Artículo de revisión: prescripción de medicamentos en pacientes con cirrosis - una

guía práctica

Métodos
Se realizó una búsqueda indexada de MEDLINE usando palabras clave cirrosis,
lesión hepática inducida por fármacos, farmacodinámica (DP), PK, disposición del
fármaco y reacciones adversas a los medicamentos. La información inédita de la
Administración de Alimentos y Drogas y la industria también fue revisada.

Resultados
La mayoría de los medicamentos no se han estudiado adecuadamente en cirrosis,
y la información de prescripción a menudo falta. En general, se recomiendan dosis
más bajas basado en cambios PK, pero los datos son limitados en términos de
correlacionar los efectos de PD con el grado de insuficiencia hepática. Muy pocas
drogas se ha documentado que aumentan su potencial de hepatotoxicidad cirrosis;
la mayoría de estos implican agentes antituberculosos o antirretrovirales utilizados
para VIH o hepatitis viral. Paracetamol se puede usar con seguridad cuando se
prescribe en dosis relativamente pequeñas (2-3 go menos por día) durante
períodos cortos, y se recomienda como tratamiento de primera línea del dolor. Por
el contrario, los AINE deben ser usado con precaución (o no en absoluto) en la
cirrosis avanzada. Inhibidores de la bomba de protones se han relacionado con un
mayor riesgo de peritonitis bacteriana espontánea (SBP) en cirrosis y debe usarse
con cuidado.

El uso de medicamentos en pacientes con cirrosis con frecuencia plantea varias

preocupaciones, especialmente para los gastroenterólogos y hepatólogos que a
menudo se les pide su opinión con respecto a la seguridad de los medicamentos en
este entorno.
La posibilidad de que la lesión hepática aguda inducida por medicamentos (DILI)
podría desarrollar y empeorar la enfermedad hepática subyacente esuno de los
temores más comunes de prescribir prescripción así como agentes de venta libre
(OTC) .4 Sin embargo, los riesgos de precipitar o empeorar la falla renal, inducir
sangrado gastrointestinal (GI) y provocar la encefalopatía hepática (HE) es, de
hecho, más probable escenarios en el paciente cirrótico. Los cambios que pueden
ocurrir en la disposición del fármaco, el metabolismo, la excreción y eliminación
como resultado de la cirrosis, la presencia de ascitis o la influencia de transyugular
intrahepática portosistémica shunts (TIPS) u otros factores en la sangre hepática
fluidez, presentan desafíos únicos para determinar la mejor forma de prescribir la
multitud de agentes que se usan para tratar trastornos hepáticos y no hepáticos en
este población, como se discutirá.
Situaciones frecuentes donde los medicamentos son utilizado para manejar las
diversas complicaciones de la cirrosis incluir el uso de diuréticos, bloqueadores
beta, medicamentos
para el tratamiento del insomnio y la reversión del sueño, el alcohol abstinencia,
alivio del dolor agudo y crónico, y el uso de sedantes y anestésicos para
endoscopia y cirugía procedimientos, además del uso rutinario de medicamentos
para tratar una variedad de otras condiciones médicas comórbidas, incluyendo el
uso a corto y largo plazo de ácido supresivo
medicamentos y varios agentes antimicrobianos. Herbario y otros medicamentos
complementarios y alternativos son comúnmente utilizados por pacientes con
enfermedad hepática crónica (CLD), incluidos aquellos con cirrosis avanzada, y
puedenestar asociado con efectos adversos imprevistos.
Entre los muchos medicamentos que se pueden usar en la cirrosis, hay una serie
de medicamentos potencialmente hepatotóxicos que a menudo son de particular
preocupación en pacientes con enfermedad hepática terminal.3 El principal de
ellos es el paracetamol
(acetaminofeno) y otros analgésicos de venta libre.
Hace años, Zimmerman, el padre de la droga moderna inducida hepatotoxicidad,
opinó que la mayoría de los pacientes con la enfermedad hepática preexistente no
era más probable que otras experimentar una lesión hepática por exposición a
drogas que puede causar daño hepático idiosincrásico.1 Sin embargo, él nos
recordó que a pesar de la falta de datos que sugieren que la mayoría de los
medicamentos hepatotóxicos eran dañinos en el entorno de
CLD, en caso de que ocurra una reacción DILI, las consecuencias podría ser más
grave en pacientes con insuficiencia hepáticafunción.1 Andreasen también expresó
una opinión similar
quien notó que a pesar de las reacciones hepatotóxicas no predecibles no parece
ocurrir con mayor frecuencia en pacientes con hepatopatía que en otros, la
hepatotoxicidad podría aún estar enmascarado por la enfermedad hepática
subyacente o los efectos del alcohol.
Como resultado, muchos médicos y pacientes evitan el uso de medicamentos,
como paracetamol para dolores de cabeza u otros alivio del dolor, 4 así como el
uso de estatinas para el tratamiento hipercolesterolemia en pacientes con cirrosis,
y muchas veces en pacientes con grados menores de insuficiencia hepática
Sin embargo, la realidad es que el número de agentes informaron que aumentan el
riesgo de hepatotoxicidad en CLD sigue siendo relativamente pequeño. En
particular, el uso de medicamentos antituberculosos (ATD) y terapias
antirretrovirales altamente activas (TARGA) en los pacientes con hepatitis viral
crónica se encuentran entre los más comúnmente citado como tener un mayor
riesgo de agudaDILI.8, 9 Hay casos raros e informes de casos de
otros agentes que causan lesiones en este entorno, pero en general, la mayoría de
los medicamentos pueden usarse y se usan con seguridad. En contraste, varios
existen ejemplos clínicos donde el tratamiento de un la enfermedad hepática
subyacente se realiza con seguridad con medicamentos que tienen el potencial de
lesión hepática. Esto incluye metotrexato en pacientes con cirrosis biliar primaria,
10 el uso de las glitazonas en el manejo de personas no alcohólicas
esteatohepatitis11 y estatinas, que se están cada vez más utilizado en una serie
de ajustes de CLD con beneficios efectos, 12 entre los ejemplos más recientes.
Mientras una mayor vigilancia por parte de los prescriptores debe ser conducidos
cuando se usan drogas en CLD, el riesgo de descompensación u hospitalización
entre los cirróticos que toman los analgésicos de venta libre (OTCA) no se
mostraron aumentar en dos estudios recientes.13, 14
En esta revisión, resumimos los riesgos potenciales asociados con el uso de varios
medicamentos y drogas clases utilizadas en la cirrosis en base a los posibles
cambios en metabolismo y disposición del medicamento.

CONCLUSIONES
El uso seguro de medicamentos en pacientes con EPC es una desafío continuo para
prescriptores y pacientes por igual. Esta se vuelve especialmente cierto en
pacientes con cirrosis, en a quien pueden ocurrir cambios significativos en el
metabolismo y manejo de varios agentes, específicamente aquellos medicamentos
que sufren un metabolismo de primer paso o se metabolizan por la vía enzimática
CYP3A. La presencia de derivaciones portosistémicas, incluido TIPS, puede conducir
a
Aumento de la biodisponibilidad de los medicamentos que conducen a la
prolongación del QTc en cirróticos, que pueden precipitar potencialmente arritmias
ventriculares fatales.
Muy pocos medicamentos han demostrado tener su hepatotoxicidad potencial
potenciado por CLD con o sin cirrosis; casi todos estos implican antituberculosos
agentes administrados en el contexto de la hepatitis B o C crónica y entre
pacientes con VIH / SIDA. Estatinas, en particular, parece ser beneficioso en la
hepatitis C crónica y otros causas de la cirrosis y pueden prevenir la progresión a
HCC.
Se recomiendan dosis más bajas para el uso de varios drogas en la cirrosis, aunque
en muchos casos, la razón porque esto se basa principalmente en mecanismos de
eliminación reducidos en lugar de cualquier exceso conocido de riesgo de
hepatotoxicidad u otros efectos adversos de PD. AINE, en general, debe usarse con
precaución (o no hacerlo) en cirróticos debido a su riesgo de precipitar insuficiencia
renal e inducir o empeorando la hemorragia gastrointestinal. Sin embargo, los
OTCA son ampliamente prescrito, aunque no parecen aumentar el riesgo de
hospitalización. Paracetamol (acetaminofeno) es seguro en pacientes con EPC,
incluidos cirrosis cuando se usa en dosis pequeñas (2-3 g o menos / día)
por cortas duraciones, y se recomienda como primera línea Tabla 12 | Enfoque para
prescribir analgésicos en cirrosis - método de Chandok y Watt204 Tipo de dolor
Secuencia de medicamentos recomendados Visceral/ musculoesquelético
Acetaminofén <2-3 g / día o Tramadol 25 mg por vía oral q8h Para intratable dolor*
Hidromorfona 1 mg por vía oral q4h o Fentanyl 12.5 mg tópicamente q72h
Nortriptilina neuropática 10 mg por vía oral por la noche o Desipramina 10 mg por
vía oral por la noche o Gabapentin 300 mg por vía oral / día o
Pregabalina 150 mg por vía oral dos veces al día y Acetaminofén <2-3 g / día * No
combine narcóticos con tramadol.
Tratamiento del dolor visceral o musculoesquelético. La mayoría de los narcóticos
y las BZD se evitan mejor ya que sus vidas medias pueden prolongarse en cirrosis
y puede precipitar o empeorar encefalopatía Propofol (sin BZD o narcóticos) es
bien tolerado entre pacientes cirróticos sometidos a endoscopia procedimientos y
el isoflurano es una inhalación preferida
anestésico para cirróticos sometidos a hígado trasplante. Muchos pacientes con
EPC usan remedios herbales, y los médicos deben ser conscientes de que algunos
pueden ser hepatotóxicos, por lo que es esencial para obtener un medicamento
completo historial de uso, incluidos todos los medicamentos recetados y OTC y
suplementos.
Inhibidores de la bomba de protones y otros supresores de ácido los agentes se
han relacionado con un mayor riesgo de PAS en cirróticos y debe usarse con
precaución o evitarse enteramente. Cuando sea necesario, la terapia de corta
duración debe ser considerado, junto con el uso de antibióticos profilácticos para
prevenir la bacteriemia en pacientes con varicela o otras hemorragias
gastrointestinales sometidas a endoscopia u otra invasión procedimientos. Los
antibióticos también se recomiendan para prevenir SBP recurrente en pacientes
que han tenido éxito tratado por un episodio anterior; si o no esto reducirá el
riesgo de SBP de agentes supresores de ácido no se ha estudiado formalmente,
pero es probable que sea prudente recomendación.
 Diagnóstico no invasivo de fibrosis hepática y cirrosis
Abstracto
La evaluación y el seguimiento de la fibrosis hepática y la cirrosis han sido
tradicionalmente realizados por biopsia hepática. Sin embargo, durante los últimos
20 años, se ha vuelto evidente que este "estándar de oro" es imperfecto; incluso
de acuerdo para sus proponentes, es solo "el mejor" entre los disponibles métodos.
Intenta descubrir el diagnóstico no invasivo
herramientas han producido puntajes múltiples, fórmulas e imágenes modalidades.
Todos son mejor tolerados, más seguros, más aceptables para el paciente, y puede
repetirse esencialmente tan a menudo como necesario. La mayoría son mucho
menos costosos que la biopsia hepática.
En consecuencia, su uso está creciendo, y en algunos países la cantidad de
biopsias realizadas, al menos para la rutina la evaluación de la hepatitis B y C, ha
disminuido drásticamente. Sin embargo, la precisión y el valor de diagnóstico de la
mayoría, si no todos, de estos métodos sigue siendo controvertido. En esto revisión
para el médico en ejercicio, analizamos y biomarcadores novedosos y técnicas
físicas. Podemos ser testigo en los últimos años el comienzo del fin de la primera
fase para el desarrollo de métodos no invasivos
marcadores La evidencia preliminar sugiere que podrían estar en al menos tan
bueno como la biopsia hepática. Nuevos marcadores experimentales y las técnicas
de imagen podrían producir un cambio dramático en el diagnóstico en el futuro
cercano.

PANORAMA GENERAL DE LA FIBROSIS HEPÁTICA

La fibrosis hepática, que conduce a la cirrosis hepática, es el resultado de varios
procesos, que incluyen la estimulación de fibrogénesis [síntesis de la matriz
extracelular (MEC)] y regulación de la fibrólisis (degradación de ECM) [6,7]. Es
iniciado por una variedad de insultos que conducen a la muerte de hepatocitos,
infecciones virales prominentes [hepatitis B virus (VHB), virus de la hepatitis C
(VHC)], alcohol y dieta [enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD)]. Esto
lleva a la activación de las células estrelladas hepáticas (HSC), que
es el principal mecanismo que conduce a la fibrosis hepática [8].
Las HSCs son un almacenamiento principal para el retinol, un precursor de
vitamina A, y controlar el recambio de MEC por secreción de metaloproteinasas de
matriz (MMP) e inhibidores de MMP (TIMPs). Tres etapas están involucradas en el
fibrogénico proceso a través de la activación de HSC: un preinflamatorio fase de
activación de HSC al morir los hepatocitos, una fase inflamatoria, cuando las HSCs
están más allá estimulado para transdiferenciarse a miofibroblastos (MFB) [9], y
una fase posinflamatoria, cuando los MFB
segregar citocinas estimulantes y componentes de ECM.
Estas citoquinas pueden estimular MFB y HSCs, creando un circuito de
retroalimentación positiva que perpetúa el proceso fibrogénico. La citocina
principal que media este
el efecto es el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β)[10]. TGF-β
estimula la expresión del gen ECM y disminuye Degradación de ECM por
downregulation de MMP y
upregulation de TIMPs. HSCs también pueden ser activados a través del estrés
oxidativo en forma de oxígeno reactivo especie, un camino importante en la lesión
hepática alcohólica,
NSFLD y sobrecarga de hierro. La especie oxidativa puede también ser producido
por células de Kupffer activadas. MFBs cambiar la estructura del ECM alterando los
tipos
de colágeno depositado, laminina, glicoproteínas y proteoglicanos (por ejemplo,
sulfato de heparano). Cambios en la secreción y degradación de los componentes
de ECM se utilizan como biomarcadores para algunos de los no invasivos t écnicas
de detección. El cambio en la estructura de ECM a su vez, aumenta la rigidez ECM,
un cambio que es medido en algunas de las técnicas físicas para diagnóstico no
invasivo de fibrosis hepática.

MARCADORES DE SUERO
Muchos de los marcadores séricos son enzimas que son medidos en pruebas de
laboratorio de rutina, pero no son específicos al hígado y puede liberarse tras la
inflamación de
otros tejidos. Otros son moléculas secretadas, como bilirrubina, alfa-fetoproteína,
alfa-2 macroglobulina, haptoglobina y apolipoproteína A1.
La albúmina se secreta específicamente del hígado y sus niveles se reducen
principalmente en la enfermedad hepática grave, pero también en otras
enfermedades clínicamente relevantes (inflamatorias enfermedades,
enfermedades renales con proteinuria significativa,
desnutrición, enteropatía perdedora de proteínas). Por lo tanto, aunque la albúmina
es un buen indicador de mala salud, carece de especificidad para la enfermedad
hepática.
Ninguno de estos marcadores es de mucha utilidad en sí mismo, pero son útiles
cuando se combinan en paneles marcadores [11,12].
Combinaciones de biomarcadores o paneles marcadores se han establecido en los
últimos años para uso clínico.
Los más comunes se resumen en la Tabla 1. Todos están basados en biomarcadores
indirectos (ver a continuación), a excepción del ácido hialurónico o hialuronano
(HA) y
paneles que lo incluyen (Fibrometer y Hepascore). Aunque algunos de estos
marcadores o combinaciones de ellos, ahora están establecidos en el uso clínico,
su el valor pronóstico no es claro. Ellos son cada vez más útil en la exclusión de la
fibrosis avanzada y la cirrosis pero no distingue bien temprano e intermedio etapas
de la fibrosis, un problema compartido con
pasado "estándar de oro" - LB [3,13]. Sin embargo, algunos marcadores
experimentales novedosos tienen promesa de mejorar esta capacidad diagnóstica
no invasiva en el futuro cercano. Los biomarcadores se pueden dividir en directos y
marcadores indirectos. Los biomarcadores directos reflejan el cambios en la
estructura de ECM, incluidos los marcadores de Volumen de negocios de ECM,
fibrogénesis y fibrólisis. Indirecto los biomarcadores están relacionados con daño
hepático y / o disminución en la función hepática, durante el desarrollo de la
fibrosis y cirrosis. También se les ha llamado clase I (directa) y biomarcadores de
clase Ⅱ (indirectos) [14]. Por el bien de claridad, discutiremos lo establecido y
experimental marcadores por separado. Marcadores de suero establecidos Relación
AST / ALT: ALT y AST comúnmente mal nombrados "Pruebas de función hepática"
son en realidad "daño hepático"
pruebas ", ya que se liberan de las células dañadas. Tomado juntos, producen
mucha más información que cada uno solo De Ritis et al [15] propusieron la
relación AST / ALT en 1957, solo 2 años después de que se describieron estas
pruebas. Williams y Hoofnagle de los Institutos Nacionales de Health (NIH)
describió hallazgos muy similares en 1988:
"En la mayoría de los casos de hepatitis viral crónica, la relación AST / ALT fue
menor que 1.0. Sin embargo, hay fue una correlación estadísticamente significativa
entre el
Relación AST / ALT y la presencia de cirrosis. Entre 100 pacientes con hepatitis
crónica tipo B, la media La relación AST / ALT fue de 0,59 en aquellos sin cirrosis y
1.02 en aquellos con cirrosis. Además, el AST / ALT proporción a menudo subió a
más de 1.0 cuando la cirrosis primero se hizo manifiesto Por lo tanto, el hallazgo de
un AST / ALT relación de más de 1.0 en un paciente con no alcohólico la
enfermedad hepática debe sugerir la presencia de cirrosis.
Además, el uso de la relación AST / ALT como medio de separar la hepatopatía
alcohólica y no alcohólica debe atenuarse con el conocimiento de que esta relación
puede ser menos útil en presencia de cirrosis ". El grupo de Testa de Génova
demostró en 1999 que La relación AST / ALT de <1 clasificó correctamente a 170
pacientes sufriendo de hepatitis crónica, y mal clasificado siete pacientes que
sufren de cirrosis como sufrimiento de la hepatitis crónica Por lo tanto, una
proporción <1 descarta cirrosis con un alto grado de certeza. El AST / ALT la
proporción se desempeñó peor entre 171 cirróticos; en efecto, 130 tenían una
proporción> 1, pero 41 tenían una proporción de <1. Allí también fue una fuerte
correlación entre el De Ritis
formación de índice y monoetilglicinaxilidida (MEGX), y el aclaramiento de verde de
indocianina (ICG) [16].
Es fascinante observar que 16 años después, en el Asociación Europea para el
Estudio del Hígado (EASL) Curso de posgrado 2015, uno de los que se llevan a casa
mensajes era idéntico: "suero simple y complejo pruebas basadas tienen> 90% de
valor predictivo para excluir la cirrosis, aunque son poco predictivos de cirrosis
"[17] McPherson et al [18], de Newcastle upon Tyne encontró que el índice de De
Ritis podría evitar LB en 69% de pacientes NAFLD y tenían un predictivo negativo
valor (VPN) para excluir la fibrosis avanzada del 95% a corte de 0.8. Los otros
puntajes, el Bardo, la Fibrosis 4 (OFIB-4), y la puntuación de fibrosis NAFLD,
también se realizó muy bien, ahorrando 38% -62% de las biopsias.
PUNTOS DE INTEGRACIÓN PRÁCTICA Y
CONCLUSIONES
Somos de la opinión de que herramientas gratuitas y potentes como FIB-4, De Ritis
Ratio y APRI, preferiblemente con tecnologías de imagen de bajo costo (como se
discutió
arriba), pero posiblemente sin ellos, debería ser el primero paso en la evaluación
de la fibrosis hepática y la cirrosis.
Una gran parte, si no una abrumadora mayoría de hígado biopsias podrían ser
evitadas.
Algunos de los marcadores séricos experimentales, especialmente aquellos que
son específicos del hígado, combinados con nuevas técnicas de imagen y físicas
podrían crear una escenario casi libre de biopsias en el futuro cercano.