El etanol es un pequeño dos de alcohol de carbono que, debido a su

pequeño tamaño y el grupo hidroxilo alcohólico es soluble tanto en

entornos acuosos y lípidos. Esto permite etanol para pasar libremente a
partir de fluidos corporales en las células. Puesto que la circulación portal
de la tripa pasa primero a través del hígado, el grueso de alcohol ingerido
se metaboliza en el hígado. El proceso de oxidación de etanol implica al
menos tres vías enzimáticas distintas. La vía más significativo,
responsables de la mayor metabolismo de etanol, se la iniciada por la
alcohol deshidrogenasa, ADH. La ADH es un NAD+ enzima que requiere
expresa en altas concentraciones en los hepatocitos. Las células
animales (principalmente los hepatocitos) contienen ADH citosólica que
se oxida el etanol para acetaldehído. El acetaldehído luego entra en la
mitocondria donde se oxida a acetato por uno de varios aldehído
deshidrogenasas (ALDH). Un ALDH citosólica existe pero es
responsable de sólo una cantidad menor de oxidación acetaldehído.
La segunda vía importante para el metabolismo del etanol es el
etanol microsomal oxidante sistema (siglas en Inglés: MEOS) que
implica la CYP2E1 enzimático del citocromo P450 y requiere NADPH en
vez de NAD+ En cuanto a la ADH. La vía MEOS se induce en las
personas que crónicamente consumen alcohol.
La tercera vía implica una vía no-oxidativa catalizada por ácido graso
de éster etílico (siglas en Inglés: FAEE) sintasa. Esto da como resultado
última vía en la formación de etilo de ácido graso ésteres y tiene lugar
principalmente en el hígado y el páncreas, los cuales son altamente
susceptibles a los efectos tóxicos del alcohol.
Oxidación de etanol también puede ocurrir en los peroxisomas a
través de la actividad de la catalasa. Sin embargo, esta vía de la
oxidación requiere la presencia de un peróxido de hidrógeno (H2O2)
sistema de generación y, como tal no desempeña ningún papel
importante en el metabolismo del alcohol bajo condiciones fisiológicas
normales.
Regreso al inicio

Acetato de EtOH y Metabolismo del Hígado Graso

En condiciones normales, los niveles de acetato en el suero humano
es <0,2 mM. Por lo tanto, las funciones del metabolismo de acetato en
mamíferos en condiciones normales fisiológicas condiciones quedan por
ser establecidos. Fuentes normales fisiológicos de acetato de incluir
fermentación bacteriana en el colon, lo que aumenta significativamente
cuando el consumo de una dieta alta en fibra. Esta acetato intestinal
entra en la circulación portal y es tomado por la hígado donde se
convierte en acetil-CoA. Generación intracelular de acetato es la
consecuencia de la enzima citosólica de expresión ubicua acetil-CoA
hidrolasa. El acetato puede entonces ser salvado por la reactivación de
la acetil-CoA. En el sistema nervioso, el neurotransmisor acetilcolina
(ACh) es degradado a acetato por la acetilcolinesterasa. Con el fin de
reponer la piscina de la ACh acetato debe ser reactivado a acetil-CoA
para que pueda participar en la reacción catalizada por la colina
acetiltransferasa. Acetato también se genera dentro del núcleo de todas
las células a través de la acción de las histonas desacetilasas (HDAC).
Al igual que con las otras fuentes de acetato, acetato de este nuclear
debe reactivarse antes de que pueda ser oxidado o reutilizados. En
condiciones de ayuno prolongado y la diabetes tipo 1, el vías endógenas
de producción de acetato son las fuentes principales para el acetato de
suero. Tras el consumo de etanol, niveles de acetato puede ser elevado
por tanto como 20-veces.
Acetato, de cualquier fuente, se convierte en acetil-CoA por la ATP-
dependiente de la acetil-CoA sintetasas (AceCS) por la reacción
siguiente:

ATP + acetato + CoA <——> AMP + PPi + acetil-CoA

Los seres humanos expresan citosólica y mitocondrial acetil-CoA

sintetasas, AceCS1 y AceCS2, respectivamente. Expresión de AceCS1
es bajo el control de SREBP-1c, que es en sí misma
transcripcionalmente regulada por PGC-1α. Curiosamente, AceCSs
mamíferos están regulados por acetilación reversible catalizada por las
situins, SIRT1 y SIRT3, y la actividad de PGC-1α también está regulada
por la actividad de SIRT1. Citosólica AceCS1 es un objetivo de SIRT1
 citoplasmática mientras que, AceCS2 mitocondrial es un objetivo de
SIRT3 mitocondrial.
Las principales causas del síndrome de hígado graso (esteatosis
hepática), inducidos por el consumo excesivo de alcohol son la
alteración de NADH / NAD+ niveles que a su vez inhibe
la gluconeogénesis, inhibe la la oxidación de ácidos grasos y inhibe la
actividad de la ciclo TCA (ver más abajo para más detalles). Cada uno
de estos inhibido vías da lugar a la desviación de la acetil-CoA en de
novo la síntesis de ácidos grasos. El etanol también se ha demostrado
para activar SREBP-1c que resulta en la activación de la transcripción
de numerosos genes implicados en la lipogénesis. Sin embargo, dado
que grandes cantidades de acetato se generan a través de metabolismo
del etanol en el hígado, esto puede ser un contribuyente significativo a
la piscina global de acetil-CoA utilizado como el precursor para la
biosíntesis de ácidos grasos y colesterol.
Regreso al inicio

Las Enzimas del Metabolismo de Etanol

Alcohol Deshidrogenasas
En los seres humanos existen múltiples isoformas de la ADH
codificadas por siete diferentes genes de la ADH. Los siete Genes de la
ADH residen en el cromosoma 4q21–p24. Todos los genes humanos de
ADH son miembros de una gran familia de enzimas conocida como la de
cadena media deshidrogenasa / reductasa (siglas en Inglés: MDR)
superfamilia. Dentro del genoma humano hay en al menos 25 miembros
de la familia de genes MDR. Funcional ADH existe ya sea como un homo
o un heterodímero y las enzimas activas se dividen en cinco clases
distintas denotados I–V. Cabe señalar que los humanos evolucionaron
para expresar múltiples genes isoformas de ADH y, alcoholes no para el
metabolismo de etanol, pero para metabolizar natural que se encuentra
en los alimentos, así como los producidos por las bacterias intestinales.
Como un ejemplo, una forma de ADH (codificada por el gen gen ADH7)
es responsable del metabolismo de etanol no sólo sino también retinol a
retinaldehído que es la forma de vitamina A necesaria para la visión.

Alcohol Deshidrogenasas de Mamíferos

 Gene Protein KM(mM) para el Tejido
Gene Nombre
Clase Name Etanol Primario
ADH1A I α 4.0 hígado
ADH1B*1 I β1 0.05 hígado, pulmón
ADH1B*2 I β2 0.9
ADH1B*3 I β3 40
hígado,
ADH1C*1 I γ1 1.0
estómago
ADH1C*2 I γ2 0.6
ADH4 II π 30 hígado, córnea
ADH5
ampliamente
(también identificado III χ >1,000
expresado
como ADHX)
ADH6 V ADH6 desconocida estómago
hígado,
ADH7 IV μ or σ 30
estómago
Las formas hepáticas de ADH se derivan de las subunidades de
proteínas codificadas por los genes de clase I: ADH1A, ADH1B, y
ADH1C. La α, β, y γ subunidades codificadas por estos tres genes,
respectivamente, pueden formar homo y heterodímeros y se ha indicado
anteriormente. Estas isoformas de la ADH dar cuenta de la gran mayoría
de etanol oxidación en el hígado. A medida que la concentración de
etanol en el hígado aumenta la π-ADH isoforma, codificado por el gen
ADH4, contribuye significativamente a la oxidación global etanol
hepática.
Como consecuencia de polimorfismos de nucleótido único (siglas en
Inglés: SNP) en varios de los genes de la ADH hay isoformas derivados
del mismo gen que exhiben diferentes características cinéticas. Como
se muestra en la Tabla anterior hay tres polimorfismos conocidos en el
gen ADH1B y dos en el gen de la Alcohol Deshidrogenasa 1C. El
ADH1B*1 alelo, que codifica la β1 subunidad, se conoce como la
referencia ADH1 alelo. Esta alelo particular codifica Arg(R) en las
posiciones 48 y 370. El ADH1B*2 alelo codifica la β2 subunidad que tiene
His(H) en la posición 48. El ADH1B*3 alelo codifica la β3 subunidad que
tiene Cys(C) en la posición 370. Tanto el ADH1B*2 y ADH1B*3
subunidades codificadas albergar las sustituciones de aminoácidos que
afectan al la unión del NAD+ cofactor. La consecuencia de estos alelos
es que la enzima ADH tiene un índice de rotación mucho mayor debido
a que el NAD es más fácilmente liberado en la terminación de la
reacción. El ADH1B*2 alelo es común en personas de ascendencia
asiática, mientras que el ADH1B*3 alelo es común en personas de
ascendencia africana. También hay tres alelos conocidos en el gen
ADH1C. El ADH1C*1 alelo codifica la γ1subunidad que contiene Arg(R)
en la posición 272 y Ile(I) en la posición 350. El ADH1C*2 alelo codifica
los γ2subunidad que tiene Gln(Q) en la posición 272 y Val(V) en la
posición 350. En casi todos los casos los dímeros formado de las
subunidades codificadas por estos dos alelos son ADH1C homodimérica
(por ejemplo γ1γ1). Un alelo ADH1C tercera codifica una Thr(T) en la
posición 352 (identificado como el ADH1C*Thr352 alelo) que ha sido se
encuentran en poblaciones de nativos americanos, pero la proteína aún
no se ha caracterizado por completo.
Aldehído Deshidrogenasas
Hay dos genes primarios ALDH en los seres humanos que son
responsables de la oxidación de acetaldehído generado durante la
oxidación de etanol. Estos genes son identificados como ALDH1A1 y
ALDH2 y codificar la ALDH1 y ALDH2 enzimas, respectivamente. El gen
ALDH1A1 está localizado en el cromosoma 9q21.13 y el gen ALDH2
encontrado se en el cromosoma 12q24.2. La proteína ALDH1 es una
enzima citosólica mientras que la proteína ALDH2 reside en la
mitocondria. El grueso de la oxidación de acetaldehído se produce en la
mitocondria a través de ALDH2. Sin embargo, alguna oxidación se
producirá en el citosol a través ALDH1 como un medio para ayudar a
controlar los niveles globales de acetaldehído. Este último hecho es más
evidente en individuos con alelos ALDH2 que presentan baja o nula
capacidad de acetaldehído oxidante. Varios polimorfismos ALDH2 se
sabe que existen en diversas poblaciones. En efecto, el más altamente
estudiado las variaciones genéticas en las enzimas que metabolizan el
alcohol son los que en el gen ALDH2. El alelo ALDH2*2 alberga una
Lys(K) residuo en la posición 487 en lugar de la normal Glu(D) de
residuos. Este alelo codifica una enzima ALDH2 casi inactivo. De
particular importancia bioquímicas y fisiológicas es el hecho de que los
ALDH2*2 actúa alélicas en una cerca forma dominante de tal manera
que incluso los heterocigotos no tienen casi ninguna actividad detectable
ALDH2. El alelo ALDH2*2 es prevalente en las personas de origen chino,
japonés y coreano, pero es esencialmente ausente de las personas de
Ascendencia africana o europea. Esta particular ALDH2 alelo es
responsable de la facilidad con la que muchos orientales se intoxican por
el consumo de alcohol y este hecho se debe a la reducción del tipo de
etanol metabolismo. Además, debido a los niveles de acetaldehído en la
sangre de estos individuos se eleva el consumo de alcohol rápidamente
siguiente que conduce a las reacciones muy adversas a este compuesto
que incluye enrojecimiento severo, náuseas, y taquicardia. Debido a los
 efectos negativos de la ALDH2*2 alelo, incluso los individuos
heterocigotos están fuertemente protegidos contra la dependencia del
alcohol (véase más adelante).
Regreso al inicio

Sistema de Etanol Microsomal Oxidante (siglas en

Inglés: MEOS)
El modelo original del metabolismo del alcohol en los seres humanos
implicados ADH como el vía única fisiológicamente significativa de la
oxidación. Sin embargo, bajo condiciones de la ingesta crónica de
alcohol, la vía de la oxidación del etanol a través exclusivamente de ADH
y ALDH no podía dar cuenta de todo el aumento del metabolismo. Los
estudios originales en roedores demostrado que el aumento inducido por
el alcohol en el metabolismo hepático se asoció con retículo
endoplasmático liso (siglas en Inglés: SER; también conocida como
membranas microsomales). Aunque la catalasa se asocia con
peroxisomas y membranas microsómicas era claramente demostrado
que no son responsables de la oxidación del etanol microsomal
observado. Este inducida por etanol sistema metabólico está por lo tanto,
referido como la oxidación del etanol microsomal sistema (MEOS). Los
MEOS fue demostrado que contienen una actividad del citocromo P450
responsable para la oxidación de etanol y que esta actividad era distinta
de ADH y catalasa. El inducida por etanol presente en las citocromo
MEOS se purificó y se designó como CYP2E1. La inducción de CYP2E1
ARNm y rangos de actividad enzimática a partir de 4- a 10-veces en el
hígado tras el consumo de alcohol. La actividad del citocromo P450 de
los MEOS no se debe únicamente a la CYP2E1, ya que tiene Se ha
demostrado que en microsomas de hígado humano CYP1A2 y CYP3A4
también contribuye a la oxidación del etanol en este compartimiento
subcelular. Sin embargo, debe señalarse que el CYP2E1 dependiente
de etanol oxidación actividad es por lo menos doble que la de cualquiera
de las otras dos enzimas. Por lo tanto, CYP2E1 representa los
principales MEOS actividad. En conjunto, las actividades de CYP1A2 y
CYP3A4 son comparables a la de CYP2E1, por lo que es importante
tener en cuenta que estas dos enzimas de hecho puede contribuir
significativamente a microsomal la oxidación del etanol y, por tanto, es
probable que también contribuyen a la fisiopatología hepática asociada
con etanol oxidación.
Diagrama que muestra las actividades fisiológicas y tóxicos asociados con
insuficiencia hepática CYP2E1

Dado que la vía MEOS para el metabolismo de etanol se induce en

los alcohólicos crónicos, el metabolismo del etanol probablemente
contribuye a mejorar la tolerancia de los alcohólicos metabólico para
etanol que a su vez promueve aún más el consumo de alcohol. La
actividad de CYP2E1 es también esencial en el metabolismo de varios
xenobióticos. Por lo tanto, el aumento del nivel de expresión de esta
enzima en los alcohólicos pueden tener una impacto significativo en la
producción de metabolitos tóxicos y se cree que esto contribuir a la
lesión hepática inducida por etanol (véase más adelante). De
importancia clínica en particular es que los niveles crecientes de
CYP2E1 resultado en el metabolismo acelerado de varios
medicamentos. CYP2E1 resultados de la actividad en la conversión del
 no esteroide anti-inflamatorio (AINE; siglas en Inglés: NSAID),
acetaminofeno (Tylenol ®) en tóxicos metabolitos. Además, el
metabolismo de los medicamentos por el CYP2E1 puede conducir a la
tolerancia y la dosis ineficaces. Los medicamentos que se metabolizan
por el CYP2E1 incluir el medicamento antihipertensivo propranolol, el
anticoagulante warfarina, diazepam y el sedante.
Metabolismo de etanol por CYP2E1 también resulta en un aumento
significativo en producción de radicales libres y acetaldehído que, a su
vez, disminuye el glutatión reducido (siglas en Inglés: GSH) y otros
sistemas de defensa contra el estrés oxidante conduce a más el daño
del hepatocito. Aumento de la actividad de CYP2E1 resultados en la
producción acelerada de los hidroperóxidos lipídicos (designado LOOH
en la figura anterior) y es un importante contribuyente al desarrollo de la
enfermedad de hígado graso no alcohólico (siglas en Inglés: NAFLD) y
la esteatohepatitis no alcohólica, EHNA (siglas en Inglés: NASH). Tanto
NAFLD y NASH se asocian comúnmente con la obesidad, la diabetes
tipo 2, y la hiperlipidemia. Junto con el aumento de la actividad de
CYP2E1 hay una inducción de enzimas microsomales implicados en la
producción de lipoproteína, resultando en la hiperlipemia lo que
contribuye al desarrollo de NAFLD y NASH (discutido en detalle más
adelante).
La función de CYP2E1 no es sólo para el metabolismo de etanol y
xenobióticos. La enzima también juega un papel en los procesos
fisiológicos normales. CYP2E1 está implicado en la oxidación de ácidos
grasos como así como el desvío de cetonas en la gluconeogénesis vía.
Con respecto a la utilización de cetona, CYP2E1 es responsable del
metabolismo de acetona, que es un producto de la vía cetogénesis.
CYP2E1 está involucrado en la conversión de acetona a acetol que se
convierte a continuación metilglioxal, ambos de los cuales pueden
participar en la gluconeogénesis. Metilglioxal se convierte en lactato a
través de las acciones de glioxalasa I (GLO1) y glioxalasa II (GLO2). con
respecto con el metabolismo de ácido graso, CYP2E1 cataliza la
microsomal (ω-1)- y (ω-2)-hidroxilación de ácidos grasos saturados y la
epoxidación de ácidos grasos insaturados.
Regreso al inicio

Etanol Enzimas que Metabolizan y Alcoholismo

 Hay varios alelos diferentes tanto de ADH y ALDH genes, tales como
se indica en la Tabla anterior para los genes ADH1B y ADH1C. Varios
de estos alelos se han correlacionado con un aumento o bien
disminución de la propensión hacia el abuso o dependencia del alcohol.
De importancia clínica es el hecho de que estas asociaciones entre
alelos de ADH y ALDH y el alcoholismo son el más fuertes y la mayoría
de las asociaciones ampliamente reproducidas de cualquier gen de este
trastorno.
Las variaciones en la velocidad de absorción de alcohol, la
distribución y eliminación contribuir significativamente a las condiciones
clínicos observados tras el consumo crónico de alcohol. Estas
variaciones se han atribuido a tanto genéticos como ambientales
factores, el sexo, el patrón de consumo, el ayuno o los estados de la
Fed, y crónico de alcohol consumo.
Clase I ADH y ALDH2 desempeñar un papel central en el
metabolismo del alcohol. Las variaciones en la codificación de los genes
ADH y ALDH producen enzimas que varían en la actividad. Esta
variabilidad genética ha sido asociada con una individuos susceptibilidad
a desarrollar alcoholismo y relacionados con el alcohol el daño tisular.
Las enzimas ADH son responsables para el metabolismo de diversas
sustancias, incluyendo el etanol. La actividad de estas enzimas varía a
través de diferentes órganos. Cuando el etanol es Actualmente, el
metabolismo de las otras sustancias que actúa sobre la ADH puede ser
inhibida, lo cual puede contribuir a inducida por etanol daño tisular. Como
se muestra en la Tabla 1, existe en el polimorfismo geness ADH1B y
ADH1C, y estos genes están asociados con diferentes niveles variables
de la actividad enzimática. Los alelos ADH1B se producen en diferentes
frecuencias en diferentes poblaciones. Por ejemplo, el ADH1B*1
formulario se encuentra principalmente en poblaciones caucásicas y
Negro, mientras que ADH1B*2 la frecuencia es mayor en las poblaciones
de China y Japón y en el 25 por ciento de las personas con ascendencia
judía. ADH1C*1 y ADH1C*2 aparecer con una frecuencia
aproximadamente igual en poblaciones caucásicas. Las personas de
origen judío descenso que lleva la ADH1B*2 muestran alelo sólo
marginalmente más alta tasa de eliminación del alcohol en comparación
con personas con ADH1B*1. Además, los afroamericanos y nativos
americanos con el ADH1B*3 alelo metabolizar el alcohol a un ritmo más
rápido que aquellos con ADH1B*1.
Aunque varios isozimas ALDH se han identificado, sólo el ALDH1
citosólica y mitocondrial la ALDH2 metabolizar acetaldehído. Existe un
 polimorfismo genético significativo del gen ALDH2, resultando en
variantes alélicas ALDH2*1 y ALDH2*2, que es virtualmente inactivo.
ALDH2*2 está presente en aproximadamente el 50 por ciento de los
chinos de Taiwán, y las poblaciones japonesas y muestra prácticamente
sin metabolizar el acetaldehído actividad in vitro. ALDH2*2 heterocigotos
y los homocigotos en particular muestran un aumento de los niveles de
acetaldehído después de el consumo de alcohol y por lo tanto
experimentan importantes respuestas fisiológicas negativas al alcohol.
Debido a que los polimorfismos de ADH y ALDH2 juegan un papel
importante en la determinación de acetaldehído sanguíneo pico los
niveles de consumo de etanol y voluntaria, que también influyen en la
vulnerabilidad a la dependencia del alcohol. Un ayuno de ADH o una
ALDH lento se espera elevar los niveles de acetaldehído y por lo tanto
reducir el consumo de alcohol. ADH y actividad de ALDH isoenzima
también influye en la prevalencia de daño en los tejidos inducida por el
alcohol. La cirrosis alcohólica se reduce más del 70 por ciento en las
poblaciones que llevan el alelo ALDH2*2. Un resultado positivo existe
correlación entre los polimorfismos genéticos de baja actividad ADH y
ALDH y del esófago, cabeza y los cánceres de cuello. Los bebedores
moderados que son homocigotos para el lento oxidante ADH1C*2 alelo,
y por lo tanto que se espera a beber a niveles más altos que aquellos
con el alelo ADH1C*1, han sido demostrado que tienen un riesgo
sustancialmente menor de ataque cardiaco.
A pesar de varios polimorfismos CYP2E1 han sido identificados, sólo
unos pocos estudios se han realizado para determinar el efecto sobre el
metabolismo del alcohol y el daño tisular. En un estudio, la presencia de
la rara c2 alelo se asoció con el metabolismo del alcohol superior en
alcohólicos japonesas pero este efecto se observó sólo en alcohol en la
sangre alto concentraciones. Los individuos con el polimorfismo
CYP2E1 RsaI demostraron ser más propensos que otros a abstenerse
de el consumo de alcohol durante su vida.
Regreso al inicio

Efectos Agudos de Metabolismo del Etanol

Los principales efectos agudos del consumo de etanol son el
resultado de la alteración de NADH / NAD+relación que es la
consecuencia tanto de la ADH y ALDH reacción catalizada. Los efectos
agudos como resultado del metabolismo de etanol son también debido
al hecho de que el acetaldehído forma aductos con proteínas, nucleico
ácidos y otros compuestos resultantes de la actividad alterada de los
compuestos afectadas. adicional aguda consecuencias del metabolismo
del etanol incluyen el déficit de oxígeno (hipoxia es decir,) en el hígado
y la formación de altamente reactivas que contienen oxígeno (es decir,
moléculas, especies reactivas de oxígeno; siglas en Inglés: ROS) que
pueden dañar otros componentes celulares.
Como se ha indicado anteriormente, tanto la ADH y ALDH
reacciones de oxidación catalizadas conducir a la reducción
concomitante de NAD+ a NADH. La mayoría de los efectos metabólicos
aberrantes de etanol la intoxicación se derivan de las acciones de la ADH
y ALDH y la resultante celular desequilibrio en la NADH / NAD+ relación.
El NADH producido en el citosol por la ADH se debe reducir a NAD+ ya
sea a través de la lanzadera malato-aspartato o el glicerol-fosfato
lanzadera. Así, la capacidad de un individuo para metabolizar el etanol
es dependiente de la capacidad de los hepatocitos para llevar a cabo
cualquiera de estas dos lanzaderas, que a su vez se ve afectada por la
tasa de la ciclo de Krebs en el mitocondrias. La tasa de flujo a través del
ciclo de Krebs es en sí mismo siendo afectada negativamente por el
NADH producido por las reacciones ADH y ALDH. La reducción de
NAD+ dificulta el flujo de la glucosa a través de glucólisis en el
gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa de reacción, lo que limita la
producción de energía. Además, hay un aumento en la tasa de
producción hepática de lactato debido al efecto del incremento de NADH
en la dirección de hepática del lactato deshidrogenasa (LDH) de
reacción. Esta inversión de la reacción de la LDH en los hepatocitos
desvía piruvato de gluconeogénesis que conduce a una reducción en la
capacidad del hígado para entregar la glucosa a la sangre.
Además de los efectos en las reacciones bioquímicas que acabamos
de mencionar, el NADH / NAD+relación, y como consecuencia el estado
rojo-buey de la célula, también se alteró dramáticamente como resultado
del metabolismo de etanol. Las alteraciones en celular rojo-ox estado se
sabe que afectan el nivel de expresión de ciertos genes. Para apreciar
este hecho, uno puede mirar a la investigación realizada en las dietas de
restricción calórica. La investigación sobre la ingesta de alimentos
reducida (restricción calórica) ha demostrado que el NAD+ niveles puede
actuar como un sensor que regula la actividad de ciertos genes. La
activación de estos genes, a su vez, se ha demostrado estar relacionada
con periodos de vida extendidos en una amplia variedad de organismos.
Además, el NAD+-redes de genes regulados han demostrado reducir la
incidencia de enfermedades relacionadas con la edad, tales como la
diabetes, el cáncer, inmunodeficiencias y trastornos cardiovasculares.
Por lo tanto, alteraciones en la NADH / NAD+ relación (en particular, la
reducción de NAD+) como resultado del metabolismo de etanol puede
dar lugar a que se altera negativamente la expresión de las redes de
genes promover que las células sanas.
En última instancia, el NADH producido por la ADH y ALDH se oxida
en la mitocondria través de la vía de la fosforilación oxidativa que
requiere una entrada de oxígeno. Para tener suficiente oxígeno
disponible para aceptar los electrones desde el NADH, hepatocitos debe
tomar más oxígeno de lo normal de la sangre. De hecho, estudios han
demostrado que el metabolismo del etanol resulta en la absorción de
oxígeno por aumento de los hepatocitos. Los hepatocitos que residen
cerca de la arteria que suministra sangre rica en oxígeno al hígado
tienden a ocupan más de su cuota normal de oxígeno. Esto se traduce
en limitaciones a la cantidad de oxígeno que queda en la sangre para
suministrar adecuadamente otras regiones del hígado. La evidencia
experimental muestra que el consumo de alcohol en efecto, dar lugar a
la hipoxia significativa en los hepatocitos perivenosos (hepatocitos que
se encuentran cerca de la vena por donde sale sangre limpia el hígado).
Los hepatocitos perivenosos también son los primeros que muestran
evidencias de daños por el consumo crónico de alcohol, indicando las
posibles consecuencias nocivas de la hipoxia inducida por el
metabolismo del etanol.
Además de incrementar directamente el consumo de oxígeno por los
hepatocitos, el metabolismo del etanol aumenta indirectamente De
oxígeno de células de Kupffer usar. Las células de Kupffer son células
inmunes especializadas que residen en el hígado. Cuando las células de
Kupffer se activan en respuesta al consumo de etanol, liberan varios
moléculas estimulantes como la prostaglandina E2 (PGE2). La liberación
de PGE2resultados aumento de la actividad metabólica de los
hepatocitos que conducen al consumo de oxígeno incluso más. Como
resultado, inducida por el alcohol activación de las células de Kupffer
también contribuye a la aparición de la hipoxia.
El acetaldehído producido por la reacción de ADH, así como la
producida a través de ROS CYP2E1 oxidación, tanto puede interactuar
con proteínas y otras biomoléculas en la célula para formar tanto estable
y aductos inestables. El acetaldehído preferiblemente interactúa con
ciertos aminoácidos en las proteínas pero no todos aminoácidos son
igualmente susceptibles a la formación de aductos con acetaldehído.
Lisina, cisteína, y los aminoácidos aromáticos son comúnmente alterado
por la interacción de acetaldehído. Además, ciertas proteínas son
particularmente susceptible a la formación de aductos con acetaldehído.
Estos incluyen las proteínas que se encuentran en las membranas de
células sanguíneas rojas, las lipoproteínas, hemoglobina, albúmina,
colágeno, tubulina, y varios citocromos incluyendo CYP2E1. Formación
de aductos con hemoglobina puede resultar en la reducción de oxígeno
capacidad de unión. La albúmina es una proteína principal de la sangre
y entre sus funciones es transporte de los ácidos grasos del tejido
adiposo. Por lo tanto, la función alterada albúmina podría perjudicar el
acceso a la energía de tejido oxidación de ácidos grasos. Tubulina está
implicado en la formación de microtúbulos que son necesarias para el
transporte intracelular y la división celular. El colágeno es la proteína
más abundante en el cuerpo formando una porción significativa del tejido
conectivo.
El acetaldehído-lisina aductos pueden contribuir indirectamente a
daños en el hígado, porque el cuerpo las reconoce como extrañas
resultando en una respuesta inmune y la producción de anticuerpos. La
presencia de estos anticuerpos se ha demostrado tras consumo crónico
de alcohol. La producción de estos anticuerpos conduce a la del sistema
inmune mediada por destrucción de los hepatocitos que contienen estos
aductos. Este proceso se conoce como inmune mediada por anticuerpos
o hepatotoxicidad dependiente- citotoxicidad mediada por células (siglas
en Inglés: ADCC). Aductos formados por la interacción de acetaldehído
con eritrocitos Las membranas pueden estar asociados con etanol
inducida macrocitosis, una condición caracterizada por inusualmente
grande número de eritrocitos agrandados en la sangre. De hecho,
macrocitosis es un marcador de abuso de alcohol. El acetaldehído
también puede formar aductos con aminas biogénicas tales como los
neurotransmisores serotonina y dopamina. Estos aductos pueden tener
efectos farmacológicos sobre el sistema nervioso.
Como se discutió anteriormente, etanol metabolismo por oxidación
CYP2E1 y NADH por el transporte de electrones de la cadena generan
ROS que conducen a la peroxidación lipídica. El etanol inducida por la
peroxidación de lípidos está asociada con la formación de
malondialdehído (MDA) y 4-hidroxi-2-nonenal (HNE), ambos de los
cuales pueden formar aductos con proteínas. El acetaldehído y MDA
juntos pueden reaccionar con las proteínas para generar una estable
MDA-acetaldehído-proteína aducto (MAA). Al igual que los aductos de
ácido amino-acetaldehye, peroxylipid-aductos de acetaldehído puede
inducir inmunidad respuestas resultantes en la formación de
anticuerpos. Es importante destacar que, aductos MAA puede inducir
 procesos inflamatorios en estrelladas y Las células endoteliales del
hígado. Por lo tanto, existe una estrecha relación entre la producción de
MDA y HNE, y el formación de aductos MAA y el desarrollo posterior de
la enfermedad hepática.
El metabolismo del etanol a través de los resultados de la vía de
CYP2E1 en un aumento de la producción de ROS, incluyendo
dismutasa, peróxido de hidrógeno (H2O2), y los radicales hidroxilo. La
producción de ROS se asocia con el desarrollo del cáncer,
aterosclerosis, la diabetes, la inflamación, el envejecimiento y otros
procesos nocivos. La célula regula los niveles de ROS a través de
numerosos sistemas de defensa que implican una variedad de
compuestos antioxidantes diferentes (por ejemplo, el glutatión, GSH).
bajo condiciones normales, un equilibrio entre la producción de ROS y
la eliminación antioxidante que existe en las células, pero este equilibrio
puede ser alterado. Durante la oxidación del etanol la producción de
ROS se incrementa de manera espectacular debido a la inducción de
CYP2E1 y por la activación de Kupffer Las células en el hígado. El
consumo de alcohol, tanto aguda como crónica, puede aumentar ROS
la producción y dar lugar a estrés oxidativo.
Regreso al inicio

Efectos Crónicos de Metabolismo del Etanol

Además de los efectos negativos de la alteración NADH /
NAD+ relación de la gluconeogénesis hepática, la oxidación de ácidos
grasos es también se reduce ya que este proceso requiere NAD+ como
cofactor. Concomitante con la reducción de oxidación de ácidos grasos
se mejora la síntesis de ácidos grasos y el aumento de la producción de
triglicéridos en el hígado. En la mitocondria, la producción de acetato de
acetaldehído conduce a mayores niveles de acetil-CoA. Dado que la
mayor generación de NADH también reduce la actividad de el ciclo de
Krebs, el acetil-CoA se desvía a la síntesis de ácidos grasos. la
reducción de la citosólica de NAD+ conduce a la reducción de la actividad
de la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (en el glicerol 3-fosfato a DHAP
dirección) que resulta en aumento de los niveles de glicerol-3-fosfato,
que es la columna vertebral de la síntesis de la triacilglicéridos. Ambos
de estos dos eventos llevan a la grasa deposición ácida en el hígado que
conduce al síndrome de hígado graso y los niveles excesivos de lípidos
en la sangre, conocido como la hiperlipidemia.
 Trastornos metabólicos en el hígado debido al metabolismo del
alcohol: metabolismo hepático de de etanol (alcohol) da como resultado
la generación de grandes cantidades de citosólica y NADH mitocondrial
que conduce a alteraciones en el normal, los procesos metabólicos en
el hígado. Etanol resultados metabólicos agudos y crónicos de la
alteración de la gluconeogénesis que conduce a la hipoglucemia
potencialmente grave. Los elevados niveles de NADH citosólicas
conducen a desviación de piruvato en lactato, así como una incapacidad
para convertir el lactato a piruvato que representa la interrupción
importante en la gluconeogénesis hepática normal. El aumento de la
producción de lactato a su vez resulta en excesiva lactato de entrega a
la sangre y una acidemia láctica. Además, el metabolismo del etanol
crónico conduce a alteración de la oxidación de ácidos grasos y un
desvío de carbonos en grasas que se traduce en un aumento de los
triglicéridos y de la producción de VLDL causando infiltración grasa y,
finalmente, daños en el hígado y el fracaso. Contribuir a la progresión a
daño en el hígado y el fracaso es el aumento de la producción de
reactivos especies de oxígeno (siglas en Inglés: ROS) dentro de la
mitocondria, como consecuencia del aumento niveles de NADH
mitocondrial. El ROS causa estrés mitocondrial que conduce a la la
activación de la vía de la apoptosis mitocondrial y la muerte de
hepatocitos.

Debido a que el metabolismo del etanol por la ADH y ALDH se

produce esencialmente sólo en el hígado, alguno de los efectos
adversos se ha descrito anteriormente que están asociados con el
metabolismo del etanol por estas enzimas, y el ROS asociado la
producción, afectan principalmente a ese órgano. En contraste, CYP2E1
se encuentra en muchos tejidos, además de en el hígado, incluyendo el
cerebro, el corazón, los pulmones, los neutrófilos y los macrófagos. Por
consiguiente, consecuencias metabólicas de la oxidación del etanol
CYP2E1 mediada afectará a numerosos tejidos. Los efectos dañinos
asociados con el CYP2E1 mediada por el metabolismo del etanol se
relacionan principalmente con la producción de ROS, principalmente
superóxido y los radicales hidroxilo. En el hígado, el estrés oxidativo
como resultado del metabolismo de etanol CYP2E1 mediada por juega
un papel importante en el desarrollo relacionado con el alcohol de cáncer
de hígado.
El consumo crónico de etanol el metabolismo y el alcohol también
afecta negativamente a otras varias rutas metabólicas, contribuyendo
con ello a todo el espectro de trastornos metabólicos frecuentes en
alcohólicos. Estos trastornos incluyen síndromes de hígado graso, tales
como hígado graso no alcohólico y NASH, la hiperlipidemia, la acidosis
láctica, la cetoacidosis e hiperuricemia. La primera etapa del daño
hepático tras el consumo crónico de alcohol es la aparición de hígado
graso, que es seguido por la inflamación, la apoptosis, la fibrosis y la
cirrosis por último.
Consumo crónico de alcohol también se ha demostrado que mejora
significativamente el riesgo de desarrollar cáncer del esófago y la
cavidad oral así como jugar un papel importante en el desarrollo de
cáncer de hígado. Como se indicó anteriormente metabolismo de los
resultados de etanol en aumento producción de acetaldehído y ROS.
Aductos de acetaldehído se sabe que promueven el desarrollo del
cáncer. Además, la inducción de CYP2E1 resultados en aumento de la
producción de ROS y todas las perturbaciones celulares asociados
asociado con estas sustancias reactivas incluyendo el cáncer.