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1172/JCI20925

CIENCIA EN MEDICINA

Helicobacter pylori persistencia: la biología y las enfermedades

Martin J. Blaser 1 y John C. Atherton 2

1 Departamento de Medicina y Departamento de Microbiología, Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York, y el puerto de Nueva York Veterans Affairs Medical Center,

Nueva York, Nueva York, EE.UU.

2 Enfermedades del Aparato Digestivo del Centro Wolfson y el Instituto de la infección, inmunidad y la inflamación, de la Universidad de Nottingham, Nottingham, Reino

Unido

Helicobacter pylori son bacterias que han coevolucionado con los seres humanos que han de transmitirse de persona a persona y
persistentemente colonizar el estómago. Su estructura de la población es un modelo para la ecología de la microbiota indígena. Un equilibrio bien
coreografiada entre efectores bacterianos y las respuestas del huésped permite la persistencia microbiana y la salud del huésped, pero confiere
un riesgo de enfermedades graves, incluyendo ulceración péptica y neoplasia gástrica.

J. Clin. Invertir. 113: 321-333 (2004). doi: 10.1172 / JCI200420925.

Las características individuales de la interacción entre Helicobacter
pylori y los seres humanos son su persistencia durante la vida del
huésped, y las respuestas del huésped a su presencia continua. Este
conflicto parece paradójico, pero tanto los microbios y el anfitrión
adaptarse a la otra en forma de un equilibrio de larga data dinámica
(1, S1). Nuestra comprensión de los fenómenos que subyacen a
estas interacciones es cada vez mayor. Las relaciones son
importantes, tanto por el importante papel de H. pylori en la
promoción del riesgo de úlcera péptica (2) y el adenocarcinoma no
cardias del estómago (3), y debido a la evidencia emergente de que
gástrica H. pylori colonización tiene un papel protector en relación
con la enfermedad severa reflujo gastroesofágico y sus secuelas,
esófago de Barrett y el adenocarcinoma de esófago (revisado en ref.
4). Nuevos estudios sugieren otros impactos importantes de H. pylori cole
ontiozrancoiólo
ncal anfitrión afecta el tejido circundante a través de la
en la fisiología humana (5, 6).
Ahora presentamos un modelo general para esta interacción
hostmicrobial y luego volvemos a ejemplos de mecanismos
operativos específicos. A pesar de que H. pylori es único en colonizar
el estómago humano, los principios que rigen la interacción son
paradigmas para la comprensión tanto de comensalismo y
parasitismo a largo plazo. Estas ideas ayudan a nuestra comprensión
de
procesos de enfermedades tan diversas como la inflamación crónica, la
oncogénesis y la desregulación hormonal y pueden ser relevantes para los
problemas epidémicos modernas tales como la obesidad y la diabetes.
Un modelo general de la persistencia host-microbiana
Hay mucha evidencia que indica que Helicobacter especies son la biota
autóctona de los estómagos de mamíferos, y que H. pylori es el habitante
humano específico (Figura 1a), después de haber estado presente
durante al menos decenas de miles de años, y probablemente por mucho
más tiempo (7-9). Por lo tanto, la coevolución de microbio y el anfitrión
era de esperar, y para H. pylori, evidencia sustancial apoya esta noción
(10), con implicaciones importantes. la colonización microbiana de un
ocupación de nichos, utilización de los recursos, y la excreción, todos los
cuales pueden ser consideradas como señales para el huésped (Figura
1b). El anfitrión también señala el microbio en forma de presión,
temperatura, y el medio químico (incluyendo moléculas de defensa del
huésped). Aunque estas señales podrían ser no coordinado, coevolución
implica vinculación, en la que las señales de una de las partes afectan a
las señales de la otra (Figura 1c). persistencia microbiana requiere
equilibrio, que sólo puede ocurrir cuando la retroalimentación negativa
está presente (1, S1). Este sencillo modelo constituye la base para la
comprensión H. pylori

La Ciencia en serie Medicina es apoyado por una generosa donación de la Fundación

persistencia, y la persistencia microbiana en general. Si la población
Caritativa Doris Duke.
microbiana incluye cepas diferentes, se produce como claramente para H.
Dirigir la correspondencia a: Martin J. Blaser, Facultad de Medicina de la
pylori ( 11, S2, S3), entonces las señales huésped son fuerzas selectivas
Universidad de Nueva York, 550 First Avenue, OBV-606, Nueva York, Nueva York
(Figura 1c), ya que es esta población microbiana seleccionada en lugar
10016, EE.UU.. Teléfono: (212) 263-6394; Fax: (212) 263-3969; E-mail:
martin.blaser@med.nyu.edu. de la célula individual que es el anfitrión de señalización de entidad
Conflicto de intereses: Como co-descubridor de cagA y vacA, Martin Blaser puede (Figura 1d). Muchas poblaciones bacterianas no son del todo clonal, que
beneficiarse de la explotación comercial de la propiedad intelectual en poder de la
refleja tanto las mutaciones puntuales y recombinación; H. pylori es un
Universidad de Vanderbilt.
ejemplo particularmente extrema tanto con una alta tasa de mutación y
abreviaturas no utilizados: C-terminal Src quinasa (Csk); G receptor acoplado
a proteína quinasa-interactor 1 (GIT1); receptor Toll-like (TLR). un muy alto

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Figura 1
Modelos de la cruz-señalización entre parásitos obligados y sus anfitriones. ( un) H. pylori en el nicho gástrico (antral), que habita en la capa de moco luminal superponiendo el epitelio. Barra de escala: 1 μ metro.

( segundo) Modelo 1: Un microbio coevolved envía señales químicas y físicas (de contacto) para su huésped. señales del anfitrión, incluyendo el movimiento, la temperatura, y los productos químicos

(incluyendo moléculas de defensa del huésped), afectan el crecimiento microbiano. En un nicho local, el equilibrio se puede alcanzar si hay retroalimentación negativa en la cruz-de señalización (1, S1). Las

señales microbianas pueden alterar la selección de las poblaciones de células huésped en crecimiento (por ejemplo, por mecanismos antiapoptóticos). ( do) Modelo 2: La población microbiana incluye

variantes genéticas. Ahora, las señales de acogida para seleccionar diferentes fenotipos bacterianos, y por lo tanto los genotipos. ( re) Modelo 3: Debido a la variación en curso y la selección, cada microbio se

convierte en una población microbiana de variantes relacionadas. Las señales de cada variante afectan no sólo a las señales locales de acogida, sino también los que afectan a otras poblaciones

microbianas. Esto está representado por dos poblaciones microbianas distintos, con cada uno de señalización del anfitrión (S 1, S 2) y la inducción de señales específicas de acogida (SA 1, SA 2). Un número

creciente de poblaciones marcadamente y de manera no lineal aumentar la complejidad. ( mi) Modelo 4: Las poblaciones microbianas no son clonales, pero pueden intercambiar información genética;

selección anfitrión, basado en genes microbianos o fragmentos de genes en lugar de células, determina los equilibrios (dinámica) entre las poblaciones microbianas (MP norte). Para la forma natural competente,

ampliamente recombinar H. pylori células, modelo 4 mejor refleja la fluidez de las estructuras de población durante la colonización persistente (11, S2, S3). ( F)

Esquemática de adaptación a los hosts individuales. Después H. pylori adquisición y expansión en un nicho importante, permite la selección temprana ocupación de micronichos, donde además la selección

local determina poblaciones predominantes. Tanto la selección local y la selección global de determinar la estructura general de la población, y la probabilidad de transferencia de genotipos particulares a

nuevos huéspedes. las diferencias de recursos locales y las barreras a la difusión de las células bacterianas permiten el establecimiento de distintas subpoblaciones. fluctuaciones externas, tales como el

tratamiento antibiótico incompleta, marcadamente pueden cambiar la distribución de genotipo.

frecuencia de recombinación (12, 13). Por lo tanto, cada host es colonizado
no por un solo clon, sino más bien por una nube de organismos por lo
general estrechamente relacionados (11), asemejándose a los
“cuasiespecies” observadas con los virus de ARN persistentes, tales como
hepatitis C y VIH. Esta variación microbiano afecta a las señales al huésped;
por ejemplo, dentro de una H. pylori población, las células individuales puede
o no puede expresar moléculas de host-específicos de interacción (por
ejemplo, CagA) que afectan a la biología anfitrión de una manera dirigida.
Consiguientes “señales”, anfitrionas que van desde una mayor suministro de
nutrientes a través de efectores inmunes a los cambios en el microambiente
gástrico, son diferencialmente selectivo para específica H. pylori
genes. Por lo tanto, cada host está colonizado por una piscina de gen bacteriano
de fluido, con el dominio genotipo determinado por la selección (Figura 1e). En
resumen, los conceptos de dichas poblaciones altamente plásticos, con el
anfitrión de la selección específica de proporcionar modelos para explicar la
facilidad de H.
pylori de persistir, la presencia de diferentes cepas, así como variantes de
estas cepas en los hosts individuales, y la capacidad de H. pylori para
colonizar esencialmente todos los seres humanos (Figura 1F), a pesar de
nuestra heterogeneidad.
H. pylori adaptaciones que facilitan la persistencia
H. pylori mecanismos para aumentar la diversidad. La notable diversidad
de H. pylori ( 12, S4) puede ser visto como evidencia de una población
versátil, capaz de maximizar la utilización de recursos en una variedad de
nichos y micronichos y evitar las limitaciones de acogida. Tales
restricciones incluyen no sólo la inmunidad del huésped, sino también
cambios en el desarrollo del epitelio gástrico, acidez, y la disponibilidad de
nutrientes. Generación de diversidad implica típicamente endógeno
(punto) mutaciones, y la recombinación; H. pylori tiene mecanismos para
cada uno (Tabla 1). Las tasas de mutación no son constantes en las
poblaciones de bacterias, pero sujeto a las señales ambientales, y con-

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tabla 1
H. pylori mecanismos para aumentar la diversidad
Mecanismo Ejemplo Referencia
Endógeno fenotipo mutador 13
mutación
intragenomic extensa ADN no aleatoria, repetitivo dieciséis
recombinación La falta de sistemas reparadores de desajustes 19
la conversión de genes Activo 20
intergenomic competencia natural S6, S7
recombinación nicho
sectorización restricción cepa específica 21, S10, S12
especificidad ligando 22, 23, S13
las tasas de mutación en las poblaciones grandes una pequeña
proporción de células que surgen han aumentado (S5). por H. pylori, serían S19, S20). La isla contiene genes que codifican un sistema de
considerados mayoría de las cepas de tener este fenotipo hypermutator
(13), lo que favorece la aparición de variantes después de la presión
selectiva. Un buen ejemplo de punto de mutación adaptativa eficiente por H. huésped (29). Un sustrato para el sistema de tipo IV en H. pylori es el cagA
pylori es el rápido desarrollo de la población bacteriana de alto nivel de
resistencia a los antibióticos usados comúnmente, tales como la
claritromicina macrólido (14).
H. pylori células también son muy competentes para la captación de ADN
de otro H. pylori cepas (S6, S7, S8). Análisis de H. pylori secuencias muestra
una fuerte evidencia de la recombinación entre cepas, en la medida en que
los linajes clonales están oscurecidos en gran medida (12, 15). recombinación
intragenomic sustancial se produce, basado en gran medida de la presencia
de secuencias repetitivas de ADN (16, 17). ADN repetitivo permite la
supresión de alta frecuencia y la duplicación, incluyendo mispairing
deslizado-strand (18, S9). Sin embargo, debido H. pylori es naturalmente
competente, cualquier elemento genético que se pierde puede ser
recuperado de cualquiera de los sectores no afectados de la población de esa
cepa o de otra cepa (17, S10). A falta de sistemas de desajuste de reparación
(19) puede aumentar la frecuencia de la variación al azar, sino que también
puede facilitar la conversión de genes, lo que minimiza la diversidad
genómica de los alelos presentes en múltiples copias (20). Así, H. pylori
puede maximizar la diversidad de secuencias bajo una fuerte presión
selectiva, mientras que el mantenimiento de alelos que son críticos para su
estilo de vida. Introducción de un nuevo H. pylori cepa en un huésped ya
colonizada aumenta la diversidad total en la población, ya que cada uno se
asemeja a una cuasiespecie; sin embargo, la transformación de una cepa por
el otro reduce la diversidad. Todas H. pylori cepas contener múltiples
sistemas de restricción-modificación, pero rara vez cualquier dos tienen el
mismo complemento (21, S11). Por lo tanto, existen barreras de restricción a
la transformación, una propiedad que puede maximizar la coexistencia de los
bancos de genes en paralelo, reduciendo la velocidad de cambio genético
(S12). la selección local también puede añadir a la diversidad genética dentro
de un malestar individual; micronichos gástricos separados están probable
colonizadas por subpoblaciones que tienen atributos particulares para
maximizar fitness, por ejemplo, especificidad de ligando para los receptores
locales (22, 23, S13).
El Journal of Clinical Investigation | De febrero de 2004 | Volumen 113 | Numero 3
dominio de interacción humana 1: Isla de CAG. En 1989, una cepa específica
H. pylori gene, cagA, fue identificado (24), que ahora ha sido reconocido como
un marcador para las cepas que confieren mayor riesgo de enfermedad de
úlcera péptica (25,
26) y el cáncer gástrico (27, S14). No hay homólogos son conocidos por cagA
en otra Helicobacter especie o en otras bacterias, lo que sugiere que
refleja un gen gastricspecific humano. cagA ( S15, S16) es un marcador
de la 35 a 40 kb cag ( patogenicidad) isla que está flanqueado por
repeticiones de ADN 39bp directos (S17, S18). Las cepas sin la isla
poseen una sola copia de la secuencia de 39 pb, en un gen conservado
(glutamato racemasa [ glr]), y por medio de la transformación de toda la
isla puede ser restaurado o se pierde (28). H. pylori cepas con parcial cag
islas también han sido identificados, y la variación en tamaño de la
isla y el genotipo dentro de hosts individuales está bien descrito (S3,
secreción de tipo IV, que en otras bacterias inyectar macromoléculas
(es decir, ADN y proteínas, tales como la toxina pertussis) en células
producto (30, 31, S21-S23), que se inyecta en las células epiteliales,
tanto in vitro (30, 31, S22, S23) e in vivo (32) (Figura 2). En muchas
cepas, la proteína CagA contiene sitios tyrosinephosphorylation (30,
31, 33, S21-S23) que son reconocidas por la célula huésped Src
quinasa (34). Una vez fosforilada, CagA interactúa con SHP-2, una
fosfatasa de tirosina (35), que afecta a la propagación, la migración y
adhesión de las células epiteliales (32). Este fenómeno puede ser
evaluada in vitro por un cambio en la morfología de las células
epiteliales a la dispersa, o “colibrí,” fenotipo (31).
La proteína CagA inyectado también interactúa con Grb2 y activa
la vía Ras / MEK / ERK, lo que lleva a los fenotipos de dispersión
celular (en células AGS) y la proliferación (en células MDCK) (36).
Se liga CagA de tirosina fosforilada y activa C-terminal Src quinasa
(Csk) a través de su dominio SH2, que a su vez inactiva a la familia
Src de quinasas de la proteína tirosina. Desde esta señalización
puede inducir apoptosis, la vía Csk puede atenuar las otras
interacciones CagA (37). Mediante la inactivación de Src, CagA
tirosina fosforilada induce la desfosforilación de cortactin, que luego
se colocaliza con la actina filamentosa (F-actina), en la punta y la
base de salientes Hummingbird (38). Por lo tanto, la H. pylori proteína
CagA interactúa con varias de las principales vías de transducción
de señales presentes en las células epiteliales. H. pylori células con
el cag isla borrado tiene muy poca interacción con células AGS en
cultivo de tejidos (39); Por el contrario, la cag aparato promueve vías
antiapoptóticas, que pueden ayudar persistencia retardando
facturación de las células epiteliales a los que están unidos. Existe
una amplia H. pylori variación en esta importante modalidad
interactiva; clonalidad y la falta de ella cada implican importante,
aunque diferentes presiones, selectivos. En las cepas individuales,
partes de la cag isla, incluyendo cagA, puede ser borrado (S3, S19,
S20); cagA
323
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en sí muestra una variación phylogeographic con este, oeste, y los
genotipos híbridos (S24). Las secuencias de ADN que codifican los
motivos tirosina-fosforilación son variables en número y flanqueado
por elementos repetitivos, permitiendo su eliminación o duplicación,
que afecta el fenotipo de la proteína CagA inyectado (33). Así, H. pylori
poblaciones poseen amplios repertorios que permiten la variación de
los fenotipos Cag en respuesta a determinadas anfitriones,
micronichos dentro de estos anfitriones, o el cambio de las
circunstancias ambientales. Sin embargo, las respuestas de
anticuerpos a CagA se mantienen relativamente constantes durante al
menos 20 años (40) en un huésped individual, lo que implica una
estabilidad general en la relación interactiva, mejor representada en la
Figura 1e.
dominio de interacción humana 2: vacA. Los sobrenadantes de cultivo de
algunos H. pylori cepas liberan una multimérica proteína de alto peso
molecular formador de poros, VacA, que causa vacuolización masiva en
líneas de células epiteliales (41, S25). Al igual que con cagA, hay cerca
homólogos de vacA
existir en otra Helicobacter especie o en otras bacterias (42, S26-S28),
lo que sugiere su importancia en la relación específica de H. pylori con el
estómago humano. Sin embargo, a diferencia de cagA, vacA se conserva
entre todos
H. pylori son, aunque existe polimorfismo significativa (43). vacA alelos
poseen uno de los dos tipos de regiones de la señal, S1 o S2, y una de las
dos regiones medias, m1 o m2, que ocurre en todas las combinaciones
posibles (Figura 3). La investigación se ha centrado en el tipo más
interactiva (vacuolating), s1 / m1.
VacA tiene varios efectos específicos que pueden contribuir a H. pylori persistenpcoialipéptido 1 ( Ptprz - / - ratones) no (54). Ptprz es uno de varios puta-
en el nicho gástrico. En primer lugar, se forma poros en las membranas
celulares epiteliales, permitiendo la salida de los aniones y urea (44, 45, S29,
S30). Esto es
324 El Journal of Clinical Investigation | De febrero de 2004 | Volumen 113 | Numero 3
Figura 2
interacción CagA con las células epiteliales. H. pylori
células con intacta cag islas, incluyendo un sistema de
secreción de tipo IV activo, poseen un pilus compuesta de
proteína cagy. los cagA
producto se inyecta en el citoplasma de la célula huésped,
donde tirosina (Y) residuos cerca de sus extremo COOH
son fosforiladas. Fosfotirosina CagA interactúa con varias
de las principales vías de transducción de señales en la
célula huésped (40, S113), que afectan a fenotipos,
incluyendo la morfología celular, la proliferación y la
apoptosis (véase el texto). ERK, extracelular quinasa
regulada por señal; PTPasa, la proteína fosfatasa-tirosina;
P, fosfato.
importante ya que la hidrólisis de urea, catalizada por H. pylori
ureasa, protege contra la acidez gástrica (S31). VacA induce también
aflojamiento de las uniones estrechas epiteliales, permitiendo potencialmente
nutrientes para cruzar la barrera de la mucosa a H. pylori 'S nicho gástrico luminal
(46, S32). Trabajos recientes in vitro sugiere que VacA puede ayudar H. pylori persistencia
por la supresión inmune específica. VacA bloques fagosoma maduración en los
macrófagos (47), inhibe selectivamente la presentación de antígenos en las
células T (48, S33), los bloques de la proliferación de células T, y regula a la
baja los efectos de Th1 mediante la interacción con la calcineurina para
bloquear la señalización (49). Además de estas acciones que pueden
beneficiarse H. pylori persistencia, VacA también tiene efectos que dañan las
células directos in vitro, la inducción de cambios en el citoesqueleto, la
apoptosis y la supresión de la proliferación epitelial celular y la migración (50-52,
S34, S35), así como vacuolización celular. Si estos efectos son pertinentes in
vivo es desconocida, pero el daño celular podría ayudar a la entrega de
nutrientes a partir de la mucosa gástrica.
¿Qué efectos in vitro de VacA son los más importantes para la H. pylori persistencia
en vivo no está clara, y los modelos animales no han aclarado esto. En
lechones, jerbos y ratones, las cepas de VacA nulos persisten sin aparente
desventaja (S36-S38), aunque en experimentos de competición en los
ratones, los mutantes VacA nulos colonizan menos bien que su VacA + padres
de tipo salvaje (S38). Sin embargo, los modelos animales han demostrado
ser útiles para la caracterización de los efectos dañinos de VacA. Aunque
VacA no es necesario para la formación de la úlcera gástrica, en H. pylori -colonized
jerbos mongoles su presencia aumenta el riesgo (53). Ratones
administrados VacA desarrollar oralmente úlceras gástricas (54, S28), pero
los ratones deficientes en la proteína tirosina fosfatasa de tipo receptor Z,
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figura 3
polimorfismo VacA y función. ( un) polimorfismo VacA. El gen, vacA, es un mosaico polimórfico con dos posibles regiones de señal, S1 y S2, y dos posibles mediados de regiones, m1 y m2. La proteína
traducida es un autotransporter con el procesamiento de N- y C-terminal durante la secreción bacteriana. La región de la señal s1 está completamente activa, pero la región s2 codifica una proteína
con un sitio de escisión del péptido señal diferente, lo que resulta en un corto extensión N-terminal a la toxina madura que bloquea vacuolización y atenúa la actividad de formación de poros. La
región media codifica un sitio de unión a células, pero el tipo m2 se une a y vacuolates menos líneas celulares in vitro. ( segundo) VacA actividades biológicas. Secretada VacA forma monómeros y
oligómeros; la forma monomérica se une a las células epiteliales tanto de manera no específica y por medio de la unión al receptor específico, por ejemplo, para Ptprz, que pueden modular la
señalización celular. Unido a la membrana VacA forma poros. Después de VacA endocitosis, forman vacuolas grandes, pero, aunque marcada in vitro, éstos rara vez se ven en vivo. VacA también
induce apoptosis, en parte mediante la formación de poros en las membranas mitocondriales, permitiendo citocromo c ( cyt do) salida. Aunque la presencia de citoplasmática VacA está implícita en
lugar de demostrar, de levadura experimentos de dos híbridos muestran potencial para la unión a dianas citosólicas incluyendo proteínas citoesqueléticas, consistentes con los efectos observados
del citoesqueleto específico. Por último, VacA tiene efectos supresores sobre la función de las células inmunes. La importancia relativa de estos efectos en H. pylori la persistencia y la interacción
huésped sigue siendo poco clara.

tiva VacA receptores celulares, y la activación inducida por VacA aumenta la
fosforilación de tirosina de la proteína G-receptor acoplado quinasa-interactor
1 (GIT1), lo que conduce en última instancia a epitelial desprendimiento de
células (54). VacA también puede tener efectos importantes sobre las células
no epiteliales: en las ratas, solamente VacA + cepas inducen fugas
macromolecular de la microcirculación gástrica (S39).
procesada VacA toxina: tipo s1 VacA está completamente activa, pero de
tipo S2 tiene una corta extensión N-terminal que bloquea la formación de
vacuolas (55, 56) y atenúa la formación de poros en las membranas
eucariotas (S40). vacA cepas s2 rara vez están aislados de pacientes con
úlceras pépticas o adenocarcinoma gástrico (43, 57, S41, S42). los vacA
mediados de región codifica parte del dominio de unión celular de la toxina. S1 / formas

H. pylori cepas con diferentes formas de vacA exhibir variados m2 de VacA se unen a y que contienen vacuolas un intervalo más estrecho de las

fenotipos y tienen asociaciones particulares con enfermedades células que las formas S1 / M1 e inducen menos daño, sin embargo, que también

gastro-duodenal. los vacA región de señal codifica el péptido señal y actúan poros de la membrana como eficientes y aumentan la permeabilidad paracelular

el N-terminal de la (56, S30,

El Journal of Clinical Investigation | De febrero de 2004 | Volumen 113 | Numero 3 325

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S32, S43). vacA cepas s1 / m1 están más estrechamente asociadas con la evasión inmune y la manipulación por H. pylori. Si un microbio es
carcinoma gástrico (58, 59, S44). persistencia Natural de formas persistir en un huésped vertebrado, su mayor reto es evitar la
polimórficas diferentes de vacA en diversas poblaciones humanas implica separación por el sistema inmune. Transitorio H. pylori la colonización
que cada uno ofrece una ventaja de supervivencia. Que las formas se ha documentado en ambos primates y humanos (63, 64, S47), lo
particulares de VacA potencialmente inducen diferentes niveles de H. pylori inteq
rauceció
imn plica que la persistencia no se sigue inevitablemente
-host encaja bien con el modelo general en el que las cepas menos adquisición. La carrera entre H. pylori adaptación a un host específico
interactivos causan lesión disminuida tejido y la enfermedad, y las cepas (Figura 1) y el desarrollo de la inmunidad eficaz también implica la
altamente interactivos, mientras se benefician de su interacción, son más posibilidad de desarrollo de vacunas. Sin embargo, por lo general,
propensos a afectar su nicho y por lo tanto perjudicar su anfitrión. siguiendo H. pylori

adquisición, no hay reconocimiento de acogida rápida en forma de tanto

La interacción entre los dominios que interactúan. los cag las respuestas inmunes innatas y adquiridas, incluyendo la generación de
isla y vacA están muy separados en el H. pylori cromosoma (19, 60), anticuerpos locales y sistémicas específicas (65, S48-S51). Una vez que
sin embargo, hay una fuerte vinculación estadística entre el genotipo se estableció la cronicidad, la estimulación inmune parece notablemente
s1 de vacA y la presencia de la cag isla (43, S24); Del mismo modo, constante; por ejemplo, los títulos de anticuerpos permanecen estables
el genotipo s2 se asocia con la falta de la cag isla (43). Aunque estos durante más de 20 años (40), consistente con un modelo de equilibrio
fenómenos pueden reflejar el efecto fundador, los panmixis de H. dinámico (Figura 1). La ubicuidad y la duración de reconocimiento de
pylori ( 12) sugiere la selección de las relaciones asimétricas. Esto no acogida de H. pylori y sin embargo, la colonización de toda la vida por la
es una interdependencia sencilla de la función: en una cag + / vacA s1 bacteria demostrar la eficacia de H. pylori 's estrategias para evadir la
/ cepa m1, cag mutagénesis no suprime la actividad citotoxina de inmunidad del huésped. El primer paso importante es sobrevivir sin la
vacuolización, ni la interrupción de vacA abolir la cag + fenotipo (29, invasión de tejidos (Tabla 2), y la mayor parte de H. pylori
31, 39, S45, S46). Sin embargo, hay efectos cuantitativos sutiles: vacA
interrupción reduce ligeramente la fosforilación de tirosina temprana
de CagA durante la interacción de las células epiteliales, mientras células, si no todos ellos (Figura 1a), residen en el lumen gástrico (66,
que, por el contrario, cag interrupción aumenta ligeramente S52) más allá del alcance de reconocimiento y efectoras inmunes
VacAinduced vacuolización (61). Un contribuyente a estos efectos mecanismos más anfitrionas (S48, S52, S53). Sin embargo, incluso en
puede ser la colocalización en balsas lipídicas de (moléculas de este nicho, algunos H. pylori
sustrato del receptor de la fosfatasa VacA Ptprz) GIT1 / Cat1 tirosina células establecen contacto íntimo con la superficie del epitelio (S52,
fosforilada y CagA tirosina fosforilada (61). S54), algunos H. pylori proteínas cruzan la barrera epitelial (67), y se
activan los sistemas inmunes tanto innatas y adquiridas (65, S48-S50).
Aunque no es capaz de evitar completamente la activación inmune, H.
pylori ha desarrollado mecanismos para reducir el reconocimiento por
los sensores inmunes, regular a la baja la activación de las células
Las interacciones entre los menores efectos inducidos-CagA y VacA inmunes, y escapar de efectores inmunes. reconocimiento sistema
inducidos en las células epiteliales son poco probable para explicar su inmune innato de microorganismos implica receptores de tipo Toll
vinculación estrecha en H. pylori. Una hipótesis alternativa es que VacA (TLRs) que discriminan patrones moleculares asociados a patógenos
selecciona para un funcional cag (S55). estimulación TLR desencadena la señalización proinflamatoria a
isla, ya que la supresión inmune inducida por VacA podría no través de NF κ B activación, y H. pylori ha evolucionado para minimizar
permitir una adecuada nutrición de la H. pylori tal estimulación. TLR5 reconoce flagelos bacterianos, tales como los de Salmonella
población (Figura 1). El efecto de cag + las cepas en el debilitamiento de typhimurium
las uniones estrechas epiteliales (62) puede mejorar el flujo de
nutrientes a las bacterias y permitir una mejor prestación VacA a la
mucosa. Para las cepas s2 menos potentes, esta selección sería pero no es estimulada por H. pylori flagelos (S56). TLR9 reconoce el
menos sustancial y puede ser contrarrestado por los costes fenotípicas ADN no metilado en gran parte de la mayoría de las bacterias (S57),
de mantenimiento de la cag isla. Cualquiera que sea la verdadera pero la altamente metilado H. pylori
selectiva beneficia Vaca y cag ofrecer entre sí, en condiciones con
múltiples cepas colonizar hosts individuales, cada combinación
genotípica mayor ( cag + / vacA s1 Tabla 2
por evasión inmune H. pylori

cag - / vacA s2) podría ocupar un nicho fisiológico relativamente exclusiva.

eventos de recombinación de mezcla los loci serían seleccionados en Mecanismo Ejemplo Referencia

contra. Con la disminución de las multiplicidades H. pylori colonización (7), Secuestro
Minimización de innata
la diversidad cepa (y genotipo) dentro de un huésped se reduciría,
inmunidad
disminuyendo la base de recursos para la población en general. Así, una
regulación a la baja de
vez H. pylori la transmisión dentro de un ser humano disminución de la efectores inmunes
la colonización luminal 66, S52
Baja toxicidad de LPS S58-S60
la metilación del ADN S11
48, 49
supresión VacA de células T
La interferencia con

población, la disminución puede acelerar a causa de la disminución de la las respuestas 76

vitalidad de las poblaciones de bacterias que colonizan en huéspedes fagocitosis
Mimetismo de antígenos del huésped expresión de Lewis 74
individuales.
La variación antigénica Cauteloso 75

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ADN probable minimiza reconocimiento (S11). H. pylori
LPS es anérgicas en comparación con la de otras bacterias entéricas a
causa de los lípidos de un núcleo modificaciones (S58-S61), y mientras
que estimula los macrófagos TLR4 (68, S61), que no estimula gástrica
epitelial TLR4 (69). A pesar de que H. pylori es relativamente camuflado
de los sensores inmunes innatas en las superficies celulares,
cag + cepas estimulan NF κ B, la activación en las células epiteliales (70,
S62), aparentemente a través del reconocimiento por Nod1 (S63), una
molécula de patógeno-reconocimiento intracelular innata que detecta
componentes solubles de peptidoglicano bacteriano (71). Como tales
componentes se entregan al citoplasma del epitelio por el cag-
sistema de secreción de tipo IV codificada sigue sin estar claro, pero la
resultante NF- κ la expresión de citoquinas proinflamatorias B inducida es
un importante y continua de estímulo a la infiltración de células
inflamatorias y por lo tanto a la patogénesis (65, S49).
H. pylori también activa el sistema inmune adquirido, como se indica por
tanto el reconocimiento humoral y celular de sus antígenos (72, S48, S50,
S53), aunque ha evolucionado para regular a la baja sustancialmente y
evitar efectores inmunes adquiridas. El reconocimiento por el sistema
inmune adquirido requiere la presentación de antígenos, y H. pylori interfiere
con tanto la captación y procesamiento de antígenos, parcialmente a través
de un efecto de VacA (48). H. pylori También suprime la proliferación de
células T y la activación e induce la apoptosis de las células T selectiva, de
nuevo parcialmente a través de efectos específicos VacA en la señalización
(49, 73, S64-S66). Se evade el anfitrión de respuestas adaptativas por
mimetismo de la epiteliales gástricas fucosilados (Lewis) antígenos (74,
S67), y por la variación antigénica de proteínas de la superficie que incluye
una molécula crítico pilus, cagy (75). (Mispairing generalmente
deslizado-strand) Como esta variación antigénica de alta frecuencia se
produce a través de mutación y recombinación intragenomic entre
secuencias homólogas (19, 23, S9, S68), estos mecanismos genéticos son
importantes contribuyentes a la evasión inmune. Finalmente, H. pylori También
puede suprimir los mecanismos inmunes menos específicos tales como la
fagocitosis (47, 76). La contribución relativa de las diferentes estrategias de
manipulación de acogida y de evasión a H. pylori
la persistencia no se han establecido, posiblemente difiriendo en huéspedes
individuales, pero la existencia de estos diversos mecanismos implica que la
vigilancia inmunológica de la luz gástrica es de gran alcance, y que la
supervivencia bacteriana requiere su subversión.
respuestas a acoger H. pylori y su papel en la enfermedad
La respuesta inmune a H. pylori y su importancia en la patogénesis. A pesar
de los mecanismos H. pylori ha evolucionado para evitar y regular por
disminución las respuestas inmunitarias del huésped, la activación inmune
sustancial se produce siguiente H. pylori infección. Esto se manifiesta por la
señalización de citoquinas de células epiteliales continua y la infiltración de
la mucosa gástrica por los neutrófilos, macrófagos y linfocitos, todos los
cuales son más pronunciados en la colonización con una cag + deformación
(25, 65, 77, S69). Hay una pronunciada específica de inmunodeficiencia
adquirida
El Journal of Clinical Investigation | De febrero de 2004 | Volumen 113 | Numero 3
respuesta, incluyendo la generación de anticuerpos y las células T
efectoras, y aunque esto incluye tanto una Th1 y un componente Th2,
perfiles de citoquinas de la mucosa implica Th1 predominio (72, S50).
Esto es inusual para, bacterias extracelulares productoras de toxinas, que
usualmente son satisfechas por la activación de células B y la producción
de anticuerpos de alto nivel (respuestas Th2). Sin embargo, los estudios
en ratones sugieren que la respuesta predominante Th1 es apropiado
para controlar H. pylori: Helicobacter densidad de la colonización es menor
en los ratones con las respuestas Th1 predominante, ya sea
genéticamente programado o manipulado por la infección experimental de
helmintos (78, 79, S70, S71).
A pesar de su aparente propiedad, la respuesta inmune, y en
particular su componente de Th1, es un factor importante en H.
pylori patogénesis asociada (78,
80, 81, S70). Los ratones con una respuesta Th1 predominante
desarrollar más inflamación gástrica durante Helicobacter colonización
que aquellos con una respuesta Th2 (78,
79, 81, S70, S71). Los experimentos que utilizan la transferencia de
células T entre los ratones muestran que estos efectos son
dependientes de células Th1 (78). cambios inflamación gástrica y
atróficas se abrogan en ausencia de la citoquina clave de Th1 IFN γ ( 81,
S70) y son inducidos por IFN γ infusión, incluso sin Helicobacter ( S72).
En los seres humanos, ulceración péptica es rara durante la supresión
inmune con ciclosporina A (S73) y el embarazo (S74), un estado de Th2
predominante. Una hipótesis es que la escasez relativa de H. pylori -asociado
la enfermedad en África a pesar del alto H. pylori prevalencia (el “enigma
africano”) puede ser debido a respuestas Th2 predominantes a H. pylori entre
los africanos negros. Estas respuestas pueden ser inducidos por la
infección por helmintos endémica (79) o pueden reflejar una
predisposición genética seleccionada por malaria (82).
La importancia de la heterogeneidad en la respuesta inmune entre
las poblaciones humanas y los individuos se demuestra además por la
contribución de los polimorfismos de citoquinas al riesgo de
enfermedad. Los polimorfismos que aumentan la IL-1 β respuesta a H.
pylori están asociados con un mayor riesgo de desarrollar atrofia
gástrica, hipoclorhidria, y adenocarcinoma (83-85, S14, S75). Los
polimorfismos en TNF α y IL-10 genes tienen una similar, pero menos
pronunciado, de asociación (S14, S76). Así, el grado de activación de
la respuesta inmune, que subyace H. pylori patología -asociado,
depende tanto H. pylori colar determinantes y factores genéticos del
huésped; el efecto combinado de estos en resultado de la enfermedad
aparece sinérgico (S14), como se predijo por el modelo de equilibrio
(Figura 1).
Efecto de H. inflamación en la homeostasis ácido y su importancia pylori
induce en enfermedades superior gastrointestinales. H. pylori la expresión de
citoquinas proinflamatorias inducida y la inflamación afectan a diversos tipos de
células en el estómago que son importantes en la homeostasis de ácido,
incluyendo las células de la somatostatina productoras de D, las células G
productoras de gastrina, y células parietales productoras de ácido (86, 87,
S77-S79). H. pylori gastritis causa una reducción en los niveles de
somatostatina (87, S77, S80) y, desde somato-
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Figura 4
Relación de la topografía de la inflamación de la fisiología gástrica y el resultado clínico. ( un) H. pylori inducida por la inflamación antral-predominante. resultados de la inflamación antrales en
hipergastrinemia, que estimula un corpus fisiológicamente intacta para secretar ácido, aumentando el riesgo de ulceración duodenal. ( segundo) H. pylori inducida pan-gastritis. El proceso
inflamatorio suprime la producción de ácido corpus, a pesar del estímulo de gastrina del antro. Hipoclorhidria aumenta el riesgo de úlcera gástrica y adenocarcinoma pero por el contrario
disminuye el riesgo para la enfermedad de reflujo gastro-esofágico severo y sus secuelas. ECL, Enterocromafines similares.

estatina regula negativamente la gastrina, hipergastrinemia (88). La gastrina es un
factor de crecimiento específico para H. pylori ( 89), por lo que este potencialmente
crea un bucle de retroalimentación positiva. expresión de gastrina puede
mejorarse mediante un efecto estimulante directo de H. pylori citoquinas inducidas
proinflamatorias en las células G (S78). Eliminación de H. pylori invierte estos
efectos (S81, S82) (Figura 4).
Los efectos de los niveles de gastrina en la homeostasis ácido y la
enfermedad dependen fundamentalmente de la distribución topográfica
en el estómago de la H. pylori inflamación inducida (Figura 4). En la
gastritis antral-predominante, las células-enterocromafines como y
parietal en el corpus gástrico son relativamente no afectado; por lo
tanto, los altos niveles de gastrina conducen a la secreción de ácido
mayor (90, S83, S84). La persistencia de aumento de los niveles de
gastrina también aumentan la masa celular parietal, la mejora de estos
efectos (90, 91). La carga de ácido aumentado entregado al duodeno
induce metaplasia gástrica, un cambio fenotípico de protección. H. pylori nopan-gastritis con su acompaña a la producción de ácido reducida y atrofia
puede colonizar el duodeno normal, pero coloniza metaplasia gástrica,
con la inflamación resultante y ulceración (92-94, S85). Cuando la
inflamación implica el corpus (pangastritis o gastritis
corpus-predominante), H. pylori
mediadores inflamatorios inducidos suprimen la producción de ácido tanto
indirectamente, mediante la inhibición de la producción de histamina de células
enterocromafines similares, y directamente mediante la inhibición de la función
la secreción de ácido adicional aumenta los niveles de gastrina, que,
mientras ineficaces en el aumento de la producción de ácido a partir del
corpus gástrico inflamado, proporcionan un estímulo proliferativo continuo de
las células epiteliales gástricas. continua proliferación y la inflamación
afectan a las características del ciclo de las células epiteliales (95, 96,
S86-S88) y conducen a la pérdida progresiva de las glándulas gástricas.
Tales cambios atróficos marcadamente aumentan el riesgo de ulceración
gástrica y no cardia adenocarcinoma gástrico (4, 97, S89), pero, debido a la
producción de ácido se reduce, son protectores contra la ulceración
duodenal, y probablemente contra las complicaciones inducidas por ácido
del reflujo gastroesofágico (98, 99 ).
La distribución topográfica de la gastritis crónica durante H. pylori La
colonización es al menos en parte de ordenadores específico; por ejemplo, los
polimorfismos que conduce a alta IL-1 β producción están asociados con
gástrica (84). Sin embargo, los factores ambientales probablemente también
juegan un papel crucial; ulceración duodenal (y por lo que presumiblemente
gastritis antral-predominante) es en gran medida una enfermedad del siglo
20a (100, S90) asociado con el desarrollo socioeconómico. Antes del siglo 20
a aumentos en la incidencia de úlcera duodenal, gastritis el patrón
predominante fue, probablemente, la que se encuentra comúnmente en la
actualidad en los países en desarrollo: pan-gastritis y la atrofia progresiva. A
medida que los seres humanos han coevolucionado

parietal de células (86, S79). Reducido

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con H. pylori durante al menos miles de años (8, 9) y nuestros genes no
pueden haber evolucionado considerablemente durante el último siglo,
las influencias ambientales desconocidos, tales como la edad avanzada
en la adquisición, la reducción del número de cepas colonizadoras,
cambiado proporción de cepas preadaptada por el paso a través de los
miembros de la familia, reducción de otros microorganismos que
colonizan el estómago, y la mejora del estado nutricional deben ser
responsables de este cambio. En tiempos más recientes, incluso, la
ausencia de H. pylori desde finales de los estómagos 20th- y 21stcentury
en los países desarrollados, tal vez por primera vez en nuestra historia
evolutiva, puede haber tenido efectos adicionales en la homeostasis
ácido y la salud humana. Como el resultado histórico predominante de
colonización fue pan-gastritis y redujo la producción de ácido, la ausencia
de H. pylori se espera que aumente la producción de ácido media en la
población general, y se especula que esto ha contribuido al aumento
observado en las complicaciones de ácido asociado de reflujo
gastro-esofágico (severa esofagitis de reflujo, el esófago de Barrett y el
adenocarcinoma esofágico) a finales del vigésimo siglo (101). En apoyo
de esto, los pacientes con enfermedades de ácido-esofágico grave o
complicada tienen una reducida H. pylori prevalencia, particularmente de cag ingesta de alimentos, reduce el gasto de energía, y aumenta la secreción de
+ cepas (101-103, S91), y una baja prevalencia de atrofia gástrica (98,
99). En consecuencia, la iatrogénica actual H. pylori eliminación puede
tener costos importantes, así como beneficios. La ubicuidad de H. pylori en
las poblaciones humanas no aculturados ha llevado a la especulación de
que la colonización también puede ser beneficiosa para el huésped
pre-reproductiva (S92, S93). Los autores especulan que en el largo curso
de la evolución humana, los estómagos fueron principalmente adultos
atrófica y gastritis antral-predominante y hiperclorhidria fueron en gran
medida las condiciones de la infancia; niños
El Journal of Clinical Investigation | De febrero de 2004 | Volumen 113 | Numero 3
sería más probabilidades de beneficiarse de H. pylori la colonización, por
una barrera ácido mejorado la protección contra patógenos diarreicos (104).
Si es así, no habría una fuerte selección para el mantenimiento de H. pylori en
poblaciones con la falta de saneamiento; con una mejora, se perdería
progresivamente dicha selección.
Efectos de H. pylori sobre la leptina y la grelina, hormonas implicadas en el
apetito y la saciedad. Recientemente, gástrico H. pylori
colonización se ha demostrado que afectan a la expresión de la leptina y la
grelina, las hormonas que controlan el apetito y la saciedad (5, 6, S94)
(Figura 5). La leptina es secretada a partir de tejido adiposo y desde el
estómago (S95, S96); leptina gástrica es producido por las células
principales y parietal, y se libera en respuesta a las comidas y estímulos
hormonales asociados (105, S96, S97). señales de leptina saciedad al
hipotálamo, causando la ingesta de alimentos reducida, mayor gasto de
energía, la reducción de la gastrina y la secreción de ácido, y la proliferación
de células de la mucosa gástrica aumentado (106, S98, S99). La grelina,
producido en las glándulas oxínticas, se libera durante el ayuno, y suprimida
por la alimentación y la leptina (107, 108). En ratas, la grelina estimula la
ácido (107, S100). los niveles de leptina gástricas son más altos en H. pylori -colonized
que en los adultos no colonizados, y la erradicación conduce a su reducción,
aunque los niveles de suero no pueden ser afectados (5, S94). conflictos
pruebas sobre si los niveles de grelina en suero son más altos en H. pylori personas
gramnegativas (109, S101), pero aumentan después de H. pylori
erradicación (6). En un modelo animal, la inmunidad a Helicobacter está asociada
con la regulación positiva de genes de adipocitos, incluyendo adipsina, resistina, y la
adiponectina (110). Investigación en este campo se encuentra en una etapa
temprana, pero si se confirman los hallazgos tempranos, las consecuencias pueden
ser importantes. El aumento de peso después de H. pylori es la erradicación
Figura 5
Los efectos descritos de H. pylori sobre la leptina y la
grelina, y los efectos posteriores postulados sobre la
saciedad, el gasto de energía, peso y altura. A pesar
de que la leptina y la grelina tienen otra importante
paracrino, autocrino, y los efectos endocrinos, aquí se
concentrará en las acciones que afectan el hábito
corporal. Los efectos observados de H. pylori sobre la
leptina y la grelina se basan en la observación y de
intervención ( H. pylori erradicación) estudios en
humanos. Otros estudios observacionales humanos
apoyan los efectos de retratados
H. pylori en el peso y la altura.
329
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común (5), y estos cambios en los niveles hormonales pueden contribuir
(Figura 5). Del mismo modo, la obesidad está aumentando en los países
desarrollados, como H. pylori prevalencia está cayendo. En los países en
desarrollo, la mayoría de los niños adquieren H. pylori edad de 5 años, y
casi todos los 10 años, mientras que progresivamente menos niños en
los países desarrollados son cada vez colonizado (111, S102). Si H. pylori
genes representan contribuciones microbianas con el complemento de
“ahorrativos” (calorías ahorradora de) genes de seres humanos, y si H.
pylori desaparición juega un papel en la obesidad de la niñez (y adultos),
no se habían determinado.
Los efectos crónicos de H. pylori en el epitelio gástrico y la carcinogénesis. la
colonización microbiana persistente que resulta en la inflamación y daño
celular es una causa importante de la carcinogénesis. Ejemplos incluyen H.
pylori y adenocarcinoma gástrico distal, Schistosoma haematobium y
carcinoma de vejiga, y el virus de la hepatitis B y hepatoma (112, S103-S105).
En términos evolutivos, tales cánceres son probablemente neutra; su
expresión es principalmente moderno, posiblemente debido a la mayor
esperanza de vida humana, y que puede considerarse como un coste de la
colonización crónica, que para el cáncer gástrico se produce en
aproximadamente el 1-3% de H. pylori -colonized personas.
H. pylori carcinogénesis gástrica inducida es más probable cuando la
interacción entre H. pylori y el anfitrión es más interactivo; inflamación
es más intenso y los efectos sobre las células epiteliales son más
perjudiciales (S106). Esto puede reflejar la colonización por más
interactivo H. pylori son: cag + cepas inducen más inflamación y del ciclo
celular efectos (4), y vacA cepas s1 / m1 causan daño epitelial más
directo (27, 58, 59, S105). Alojar polimorfismos de citoquinas aumentan
la respuesta inflamatoria (83, 84, S14, S75). factores ambientales
dañinos, tales como el fumar y alto contenido de sal dietas, aumento
adicional riesgo, mientras que las dietas altas en antioxidantes son de
protección (113, S89, S107).
Aunque los factores de riesgo para el cáncer gástrico ahora están bien
establecidos, el mecanismo de la carcinogénesis es menos clara.
carcinomas surgen en los estómagos con pan-gastritis; el tipo intestinal más
común se produce después de la atrofia progresiva (con pérdida de las
glándulas y hipoclorhidria), metaplasia intestinal y displasia (S89, S108),
mientras que el tipo difuso (S109) puede surgir de novo a partir
H. pylori mucosa -colonized (112). H. pylori coloniza el estómago
atrófica mal, y metaplasia intestinal casi nada, lo que sugiere que las
bacterias pueden crear el entorno de tipo intestinal carcinogénesis
gástrica (atrofia y hipoclorhidria) en lugar de causar directamente el
cáncer. En apoyo de este concepto, las mutaciones en el carcinoma
gástrico aparecen al azar, como se espera de daño en el ADN no
específica de los agentes carcinógenos ambientales (114, S110).
La perturbación de la balanza de células epiteliales de proliferación /
apoptosis se considera un factor de riesgo para la atrofia gástrica y para
la transformación neoplásica. Cuando se cocultivaron con líneas de
células epiteliales, H. pylori son antiproliferativa y proapoptótica (115,
S111), aunque cag señalización es esencialmente pro-proliferativa
330 El Journal of Clinical Investigation | De febrero de 2004 | Volumen 113 | Numero 3
(A través de la señalización de MAPK y la expresión del factor de transcripción
AP-1) (116, 117) y pro y antiapoptóticos (a través de NF κ señalización B) (70,
118). Los modelos animales y estudios en humanos sugieren que el efecto
neto de H. pylori La colonización es pro-proliferativa y pro-apoptótica (95, 96,
119, 120, S87, S88). señalización Pro-proliferativa aumenta la replicación
celular y la posibilidad de mutación, mientras que la apoptosis puede ser de
protección mediante la inducción de muerte de células con el ADN dañado.
Sin embargo, las consecuencias de los dos efectos sobre el compartimiento
de células madre epitelial es probable que sea pro-proliferativa (para
reemplazar las células apoptóticas), potencialmente predisponente a la
senescencia y la atrofia o aumento de la mutación y de tipo difuso
transformación maligna. proliferación de células madre también puede
potencialmente surgir más directamente de H. pylori - inducido
hipergastrinemia, puesto que la gastrina es pro-proliferativa para epitelios
gastrointestinal; en H. pylori jerbos infectados, la proliferación epitelial
correlaciona bien con los niveles de gastrina de suero (96).
En última instancia, la carcinogénesis requiere daño del ADN, que puede
ser inducida directamente por H. pylori productos o indirectamente a través
de radicales libres de oxígeno liberados por los neutrófilos (118, 121, 122).
ácido ascórbico gástrico, que neutraliza los radicales libres, se reduce en H.
pylori estómagos positivas (S112), y H. pylori también puede interferir
directamente con el sistema epitelial reparador de desajustes (122). En el
estómago atrófica, H. pylori La colonización es escaso, pero la atrofia está
asociado con la continuación de la proliferación epitelial y un infiltrado de
células inflamatorias. Especies reactivas de oxígeno sobreviven más tiempo
en el entorno lowacid del estómago atrófica, y las concentraciones de ácido
ascórbico se mantienen bajos (123); puede producirse la colonización por
bacterias orales e intestinales, que a su vez pueden liberar especies
reactivas de oxígeno y nitrógeno,. Por lo que provoca atrofia gástrica, H.
pylori puede ser que permite su sustitución por bacterias más genotóxicos
en el nicho gástrico-edad postreproductiva. Mientras que la carcinogénesis
puede ser simplemente una consecuencia de evolutivamente irrelevantes H.
pylori colonización, lo que afecta en gran medida los individuos en sus años
posreproductiva, avanzamos una teoría alternativa (124). Carcinogenesis
puede ser un mecanismo por el cual H. pylori y otras bacterias comensales
contribuyeron a la aptitud de las poblaciones humanas premodernas, por la
eliminación de los individuos senescentes (posreproductiva) de la población
de una manera ( “seguro”) programado (124). Esto llevaría a una ventaja
selectiva para las poblaciones colonizadas, como grupos dominados por
individuos senescentes probable han reducido la supervivencia durante
tiempos de escasez, o enfermedad epidemia.
conclusiones
El cuerpo humano está lleno de microbios, especialmente bacterias,
pero su papel en la fisiología humana ha sido poco explorado (124,
125). H. pylori es único, ya que es a la vez el principal habitante de
un nicho ecológico y está desapareciendo de las poblaciones
humanas como consecuencia de la modernización. Como tal, los
efectos de H. pylori en la fisiología y pathophysiolo-
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gy se puede medir y son un paradigma para nuestra biota autóctona
persistente, con ambos efectos fisiológicos locales y distantes.
Otros microbios también pueden desapareciendo de la “microbioma”
humana (125). Todavía no podemos asegurar este fenómeno debido a
la complejidad de la flora autóctona, pero probablemente paralelos
presentes. Podría extinción de H. pylori y otros microbios coevolved han
afectado a nuestra señalización fisiológica? Si es así, ¿podría ser en
parte responsable de las enfermedades que han aumentado en los
tiempos modernos, como el reflujo gastroesofágico, la obesidad, la
diabetes, el asma, y varios tumores malignos?
Expresiones de gratitud
Este trabajo fue apoyado en parte por el NIH (R01GM63270,
R01DK53707, R01CA97946 y R21DK063603), el Servicio de
Investigación Médica del Departamento de Asuntos de Veteranos,
una beca de investigación de cáncer Reino Unido, y la adjudicación
de un Consejo de Investigación Médica (Reino Unido) Tercera
Fellowship Clinical a John C. Atherton.
Nota: Por razones de espacio, una serie de referencias importantes no
pudieron ser incluidos en esta lista de referencia. El lector interesado
puede encontrar una lista de referencia complementaria a
http://www.jci.org/cgi/content/full/113/ 3/321 / DC1.
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El Journal of Clinical Investigation | De febrero de 2004 | Volumen 113 | Numero 3 333