles de AMPc y
estimulando a la proteína kinasa A.

Los principales efectos metabólicos del glucagón inducen hiperglicemia gracias a la estimulación de la glucogenolísis
hepática (por la glucógeno fosforilasa) y la neoglucogénesis, igualmente estimula la cetogénesis y la lipolisis.

La exposición al estrés, en forma de lesiones, infecciones, trauma, cirugías, también aumenta la secreción de
glucagón, de forma independiente a las cifras de glicemia, mediante la activación simpática adrenérgica, por lo
tanto, se ha postulado, que esta hormona contribuye a las adaptaciones metabólicas a la respuesta estrés,
generando hiperglicemia, aumento de la liberación de catecolaminas y cortisol. Como parte de esta adaptación, se
han descrito efectos cardiovasculares, incrementando la frecuencia y la contractilidad cardiaca, así como efectos
termogenicos, mediante el incremento del consumo de O2 periférico.
Somatostatina

La somatostatina es una hormona polipeptídica expresada en diferentes tejidos del organismo, a nivel de las células
D de la mucosa gástrica e intestinal, en las neuronas hipotalámicas y en las células delta de los islotes de Langerhans.
Se origina a partir de la preprosomatostatina, dando origen a dos péptidos maduros con actividad biológica, la SS-14
(14 aminoácidos) y la SS-28 (28 aminoácidos). Interactúa con receptores acoplados a una proteína Gi, inhibiendo la
adenil ciclasa, disminuyendo los niveles de AMPc intracelulares, usualmente ejerciendo efectos inhibitorios en la
función celular. La SS cumple efectos paracrinos dentro del islote, la SS-14 actúa mediante receptores SSR2 (existen
5 isotipos de receptores SS) inhibiendo la secreción de glucagón, mientras que la SS-28 interactúa con receptores
SSR5 para inhibir la secreción de insulina. Estos efectos inhibitorios forman parte de un asa de retroalimentación
negativa, ya que la secreción de la propia SS es estimulada por la insulina y el glucagón.

Polipéptido pancreático

Es una hormona de 36 aminoácidos, codificada en el cromosoma 17, producida en las células F o γ de los islotes, en
respuesta a la ingesta de una comida rica en proteínas, así como la CCK, el VIP y la gastrina. Sus efectos recaen en la
inhibición de la producción de insulina y somatostatina, inhibición de la secreción estimulada de ácido gástrico y
bilirrubina, inhibición de la producción de enzimas pancreáticas, relajación de la vesícula biliar y disminución de la
velocidad de absorción de nutrientes.
Ghrelina

Es una hormona de 28 aminoácidos, que deriva de la preproghrelina, sufre una modificación pos traduccional para
convertirse en ghrelina acilada sobre la que recaen los efectos biológicos. Es producida fundamentalmente en la
mucosa gástrica (80 – 90%) en condiciones de ayuno, sin embargo, tambien es expresada a nivel hipotalámico
(favoreciendo la secreción de hormona de crecimiento) y en menor cuantía, es producida en las células épsilon de
los islotes de Langerhans. Interactúa con un receptor acoplado a proteína G (GHSR1), activando rutas de
transducción de señales dependientes de la fosfolipasa C, la PKA y las proteínas MAPK. Dentro de los efectos
sistémicos encontramos el incremento de la secreción de hormona de crecimiento, aumento del apetito y del peso
corporal, sin embargo, cumple ciertos efectos paracrinos dentro del páncreas endocrino, inhibiendo la secreción de
insulina, somatostatina y polipéptido pancreático, estimulando la secreción de glucagón (como hormona de ayuno).
A su vez, la secreción de ghrelina es inhibida por la insulina y la somatostatina, siendo estimulada por el glucagón.