Tema 6 - Trastornos del Humor 2016

! El Espectro Bipolar

Los pacientes evaluados en la práctica clínica, pueden tener un trastorno del humor que no quede bien descrito por
ninguna categoría. Formalmente, se los podría denominar “no especificados” o “NE”, pero esto crea una gran
categoría única para muchos pacientes. Son contemplados como pertenecientes en general al “espectro bipolar”

A. Bipolar ¼ (0,25)

Un tipo de trastorno del humor a menudo considerado como “no del todo bipolar” es el bipolar ¼ (o 0,25) y puede
definirse como un tipo inestable de depresión unipolar que a veces responde rápidamente pero de forma no
mantenida a los antidepresivos; a esta respuesta se la suele denominar “poop-out” o agotamiento. Estos pacientes
tienen un humor inestable pero no un trastorno bipolar reglado, aunque aún pueden recibir tratamiento con
estabilizadores del humor añadidos a tratamientos antidepresivos consistentes.

B. Bipolar ½ (0,50)

Se trata de otro tipo de trastorno del humor que recibe distintos nombres según cada experto, desde bipolar ½ (o
0,5) hasta “esquizobipolar" o a veces “trastorno esquizoafectivo'. Durante más de un siglo existe un debate sobre
si los trastornos psicóticos son dicotómicos de los trastornos del humor o si son parte de un espectro de
enfermedad continuo desde psicosis hasta humor.
El modelo dicotómico de enfermedad va en la tradición de Kraepelin y propone que:
" La esquizofrenia es una enfermedad crónica sin remisión con un pobre resultado y declive funcional.
" El trastorno bipolar es una enfermedad cíclica con un mejor resultado y buena recuperación de la
funcionalidad entre episodios.
Sin embargo, hay un intenso debate sobre cómo definir los límites entre estas dos enfermedades. Una de las
propuestas es que los casos con solapamiento de síntomas y cursos de enfermedad intermedios pueden ser
considerados como un trastorno esquizoafectivo, tercera enfermedad.
Hoy en día, muchos definen este límite con la idea de que “incluso un atisbo de esquizofrenia es esquizofrenia”. A
partir de esta perspectiva centrada en la esquizofrenia muchos casos de solapamiento de manía psicótica y
depresión psicótica podrían considerarse como formas de esquizofrenia, o trastornos esquizoafectivos como una
forma de esquizofrenia con síntomas afectivos.
Compitiendo con el modelo dicotómico está el punto de vista que defiende que “incluso un atisbo de perturbación del
humor, es un trastorno del humor”.
Los que defienden el modelo dicotómico señalan que los tratamientos para la esquizofrenia difieren de los empleados
para el trastorno bipolar, dado que el litio raramente resulta útil en la esquizofrenia y los anticonvulsivos
estabilizadores del humor tienen una eficacia limitada para los síntomas psicóticos en esquizofrenia y quizá solo
como agentes de refuerzo. Los tratamientos para los trastornos esquizoafectivos pueden incluir tanto tratamientos
para la esquizofrenia como tratamientos para el trastorno bipolar.
El modelo de enfermedad continua propone que:
" Los trastornos psicóticos y del humor son manifestaciones de un complejo conjunto de trastornos que se
expresa a través de un espectro, con la esquizofrenia en un extremo y en el otro extremo trastornos del
humor/bipolares, con trastorno esquizoafectivo en el medio, combinando características de síntomas
positivos de psicosis con episodios maniacos, hipomaniacos, o depresivos.
La genómica moderna sugiere que el espectro no es una enfermedad única, sino un complejo de cientos o miles, de
enfermedades diferentes, con solapamiento genético, epigenético y de biomarcadores, así como solapamiento de
síntomas clínicos y resultados funcionales.
Los que defienden un modelo continuo señalan que los tratamientos para la esquizofrenia se solapan en gran
medida con los del trastorno bipolar, dado que los antipsicóticos atípicos de 2ª generación son efectivos en los
síntomas positivos de la esquizofrenia y en la manía y la depresión psicótica, y también lo son en la manía no
psicótica y en la depresión bipolar y depresión unipolar. Estos mismos antipsicóticos atípicos son efectivos para
el espectro de síntomas en trastornos esquizoafectivos.
En el modelo de enfermedad continua, la esquizofrenia puede ser vista como el extremo de un espectro de gravedad
de trastornos del humor y no una enfermedad que no esté relacionada con un trastorno del humor. El trastorno
esquizoafectivo sería una forma más leve de la enfermedad con menos características psicóticas graves y
características de humor más graves.

1 Ness Uned
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1. El Debate sigue Abierto

A. Bipolar I ½ (1,5)

Aunque los pacientes con hipomanía prolongada o recurrente sin depresión no son formalmente diagnosticados
como trastorno bipolar II, son definitivamente parte del espectro bipolar y podrían beneficiarse del uso de
estabilizadores del humor que han sido estudiados mayormente en el trastorno bipolar I. Esos pacientes a menudo
terminarán desarrollando un episodio depresivo mayor y su diagnóstico entonces cambiará a trastorno bipolar II, pero
entre tanto pueden ser tratados para hipomanía.

B. Bipolar II ½ (2,5)

Pacientes ciclotímicos que desarrollan episodios depresivos mayores. Muchos pacientes ciclotímicos son
simplemente considerados “malhumorados” y no consultan a profesionales hasta que experimentan un episodio
depresivo pleno. Es importante reconocer a los pacientes situados en esta parte del espectro bipolar porque el
tratamiento de sus episodios depresivos mayores con antidepresivos en monoterapia puede provocar un aumento de
las oscilaciones anímicas e incluso inducir un episodio maniaco pleno, de la misma manera que puede suceder en
pacientes bipolares I o II con episodios depresivos.

C. Bipolar III (3,0)

Pacientes que desarrollan un episodio maniaco o hipomaniaco con un antidepresivo se suelen denominar
bipolar III. De acuerdo con los criterios diagnósticos formales, sin embargo, cuando un antidepresivo provoca manía o
hipomanía, el diagnóstico no es de trastorno bipolar sino de “trastorno del humor inducido por sustancias”. Muchos
expertos no están de acuerdo con esta designación y creen que los pacientes que tienen una respuesta maniaca o
hipomaniaca a un antidepresivo tienen un trastorno del espectro bipolar. La denominación bipolar III es para recordar
a los clínicos que estos pacientes no son buenos candidatos para monoterapia antidepresiva.

D. Bipolar III ½ (3,5)

Trastorno bipolar asociado al abuso de sustancias. Aunque algunos de estos pacientes pueden utilizar sustancias
de abuso para tratar episodios depresivos, otros han experimentado previamente manía espontánea o inducida por
drogas y toman sustancias de abuso para inducir manía.

E. Bipolar IV (4,0)

Es la asociación de episodios depresivos con un temperamento hipertímico preexistente (euforia, afectividad

excesiva, verborrea, exaltación). Los pacientes con hipertimia son a menudo personas alegres, optimistas,
productivas, individuos exitosos cuya personalidad ha permanecido estable durante años, pero que de pronto pueden
sufrir una depresión severa. En estos casos, puede ser útil vigilar la necesidad de otro tratamiento aparte de la
monoterapia antidepresiva, si el paciente no responde a dicha terapia o desarrolla delación rápida, hipomanía, o
estados mixtos en respuesta a los antidepresivos. Aunque no tengan un trastorno bipolar formal, pueden responder
mejor a los estabilizadores del humor.

F. Bipolar V (5,0)

Es la asociación de depresión con hipomanía mixta. Los diagnósticos formales de los estados mixtos requieren la
expresión completa de manía y depresión simultáneamente. En la práctica clínica, sin embargo, muchos pacientes
deprimidos pueden tener síntomas adicionales compatibles solo con hipomanía o síntomas maniacos leves. Se
debate si debería haber una categoría diagnóstica separada para depresión con hipomanía subumbral; algunos
expertos creen que más de la mitad de los pacientes con depresión mayor también tienen una historia de hipomanía
subsindrómica de por vida, y que tienen muchas más posibilidades de progresar hasta un diagnóstico bipolar formal.
El hecho de que un paciente esté deprimido no significa que deba iniciar tratamiento antidepresivo. Los pacientes con
estados mixtos de depresión y manía serán particularmente vulnerables a la inducción de activación, agitación,
delación rápida, disformia, hipomanía, manía o conducta suicida al ser tratados con antidepresivos sin el uso
simultáneo de un estabilizador del humor o un antipsicótico atípico.

G. Bipolar VI (6,0)
Representa la bipolaridad en el contexto de una demencia, donde puede ser erróneamente atribuida a sus
síntomas conductuales, en lugar de ser reconocida como un humor comórbido y tratado con estabilizadores del
humor e incluso con antipsicóticos atípicos.
o La conclusión más importante de esta exposición es que no todos los pacientes con depresión tienen un trastorno depresivo
mayor que requiere tratamiento con monoterapia antidepresiva, y que hay otros muchos tipos de trastorno del humor dentro
del espectro bipolar, aparte de los trastornos bipolares I y II.
2 Ness Uned
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! Neurotransmisores y circuitos en los trastornos del humor

3 neurotransmisores principales han sido implicados tanto en la fisiopatologia como en el tratamiento de los
trastornos del humor. Se trata de la norepinefrina (noradrenalina), la dopamina y la serotonina, y comprenden lo
que a veces se denomina sistema de neurotransmisión monoaminérgico. Estas 3 monoaminas a menudo
funcionan conjuntamente. Muchos de los síntomas de los trastornos afectivos implican en teoría disfunción de
varias combinaciones de estos 3 sistemas. En esencia, todos los tratamientos conocidos para los trastornos del
humor actúan sobre uno o más de estos tres sistemas.

1. Neuronas Noradrenérgicas
1) La norepinefrina (NE) es sintetizada o producida a partir del precursor aminoácido tirosina, que es
transportado desde la sangre al sistema nervioso mediante una bomba de transporte activo.
2) Una vez dentro de la neurona, intervienen sobre la tirosina una secuencia de 3 enzimas, la primera de las cuales
es la tirosina hidroxilasa (TOH), que es la enzima limitadora de la velocidad de la reacción y también la más
importante en la regulación de la síntesis de NE.
3) La tirosina hidroxilasa convierte al aminoácido tirosina en di-hidroxi-fenilalanina (DOPA).
4) Después, actúa la segunda enzima, la Síntesis  de  la  Noradrenalina  (NE)  Viene  de  la  Dopamina  (Catecolaminas)
dopa descarboxilasa (DDC), que
convierte la DOPA en dopamina (DA). Fenilalanina
Tirosina
La DA es por sí misma un Tirosina (Enzima  Tirosina  Hidroxilasa TOH)
neurotransmisor en neuronas TRY DOPA (Enzima  Dopa  Descarboxilasa DDC)
dopaminérgicas. Sin embargo, en las TOH DBH
neuronas NE la DA es solo un precursor Dopamina
DOPA

de la NE. WMAT2
DBH  (Dopamina  Beta  Hidroxilasa)
DDC
Noradrenalina
5) La tercera y última enzima sintetizadora
de NE, la dopamina beta hidroxilasa
(DBH), convierte la DA en NE. La NE es La  NE  es  enzimáticamente  destruida  por  la  MAO  (MAO  B  dentro  y  MAO  A  y  B  fuera)  y  COMT
entonces almacenada en paquetes La  NE  tiene  un  transportador  -­‐>  NET  a  los  receptores   Alpha-­‐1  (Post)  ,  α-­‐2  (Pre  y  Post  A,  B,  C  )  y  β1,  2  y  3
sinápticos hasta que es liberada por un El  receptor  Alpha-­‐2  puede  ser  Somatodendrítico (autorreceptor)  y  Presináptico frenando  la  liberación.
impulso nervioso.

2 enzimas metabolizadoras principales actúan sobre la NE para transformarla en metabolitos inactivos:

o La primera es la MAO - A o B, que se localiza en las mitocondrias de las neuronas presinápticas y en otras zonas.
o La segunda es la COMT, la cual se cree que se localiza principalmente fuera del terminal nervioso presináptico.
La acción de la NE puede finalizar no solo mediante enzimas que la destruyan, sino también por medio de una
bomba de transporte de NE, que impide que la NE actúe en la sinapsis aunque sin destruirla. De hecho, esta NE
desactivada puede volver a ser almacenada para ser utilizada de nuevo en un posterior impulso nervioso. La bomba
de transporte que acaba con la acción sináptica de la NE se denomina en algunas ocasiones “transportador NE” o
“NET”, y en otras, “bomba de recaptación de NE”.
Esta bomba de recaptación de la NE se localiza en el terminal nervioso presináptico noradrenérgico como parte
de la maquinaria presináptica de la neurona, donde actúa como una aspiradora que se lleva la NE fuera de la
sinapsis, lejos de los receptores sinápticos, e interrumpe sus acciones sinápticas.
La neurona noradrenérgica es regulada por múltiples receptores de NE.
El transportador NET es un tipo de receptor, como el transportador
vesicular de monoaminas (VMAT2), que transporta NE en el citoplasma
de la neurona presináptica hasta las vesículas de almacenamiento. Los
receptores NE se clasifican α1, α2A, α2B o α2C, o como β1, β2 y β3.
Todos pueden ser postsinápticos, pero únicamente los receptores α2
pueden actuar como autorreceptores presinápticos.

Los receptores α2 regulan la liberación de noradrenalina, de manera

que son llamados autorreceptores y se localizan tanto en el terminal
axónico (receptores terminales) como en el cuerpo celular (soma) y cerca
de las dendritas; de este modo, estos segundos receptores se denominan
receptores α2 somatodendríticos.

3 Ness Uned
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Los receptores presinápticos son importantes
porque tanto los α2 terminales como los
somatodendríticos son autorreceptores. Es decir,
cuando los receptores α2 presinápticos reconocen la
NE, interrumpen su liberación.
Así, los autorreceptores α2 presinápticos actúan
como un freno de la neurona noradrenérgica,
causando también lo que se conoce como señal
reguladora de retroalimentación negativa. La
estimulación de este receptor (es decir, “pisar el
freno”) interrumpe la activación neuronal. Esto
probablemente ocurre fisiológicamente para impedir
una sobreestimulación de la neurona noradrenérgica,
ya que puede detenerse ella misma una vez que la
tasa de activación es demasiado alta y el
autorreceptor ha sido estimulado.
Los fármacos pueden no solo imitar el funcionamiento natural de la neurona noradrenérgica estimulando el receptor
α2 presináptico, sino que los fármacos antagonistas de este mismo receptor tendrán el efecto de cortar el cable del
freno y aumentar la liberación de NE.

2. Interacciones monoaminérgicas: regulación NE de la liberación de 5HT

1) La NE regula las neuronas noradrenérgicas por medio de los receptores α2.
2) La DA también regula las neuronas 5HT mediante los receptores D2.
3) La SE regula las neuronas serotoninérgicas mediante los receptores presinápticos 5HT1A y 5HT1B/D y 5HT3 y
los receptores postsinápticos 5HT7.
Cada una de las 3 momoaminas es capaz de regular su propia liberación. Hay otras muchas formas de
interactuación de estas 3 monoaminas para regularse entre sí:
a) La SE (5HT) regula la liberación de DA vía receptores 5HT1A, 5HT2A y 5HT2C
b) La SE (5HT) regula la liberación de NE vía receptores 5HT2C
c) La SE (5HT) regula la DA y la NE vía los receptores 5HT3
d) la NE regula las neuronas 5HT de forma recíproca vía receptores α1 (acelerador) y α2 son el freno.

o Las neuronas NE del locus coeruleus viajan una corta

distancia hasta el rafe y allí liberan NE sobre receptores α1
postsinápticos en los cuerpos celulares neuronales de 5HT.
Esto estimula directamente las neuronas 5HT y actúa como
acelerador para su liberación.

o Las neuronas de NE también inervan los terminales

axónicos de las neuronas 5HT. Aquí, la NE es liberada
directamente sobre los receptores α2 postsinápticos que
inhiben las neuronas 5HT, actuando como freno de 5HT.

Qué acción de la NE predomine dependerá de qué extremo

de la neurona 5HT reciba más entrada noradrenérgica en un
momento dado.

Hay muchas áreas cerebrales donde las proyecciones 5HT, NE y

DA se solapan, creando oportunidades para las interacciones de
monoamina a través del cerebro y en muchos subtipos diferentes
de receptores. Hay muchas vías interreguladoras e interacciones
de receptores conocidas entre los 3 sistemas neurotransmisores
monoaminérgicos de modo que puedan influir los unos sobre los
otros y cambiar la liberación no solo de sus propios
neurotransmisores, sino también de otras monoaminas.

4 Ness Uned
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3. La Hipótesis Monoaminérgica de la Depresión.

La teoría clásica acerca de la etiología biológica de la depresión hipotetiza que la

depresión se debe a una deficiencia de neurotransmisores monoaminérgicos.
Inicialmente, se produjo una gran discusión acerca de si existía una deficiencia más
importante de norepinefrina (NE) o bien de serotonina (5HT), y la dopamina fue
relativamente dejada de lado. Actualmente, la teoría monoaminérgica sugiere que
el sistema de neurotransmisión trimonoaminérgico en su conjunto puede ser
disfuncional en varios circuitos cerebrales, con diferentes neurotransmisores
implicados dependiendo del perfil sintomático del paciente.
La conceptualización original era bastante simplista y basada en observaciones
acerca de que ciertos fármacos que disminuían estos neurotransmisores podían
inducir depresión, y además, que todos los antidepresivos eficaces actuaban
estimulando uno o más de los neurotransmisores monoaminérgicos. Así, la idea era
que en ocasiones disminuía la cantidad “normal” de neurotransmisores
monoaminérgicos quizá por un proceso patológico desconocido, estrés o drogas
dando lugar a los síntomas de depresión.
Hoy en día no se dispone todavía de evidencias directas que apoyen la
hipótesis monoaminérgica. Se han producido resultados mixtos y a veces
confusos, abriendo la puerta a la investigación de mejores explicaciones del vínculo
potencial entre monoaminas y trastornos del humor.

4. La Hipótesis del Receptor Monoaminérgico y expresión Génica.

Las hipótesis acerca de la etiología de la depresión se ha trasladado desde los propios neurotransmisores
monoaminérgicos hacia sus receptores y los posteriores eventos moleculares que estos desencadenan, incluida la
regulación de la expresión génica y el papel de los factores del crecimiento. También hay un gran interés puesto
sobre la influencia de la natura versus nurtura (naturaleza frente a crianza) en los circuitos cerebrales regulados
por monoaminas, especialmente lo que ocurre cuando se combinan cambios epigenéticos por experiencias vitales
estresantes con la herencia de diversos genes de riesgo que pueden hacer a un individuo vulnerable a esos factores.
La hipótesis sobre la depresión de los receptores de los neurotransmisores monoaminérgicos plantea que una
anomalía en dichos receptores lleva a la depresión: “El agotamiento de neurotransmisores causa una
regulación compensatoria al alza de los receptores postsinápticos de dichos neurotransmisores”. En general,
también falta evidencia en este sentido.
Los estudios post mortem generalmente muestran un incremento en el número de receptores de serotonina 2 en el
córtex frontal de pacientes que se han suicidado. Además, algunos estudios de neuroimagen han identificado
anomalías en los receptores serotoninérgicos de pacientes deprimidos. No existen evidencias claras y convincentes
de que la deficiencia monoaminérgica justifique la depresión (no existe un déficit monoaminérgico “real”) y tampoco
de que las anomalías en los receptores monoaminérgicos justifiquen la depresión.
Ahora la investigación vuelve sobre la posibilidad de que en la depresión puede
haber una deficiencia de la señal de transducción del neurotransmisor
monoaminérgico y su neurona postsináptica que ocurre en presencia de
cantidades normales de neurotransmisor y receptor. Así, el hipotético problema
molecular en la depresión podría residir en: los eventos moleculares distales
al receptor, en el sistema de cascada de transducción de la señal y en la
expresión génica. La hipótesis neurotrófica de la depresión establece que
estaría provocada por una reducción de la síntesis de proteínas implicadas en la
neurogénesis y la plasticidad sináptica. El descenso de sus niveles podría
contribuir a una atrofia o pérdida celular. Las monoaminas pueden aumentar la
disponibilidad de BDNF iniciando cascadas de transducción de señal que dan
lugar a su liberación. Así, si los niveles de monoamina son bajos, entonces los
niveles de BDNF podrían ser bajos.

! Estrés y depresión
1. Estrés, BDNF y atrofia cerebral en depresión
Un mecanismo que ha sido propuesto como el lugar de un posible fallo en la transducción de la señal desde los
receptores monoaminérgicos es el gen objetivo del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Bajo estrés, el
gen del BDNF puede quedar reprimido.

5 Ness Uned
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El estrés puede reducir los niveles de 5HT y puede
aumentar (de manera aguda), y agotar, tanto la NE como
la DA. Estos cambios junto con cantidades deficientes
de BDNF pueden dar lugar a la atrofia y posible
apoptosis de neuronas vulnerables en el hipocampo y
otras áreas cerebrales como el córtex prefrontal.
Afortunadamente, parte de esta pérdida neuronal es
reversible. Es decir, la restauración de las cascadas de
transducción de señal relacionadas con monoaminas a
cargo de antidepresivos puede aumentar el BDNF y otros
factores tróficos y potencialmente, restaurar la sinapsis
perdidas.
En el hipocampo, no solo se puede potencialmente
restaurar la pérdida sináptica sino que también es
posible que algunas neuronas perdidas sean incluso
reemplazadas por neurogénesis.
Las neuronas del área hipocampal y de la amígdala normalmente suprimen el eje hipotalámico-pituitario-
adrenal (HPA), de modo que si el estrés provoca una atrofia de las neuronas hipocampales y de la amígdala, con
pérdida de su input inhibitorio al hipotálamo, esto podría dar lugar a sobreactividad del eje HPA.
En depresión, las anormalidades del eje HPA han sido
constatadas desde hace tiempo, incluyendo:
o Niveles elevados de glucocorticoides.
o Insensibilidad del eje HPA a la inhibición del
feedback.
Los glucocorticoides a altos niveles podrían incluso
ser tóxicos para las neuronas y contribuir a su
atrofia bajo estrés crónico. Se están ensayando
nuevos tratamientos antidepresivos que actúan sobre los
receptores del factor de liberación de corticotropina 1
(CRF-1), los receptores de vasopresina IB, y los
receptores glucocorticoides, en un intento por detener e
incluso revertir estas anormalidades del HPA en
depresión y otros trastornos psiquiátricos relacionados
con el estrés.
2. Estrés y Entorno: ¿Cuánto es demasiado Estrés?
El cuerpo está construido para gestionar el estrés, y de hecho
una cierta cantidad de “carga de estrés” en huesos, músculos y
cerebro es necesaria para el crecimiento y funcionamiento
óptimo y puede incluso estar relacionado con el desarrollo de
resistencia a futuros factores de estrés. Sin embargo,
determinados tipos de estrés como el abuso infantil pueden
sensibilizar los circuitos cerebrales y hacerlos vulnerables más
que resistentes.
Para pacientes con esos circuitos cerebrales vulnerables que
después son expuestos a múltiples factores vitales de estrés
como adultos, el resultado puede ser el desarrollo de depresión.
Así, la misma cantidad de estrés que sería manejada sin
desarrollar depresión en alguien que no ha sufrido abuso infantil,
hipotéticamente, podría causar depresión en alguien con una
historia anterior de abuso infantil. Esto demuestra el impacto
potencial del entorno sobre los circuitos cerebrales. Muchos
estudios de hecho confirman que en mujeres que han sufrido
abuso de niñas, la depresión puede detectarse hasta 4 veces
más frecuentemente que en mujeres que no lo han sufrido. En
teoría, los cambios epigenéticos causados por estrés
ambiental crean alteraciones moleculares relativamente
permanentes en los circuitos cerebrales.

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3. Estrés y Vulnerabilidad Genética: ¿Nacido con Miedo?
Los trastornos del humor son teóricamente causados por una “conspiración” entre muchos genes con vulnerabilidad y
muchos factores de estrés ambientales dando lugar a la descomposición del procesamiento de información en
circuitos cerebrales específicos y así los diversos síntomas de un episodio depresivo mayor o maniaco. Existe un
gran solapamiento entre los genes considerados de vulnerabilidad genética para la esquizofrenia y aquellos
considerados de vulnerabilidad genética para el trastorno bipolar. Uno de los genes de vulnerabilidad para
depresión es el gen que codifica el transportador de serotonina o SERT (la bomba de recaptación de serotonina),
que es el lugar de acción de los antidepresivos SSRI y SNRI.
El tipo de transportador de serotonina (SERT) con el que nacemos determina en parte si nuestra amígdala tiene más
probabilidad de sobrerreaccionar ante caras que den miedo, si es más probable que desarrollemos depresión cuando
nos exponemos a múltiples factores de estrés vitales y que probabilidad tendrá nuestra depresión de responder a un
SSRI/SNRI o incluso si podemos tolerarlos.
Las caras de miedo pueden ser consideradas como una carga de estrés sobre la amígdala y sus circuitos y esto
puede ser visualizado empleando las técnicas modernas de captación de neuroimagen. Las personas con el
genotipo “s” del SERT tienen mayor probabilidad de desarrollar un trastorno afectivo cuando se exponen a
múltiples factores de estrés y podrían tener atrofia hipocampal más síntomas cognitivos y menos capacidad de
respuesta o tolerancia a tratamiento SSRI/SNRI. La exposición a múltiples factores vitales de estrés puede causar
una sobreactividad y procesamiento ineficiente de información de cargas afectivas en la amígdala hasta convertirse
en un episodio depresivo mayor abierto, una interacción de sus genes con el entorno (natura más nurtura).
Por otro lado, el genotipo 1 del SERT es un genotipo más resistente, con menos reactividad de la amígdala a
caras que dan miedo, menor probabilidad de descomponerse en un episodio depresivo mayor al exponerse a
múltiples factores de estrés vitales, así como mayor probabilidad de responder o tolerar SSRIs/SNRIs si
desarrollamos un episodio depresivo.
El hecho de tener el genotipo 1 o s del SERT tiene un peso escaso sobre el desarrollo de depresión mayor después
de experimentar múltiples factores de estrés vitales y, por tanto, no se puede predecir quién tendrá depresión mayor
y quién no. Sin embargo, este ejemplo sí prueba la importancia de los genes en general y de los de las neuronas
serotoninérgicas en particular en la regulación de la amígdala y en la determinación de las probabilidades de
desarrollar depresión mayor bajo estrés.

! Síntomas y circuitos en la depresión

La hipótesis monoaminérgica de la depresión está siendo actualmente aplicada para determinar cómo el sistema de
neurotransmisión monoaminérgico regula la eficiencia de la información procesada en una amplia variedad de
circuitos neuronales que pueden ser responsables de mediar los distintos síntomas de la depresión.
Cada síntoma está hipotéticamente asociado con información deficientemente procesada en diversos circuitos
cerebrales, con síntomas diferentes topográficamente localizados en regiones cerebrales específicas.
No solo es posible localizar cada uno de los 9 síntomas catalogados para el diagnóstico de un episodio depresivo
mayor en los circuitos cerebrales que teóricamente
median estos síntomas, sino que la hipotética
regulación trimonoaminérgica de cada una de
estas áreas cerebrales puede también vincularse
con cada región cerebral que inervan. Esto crea
un conjunto de neurotransmisores
monoaminérgicos que regulan cada región
cerebral específica hipotéticamente
disfuncional. La actuación en cada región con
fármacos que tengan efecto sobre los
neurotransmisores relevantes, puede conllevar la
reducción de cada síntoma individual
experimentado por un paciente específico,
mediante el refuerzo de la eficiencia de la
información procesada en los circuitos
disfuncionales.
o El afecto positivo reducido incluye tanto síntomas de humor deprimido como pérdida de felicidad, alegría,
interés, placer, concentración, energía, entusiasmo y autoconfianza. El aumento de la función DA y
posiblemente también de la función NE puede mejorar el procesamiento de la información en los circuitos que
regulan estos síntomas.

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o Por otro lado, el aumento del afecto negativo no solo incluye humor deprimido, sino también culpa, repulsión,
temor, ansiedad, hostilidad, irritabilidad y aislamiento. El refuerzo de la función serotoninérgica, y posiblemente
también de la función noradrenérgica, puede mejorar el procesamiento de la información en los circuitos que
teóricamente regulan estos síntomas.
o Los pacientes con síntomas de ambos grupos pueden requerir tratamientos de triple acción que potencien los
3 neurotransmisores monoaminérgicos.

! Síntomas y circuitos en la manía

El mismo paradigma general anterior puede aplicarse a la manía, aunque frecuentemente en la dirección opuesta y
en algunas áreas superpuestas, pero también en algunas áreas cerebrales diferentes a las de la depresión. Al igual
que en la depresión mayor, cada síntoma de manía también se asocia hipotéticamente a un procesamiento
ineficiente de la información en varios circuitos cerebrales, con los diferentes síntomas topográficamente
localizados en regiones cerebrales específicas.
Generalmente, el funcionamiento ineficiente en estos circuitos en la manía puede ser esencialmente lo opuesto a la
disfunción planteada para la depresión, aunque la descripción más apropiada puede ser “desafinado” más que
simplemente excesivo o deficiente, especialmente porque algunos pacientes pueden tener simultáneamente
síntomas depresivos y maniacos. Sin embargo, los tratamientos de la manía normalmente reducen o estabilizan la
regulación trimonoaminérgica de los circuitos asociados con los síntomas de la misma.

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