Hepatopatías en pediatría

Bioquímica Viviana M. Yapur

Área Gastroenterología y Enzimología Clínica.
Análisis Clínicos II. Departamento de Bioquímica Clínica.
INFIBIOC. F.F.y B. U.B.A.-
 Hiperbilirrubinemia
• Bilirrubina conjugada o directa

» enfermedad hepática o sistémica grave

• Bilirrubina no conjugada o indirecta

» neurotóxica
Mecanismo de producción de bilirrubina

Hemoxigenasa
HEM Biliverdina
CO2

Biliverdín- reductasa

Bilirrubina
Metabolismo de la bilirrubina

Bilirrubina
no conjugada
Urobilinoides

Meconio
MGB DGB MGB Luz
Glucuronidasa
Tisular DGB Intestinal

Bilirrubina
no
conjugada
Bilirrubina
no conjugada recirculante
Hiperbilirrubinemia del recién nacido
 Etiología de la hiperbilirrubinemia del recién
nacido

• Incremento de la carga de bilirrubina

• Deficiente captación hepática de bilirrubina

• Deficiente conjugación de bilirrubina

• Deficiente excreción de bilirrubina

•
 Etiología de la hiperbilirrubinemia del recién
nacido

• Incremento de la carga de bilirrubina

• Deficiente captación hepática de bilirrubina

• Deficiente conjugación de bilirrubina

• Deficiente excreción de bilirrubina

•
 Etiología de la hiperbilirrubinemia del recién
nacido

• Incremento de la carga de bilirrubina

– aumento del número de glóbulos rojos

– aumento de la circulación enterohepática

– disminución de la vida media de eritrocitos

 Etiología de la hiperbilirrubinemia del recién
nacido

• Incremento de la carga de bilirrubina

• Deficiente captación hepática de bilirrubina

• Deficiente conjugación de bilirrubina

• Deficiente excreción de bilirrubina

•
 Etiología de la hiperbilirrubinemia del recién
nacido

• Deficiente captación hepática de bilirrubina

– Por disminuución de ligandina o proteína Y

» déficit genético
» prematuridad
 Etiología de la hiperbilirrubinemia del recién
nacido

• Incremento de la carga de bilirrubina

• Deficiente captación hepática de bilirrubina

• Deficiente conjugación de bilirrubina

• Deficiente excreción de bilirrubina

•
Etiología de la hiperbilirrubinemia del recién
nacido
• Deficiente conjugación de bilirrubina

– Por alteración de la actividad de UDP glucuronil

transferasa
» déficit genético
» hipoxia
» hipotermia
» infecciones
» hipotiroidismo
 Etiología de la hiperbilirrubinemia del recién
nacido

• Incremento de la carga de bilirrubina

• Deficiente captación hepática de bilirrubina

• Deficiente conjugación de bilirrubina

• Deficiente excreción de bilirrubina

•
Etiología de la hiperbilirrubinemia del recién
nacido
• Deficiente excreción de bilirrubina

– Por sustancias o fármacos que necesiten

conjugarse con el ácido glucurónico para su
excreción.
 Factores de riesgo para la hiperbilirrubinemia
del recién nacido

• Ictericia visible en el primer día de vida.

• Hermano con ictericia neonatal o anemia.
• Hemólisis sin diagnosticar.
• Hijo de madre diabética.
Factores de riesgo para la hiperbilirrubinemia
del recién nacido

• Alimentación con leche materna.

• Cefalohematoma o hematoma.
• Herencia en asiáticos orientales,
mediterráneos, indios americanos.
• Sexo masculino.
• Inducción del parto.
 Encefalopatía bilirrubínica o
Kernicterus
• Es un síndrome neurológico debido al
depósito de bilirrubina no conjugada en los
ganglios basales y en los nódulos del tronco
del encéfalo.
Tratamiento de la hiperbilirrubinemia
neonatal

• Fototerapia.

• Exanguinotransfusión.
Biliverdina

• Uso de Metaloporfirinas.

Bilirrubina
Metabolismo de la Bilirrubina

Glucurónidos
Bilirrubina UGT 1 de Bilirrubina

Hígado Bilis

Glóbulos Rojos

FOTOTERAPIA Bilirrubina
UGT 1 Fotoisómeros
Fotoisómeros y productos deficiente
De oxidación de Bilirrubina
Bilis

Riñon
Productos de oxidación

Rev. Hosp. Mat. Inf. Ramón Sardá 2008; 27 (3)

Mecanismo de la Fototerapia

Isómeros estructurales Luz Isómeros Configuracionales

Bilis Bilis
Cromatograma de suero de
un neonato bajo fototerapia
A
Fotoisómeros
450 Isómero
Orina- Bilis nm
Productos de Oxidación natural

Rev. Hosp. Mat. Inf. Ramón Sardá 2008; 27 (3)

Factores importantes para la eficacia de la Fototerapia

Mayor capacidad de transmisión de la piel

Espectro de luz

Longitud de onda

Luz

Distancia Irradiación

Luz

Rev. Hosp. Mat. Inf. Ramón Sardá 2008; 27 (3)

Pautas para fototerapia en neonatos de
35 o más semanas de gestación

BIT BIT
mg/ dl µmol/l

Neonatos de bajo riesgo ( >38 semanas y sanos)

Neonatos de riesgo moderado(>38 semanas y con factores de riesgo o
de 35 a 37 semanas 6 días y sanos)
Neonatos de alto riesgo( 35 a 37 semanas y 6 días con factores de riesgo)

Nacimiento 24 h 48 h 72 h 96 h 5 días 6 días 7 días

Edad
Rev. Hosp. Mat. Inf. Ramón Sardá 2008; 27 (3)
Colestasis neonatal
 Colestasis neonatal

• Definición:

– Elevación de los niveles de bilirrubina en sangre

pasados los primeros 14 días de vida.
– Es extra o intra hepática.
– Obstrucción mecánica del flujo biliar.
 Colestasis neonatal

• Etiología:
– HEPATITIS NEONATAL IDIOPÁTICA (20- 30%)

– ATRESIA DE VÍAS BILIARES ( 30- 40%)

– DEFICIENCIIA DE ALFA- 1- ANTITRIPSINA( 5-10%)

– COLESTASIS INTRAHEPÁTICAS FAMILIARES PROGRESIVAS ( 5-

10%)
 Colestasis neonatal

• Otras causas menos frecuentes:

– Extrahepáticas:
• litiasis.
• estenosis o colangitis de las vías biliares extrahepáticas.
– Intrahepáticas:
• Infecciones.
• Hipodesarrollo de las vías biliares( Síndrome de Alagille).
• Enfermedades genéticas: mucoviscidosis, enfermedad de
Byler, de Gaucher, de Niemann- Pick, etc.).
• Alimentaciión parenteral.
 Colestasis neonatal

• Mecanismos patogénicos:

– Lesión hepática por virus.

– Enfermedad metabólica del hígado.

 Colestasis neonatal

• Enfermedad intrahepática

– Lesión del hepatocito Enfermedad metabólica

Enfermedad vírica

Hepatitis neonatal “idiopática”

– Lesión del conducto biliar

Hipoplasia de
conductos biliares
intrahepáticos
 Colestasis neonatal

• Enfermedad extrahepática

– Lesión u obstrucción del conducto biliar

Atresia biliar extrahepática

Atresia de las vías biliares
 Atresia de las vías biliares
• Es la principal patología a descartar debido
a la necesidad de una actuación terapéutica
precoz.

• Presente en 1/ 10000- 20000 recién

nacidos vivos.
 Atresia de las vías biliares

• Etiología desconocida.

• El 10 al 20% de los niños que la padecen

tienen asociada una malformación
congénita.

• Obstrucción e inflamación de las vías

biliares extrahepáticas.
 Atresia de las vías biliares
• Manifestaciones clínicas:
– Ictericia.
– Heces acólicas.

Laboratorio:
– Valores muy elevados de actividad de GGTP.
– Aumento de concentración de bilirrubina
directa.
 Atresia de las vías biliares

• Diagnóstico definitivo:

– Colangiografía con laparotomía exploratoria.

 Atresia de las vías biliares
• Tratamiento quirúrgico:
– Método de Kasai: portoenterostomía hepática.

– Sin tratamiento:

Cirrosis

Transplante Hepático
Déficit de alfa -1- antitripsina
 Alfa- 1- antitripsina
• Glicoproteína de 50 KDa

• Síntesis: Hepatocitos.

• Se deposita en retículo endoplásmico

hepático
Enfermedad hepática.
Mecanismo de la enfermedad

Proteasa

Alfa1 anti tripsina

Alfa1 anti tripsina Proteasa

N Engl J Med, Vol. 346, No. 1,January 3, 2002

 Mecanismo de la Enfermedad

Mutaciones y Enfermedad
Trombosis Forma Latente

Serpina

Cirrosis
Mutación Z
Enfisema Polímero
Alfa1 anti tripsina Demencia

N Engl J Med, Vol. 346, No. 1,January 3, 2002

Cambios celulares en neuronas y hepatocitos

A B C

D E F

N Engl J Med, Vol. 346, No. 1,January 3, 2002

 Alfa- 1- antitripsina

• Función:
– Proteger al tejido alveolar pulmonar.

Daño en la pared
alveolar

Desbalance Elastasa - Alfa 1 anti tripsina

 Déficit de alfa-1- antitripsina

• Aumento de bilirrubina conjugada

• Ictericia, acolia, coluria.
• Hepatomegalia.
• Ausencia del pico alfa-1- globulinas en
proteinograma sérico.
 Déficit de alfa-1- antitripsina

• Es una enfermedad genética.

• Autosómica recesiva.
• Afecta al cromosoma 14.
• Fenotipo patológico : PiZZ ( alfa- 1-
antitripsina Z) con concentración de Alfa 1
antitripsina < 40 mg / dl.
Confirma la patología.
 Déficit de alfa-1- antitripsina

• Evoluciona hacia cirrosis e hipertensión portal.

Transplante Hepático
Déficit de alfa-1- antitripsina

Tinción PAS positiva en un hígado cirrótico con

inclusiones globulosas intrahepatocitarias
Colestasis asociada a la nutrición
parenteral
 Colestasis asociada a la nutrición parenteral

• Factores responsables:
– Inmadurez de la función hepatocelular.

– Ausencia de alimentación enteral.

– Sepsis.

– Toxicidad por aminoácidos.

 Colestasis asociada a la nutrición parenteral

• Mecanismo de producción de la injuria:

– ...Producción de ácidos biliares tóxicos.

Colestasis asociada a la nutrición parenteral

• Laboratorio:

– Aumento lento y progresivo de bilirrubina.

– Aumento variable y moderado de transaminasas.

 Enfermedades hereditarias
del metabolismo o transporte de la bilirrubina
 Enfermedades hereditarias
del metabolismo o transporte de la bilirrubina

• Sindrome de Crigler Najar I

- Deficiencia de glucuroniltransferasa tipo I.

- Autosómica recesiva.

- Mutación en el gen UDP(B)- GT.

 Enfermedades hereditarias
del metabolismo o transporte de la bilirrubina

• Síndrome de Crigler Najar II:

- Deficiencia de glucuroniltransferasa tipo II.

- Autosómica dominante.

- Mutación homocigota de cambio de sentido de la isoforma I

de la glucuroniltransferasa.

- Actividad enzimática parcial.

 Enfermedades hereditarias
del metabolismo o transporte de la bilirrubina

• Síndrome de Dubin Johnson:

Defecto en:
- en la secreción de bilirrubin glucurónido por los
hepatocitos.

- en la excreción de varios aniones orgánicos

desde las células hepáticas a la bilis.
 Enfermedades hereditarias
del metabolismo o transporte de la bilirrubina

• Síndrome de Dubin Johnson:

- Autosómica recesiva.

- Ausencia de funcionalidad de la MPR2.

Gracias!