Leucemia linfoblástica aguda en niños

A APROXIMADAMENTE 6000 CASOS DE LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA (TODOS) se diagnostican

en los Estados Unidos anualmente; la mitad de los casos ocurre en niños y adolescentes. En los Estados
Unidos, ALL es el cáncer más común

entre los niños y la causa más frecuente de muerte por cáncer antes de los 20 años de edad.1,2 Los
síntomas que se presentan de ALL incluyen hematomas o hemorragia debido a trombocitopenia,
palidez y fatiga por anemia e infección causada por neutropenia. La infiltración leucémica del hígado, el
bazo, los ganglios linfáticos y el mediastino es común en el momento del diagnóstico. La leucemia
extramedular en el sistema nervioso central (SNC) o los testículos puede requerir modificaciones
específicas en la terapia.

Desde la primera descripción en 1948 de la remisión temporal de la leucemia inducida por

quimioterapia, 3 la LLA pediátrica ha proporcionado un modelo para la mejora de la supervivencia
entre pacientes con cáncer mediante mejoras progresivas en la eficacia de regímenes de quimioterapia
con múltiples agentes y mediante la estratificación de la intensidad del tratamiento según la las
características clínicas del paciente, las características biológicas de las células leucémicas y la
respuesta temprana al tratamiento, todas las cuales son predictivas del riesgo de relapso.
Colectivamente, estos avances han aumentado la tasa de supervivencia de menos del 10% en la década
de 1960 al 90% en la actualidad (Fig. 1). Nuevos descubrimientos están revelando la promesa y los
desafíos de las estrategias de medicina de precisión que integran la genómica de la leucemia en la
terapia contemporánea

EPIDEMIOL OGY Y R ISK FAC TOR S

En los Estados Unidos, la incidencia de LLA es de aproximadamente 30 casos por millón de personas
menores de 20 años, y la incidencia máxima ocurre entre los 3 y 5 años de edad.4 La incidencia varía
significativamente según la raza y el grupo étnico: 14,8 casos por millón de negros, 35.6 casos por
millón de blancos y 40.9 casos por millón de hispanos.5 La LLA infantil se desarrolla con mayor
frecuencia en los niños que en las niñas (proporción hombre: mujer, 55% a 45%).

Varios factores genéticos (principalmente el síndrome de Down6) se asocian con un mayor riesgo de
LLA, pero la mayoría de los pacientes no tienen factores hereditarios reconocidos. Los estudios de
asociación en todo el genoma han identificado variantes polimórficas en varios genes (incluidos
ARID5B, CEBPE, GATA3 e IKZF1) que se asocian con un mayor riesgo de ALL o subtipos específicos de
ALL.7-9 Las mutaciones raras de la línea germinal en PAX5 y ETV6 están relacionadas con la ALL
familiar .10,11 Pocos factores de riesgo ambientales están asociados con ALL en los niños. El aumento
de las tasas de la enfermedad se ha relacionado con la exposición a la radiación y a ciertos productos
químicos, pero estas asociaciones explican solo una minoría muy pequeña de casos.

BASE GENÉTICA DE TODOS

Todos comprenden entidades múltiples con distintas constelaciones de alteraciones genéticas

somáticas (figura 2) .12 Estas alteraciones genéticas incluyen aneuploidía (cambios en el número de
cromosomas), reordenamientos cromosómicos que desregulan la expresión génica o dan como
resultado la expresión de proteínas de fusión quiméricas, deleciones y ganancias de ADN, y mutaciones
de la secuencia de ADN.13 En promedio, los genomas de la ALL infantil contienen solo de 10 a 20
mutaciones de codificación no silente en el momento del diagnóstico y aproximadamente el doble en el
momento de la recaída14. Muchas mutaciones perturban los procesos celulares clave, incluida la
regulación transcripcional de desarrollo y diferenciación linfoide; regulación del ciclo celular; la ruta
supresora tumoral de la proteína TP53-retinoblastoma; receptor del factor de crecimiento, Ras,
fosfatidilinositol 3-quinasa y señalización JAK-STAT; metabolismo de nucleósidos; y modificación
epigenética. La perturbación de los dos últimos procesos es común en la recaída
LLA pueden ser precursores de células B o linfocitos T. En el 25 al 30% de los niños con LLA de células
B, las células leucémicas tienen una hiperdiploidia alta (> 50 cromosomas) debido a las ganancias
cromosómicas no aleatorias. Este subtipo está asociado con un pronóstico excelente. La hipodiploidía
(<44 cromosomas) ocurre en 2 a 3% de los niños con LLA de células B y es un fuerte factor pronóstico
negativo.16 Baja hipodiploidia (30 a 39 cromosomas), que se asocia con la presencia de mutaciones de
TP53 que con frecuencia se heredan , es una manifestación del síndrome de Li-Fraumeni

Las translocaciones cromosómicas y los reordenamientos intracromosómicos son tempranos,

posiblemente inician eventos en la leucemogénesis. Varios pueden detectarse en muestras de sangre
neonatal años antes de que haya manifestaciones clínicas de leucemia.18 Estas translocaciones y
reordenamientos están usualmente presentes en todas las células leucémicas, se retienen en la recaída,
14,19 y con alteraciones genéticas adicionales, inducen leucemia en el modelo experimental sistemas

Hay dos clases funcionales de

translocaciones La primera clase reubica oncogenes en regiones reguladoras de genes transcritos
activamente, causando expresión desregulada de una proteína intacta. Los ejemplos incluyen
translocaciones que ponen a C-MYC bajo el control del gen de inmunoglobulina de cadena pesada (IGH)
o cadena ligera (IGK e IGL) en hancers en el linfoma de Burkitt y la leucemia, reordenación del factor
similar al receptor de citocina 2 (CRLF2) y los genes del receptor de eritropoyetina (EPOR) para IGH e
IGK en la LLA de células B, 20,21 y yuxtaposición de los factores de transcripción TLX1 y TLX3 para los
loci del receptor de células T (TCR) en las células T ALL.22

La segunda clase principal de translocaciones yuxtapone dos genes para codificar una proteína
quimérica que tiene funciones distintas de las proteínas de las que se deriva. Un ejemplo importante es
la fusión ETV6-RUNX1, que fusiona dos factores de transcripción topoéticos hema; se observa en un
cuarto de los niños con ALL. Otros ejemplos importantes incluyen TCF3-PBX1, la translocación t (9; 22)
(q34; q11.2) que da como resultado la formación del cromosoma Filadelfia (Ph) y los reordenamientos
cromosómicos que involucran a la leucemia de línea mixta 11q23 de chro-mosoma (MLL) gene. El
cromosoma Ph codifica BCRABL1, una tirosina cinasa activada. MLL (KMT2A) codifica una histona
metiltransferasa que participa en la regulación epigenética del desarrollo de células sanguíneas. Más de
70 translocaciones diferentes obtienen MLL, creando proteínas de fusión que median la
autorrenovación aberrante de progenitores hematopoyéticos.23 Las translocaciones de MLL son
particularmente comunes en la ALL que se desarrolla antes de 1 año de edad (75% de los casos). Las
leucemias recidivadas por MLL tienen muy pocas mutaciones somáticas adicionales, particularmente
en bebés
Los estudios de secuenciación y perfiles genómicos han identificado subtipos adicionales de ALL. Estos
incluyen casos con desregulación del gen del factor de transcripción ERG25,26 y casos con
amplificación intracromosómica compleja del cromosoma 21,27.

En varios subtipos de ALL, no existe una única alteración cromosómica definitoria, pero estos subtipos
se definen por otras características patológicas o genómicas. Por ejemplo, la LLA prematura precursora
de células T es una leucemia progenitora y de células madre agresiva que tiene un inmunofenotipo
distinto y alteraciones genéticas dirigidas a factores de transcripción, vías de señalización y regulación
epigenética.28,29 Los pacientes con LLA Phlike tienen un perfil de expresión génica de células
leucémicas similar a eso en pacientes con ALL Phpositive, pero no tienen BCR-ABL1 y albergan una
amplia gama de alteraciones genéticas que activan la señalización de tirosina quinasa.30 Las más
comunes de estas alteraciones son las fusiones que involucran quinasas de "clase ABL" (ABL1, ABL2,
CSF1R y PDGFRB), que pueden ser dirigidos con ABL1 en inhibidores tales como imatinib y dasatinib, y
fusiones, mutaciones o deleciones que activan la señalización de JAK-STAT (incluidos los
reordenamientos de JAK2, CRLF2, EPOR y las mutaciones de JAK1, JAK2 y JAK3 y la interleuquina- 7
receptor).

Con la excepción de la leucemia mia reordenada por MLL en los bebés, cada uno de estos subtipos suele
tener múltiples alteraciones genéticas adicionales. Estas alteraciones comúnmente se dirigen a genes
que codifican proteínas implicadas en la señalización celular, las funciones supresoras de tumores y la
diferenciación linfoide. Los dos genes diana más comunes que gobiernan el desarrollo del linfoide B son
PAX5 (mutado en 35% de los casos de LLA en niños) e IKZF1 (mutado en 15%).

FACTORES PRONOSTICOS
Cuando se toman decisiones sobre la intensidad de la quimioterapia y la selección de pacientes en
primera remisión para el trasplante de células hematopoyéticas alogénicas (tabla 1), se consideran los
factores que predicen un aumento o disminución de la probabilidad de curación. Los principales
factores de pronóstico incluyen las características clínicas que están presentes en el diagnóstico, la bio
lógica y las características genéticas de las células leucémicas, y la respuesta temprana al tratamiento.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

La edad del paciente y el recuento inicial de glóbulos blancos son predictivos de los resultados, con una
edad más avanzada o un recuento más alto de glóbulos blancos que augura un peor pronóstico. Una
conferencia de consenso definió "riesgo estándar" (de 1 a 9,99 años y recuento inicial de glóbulos
blancos de <50,000 por milímetro cúbico) y "alto riesgo" (edad ≥10 años, recuento inicial de glóbulos
blancos ≥50,000 por milímetro cúbico, o ambos) TODOS los subgrupos que comprenden,
respectivamente, aproximadamente dos tercios y un tercio de los niños con linaje de células B ALL.32
Los lactantes menores de 1 año son un subgrupo especial de pacientes con peores resultados.

La edad y el recuento inicial de glóbulos blancos tienen una importancia pronóstica limitada en la LLA
de células T. Varios subtipos de LLA se presentan con mayor frecuencia en ciertas razas y grupos
étnicos, incluida la LLA TCF3-PBX133 y la LLA reordenada CRLF2 en los hispanos.34 Por lo tanto, las
variaciones genéticas hereditarias son importantes en la patogénesis de la LLA.

INMUNOPENOTIPO La superficie celular y la expresión citoplásmica de marcadores de linaje

(inmunofenotipo) clasifican a la ALL infantil en subgrupos de células B precursoras (85%) o de
células T (15%) que recuerdan las etapas normales de maduración linfoide. Los pacientes con
linfoma de Burkitt o leucemia tienen un inmunofenotipo de células B maduras, con expresión de
inmunoglobulina de membrana celular, reordenamiento del oncogén MYC y un curso clínico
agresivo pero curable. Muchas mutaciones que están relacionadas con la leucemogénesis se
dirigen a genes que regulan la diferenciación normal de las células B o las células T, deteniendo la
diferenciación35,36. Los pacientes con LLA de células T a menudo son hombres, negros, mayores
y menos hispanos que los pacientes con LLA de células B, tienen recuentos de leucocitos iniciales
más altos que los pacientes con LLA de células B y tienen ganglios linfáticos mediastínicos y
afectación del SNC (Tabla 2). Históricamente, la supervivencia entre los niños con LLA de células T
fue inferior a la de los niños con LLA de células B. Con el uso de terapia más intensiva, esta
diferencia se ha reducido sustancialmente37. Parte de la preponderancia de la LLA de células T en
niños y hombres jóvenes puede deberse a mutaciones específicas que se dirigen a los genes del
cromosoma X38,39. CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS Y GENÉTICAS Varias alteraciones
genéticas están asociadas con el resultado en niños con ALL. La hiperploidia alta y la codificación
críptica t (12; 21) que codifica ETV6-RUNX1 se asocian con un resultado favorable. Hipodiploidía
con menos de 44 cromosomas, 16 reordenamientos de MLL, 40 BCR-ABL1,41 LLA tipo Ph, 30
reordenamiento CRLF2, 34 amplificación intracromosómica del cromosoma 21,42 y el precursor de
células T temprano ALL29 se asocian con características clínicas de alto riesgo o un mal resultado.
Las alteraciones de IKZF1, que codifica el factor de transcripción lym fhoid Ikaros, son comunes en
ALL positivos y Ph. Estas alteraciones también están asociadas con un mal resultado.
RESPUESTA TEMPRANA AL TRATAMIENTO

El tiempo requerido para eliminar la población de micelocitos leuke a niveles indetectables es el factor
pronóstico más poderoso en la LLA en niños.45,46 Los niveles submicroscópicos de enfermedad
residual mínima en la LLA (1 célula de leucemia por 104 a 105 células normales) pueden medirse por
medio de la amplificación de la reacción en cadena de la polimerasa de los reordenamientos del gen
IGH o TCR notyp clo que son únicos para la leucemia de un paciente individual o mediante la detección
por citometría de flujo de combinaciones aberrantes de antígenos de superficie celular.47,48

El riesgo de falla del tratamiento y muerte es de 3 a 5 veces mayor entre los niños con niveles de
enfermedad residual mínima que son del 0,01% o más al final de la terapia de inducción y en puntos de
tiempo posteriores que entre aquellos con niveles inferiores al 0,01% .45,46,49,50 La intensificación de
la terapia para pacientes con niveles más altos de enfermedad residual mínima mejora el
resultado48,51. Las técnicas emergentes de secuenciación de próxima generación para la detección de
enfermedad residual mínima pueden ser útiles al proporcionar detección sensible. de células leuke mia
por debajo del nivel detectado de manera confiable por otras técnicas

MEJORAS EN SUPERVIVENCIA EN EL TIEMPO Casi 50 años atrás, la quimioterapia de

combinación indujo la remisión (desaparición de la evidencia clínica de leucemia y restauración de
la hematopoyesis normal) en 80 a 90% de los niños con LLA. Sin embargo, la enfermedad recayó
en casi todos estos niños, generalmente en el SNC, con tasas de supervivencia de 10 a 20% .53
La supervivencia aumentó considerablemente con la adición de irradiación craneoespinal o craneal
y quimioterapia intratecal54. Un hito importante en la terapia para niños con LLA fue el desarrollo
de un régimen intensivo de inducción y consolidación de 8 fármacos y 8 semanas, como lo
introdujeron Riehm et al.55. Este regi men, que ahora se llama protocolo I, se convirtió en la base
del tratamiento. El régimen de Berlín-Frankfurt-Münster, que es el núcleo de la mayoría de las
terapias contemporáneas para TODOS. Desde que se introdujo este régimen, grandes grupos de
investigación cooperativa e instituciones individuales han inscrito del 75 al 95% de los niños que
tienen un diagnóstico de LLA en América del Norte y Europa Occidental en ensayos clínicos. Estos
ensayos han llevado a mejoras notables en la supervivencia, con tasas de supervivencia sin
complicaciones a 5 años de hasta el 85% y tasas de supervivencia generales de hasta el 90%,
según los datos más recientes informados

TERAPIA CONTEMPORANEA
Los componentes básicos de varios
las terapias para niños con ALL son similares e incluyen varias fases discretas. La terapia de inducción
dura de 4 a 6 semanas e incluye un glucocorticoide (prednisona o dexametasona), vincristina, una
preparación de asparaginasa, el uso opcional de una antraciclina y quimioterapia intratecal. Casi todos
los pacientes en remisión constante, pero esto no es una cura, ya que la recaída ocurrirá
universalmente sin terapia adicional.

Después de la remisión, el tratamiento incluye de 6 a 8 meses de quimioterapia de combinación

intensiva que está diseñada para consolidar la remisión y prevenir el desarrollo de leucemia SNC
manifiesta. Luego se administra el tratamiento en una fase de intensificación diferida de 8 semanas
(protocolo II), basado en el protocolo I de Berlín, Frankfurt-Münster, de 8 semanas. Los ciclos repetidos
de metotrexato, administrados mediante infusión intravenosa corta o en altas dosis durante 24 horas
seguidas de la administración de ácido folínico para "rescatar" a los tejidos normales de los efectos
tóxicos, son un componente crítico de los regímenes de LLA contemporáneos.
Luego, los pacientes reciben terapia de mantenimiento basada en "anti metabolitos" de baja intensidad
durante 18 a 30 meses. Esta terapia consiste en mercaptopurina oral diaria o tioguanina y metotrexato
oral semanal. Algunos regímenes también incluyen "pulsos" periódicos de 5 a 7 días de glucocorticoides
y vincristina. Las razones exactas por las cuales se requiere terapia de mantenimiento y la composición
y duración más efectiva de la quimioterapia son desconocidas. Debido a que la terapia de
mantenimiento es prolongada y requiere la administración diaria de medicamentos orales, la
adherencia puede ser problemática; El 20% de los pacientes son menos del 90% adherentes, y la
disminución de la adherencia se asocia con un riesgo de recaída que es 4 veces más alto que el riesgo en
pacientes cuya tasa de adherencia es del 90% o más.62 Los polimorfismos del huésped pueden influir
en ambos la eficacia y la toxicidad de la captopurina mer, que es la columna vertebral de la terapia de
mantenimiento

TERAPIA DIRIGIDA AL SNC

La irradiación craneal mejoró dramáticamente las tasas de curación entre los pacientes con LLA en los
años 60 y 70, pero se asoció con un mayor riesgo de tumores secundarios del SNC, retraso del
crecimiento, endocrinopatías y efectos neurocognitivos64. Por consiguiente, la irradiación del SNC se
ha limitado a pacientes progresivamente más pequeños subgrupos a lo largo del tiempo.

Varios grupos de investigación han eliminado la irradiación del SNC para la mayoría o todos los niños
con LLA recién diagnosticada, y sus resultados son bastante similares a los obtenidos por grupos que
continúan incluyendo la irradiación en terapia para niños con LLA.56,59 El papel actual de la
irradiación del SNC es controvertido, pero todos los grupos ahora tratan al menos al 80% de los niños
que han diagnosticado la leucemia linfocítica aguda sin el uso de la irradiación craneal.

TRATAMIENTO DE TODO ABIERTO, INCLUIDO EL TRASPLANTE DE CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS

La recaída ocurre en 15 a 20% de los niños con LLA, y las tasas de curación son mucho más bajas
después de la recaída.65 Los factores pronósticos en la recaída incluyen el tiempo para volver a caer
(un tiempo más corto se asocia con un peor pronóstico), inmunofenotipo (células T el fenotipo
inmunológico se asocia con un peor pronóstico) y el sitio de recaída (la enfermedad de la médula ósea
se asocia con un peor pronóstico que la enfermedad medular extra) .66 Las células de leucemia
obtenidas de pacientes con recaída temprana con frecuencia contienen mutaciones que disminuyen la
sensibilidad al fármacos de la motilidad.67,68 Si la recaída ocurre después de completar el tratamiento
primario, la mayoría de los niños ingresará a una segunda remisión, y la posibilidad de curación es de
aproximadamente 50%. Si la recaída ocurre durante el tratamiento, la posibilidad de lograr una
segunda remisión es solo del 50 al 70%, y solo del 20 al 30% de los pacientes se curan

El trasplante alogénico de células hematopoyéticas se usa mucho más comúnmente después de una
recaída (en ≥50% de los pacientes) que durante la terapia primaria (en 5 a 10% de los pacientes). La
evaluación de la respuesta mínima a la enfermedad residual puede ser útil para determinar qué
pacientes deben someterse a una transplantación durante una segunda remisión y cuáles no deberían.
69

La ALL es con frecuencia una enfermedad policlonal, y las mutaciones en los subclones pueden
seleccionarse mediante quimioterapia y promover la resistencia. Estas incluyen mutaciones CREBBP
que están relacionadas con la resistencia a los glucocorticoides67 y las mutaciones NT5C2 y PRPS1 que
están asociadas con la resistencia a las tiofinas. [68,70,71] En futuros estudios, será importante
identificar las mutaciones emergentes que están asociadas con la resistencia y explorar la posibilidad
de modificar la terapia para eludir la recaída.

TARGETED THERAPY AND PRECISION MEDICINE

Las mejoras dramáticas en la supervivencia entre los niños con LLA durante los últimos 50 años se
deben casi exclusivamente a la identificación de las dosis y los programas más eficaces de agentes
quimioterapéuticos que han estado ampliamente disponibles para los déficits en lugar del desarrollo de
nuevas terapias. Recientes descubrimientos sobre la base genética de la ALL y el desarrollo de terapias
dirigidas a lesiones moleculares que impulsan la supervivencia de las células ALL han allanado el
camino para la expansión del uso de enfoques de medicina de precisión contra el cáncer.72 Un ejemplo
notable es el uso de inhibidores de la tirosina cinasa en pacientes con leucemia mieloide crónica, un
cáncer impulsado por la oncoproteína de fusión BCR-ABL173. El tratamiento con inhibidores de
tirosina kinasa (imatinib y agentes relacionados) ha convertido la leucemia mieloide crónica de una
enfermedad que requiere terapia intensiva que a menudo incluía hematopoyética el trasplante de
células madre a una enfermedad crónica que en la mayoría de los casos puede controlarse
exitosamente por décadas con tirosina cinasa oral en hibidores, con la posibilidad de suspender el
tratamiento en algunos pacientes.

La proteína de fusión BCR-ABL1 también ocurre en el 25% de los adultos y en el 3 al 5% de los niños
con ALL (ALL Ph-positiva), y en la LLA, en comparación con la leucemia mieloide crónica, se asocia con
alteraciones genéticas secundarias, particularmente alteraciones de IKZF1.75 Antes del uso de los
inhibidores de la tirosina quinasa, menos de la mitad de los niños con ALL Ph positiva sobrevivieron.41
La combinación de imatinib con quimioterapia citotóxica ha demostrado ser altamente efectiva en
niños con LLA Ph positiva y ha minimizado la necesidad para el trasplante de células hematopoyéticas
en la primera remisión76-78. La LLA de tipo Ph se asocia con un mal pronóstico, y es un candidato
lógico para la terapia con inhibidores de la tirosina cinasa individualmente adaptados30,43,79. Una
amplia gama de alteraciones genéticas activar la señalización de quinasa en ALL de tipo Ph; estos
incluyen una alta frecuencia de reordenamientos que convergen en un número limitado de vías de
señalización, incluida la clase ABL y la señalización JAK-STAT. Extensos estudios preclínicos muestran
que la activación de las vías de signación inducidas por estas alteraciones es sensible a los inhibidores
de la tirosina cinasa; esto sugiere que los enfoques de medicina de precisión deben ser exitosos en este
subgrupo de ALL. Estos hallazgos están respaldados por informes anecdóticos de respuestas
dramáticas de la LLA similar a la quimioterapia refractaria a la terapia con inhibidores de la tirosina
cinasa30,80. Esto es particularmente importante en niños mayores y adultos, en quienes la LLA tipo Ph
es más común30.

Un desafío importante en el diseño de futuros ensayos clínicos será garantizar la inscripción adecuada
de los pacientes que albergan cada clase de alteración genética. Para enfrentar este desafío, deberán
desarrollarse ensayos clínicos internacionales que involucren a múltiples grupos cooperativos, como se
ha hecho con éxito en los estudios de la LLA Ph-positiva.

INMUNOTERAPIA

CD19 es un antígeno de superficie celular que está presente a alta densidad en la mayoría de las células
de LLA B. Varios grupos han desarrollado estrategias para transducir células T autólogas con un
fragmento de anticuerpo anti-CD19 acoplado a dominios de señalización intracelular del receptor de
células T, redireccionando así los linfocitos T citotóxicos para reconocer y destruir las células de células
B de ALL. Estas células T modificadas por el receptor del antígeno quimérico proporcionan una nueva
opción de tratamiento importante.

En un estudio, 30 niños con LLA muy pretratados que habían recaído múltiples veces fueron tratados
con linfocitos T modificados por el receptor antigénico quimérico; El 90% de los niños alcanzaron la
remisión, con una remisión sostenida en aproximadamente dos tercios. Aproximadamente tres cuartas
partes de los niños estaban vivos 6 meses después de la infusión.81 Las remisiones fueron duraderas
con 1 a 3 años de seguimiento. Muchos pacientes tenían un síndrome de liberación de citocinas severo
después de la activación de las células T citotóxicas in vivo. Este síndrome fue acompañado por niveles
elevados de interleuquina-6 sérica que podrían tratarse con éxito con el anticuerpo monoclonal anti-
interleuquina-6 tocilizumab. Se es
El blinatumomab, un anticuerpo modificado genéticamente que contiene fragmentos que reconocen
tanto CD19 como CD3 (que está presente en todas las células T), proporciona una estrategia diferente
para controlar la respuesta inmunitaria de las células T contra TODAS las células y, por lo tanto, lleva
las células T directamente a contacto con células B de células B, lo que permite que las células T
citotóxicas las maten.82 Blinatumomab ahora se está evaluando en niños con una primera recaída de
ALL de células B (NCT02101853)
• EF:tánPalidez acentuada mucosas y tegumentos +++, caquéctica,
llevando a cabo estudios sobre la durabilidad de la terapia con células T del receptor de antígenos
quiméricos (ClinicalTrials.gov number, NCT02445222) y su papel en pacientes con ALL que tienen
conjuntiva pálida, ojos con pupilas isocóricas y
enfermedad menos avanzada (NCT02435849)

normorreflécticas, narinas permeables, mucosa oral hidratada

EFECTOS TÓXICOS A CORTO Y LARGO PLAZO DEL TRATAMIENTO
con crecimiento amigdalino grado II, descarga retrofaríngea,
Aproximadamente del 1 al 2% de los niños con ALL mueren antes de lograr la remisión y un 1 a 2%
faringe granulosa, se palpan cadenas ganglionares
adicional muere por efectos tóxicos durante la remisión.83 Los pacientes con síndrome de Down,
bebés, adolescentes mayores y aquellos que reciben terapia más intensiva tienen un mayor riesgo de
muerte por efectos tóxicos, principalmente debido a una infección. Los riesgos pueden mitigarse
retroauriculares
mediante modificaciones enyla submandibulares de que
terapia y la atención de apoyo. A medida 1 amejoran
3 cm dede diámetro,
las tasas
curación de la LLA infantil, las cuentas de defunción relacionadas con el tratamiento aumentan el
no porcentaje
dolorosas de todas lasamuertes.
la palpación, fijas, cuello con adenomegalias
bilaterales de 3,2,1.5,
Uno de los problemas ahuladas,
más molestos asociados nocontemporánea
con la terapia dolorosas, tórax
para ALL
osteonecrosis, que ocurre en 5 a 10% de los pacientes.84 El riesgo es mucho más alto entre los
es la adelgazado,

sin adolescentes
quedificultad (15 a 20%) que entre los niños pequeños, y las niñas se ven afectadas más comúnmente
respiratoria,
los niños. La osteonecrosis precordio
con mayor frecuencia hiperdinámico
afecta las articulaciones principales, sin soplos,
especialmente las caderas, las rodillas, los hombros y los tobillos, y con frecuencia requiere tratamiento
campos
quirúrgico,pulmonares
incluido el reemplazo decon murmullo
la articulación. vesicular
Las modificaciones bilateral,
en los programas de abdomen
administración de glucocorti coid pueden disminuir el riesgo de osteonecrosis
blando depresible no doloroso a la palpación, no
Los efectos adicionales relacionados con el tratamiento incluyen el síndrome metabólico y la obesidad,
esplenomegalia, hepatomegalia de 3-3-3 cm por debajo de
el deterioro cardiovascular y los efectos tóxicos del SNC y el sistema nervioso periférico. Cada uno es
causado por agentes antileucémicos altamente efectivos, y el riesgo de una persona de tener efectos
reborde costal,porcadenas
tóxicos está influenciado factores genéticosinguinales
del huésped que influyenpalpables
en el metabolismo dey la 1 cm de
actividad del fármaco. Por lo tanto, un objetivo importante es la adaptación de la exposición al fármaco
diámetro
de acuerdo con bilateral, genitales
el riesgo previsto detóxicos
de recaída y efectos acuerdo a edad y sexo, pulsos en
específicos.

las Seson
4espera
extremidades,
que un niño que se cure llenado
de ALL tenga capilar
de 60 a 80 años distal de 2 Las
de vida restante. segpreguntas críticas
si la esperanza de vida se acorta por la leucemia, su tratamiento o ambos, si las condiciones
crónicas de salud que afectan la vida diaria se desarrollan con mayor frecuencia o mayor veracidad en
los sobrevivientes que en las personas que nunca fueron tratadas por LLA infantil. y si existen efectos
emocionales o neurocognitivos duraderos que limitan la plena realización del potencial de un
sobreviviente. Desafortunadamente, muchos sobrevivientes de ALL tienen efectos tóxicos crónicos, 86
y los efectos neurocognitivos parecen aumentar a medida que se acercan a la edad media.64 El
seguimiento continuo a largo plazo de las personas con ALL en la infancia es esencial para definir los
riesgos y desarrollar estrategias para reducir los riesgos, mejorar los efectos tóxicos, o ambos