Toxicologia - Degrossi PDF

Conceptos Básicos de Toxicología
Toxicocinética
Dra. María Claudia Degrossi
2013
Índice
1. Principios generales 3
1.1. Introducción 3
1.2. Definiciones y conceptos 4
2. Factores ligados a la acción tóxica de una sustancia 5
2.1. Carácter tóxico de una sustancia química 6
2.2. Sistema Biológico 14
2.3. Exposición 15
2.3.1. Ruta y Vía de exposición 15
2.3.2. Tiempo de interacción del agente tóxico 16
3. Toxicocinética 19
3.1. Absorción 20
3.1.1. Características de la membrana 21
3.1.2. Mecanismos de transporte 22
3.1.3. Absorción de xenobióticos en el TGI 29
3.1.3.1. Estructura y función del TGI 29
3.2. Distribución 38
3.2.1. Barreras de exclusión 41
3.3. Almacenamiento de tóxicos en los tejidos 42
3.4. Biotransformación 45
3.5. Excreción 51
4. Otras definiciones 55
5. Referencias 57
Código de colores
Concepto importante
Para recordar
2
1. Principios generales
1.1. Introducción
La toxicología es el estudio de los venenos o, en una definición más precisa:
La Toxicología es la identificación y cuantificación de los efectos adversos asociados a la exposición a agentes

físicos, sustancias químicas y otras situaciones. Por lo tanto, estudia las interacciones nocivas entre las sustancias
químicas o agentes físicos y los seres vivos, e intenta establecer las probabilidades de que ellas hayan ocurrido o vayan a
ocurrir.
En ese sentido, la toxicología es tributaria, en materia de información, diseños de la investigación y métodos, de la

mayoría de las ciencias biológicas básicas y disciplinas médicas, de la epidemiología y de determinadas esferas de la
química y la física. La toxicología abarca desde estudios de investigación básica sobre el mecanismo de acción de los
agentes tóxicos hasta la elaboración e interpretación de pruebas normalizadas para determinar las propiedades tóxicas
de los agentes. Aporta una importante información tanto a la medicina como a la epidemiología de cara a comprender
la etiología de las enfermedades, así como sobre la plausibilidad de las asociaciones que se observan entre éstas y las
exposiciones, incluidas las exposiciones profesionales. Cabe dividir la toxicología en disciplinas normalizadas, entre las
que se incluyen:
TOXICOLOGIA CLINICA: está vinculada al diagnóstico y tratamiento de las intoxicaciones humanas.
TOXICOLOGIA VETERINARIA: estudia los efectos tóxicos de las sustancias químicas en los animales,
generalmente de aquellos con algún interés económico para el hombre.
TOXICOLOGIA ANALITICA: es la que, basándose en procedimientos químicos, establece la presencia de sustancias

conocidas o su concentración en distintos medios. Su importancia es tal que, frecuentemente, es el elemento crítico
imprescindible para las acciones o conclusiones que deben tomar todas las restantes áreas.
TOXICOLOGIA ALIMENTARIA: estudia los efectos tóxicos que pueden producirse durante el consumo,
elaboración o almacenamiento de los alimentos. Ellos pueden provenir del agregado de aditivos y conservantes; de
contaminaciones, de descomposiciones o de procesos inadecuados en su elaboración.
TOXICOLOGIA BASICA: permite predecir y caracterizar, en condiciones de laboratorio, cual va a ser el riesgo
toxicológico para el ser vivo en estudio, cuando está expuesto a una sustancia química dada en un medio determinado.
TOXICOLOGIA FORENSE O RETROSPECTIVA: trata de establecer la probabilidad de que un hecho toxicológico

haya ocurrido y de cuenta de un acto delictivo o accidental. Tiene una relación estrecha con los medios judiciales o
policiales.
3
TOXICOLOGIA OCUPACIONAL (LABORAL): se centra en los riesgos tóxicos ocupacionales, que son
generalmente diferentes de los que padece la población general. Necesita de técnicas analíticas para el control de los
trabajadores y el ambiente de trabajo, así como medidas activas para prevenir las enfermedades profesionales.
TOXICOLOGIA INDUSTRIAL: estudia las interacciones de la actividad y procesos industriales con el medio
ambiente humano. El riesgo de la población externa a la misma (ej.: fábrica) es distinto al de la población de
trabajadores.
ECOTOXICOLOGIA: estudia los efectos nocivos de las sustancias tóxicas sobre los seres vivos presentes en un
ecosistema.
TOXICOLOGIA FARMACOLOGICA: se ocupa de estudiar los efectos indeseables tóxicos de los fármacos. Esta
área es de particular relevancia, ya que este tipo de efectos deben ser establecidos antes de la aprobación de un producto
farmacéutico para uso humano. Otro campo de acción es el diseño de drogas quimioterápicas, donde la estrategia
farmacológica no es más que la búsqueda de un efecto tóxico selectivo sobre un blanco (célula cancerosa, parásito, etc.).
Para recordar
En la sociedad moderna, la toxicología es ya un elemento importante de la salud tanto alimentaria, como
ambiental y de la salud en el trabajo. Ello es así porque muchas organizaciones, tanto gubernamentales como no
gubernamentales, utilizan la información toxicológica para evaluar y regular los peligros presentes tanto en el lugar de
trabajo como en el medio ambiente general. La toxicología es un componente crucial de las estrategias de prevención,
pues proporciona información sobre peligros potenciales en los casos en que no hay una exposición humana amplia.
Los métodos de la toxicología son asimismo muy utilizados por la industria en el desarrollo de productos, pues
permiten obtener una información valiosa para el diseño de determinadas moléculas o formulaciones.
1.2. Definiciones y conceptos

TOXICO: Es toda sustancia capaz de producir interacciones nocivas con organismos vivos.
TOXICOS LOCALES: son aquellos que producen el daño en el sitio del primer contacto entre el tóxico y el sistema
biológico. En general se produce como consecuencia de la ingestión, inhalación o contacto con sustancias cáusticas,
corrosivas o irritantes.
TOXICOS SISTEMICOS: luego de ser absorbidos producirán su efecto en lugares distintos del sitio de absorción.
XENOBIOTICO: Sustancia extraña a un organismo. En general, se aplica a toda sustancia que ingresa al organismo
desde el medio exterior.
VENENO: el concepto incluye aquellos tóxicos que son empleados de manera intencional. Por lo tanto, solo se
consideran envenenamientos las intoxicaciones homicidas o suicidas, pero nunca las accidentales.
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FÁRMACO: Es cualquier agente químico capaz de producir modificaciones en las respuestas de un ser vivo. Una
definición más restringida habla de aquellas sustancias capaces de tener aplicaciones terapéuticas, diagnósticas o
preventivas.
DROGA: tiene tres acepciones: la primera es aquella que se reserva para denominar fármacos de origen vegetal; la
segunda es aplicada a la denominación de drogas de abuso; la tercera, como anglicismo, es usada como sinónimo de
fármaco y medicamento.
CONCENTRACIÓN: es la cantidad de sustancia presente en un medio determinado, donde se encuentra el organismo
blanco de la acción del tóxico. Muy utilizado en estudios ecotoxicológicos (por ejemplo en medios acuosos), donde es
difícil establecer una dosis con precisión. También es de uso común en toxicología ocupacional (concentraciones de
tóxicos en atmósferas laborales).
ÓRGANO BLANCO (TARGET): Sitio en el organismo donde el tóxico ejerce su acción dañina. No es necesario que
coincida con el lugar de máxima concentración (ej.: compuestos organoclorados). Importa entonces la concentración in
situ, que guardará una relación con la dosis total recibida.
TOXICIDAD: Capacidad de una sustancia para producir efectos tóxicos.
INTOXICACIÓN: Conjunto de trastornos que derivan de la presencia en el organismo de un tóxico.
En particular, se desarrollan a continuación algunos de esos factores que están íntimamente ligados al fenómeno
de la intoxicación.
2. Factores ligados a la acción tóxica de una sustancia

La acción de un agente tóxico sobre un organismo vivo es un proceso relativamente complejo, en el cual están
involucrados muchos factores, como se muestra en la Figura 1.
Figura 1. Procesos que deben tener lugar para que una sustancia ejerza su acción tóxica
Sustancia tóxica
1 .Fase de exposición
Disponibilidad física
2. Fase Toxicocinética
Disponibilidad biológica
3. Fase Toxicodinámica
Efecto Tóxico
5
Fuente: Silvestre
Para recordar
La toxicidad depende de:
 Las características fisicoquímicas de las sustancias
 La dosis y la frecuencia de administración/ exposición
 Ruta de administración/ ingreso
 Del individuo
 De las circunstancias: edad, sexo, estado nutricional, temperatura, ciclo circadiano, etapas de la toxicocinética y
de la toxicodinamia.
2.1. Carácter tóxico de una sustancia química

 Agente xenobiótico
Un término muy usado en Toxicología para definir cualquier sustancia extraña que ingresa al organismo desde el
exterior, es el de agente xenobiótico. Esto significa que tanto un medicamento como un plaguicida presente en un
alimento son considerados xenobióticos. A priori, podría pensarse que el primero de estos ejemplos corresponde a una
sustancia beneficiosa para el organismo, no así el segundo, ya que se trata de una sustancia nociva. ¿Es cierto este
planteo?
Hace ya muchos años, un científico conocido como Paracelso mencionó: “no hay sustancia que no sea venenosa”.
Incluso el oxígeno que es esencial para mantener la vida de cualquier organismo aerobio, puede ser dañino en ciertas
circunstancias. Se sabe que una atmósfera de oxigeno puro es nociva para cualquier mamífero, ya que se consume
rápidamente el ácido aminobutírico, moderador de la transmisión nerviosa cerebral, y como consecuencia, se
producen graves alteraciones nerviosas que llevan a convulsiones y a la muerte.
Figura 2. La dosis hace al veneno
“La dosis
correcta
Veneno
diferencia
un veneno
de un
remedio”
remedio”
Paracelsus
Remedio
6
Se podrían mencionar muchos otros ejemplos que también ponen de manifiesto el aforismo de Paracelso, que
indica que el efecto benéfico y dañino de una sustancia depende de la dosis. Definamos entonces este
concepto tan importante.
La dosis es la cantidad absoluta de sustancia que ingresa al organismo (mg, g, ml).
Existen distintos tipos de dosis:
Dosis de exposición Cantidad de xenobiótico detectada en el ambiente

Dosis absorbida La cantidad real de la dosis de exposición que ingresa en el organismo
Dosis administrada La cantidad administrada (puede ser oral o por otras vías)
Dosis Total La suma de las distintas dosis recibidas por un organismo
Como veremos, el tiempo durante el cual se administra el xenobiótico o de exposición es otro factor
fundamental.
Para recordar
Generalmente expresamos la cantidad de xenobiótico que recibe un organismo en función del peso y del tiempo
(dosaje). Por ejemplo mg/kg de peso corporal/día.
El rango de dosis necesario para producir un daño en un organismo vivo es muy amplio. Un parámetro
toxicológico utilizado es la Dosis Letal 50 (DL50; Figura 3). Puede definirse como la cantidad de tóxico por peso de
ser vivo que mata al 50% de la población expuesta. Se relaciona con la toxicidad aguda de una sustancia. Los estudios
de toxicidad aguda tienen por objeto determinar los efectos de una dosis única y muy elevada de una sustancia (tiempo
corto). Como usualmente, el punto final de estos estudios es la muerte del animal, la toxicidad aguda se expresa por la
dosis letal 50. Es una medida poco precisa, que depende, entre otros factores de la vía de administración del
compuesto así como de la especie animal utilizada en su determinación. En Tabla 1 se presentan las DL50 de distintas
sustancias químicas.
Figura 3- Dosis Letal 50
7
Fuente: US Nacional Library of Medicine. Toxicology Tutorials
Tabla 1- DL50 de algunas sustancias
DL50 (calculada en rato macho/ vía oral)
Sustancia Química mg/ kg de peso
Etanol 7000
Cloruro de sodio 3000
DDT 1000
Tetradotoxina 0,2
Dioxina (TCDD) 0,02
Fuente: Cepis/OPS
Otros parámetros utilizados son:

CL50 = cantidad del tóxico en el medio (agua, aire, alimento, etc.) que mata al 50% de la población expuesta.
DT50 (dosis tóxica 50): Es la dosis que provoca un efecto tóxico determinado (no necesariamente letalidad) en el 50%
de la población animal bajo estudio. Otras DT que se utilizan son:
DT Significado
DT0 Dosis que provoca un efecto determinado en el 0% de la población
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DE50 (dosis efectiva 50): Es la dosis que causa el efecto buscado (que se supone está ligado con su utilidad)
determinado en el 50% de la población animal bajo estudio. En la Figura 4 se muestra la relación entre DE y DT
Figura 4. Curva de DE y DT
Fuente: US Nacional Library of Medicine. Toxicology Tutorials

En la Tabla 2 se presentan diferentes categorías de toxicidad en relación a estos parámetros. Las categorías de
toxicidad se refieren a una calificación arbitraria de las dosis o niveles de exposición que causan efectos tóxicos. Se
habla así de “extremadamente tóxico”, “moderadamente tóxico”, etc. Lo más frecuente es que estas expresiones se
apliquen a la toxicidad aguda.
Tabla 2. Categorías de toxicidad
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Fuente: Valle Vega y Florentino
Volviendo a la DL50, queda claro que a medida que ésta es más pequeña, la sustancia es más tóxica con referencia
a otra que tenga un valor mayor.
Actualmente se está manejando el concepto de “Potencial de Toxicidad” que también depende, entre otros
factores, de la especie animal experimentada y vía de administración.
Por definición, pT es el logaritmo de base 10 del inverso de la dosis de una sustancia expresada en mol/Kg, que
produce un efecto tóxico dado.
pT = -log T
T = dosis tóxica molar
Conociendo el peso molecular (PM) del compuesto o agente xenobiótico es fácil poder calcular el pT, como se
puede observar en la Tabla 3.
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Tabla 3. pT de diferentes sustancias en base a la DL50 intraperitoneal en ratón

 Peligro y riesgo
Si bien el término xenobiótico es de uso frecuente en el ámbito de la toxicología, para hacer referencia a aquellos
agentes químicos presentes en los alimentos que pueden provocar un efecto nocivo para la salud se aplica el término
“peligro químico”.
El Codex Alimentarius define peligro como todo agente biológico, químico o físico presente en el alimento, o una
propiedad de éste, que puede provocar un efecto nocivo para la salud.
En la Figura 4 a. se presenta la clasificación de los peligros químicos según su origen y en la 4 b. se muestran

algunos ejemplos.
Veremos más adelante cómo las características físico – químicas de las diferentes sustancias influyen en la capacidad
de producir un daño.
Es indispensable, en este punto, diferenciar el concepto de peligro del de riesgo. Podríamos decir que existe en la
vida un cierto nivel de riesgo en todas las actividades que realizamos: corremos un riesgo al manejar un automóvil, al
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poner dinero en la bolsa de valores o al ingerir un medicamento. Todas estas actividades pueden tener consecuencias
negativas con diferente grado de severidad.
Figura 4. Clasificación de los tóxicos (Peligros Químicos) de los alimentos según su origen
Componentes propios del Alcaloides, Glucósidos cianogenéticos

alimento o el alimento mismo Factores antinutricionales,Saponinas
Naturales
Micotoxinas, Toxinas bacterianas,
Toxinas producidas por
Ciguatoxinas, Saxitoxinas
microorganismos
Tetradotoxina
Intencionales Aditivos, Hormonas, Antibióticos

Plaguicidas
Antropogénicos
Metales, Monómeros,
Accidentales HPAromáticos, Aminas
heterocíclicas
Fuente: Silvestre
Figura 4.b. Ejemplos de peligros químicos
Aflatoxina B1
(http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/10/Aflatoxin_b
1.png)
Fuente: http://www.alimentariaonline.com/apadmin/img/upload/Formula%20dioxinas.jpg
12
Nitrosamina
(http://html.rincondelvago.com/files/9/1/3/000249
131.png)
http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neu
robioquimica/libros/neurobioquimica/histamina.gif
Paraquat
Paraquat
http://www.unodc.org/images/odccp/bulletin/bulletin_
http://www.unodc.org/images/odccp/bulletin/bulletin_
1978-01-01_4_page006_img001_large.gif
1978-01-01_4_page006_img001_large.gif
Amanitina (toxina de Amanita phalloides)
http://www.personalweb.unito.it/claudio.medana/cac2a/
amanitina.gif
El concepto de riesgo comprende la exposición a un peligro, la cual puede ser voluntaria, como por ejemplo, al
esquiar o saltar con un paracaídas, donde se lleva a cabo una actividad peligrosa y se decide libremente correr el riesgo
de sufrir un accidente; o puede ser involuntaria, como lo es, por ejemplo, la exposición a sustancias tóxicas presentes
en el agua y alimentos que ingerimos.
El riesgo se define como la función de la probabilidad de un efecto nocivo para la salud y de la gravedad de dicho
efecto, como consecuencia de un peligro o peligros presentes en los alimentos.
El peligro es la fuente del riesgo, el cual no necesariamente puede manifestarse ya que para ello debe ocurrir
una exposición y ésta debe ser suficiente como para crear consecuencias adversas en el organismo. El término
"riesgo" describe la probabilidad de que, en una situación dada, esa sustancia produzca un daño.
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Se dice que una persona se puso en "riesgo" cuando está "expuesta" a un "peligro" y la magnitud del riesgo es una
función de la toxicidad de la sustancia (peligro), de la dosis, del tiempo y frecuencia de la exposición (Figuras 5 y
6).
Figura 5. Relación entre peligro y riesgo (a)
Cualquier agente
físico, químico o Es la fuente de
biológico que pueda
afectar la salud
Peligro Riesgo
Probabilidad de que se
Por exposición a un produzca un daño y la
gravedad del mismo
Figura 6. Relación entre peligro y riesgo (b)
RIESGO = f (EXPOSICION, PELIGRO)

Fuente: http://www.scienceinthebox.com/en_UK/safety/riskassessment_en.html
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Estos conceptos se desarrollarán en más profundidad durante el estudio de la Evaluación de Riesgos Químicos en
Alimentos.
2.2. Sistema Biológico

El sistema biológico es de suma importancia, ya que el efecto variará notablemente según el organismo sobre el
cual actúa el agente tóxico. Dicho factor debe ser tomado en cuenta, ya que es bien conocido que entre las diferentes
especies de animales y el hombre hay una gran variación en la sensibilidad hacia los agentes tóxicos. Precisamente en
toxicología, hay una rama específica conocida como Toxicología Comparativa, la cual indica, con base a estudios
fundamentados, que modelo de animal puede ser usado para extrapolar resultados experimentales al hombre.
Entre los factores más importantes que contribuyen a la diferente sensibilidad entre las especies animales tenemos
las siguientes:
a) Grado de diferenciación o complejidad del Sistema Nervioso Central,
b) Nivel de evolución de los mecanismos reguladores de las funciones corporales como son temperatura, respiración,
etc. (homeostasis),
c) Estructuración y diferenciación del sistema digestivo y respiratorio,
d) Característica y diferenciación de la piel.
Además de presentar diferente respuesta a un mismo tóxico las distintas especies (variación interespecie), bajo las
mismas condiciones ambientales, se puede presentar una diferente sensibilidad dentro de la misma especie (variación
intraespecie), la cual está generalmente influenciada a su vez por diversos parámetros, como edad y sexo.
Desarrollaremos más adelante estos conceptos.
2.3. Exposición
La exposición es el contacto de una población o individuo con el xenobiótico o peligro químico
La magnitud de la exposición se determina midiendo o estimando la cantidad (concentración) del agente que está
presente en la superficie de contacto (pulmones, intestino, piel, etc.) durante un período determinado de tiempo.
2.3.1. Ruta y vía de exposición

Un punto a considerar es la ruta de exposición, es decir, el camino que sigue un agente químico en el
ambiente desde el lugar donde se emite hasta que llega a establecer contacto con la población o individuo expuesto. En
nuestro caso, nos interesa la transmisión a través del agua y los alimentos.
También es importante la vía de exposición ya que es bien conocido que un mismo agente tóxico puede
producir efectos muy diferentes, dependiendo del mecanismo por medio del cual el tóxico entra en el organismo.
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Como ejemplo tenemos el caso del disolvente hexano, el cual si una persona adulta inhala sus vapores, en un lapso de 1
a 3 minutos puede perder el conocimiento; sin embargo, esta misma persona puede ser capaz de beber hasta algunas
decenas de mililitros sin que se observe efecto alguno de toxicidad aguda.
Figura 7. Vías de exposición
Alimento
+ Peligro
Fuente: Peña, Carter y Ayala Fierro
2.3.2. Tiempo de interacción del agente tóxico

El efecto de un agente tóxico sobre un sistema biológico se traduce en una alteración del equilibrio fisiológico
(homeóstasis), por lo que una intoxicación es una enfermedad cuya evolución debe observarse en función del tiempo.
Bajo esta consideración, las intoxicaciones pueden clasificarse como agudas, crónicas o subagudas (o subcrónicas).
La intoxicación aguda se define como la patología que sobreviene, por una sola dosis del tóxico, a las pocas
horas de la administración. También se aplica al caso de varias dosis administradas en un tiempo no mayor de 24 h. En
muchos de los casos de una intoxicación aguda, aunque no en todos, se presenta un fenómeno de reversibilidad pero, si
la dosis es suficientemente alta, puede ocasionar la muerte.
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La intoxicación subaguda se define como la patología que aparece en un tiempo corto (días o semanas) de una
única dosis o de subdosis administradas en pocos días. Si bien al inicio no se presentan trastornos visibles, a corto plazo
se pueden obtener evidencias de la intoxicación.
Finalmente, la intoxicación crónica es aquella que aparece por absorción repetida de un tóxico en dosis que no
producen por sí efectos tóxicos agudos (efectos subclínicos). Puede demorar meses o años en expresarse. Suelen
presentarse estados patológicos que, en la mayoría de los casos, son de carácter irreversible. Un ejemplo clásico de
intoxicación crónica, es el efecto de las sustancias carcinogénicas, ya que en dosis subletales, este tipo de compuestos
no se evidencian a corto plazo. La intoxicación requiere de varios meses a uno o varios años y cuando se manifiesta en
forma clínica, es muy difícil de revertir el daño producido. La información se resume en la Figura 7.
Figura 7. Características de la intoxicación aguda, subaguda y crónica
CRÓNICA, Dosis bajas

Exposición repetida
Años
AGUDA, Dosis alta

Exposición única o
breve
SUBAGUDA
Dosis medianas
Exposición repetida
Semanas
Generalmente los efectos agudos están relacionados a exposiciones agudas (de corta duración), mientras que los
crónicos lo están a exposiciones crónicas (de larga duración). Sin embargo, una exposición aguda a una sustancia tóxica
no necesariamente se expresa por síntomas agudos. Por ejemplo, una exposición aguda a nitrosaminas (sustancias
cancerígenas) da como resultado una expresión clínica de enfermedad crónica (cáncer). Algunas exposiciones crónicas
pueden dar como resultado una intoxicación aguda, como es el caso de la exposición al ácido cianhídrico.
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Sin embargo, la expresión clínica crónica es generalmente el resultado de una acumulación del tóxico, como en el
caso del DDT, plomo o mercurio. Este fenómeno representa una verdadera preocupación de salud pública, por las
dificultades existentes para determinar el momento de la exposición y el momento en que aparecen los síntomas y
signos.
Figura 8. Relación entre dosis de exposición y respuesta de un organismo
Fuente: A Textbook of Modern Toxicology
PARA RECORDAR
Para que se verifiquen efectos adversos sobre un sistema biológico es necesario que el agente tóxico (o sus
metabolitos) lleguen al órgano blanco (o target), en una concentración adecuada y durante un tiempo suficiente.
La ocurrencia de una respuesta tóxica depende de:
 Propiedades físico-químicas del agente
 La situación de exposición
 Susceptibilidad del sujeto o sistema biológico
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3. Toxicocinética
La toxicocinética es, esencialmente, “cómo una sustancia ingresa al organismo y que le ocurre dentro del mismo”.
Abarca los siguientes procesos que se describen en la Tabla 4 y Figura 9.
Tabla 4. Etapas de la toxicocinética
Proceso Descripción
Absorción La sustancia ingresa al organismo.
Distribución La sustancia se desplaza desde el sitio de ingreso a otras
regiones del organismo.
Biotransformación El organismo transforma la sustancia absorbida en nuevos
compuestos (metabolitos).
Excreción La sustancia o sus metabolitos se eliminan del organismo.
Figura 9. Interacción entra las distintas etapas de la Toxicocinética
Biotrnasformación
Fuente: US Nacional Library of medicine. Toxicology Tutorial
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3.1. Absorción
La absorción de un tóxico se define como el proceso por medio del cual éste atraviesa membranas y capas de
células hasta llegar al torrente sanguíneo.
PARA RECORDAR
La absorción se ve afectada por los siguientes factores.
 Vía de exposición.
 Concentración de la sustancia en el sitio de contacto.
 Propiedades químicas y físicas de la sustancia.
En la tabla 5 pueden observarse las diferentes velocidades de absorción según la vía de exposición. Se comprueba
que resulta bajo el poder de penetración a través del tracto gastrointestinal.
Tabla 5. Velocidades de absorción según la vía de administración/ exposición.

¿Cuál es el mecanismo por el cual ingresan al organismo los peligros químicos? Dado que, normalmente, las
células de los tejidos sólidos, como las de la mucosa intestinal, están muy fuertemente compactadas (una junto a la
otra), se constituyen en una barrera eficaz para el pasaje de sustancias al interior del organismo: no pueden pasar”entre”
ellas. Por lo tanto, deben atravesar membranas celulares. En la Figura 10 puede observarse el movimiento de un
peligro químico X, que atraviesa sucesivas membranas hasta llegar al núcleo de una célula hepática, sitio en el que, en
este ejemplo particular, produce un daño.
20
Figura 10. Movimiento de un xenobiótico para llegar al sitio blanco
3.1.1. Características de la membrana

La membrana está constituida de lípidos y proteínas. La parte lipídica de la membrana está formada por una película
bimolecular que le da estructura y constituye una barrera que impide el paso de substancias hidrosolubles.
Figura 11. Estructura de las membranas celulares
21
Las proteínas de la membrana están suspendidas en forma individual o en grupos dentro de la estructura lipídica,
formando los canales por los cuales entran a las células, en forma selectiva, ciertas sustancias.
Las demás funciones de la membrana, como son el reconocimiento y unión de determinadas sustancias en la
superficie celular están determinadas también por la parte proteica de la membrana. A estas proteínas se les llaman
receptores celulares. Los receptores están conectados a sistemas internos que solo actúan cuando la sustancia se une a la
superficie de la membrana. Mediante este mecanismo actúan muchos de los controles de las células, algunos caminos
metabólicos no entran en acción a menos que la molécula “señal”, por ejemplo, una hormona, haya llegado a la
superficie celular.
En la membrana se localizan unas glicoproteínas que identifican a otras células como integrantes de un individuo o
como extrañas (inmunoreacción). Las interacciones entre las células que conforman un tejido están basadas en las
proteínas de las membranas.
Resumiendo, la estructura de las membranas depende de los lípidos y las funciones dependen de las proteínas.
3.1.2. Mecanismos de transporte a través de la membrana

En el transporte de sustancias, incluidas las tóxicas, a través de la membrana intervienen procesos activos y pasivos
que se describen a continuación.
 Procesos pasivos
 Difusión a través de la bicapa lipídica.
 Difusión a través de los poros.
 Transporte por un transportador (difusión facilitada).
 Procesos activos
 Transporte activo por un transportador.
 Endocitosis - Exocitosis.
 Difusión simple
Es el movimiento de moléculas e iones a través de la bicapa lipídica o de poros desde una zona de alta
concentración, o de alto potencial eléctrico, a otra de escasa concentración o potencial (“a favor de corriente”) Figura
12).
22
Figura 12. Difusión simple
La diferencia de concentración o de carga eléctrica es la fuerza impulsora que influye en la intensidad del flujo en
ambas direcciones. En el estado de equilibrio, las entradas serán iguales a las salidas. La velocidad de difusión obedece a
la ley de Fick, que dice que es directamente proporcional a la superficie de membrana disponible, a la diferencia en el
gradiente de concentración (carga) y al coeficiente de difusión característico, e inversamente proporcional al grosor de
la membrana.
Ley de Fick
Vd= K*A*(C1-C2)/d
K: constante de difusión que depende de las propiedades físico-químicas
A: superficie de la membrana disponible
d: grosor de la membrana
C1: C2: concentraciones a cada lado de la membrana
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Las moléculas lipófilas pequeñas atraviesan fácilmente la capa de lípidos de la membrana, según el coeficiente de
partición de Nernst, K.
K = B/A
B: mg de sustancia X / ml cloroformo)
A: mg de sustancia X / ml de agua
En la tabla 6 se presenta un ejemplo de cuyo análisis se desprende que, dentro de ciertos límites, a mayor
coeficiente de partición, mayor será la absorción a nivel gastrointestinal. Si una sustancia es extremadamente
liposoluble no es absorbida en el intestino. Tal es el caso de la vaselina que actúa como laxante
Tabla 6. Relación entre el coeficiente de partición y absorción de barbitúricos en el tracto

gastrointestinal.
Barbitúrico Coeficiente de Porcentaje de

partición absorción
Barbital 0.7 12
Fenobarbital 4.8 20
Ciclobarbital 13.9 24
Pentobarbital 28.0 30
Secobarbital 50.7 40

En el caso de las moléculas influyen su tamaño y su configuración espacial.
- a menor tamaño, mayor facilidad para atravesar la membrana.
- cuanto más se aproxime a la forma de una esfera, más fácil es el pasaje.
- en el caso de las moléculas ionizables, además del tamaño es decisivo el tipo de carga. Muchos
compuestos químicos de interés en toxicología existen en solución en formas ionizada y no ionizada
(Figura 13). La forma cargada es incapaz de pasar por el ambiente no polar de la bicapa lipídica,
mientras que lo contrario ocurre con la forma neutra. La difusión entonces estará controlada por la
liposolubilidad de la forma no ionizada del compuesto.
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Figura 13. Forma ionizada y no ionizada del ácido benzoico (A) y la anilina (B)
Anilina
Ácido benzoico
Fuente: Castro, G.
Entonces, una sustancia liposoluble, como por ejemplo el etanol, fácilmente atravesará las membranas celulares
por difusión. Sin embargo, las moléculas pequeñas, solubles en agua, pueden atravesar las membranas por los poros
acuosos, conjuntamente con el flujo normal de agua al interior de la célula. Estos poros tienen un tamaño de
aproximadamente 4 Å, permitiendo el pasaje de sustancias de PM entre 100 y 200 daltons.
Cuando el agua fluye masivamente a través de una membrana porosa, todo soluto de tamaño comparable al
diámetro de los poros también pasará. Este pasaje se llama filtración, ya que supone el flujo masivo de agua
promovido por fuerza osmótica o hidrostática. Este mecanismo de transporte es importante en realidad en la
eliminación de sustancias del organismo por el riñón. A diferencia de la mayoría de las células en las que estos poros o
canales son de 4 Å, en el glomérulo renal y los capilares estos poros son relativamente grandes (40 Å), permitiendo el
paso de moléculas con un peso inferior al de la albúmina (79.000 dalton).
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 Difusión facilitada
Muchas veces, el movimiento de una sustancia a través de una membrana no puede explicarse por simple difusión
o filtración, porque el compuesto es muy poco liposoluble como para disolverse en la bicapa lipídica o muy grande
como para atravesar un poro. En estos casos se postula la existencia de mecanismos especializado de transporte.
Se supone que la sustancia a ser transportada forma un complejo con una molécula transportadora de un lado de la
membrana. Luego difunde por la misma manteniendo la estructura compleja y debe ser capaz de liberarse una vez
dentro de la célula. El transportador podría luego volver a su sitio original y repetir el proceso como se observa en la
Figura 14.
Figura 14. Difusión facilitada
Se trata de un sistema de transporte especializado ya que:

1) El sistema tiene una capacidad máxima (puede saturarse).
2) Es selectivo, o sea que el compuesto transportado debe tener algunas características estructurales químicas para ese
sistema de transporte.
3) Puede presentarse el caso de inhibición competitiva entre sustratos de un mismo sistema.
En el caso de la difusión facilitada, el transporte se produce sin gasto de energía y a favor del gradiente de
concentración. Así ocurre el transporte de glucosa, desde el intestino a la sangre, del plasma a los glóbulos rojos y
desde la sangre al SNC.
26
 Transporte activo
El transporte activo presenta las características arriba mencionadas (puntos 1,2 y 3) pero además requiere de un
gasto de energía ya que la sustancia se mueve contra un gradiente de concentración (o electroquímico).
Figura 15. Transporte activo
El transporte activo es de mucha relevancia en toxicología, en la eliminación de sustancias extrañas al organismo.
Por ejemplo, el SNC tiene dos sistemas de transporte, uno para compuestos ácidos orgánicos y otro para bases,
localizados en el plexo coroideo y sirven para expulsar sustancias indeseables del fluido cerebroespinal.
El riñón también tiene dos sistemas de transporte activo y el hígado tiene al menos tres, según sea la característica
ácido-base del compuesto a trasportar.
27
 Endocitosis- exocitosis
El organismo posee algunos mecanismos especiales de transporte activo para la remoción de materia particulada o
moléculas muy grandes. La fagocitosis y la pinocitosis son procesos en los cuales la membrana celular fluye alrededor
de un blanco (una partícula o una macromolécula) y lo engloba junto con algo del medio externo. Este tipo de
transferencia a través de las membranas es importante en la remoción de partículas de los alvéolos por los fagocitos y
en el caso de algunos tóxicos en sangre, por el sistema retículoendotelial del hígado y el bazo.
Figura 16. Endocitosis
PARA RECORDAR
En las superficies del organismo cuya función principal es la absorción, normalmente se presentan una o más de las
siguientes condiciones:
 alta irrigación sanguínea,
 tiempos de residencia prolongados,
 superficies expandidas, ejemplo las vellosidades del intestino,
 películas muy delgadas, ejemplo los alvéolos pulmonares,
28
 se pueden presentar combinaciones de estas características, como en el caso de intestino delgado donde se tiene la
superficie expandida y el tiempo de residencia largo.
3.1.3. Absorción de xenobióticos en el TGI
3.1.3.1. Estructura y función del TGI

 Cavidad bucal
El epitelio de la boca tiene una gran capacidad proliferativa. Esto hace que exista una tendencia a la proliferación
celular en inflamaciones o irritaciones crónicas y también a un muy rápido sanado, que puede llevar unos pocos días en
lesiones traumáticas. El epitelio de la boca tiene una capacidad notable para absorber sustancias químicas, incluyendo
aquellas que poseen un efecto sistémico.
Muchas sustancias penetran la mucosa por difusión simple, por sí mismas o en combinación con alguna molécula
transportadora ("carrier") secretada en la saliva. También pueden ingresar por difusión facilitada a través de las células
endoteliales, por pinocitosis o fagocitosis. Sustancias como el alcohol pueden facilitar la absorción de sustancias, por
ejemplo, carcinógenos, potenciando sus efectos. Existen numerosos tipos bacterianos en la cavidad bucal que no son
inertes frente a la exposición a tóxicos en esta zona.
 Esófago
Su función es la conducción del alimento hacia el estómago. El epitelio esofágico también tiene una capacidad alta
de regeneración (por el desgaste mecánico que sufre). Además hay presentes bacterias sobre su superficie.
 Estómago
Es un agrandamiento del tubo digestivo en forma de bolsa, con una musculatura especializada. Los alimentos son
retenidos en el estómago y mezclados con ácido, moco y pepsina; y desalojados con una velocidad constante y
controlada hacia el duodeno.
Existen en las paredes del estómago glándulas que poseen células que secretan el ácido clorhídrico (células
parietales), que le da la acidez al jugo gástrico y células que secretan pepsinógeno (células principales) que es activado a
pepsina, iniciando así la degradación de proteínas.
También están presentes células productoras de mucus (células de Goblet). El mucus protege a las células del
estómago de la acción del clorhídrico y de la pepsina. Las células de la mucosa tienen uniones estrechas entre ellas, lo
que junto con el mucus bicarbonatado constituye la protección contra el ácido clorhídrico.
PARA RECORDAR
En el estómago se producen las siguientes secreciones:
29
 Mucus: es rico en bicarbonato y cubre el lumen
 Ácido clorhídrico: es secretado por células parietales y genera un ambiente muy ácido (pH= 3 o menor),
indispensable para la activación del pepsinógeno e inactivación de microorganismos que ingresan.
 Proteasas: su función es iniciar la degradación de proteínas de la dieta
 Hormona (Gastrina): es un péptido que controla la secreción de ácido y la motilidad gástrica,
 Intestino Delgado
Su función primaria es la digestión y absorción de los alimentos. Sin embargo, la absorción no es específica para
nutrientes, sino que cualquier otra sustancia, con estructura o propiedades similares a los nutrientes, que llegue, ya sea
por si sola o presente como contaminación de los alimentos, podrá también ser absorbida. El intestino delgado es un
tubo delgado y alargado de aproximadamente 6 metros de largo que se inicia en el orificio pilórico en la parte final del
estómago y termina en la unión ileocecal, donde se inicia el intestino grueso. Consiste de tres secciones: el duodeno, el
yeyuno y el íleon. La pared de intestino está formada de varias capas como pueden observarse en las Figuras 17 y 18.
Figura 17. Intestino delgado
Fuente: http://arbl.cvmbs.colostate.edu/hbooks/help.html
30
Figura 19. Corte del tubo digestivo
Fuente: Functional foods for gut health: an overview R. Tahvonen and S. Salminen, University of Turku, Finland
La capa más externa es la túnica serosa; le sigue la túnica muscularis, relacionada con la motilidad intestinal; la
siguiente túnica (submucosa) se caracteriza por la presencia de vasos sanguíneos y linfáticos; la última túnica (mucosa)
se encuentra en el interior o lumen del intestino delgado, es una capa continua de células epiteliales (células que
forman una superficie).
En las células epiteliales del intestino se localiza el vello intestinal que son extensiones de aproximadamente 0.5-
1.5 mm, cuya función es incrementar el área de la superficie de contacto y por lo tanto, aumentar la superficie de
absorción. Estas vellosidades son más anchas en el duodeno que en el resto del intestino. La presencia del vello es
primordial para la función óptima del intestino delgado. La superficie de absorción se hace aún más grande por medio
de pequeños cepillos que cubren el vello intestinal y a los cuales se denominan microvellos. Los microvellos están
cubiertos por el mucus que los protegen contra agentes proteolíticos y mucolíticos. Cualquier tóxico que altere la
estructura morfológica del vello y microvello afectará la absorción, y por lo tanto ocasionará una posible desnutrición
al disminuir la absorción de proteínas, minerales esenciales y otros nutrientes.
Las células de la mucosa del intestino delgado están unidas por uniones abiertas que permiten el pasaje de moléculas
pequeñas y de agua, pero no de moléculas grandes. El agua se absorbe junto con el alimento. Pasa a través de los
espacios intercelulares laterales y es dirigida por la diferencia de presión osmótica entre las células y los
compartimentos intercelulares.
31
Figura 20- Vellosidades y microvellosidades
Además de los enterocitos, otras células que forman el epitelio intestinal son las células de Globet. Se
caracterizan por secretar mucus, un líquido viscoso formado principalmente por proteínas altamente glicosiladas,
denominadas mucinas.
Figura 21. Distribución de las células de Globet en el epitelio intestinal
Otro tipo de células que conforman el epitelio son las de Paneth las que contribuyen a la función de barrera del
intestino, especialmente contra gérmenes patógenos. Estas células producen alfa- defensinas (criptidinas): son péptidos
cargados positivamente que interactúan con fosfolípidos de la membrana bacteriana, causándole un daño letal. Además
secretan lizosima y otros compuestos que también tienen actividad antimicrobiana.Su ubicación es estratégica, cerca de
32
las células precursoras (stem cells). Estas últimas son las encargadas de dar origen a las células epiteliales que cubren el
lumen intestinal.
Figura 22. Células de Paneth
Para realizar su función de digestión, el intestino delgado requiere de varias enzimas provenientes de glándulas
intestinales, submucosales, del hígado y del páncreas. La superficie del intestino se protege de la acción de estas
enzimas por medio del mucus que proviene de las mismas glándulas y además de las células de Goblet. También
secretan las proteínas denominadas “trefoil” que protegen la mucosa de la acción de sustancias tóxicas.
 Intestino grueso
Está formado por el ciego, apéndice, colon, recto y ano. No tiene vellosidades. Las criptas intestinales son
considerablemente más largas. Las células son similares a las del delgado, aunque las criptas contienen más células de
Globet. Como resultado, la absorción es menor.
o Colon: La función principal es la reabsorción de agua, sodio y otros minerales. Extrae
aproximadamente 90% del líquido del quimo, formando 200-250 ml de heces semisólidas.
También se absorben vitaminas, algunas de ellas sintetizadas en gran cantidad por las bacterias del
colon. El sodio es transportado activamente y el agua lo acompaña.
o Ano: Canal corto que forma la transición entre la mucosa intestinal y la piel normal. Es un epitelio
estratificado escamoso moderadamente queratinizado.
 Mecanismos de absorción por el TGI

El sistema digestivo puede visualizarse como un tubo que recorre todo el cuerpo. Su contenido debe ser
considerado como exterior al organismo: los tóxicos no producirían daño hasta que no sean absorbidos por las paredes
de algún tramo del tracto gastrointestinal (TGI). Salvo aquellos compuestos que resultan muy corrosivos, como un
33
álcali concentrado, que actúan localmente, la mayoría de los peligros químicos necesitan pasar a la sangre para ejercer
su efecto.
La absorción puede producirse en cualquier sitio a lo largo del TGI, desde la boca hasta el recto. La nitroglicerina
administrada sublingual y un supositorio son claros ejemplos. De todos modos, el intestino delgado y el estómago son
los sitios más importantes para este proceso.
Una capa acuosa presente en la superficie de los enterocitos puede constituir una barrera inicial para la absorción
de xenobióticos: puede demorar la entrada de sustancias hidrofóbicas y para aquellas que se unan a la mucina. La
membrana apical, las estructuras dentro del citoplasma, la membrana basal y los capilares de los vasos sanguíneos y
linfáticos son más permeables a las sustancias lipofílicas (difusión simple).
Los poros acuosos, localizados del lado apical de los enterocitos (entre ellos), permiten la penetración pasiva
(transporte paracelular). Es el principal mecanismo de entrada de electrolitos y agua. También para xenobióticos de
pequeño tamaño molecular (aspirina, por ejemplo) penetran de esta manera.
Los compuestos solubles en agua (incluyendo glucosa, aminoácidos, vitaminas y sales biliares) son absorbidos a
través de la membrana apical. Como son a favor de gradiente no necesitan energía, pero muchas veces necesitan un
transportador.
Algunos iones metálicos tóxicos utilizan sistemas de transporte especializados para elementos esenciales: el talio,
el cobalto y el manganeso utilizan el sistema del hierro, mientras que el plomo parece que utiliza el sistema del calcio.
Los xenobióticos lipofílicos son absorbidos por el mismo mecanismo con que son absorbidos los lípidos de la dieta
(formación de micelas con sales biliares, su disociación y entrada de los lípidos al enterocito, formación de
quilomicrones). Muchas sustancias liposolubles son transportadas por los vasos linfáticos. Ej: DDT, bifenilos
policlorados.
Algunas sustancias de mayor peso molecular, tales como la toxina botulínica, pueden penetrar por endocitosis.
Si bien los distintos xenobióticos pueden utilizar en el TGI los diferentes mecanismos de transporte mencionados,
es importante tener en cuenta que la difusión simple es el mecanismo frecuente para los peligros químicos. Hay unos
pocos tóxicos que se absorben de modo activo en el TGI.
Si el tóxico es un ácido o una base débil, se absorberá por difusión en aquella zona del tracto donde el pH asegure
la máxima concentración de la forma no ionizada, la más liposoluble. Si tenemos en cuenta que el jugo gástrico es muy
ácido y que el contenido intestinal es prácticamente neutro, veremos que la absorción de un tóxico puede ser
marcadamente distinta según qué zona del TGI estemos considerando.
34
Volvamos al ejemplo del ácido benzoico y de la anilina: la proporción de cada uno de ellos que existen en forma
ionizada en el estómago y en el intestino se puede calcular así:
1/200
Fuente: Castro, G.
Las conclusiones son claras: un ácido débil alcanza su máxima proporción de forma neutra en el
estómago (menor pH) y por lo tanto será principalmente absorbido allí. Contrariamente, una base
débil se absorberá preferentemente en el intestino (mayor pH). Este análisis es demasiado simple porque no
está contemplando la capacidad del intestino delgado para absorber ácidos orgánicos débiles: debido a su gran área
absortiva respecto a la del estómago, la cantidad absoluta que finalmente pasa de la sustancia es grande, aún cuando la
forma no ionizada es proporcionalmente menor.
35
PARA RECORDAR
Entre los factores que modifican la absorción gastrointestinal de tóxicos se encuentran:

 Las propiedades fisicoquímicas de los tóxicos, especialmente el coeficiente de partición de Nernst y la constante de
disociación; en el caso de las partículas es importante su tamaño —a menor tamaño, mayor solubilidad.
 La superficie de absorción y la capacidad de absorción del epitelio.
 Las secreciones gástricas e intestinales, que transforman los tóxicos; la bilis es un agente emulsionante que produce
complejos más solubles. Por ejemplo, un veneno de víbora no es demasiado tóxico, si es administrado oralmente,
por la degradación enzimática que sufre en el TGI.
 La motilidad intestinal, pues a mayor tiempo de residencia mayor será la proporción absorbida y más interacciones
adversas con la flora bacteriana pueden producirse.
 La cantidad de alimentos presente en el TGI (efecto de dilución).
 La dieta, pues algunos componentes de los alimentos pueden interaccionar o competir con el xenobiótico por su
absorción. Tal es el caso del plomo, que utiliza los mismos mecanismos de transporte que el calcio. Por lo tanto,
una dieta rica en calcio limita las posibilidades de absorción del plomo.
 Tipo de flora intestinal.
 Utilización de medicamentos. Por ejemplo, el uso de antiácidos.
Por otro lado, se debe tener en cuenta que el tracto gastrointestinal presenta la actividad mitótica (duplicación
celular) más alta de todo el organismo. Este hecho es muy importante en Toxicología, por cuanto una división celular y
reemplazo celular rápidos constituyen un mecanismo de adaptación del TGI. Cualquier disturbio en este ritmo
mitótico de las distintas zonas del TGI puede conducir a patologías diversas. Ciertos tóxicos interfieren con la actividad
proliferativa.
 Hígado
El hígado es el órgano interno más grande del cuerpo llegando a pesar en un adulto kilo y medio. Está formado de
dos lóbulos principales de los cuales el derecho es más grande que el izquierdo. El color café rojizo de este órgano se
debe a la cápsula de tejido conectivo que lo cubre.
Al hígado llega la vena portal, la cual transporta los compuestos absorbidos en el intestino y en el estómago,
incluyendo las substancias que podrían causar toxicidad. Al hígado también llega la arteria hepática, la cual transporta
hasta un 25% del gasto cardiaco y se encarga de oxigenar todos los tejidos del hígado.
Del hígado salen vasos linfáticos y dos ductos biliares (uno de cada lóbulo). Los dos ductos biliares se unen entre sí
para luego unirse al ducto cístico que sale de la vesícula biliar, entonces forman un solo conducto que viaja hasta el
duodeno del intestino delgado, donde descarga la bilis producida.
36
Figura 23. Representación esquemática del hígado
La unidad funcional del hígado está formada por tres vasos (la vena portal, la arteria hepática y el ducto biliar) y
los hepatocitos que los rodean. Los vasos van del Espacio Periportal (EP) al Area Centrolobular (AC).
Figura 24. Arquitectura del tejido hepático
El hígado ejecuta un gran número de funciones y entre las más importantes están el almacenamiento y
biotransformación de las sustancias que recibe por medio del torrente circulatorio y el sistema portal.
Normalmente biotransforma y acumula substancias útiles en el organismo tales como la glucosa, en forma de
glucógeno, aminoácidos, grasas y algunas vitaminas.
37
Para realizar sus funciones, el hígado cuenta con una gran cantidad de enzimas con funciones oxidativas y
reductivas, entre las cuales se encuentra el sistema del citocromo de la proteína 450 (P-450). Se desarrollará este tema
más adelante.
PARA RECORDAR
Son varios los factores que predisponen al hígado a sufrir toxicidad, entre ellos los siguientes:
 Recibe una gran cantidad de sangre la cual puede ser portadora de tóxicos, sobre todo la vena portal que transporta
los materiales absorbidos en el tracto gastrointestinal (vía de ingreso de los tóxicos que penetran al organismo por
vía oral)
 Posee una gran capacidad de biotransformación que en ocasiones conduce a la formación de sustancias más tóxicas
y muy reactivas.
 Tiene una función excretora que hace que se concentren tóxicos dentro de este órgano.
3.2. Distribución
Tras ser absorbidos por alguna de esas vías de entrada, los tóxicos llegan a la sangre, la linfa u otros fluidos
corporales. La sangre es el principal vehículo de transporte de los tóxicos y sus metabolitos.
 La sangre
Comencemos entonces por conocer cómo está constituida la sangre. La sangre es un órgano líquido en circulación
que lleva a las células el oxígeno y las sustancias vitales que necesitan y extrae de ellas los productos de desecho del
metabolismo. Contiene asimismo componentes celulares, hormonas y otras moléculas que intervienen en muchas
funciones fisiológicas. Impulsada por la actividad del corazón, la sangre corre por el interior de un sistema circulatorio
de vasos que es relativamente estanco y que está en condiciones de alta presión. Debido a la alta presión hay una parte
del líquido que se escapa del sistema por filtración. El sistema linfático realiza la labor de drenaje gracias a su delicada
malla de pequeños capilares linfáticos, de finas paredes, que se ramifican por los tejidos y órganos blandos.
La sangre es una mezcla de una fase líquida (plasma, 55 %) y células sólidas (45 %). El plasma contiene proteínas
(albúminas, globulinas, fribrinógeno), ácidos orgánicos (láctico, glutámico, cítrico) y muchas otras sustancias (lípidos,
lipoproteínas, glicoproteínas, enzimas, sales, xenobióticos, etc.). Los componentes celulares de la sangre son los
eritrocitos o glóbulos rojos, los glóbulos blancos (leucocitos, monocitos, etc.) y las plaquetas.
Las sustancias tóxicas (moléculas, iones o coloides) se pueden transportar por la sangre de diversas maneras:
 Uniéndose física o químicamente a células de la sangre, como los eritrocitos.
 Disolviéndose físicamente en el plasma en estado libre.
 Uniéndose a uno o varios tipos de proteínas plasmáticas.
38
La distribución depende de la afinidad de las sustancias tóxicas por los diferentes componentes. Todas las
fracciones se encuentran en un equilibrio dinámico.
Así, por ejemplo, algunos tóxicos son transportados por los elementos celulares de la sangre, sobre todo por los
eritrocitos, por ejemplo, el plomo.
La mayor parte de los tóxicos la transportan el plasma o sus proteínas. Las proteínas plasmáticas ofrecen a la
absorción de tóxicos una superficie total de entre 600 y 800 km2. En la unión de las tóxicos con las proteínas
plasmáticas participan muchos tipos de enlaces: fuerzas de Van der Waals, atracción de cargas, asociación entre grupos
polares y apolares, puentes de hidrógeno y enlaces covalentes.
Sólo las formas libres de los tóxicos en el plasma (moléculas, iones, coloides) están disponibles para penetrar por las
paredes de los capilares que participan en la distribución. Esa fracción libre está en equilibrio dinámico con la fracción
unida. La concentración de los tóxicos en la sangre está en equilibrio dinámico con su concentración en los órganos y
tejidos, lo que determina su retención (acumulación) o su salida de ellos.
 Compartimentos del organismo

El organismo humano puede dividirse en los compartimentos siguientes: 1) órganos internos,2) piel y músculos, 3)
tejidos adiposos, 4) tejidos conectivos y huesos.
Esta clasificación se basa principalmente en el grado de perfusión vascular (sanguínea) en orden de mayor a menor. Por
ejemplo, los órganos internos (incluido el cerebro), que representan sólo el 15 % del peso corporal total, reciben
alrededor del 75 % del volumen total de sangre. En cambio, los tejidos conectivos y los huesos (15 % del peso
corporal total) reciben sólo un 1 % del volumen total de sangre.
Por lo general, los órganos internos, que están muy perfundidos, consiguen la concentración más alta de tóxicos
en el tiempo más corto, así como un equilibrio entre la sangre y ese compartimento. La captación de tóxicos por
tejidos menos perfundidos es mucho más lenta, pero la retención es superior y el tiempo de permanencia mucho más
largo (acumulación) debido a la escasa perfusión.
Hay tres componentes que son de gran importancia para la distribución intracelular de los tóxicos: el contenido de
agua, los lípidos y las proteínas presentes en las células de los diversos tejidos y órganos. El orden de compartimentos
antes señalado se corresponde también en gran medida con el orden decreciente de contenido de agua en sus células.
Los tóxicos hidrófilos se distribuyen más rápidamente a los fluidos y células del cuerpo que tienen un alto contenido de
agua, y los tóxicos lipófilos a las células que tienen un mayor contenido de lípidos (tejido graso).La retención de un
tóxico en un determinado compartimento es por lo general temporal, y puede redistribuirse a otros tejidos. La
retención y la acumulación se basan en la diferencia entre las velocidades de absorción y eliminación. La duración de la
retención en un compartimento se expresa mediante la vida media biológica, que es el tiempo que tarda en reducirse al
39
50 % la cantidad de tóxico presente en el tejido u órgano, por redistribución, translocación o eliminación del
organismo.
Figura 25.Irrigación de distintos órganos (ml /min / min) y porcentaje de peso corporal
Fuente: Castro, G.
Durante la distribución y la retención en diversos órganos y tejidos tienen lugar procesos de biotransformación.
Esta produce metabolitos más polares y más hidrófilos, que se eliminan con más facilidad. Una velocidad de
biotransformación baja de un tóxico lipófilo tiene por lo general como consecuencia su acumulación en un
compartimento. Desarrollaremos este tema más adelante.
 Características particulares de la distribución cuando la vía de ingreso es el TGI

Todas las substancias tóxicas que llegan al intestino delgado y se absorben, pasan al hígado por medio del sistema
portal. Como veremos más adelante, en el hígado estas sustancias pueden ser transformadas en metabolitos
40
hidrosolubles que pueden ser eliminadas por la orina o por las heces. El hígado también puede transformar la sustancia
absorbida en otras más tóxicas. El paso inicial por el hígado resulta por lo tanto muy importante para comprender el
comportamiento del xenobiótico que ingresan al organismo por el TGI.
Figura 26. Distribución de un compuesto ingerido en las últimas etapas de la digestión
3.2.1. Barreras de exclusión

Los compuestos, como ya vimos, se pueden acumular en un sitio pero también pueden ser excluidos de otros. La
barrera sangre-cerebro, aunque no es absoluta, protege al Sistema Nervioso Central (SNC) de la exposición a muchas
substancias químicas. Lo mismo sucede con la barrera placentaria que protege al feto y en la barrera testicular que
protege a los testículos.
 Barrera hemato-encefálica
La barrera hemato-encefálica no es una en el sentido absoluto de la palabra, sino que constituye una frontera
semipermeable que permite una absorción diferente a la del resto del organismo. Muchos tóxicos no pueden
atravesarla. Se encuentra localizada entre el plasma y el espacio extracelular del tejido nervioso.
Consiste de tres mecanismos de exclusión:

o las células epiteliales de los vasos capilares del SNC están íntimamente unidas no dejando poros
acuosos entre las células. Esto impide la difusión de substancias polares de bajo peso molecular,
o los capilares del SNC están rodeados de células gliales (astrocitos) imponiendo una película adicional
que cruzar,
41
o la concentración de proteínas en el líquido intersticial del SNC es la más baja de todo el organismo,
haciendo que los lípidos no cuentan con transportadores intercelulares.
La barrera hemato-encefálica no está completamente desarrollada al momento de nacer, y a esto se debe la

susceptibilidad de los niños a muchos neurotóxicos. El plomo produce encefalopatía en ratas recién nacidas pero no en
adultas, también debido a estas diferencias.
 Barrera placentaria
La placenta cumple diversas funciones importantísimas para el normal desarrollo del feto: intercambio de
nutrientes y productos de desecho, oxígeno y dióxido de carbono, etc. La mayoría de estos materiales vitales es
transportada por mecanismos que consumen energía, los llamados sistemas de transporte activo. Vitaminas, azúcares
esenciales, aminoácidos, calcio y hierro son pasados de la madre al feto contra un gradiente de concentración. Incluso
el oxígeno atravesaría la membrana por un mecanismo que no es difusión simple. Muchos tóxicos sí la atraviesan por
difusión, otros utilizan sistemas de transporte activo. También pueden pasar moléculas grandes, virus, y aún
eritrocitos.
Desde el punto de vista anatómico, la barrera transplacentaria consiste en un número de células ubicadas entre las
circulaciones fetal y materna. Este número varía con la especie y con el desarrollo fetal, y esto probablemente afecte su
permeabilidad. Así como en el caso del pasaje a través de cualquier membrana, la difusión parece ser el mecanismo más
común para los tóxicos. Por lo tanto el concepto de liposolubilidad vuelve a ser determinante en la absortividad de una
molécula. No es tan seguro que la barrera transplacentaria juegue un rol importante en la protección el feto frente a los
tóxicos que llegan por la circulación materna, sin embargo debe notarse que la placenta tiene capacidad de
biotransformación, eventualmente detoxificante y protegiendo al feto.
3.3. Almacenamiento de tóxicos en los tejidos

Los tóxicos a menudo se concentran en algún tejido determinado. Algunos lo hacen en el lugar donde luego ejercen
su acción, como es el caso del monóxido de carbono en sangre. Otras veces no ocurre así, como en el caso del plomo,
que se almacena en los huesos por su semejanza con al calcio, pero que produce el mayor daño en tejidos blandos.
Los lugares de depósito del tóxico pueden pensarse como órganos protectores, ya que el tóxico almacenado no
actúa. Sin embargo los compuestos siempre están en equilibrio con el tóxico libre en plasma, reponiéndolo a medida
que es biotransformado y excretado. Como resultado, la vida media de estas sustancias es muy larga.
 Acumulación en tejidos ricos en lípidos

En el “hombre estándar” de 70 kg , alrededor del 15 % del peso corporal es tejido adiposo, proporción que con la
obesidad puede llegar hasta el 50 %. Pero esa fracción lípidica no está distribuida de manera uniforme. El cerebro
(SNC) es un órgano rico en lípidos, y los nervios periféricos están rodeados por las células de Schwann, ricas en
42
lípidos, que constituyen la llamada vaina de mielina. Todos estos tejidos se prestan a la acumulación de tóxicos
lipófilos. En este compartimento se pueden distribuir numerosos tóxicos no electrólitos y no polares que tengan un
coeficiente de partición de Nernst adecuado, así como numerosos disolventes orgánicos (alcoholes, aldehídos, cetonas,
etc.), hidrocarburos clorados (incluidos insecticidas organoclorados como el DDT), algunos gases inertes (radón), etc.
En el tejido adiposo se acumulan tóxicos debido a su escasa vascularización y a su menor velocidad de

biotransformación. En este caso la acumulación de tóxicos puede ser una especie de “neutralización” temporal, pues no
hay dianas para el efecto tóxico. No obstante, siempre hay un peligro potencial para el organismo, pues los tóxicos
presentes en este compartimento pueden volver a la circulación.
El depósito de tóxicos en el cerebro (SNC) o en el tejido rico en lípidos de la vaina de mielina del sistema nervioso
periférico es muy peligroso. Los neurotóxicos se depositan aquí directamente junto a sus dianas. Los tóxicos retenidos
en el tejido rico en lípidos de las glándulas endocrinas pueden producir trastornos hormonales. Pese a la barrera
hematoencefálica, son muchos los neurotóxicos de carácter lipófilo que llegan al cerebro (SNC): anestésicos,
disolventes orgánicos, plaguicidas, tetraetilplomo, organomercuriales, etc.
 Almacenamiento en las proteínas plasmáticas

El interés toxicológico deriva de la modulación que ejerce este fenómeno sobre la toxicidad. La droga unida es
incapaz de interactuar con tejidos, como ya dijimos. Sin embargo, se presentan a menudo casos de competencia entre
sustancias por los sitios de unión, desplazando una a la primera que se había unido; generando un efecto tóxico debido
a esta. Los tóxicos pueden dañar también al desplazar componentes fisiológicos (vitaminas, hormonas, productos de
desecho metabólico, metales) que normalmente viajan unidos.
 Acumulación de tóxicos en el hígado y el riñón

Tanto el hígado como el riñón tienen una gran capacidad para acumular sustancias extrañas.
Esto estaría relacionado al hecho que son órganos con un papel clave en la detoxificación: ambos cumplen
funciones de excreción y el hígado además es el principal sitio de biotransformación del organismo.
Los mecanismos por los cuales los tóxicos son retirados de la sangre no están completamente entendidos pero es
probable que participen sistemas de transporte activo. En efecto, se ha sugerido que existen proteínas intracelulares
que unen tóxicos y que jugarían un rol importante en la acumulación dentro de estos órganos. Se ha demostrado que
hay una proteína citoplasmática con alta afinidad por ácidos orgánicos, cuya función sería la de transferir aniones desde
el plasma. Esta proteína también liga colorantes azoicos (muchos de ellos carcinogénicos) y corticosteroides. Otras
proteínas, las metalotioneínas, unen iones metálicos, como cadmio o plomo.
 Acumulación en los huesos

Se han identificado unos 60 elementos que son osteotrópicos, es decir, “buscadores de hueso”.
43
Los elementos osteotrópicos pueden dividirse en tres grupos:
1. Elementos que representan o sustituyen a componentes fisiológicos del hueso. De veinte de ellos hay cantidades
considerables, mientras que los demás están presentes como elementos traza. En condiciones de exposición
crónica, también pueden penetrar en la matriz mineral de las células óseas metales tóxicos como el plomo, el
aluminio y el mercurio.
2. Los elementos alcalinotérreos y otros elementos que forman cationes y que tienen un diámetro iónico similar al del
calcio son intercambiables con éste en el mineral óseo. Asimismo, algunos aniones son intercambiables con aniones
(fosfato, hidroxilo) del mineral óseo. Elementos que forman microcoloides (tierras raras) pueden adsorberse en la
superficie del mineral óseo.
El esqueleto de un “hombre estándar” representa del 10 al 15 % del peso corporal total, lo que ofrece grandes
posibilidades para el depósito de tóxicos osteotrópicos. El hueso es un tejido sumamente especializado que está
integrado por hidroxiapatita (mineral), Ca10(PO4)6(OH)2 , y de una matriz orgánica.
La actividad metabólica de los huesos del esqueleto puede dividirse en dos categorías:
 el hueso metabólico activo, en el que se producen con gran amplitud procesos de resorción y formación de
hueso nuevo, o de remodelación del hueso existente
 hueso estable, que tiene una tasa baja de remodelación o crecimiento.
En el feto, los recién nacidos y los niños de corta edad, el hueso metabólico (o “esqueleto disponible”) representa
casi el 100 % del esqueleto. Con la edad la proporción de hueso metabólico se va reduciendo.
La incorporación de tóxicos al hueso se efectúa de dos maneras:

1. En el caso de los iones, se produce un intercambio con los cationes de calcio fisiológicamente presentes, o con los
aniones (fosfato, hidroxilo).
2. En el caso de los tóxicos que forman partículas coloidales, se produce una adsorción en la superficie mineral.
El mineral óseo, la hidroxiapatita, presenta un complejo sistema de intercambio de iones. Los cationes de
calcio pueden intercambiarse con otros cationes diversos. Los aniones presentes en el hueso también se pueden
intercambiar con otros aniones: fosfato con citrato y carbonato, hidroxilo con flúor. Los iones que no son
intercambiables pueden adsorberse en la superficie mineral. Cuando se incorporan iones tóxicos al mineral, la
superficie puede cubrirse con una nueva capa de mineral, integrando el tóxico en la estructura del hueso. El
intercambio de iones es un proceso reversible, y depende de la concentración de iones, el pH y el volumen del fluido.
Así, por ejemplo, un incremento del calcio en la dieta puede reducir el depósito de iones tóxicos en la retícula mineral.
Ya se ha señalado que el porcentaje de hueso metabólico desciende con la edad, aunque el intercambio de iones
44
continúa. Con el paso de los años se produce una resorción del mineral óseo que resta efectivamente densidad al hueso.
En ese punto pueden liberarse tóxicos presentes en el hueso (plomo por ejemplo).
3.4. Biotransformación
¿Qué es lo que pasa con los tóxicos cuando ingresan a un hombre o un animal? Una vez que el tóxico se absorbe a
través de una de las vías de absorción, se distribuirá entre los distintos órganos y compartimentos del organismo con
una velocidad característica, que dependerá de factores como ser: irrigación sanguínea de cada órgano, el pH tisular y
el contenido de lípidos y de agua del mismo; así como de factores propios del compuesto (su carácter ácido o básico y
su liposolubilidad, su capacidad de interaccionar reversiblemente o no con compuestos tisulares, etc.).
Simultáneamente, el compuesto sufrirá procesos de biotransformación.
Se denomina biotransformación a toda modificación en su estructura química producida in vivo
Esa biotransformación dará lugar a la formación de productos, ya sea, biológicamente más o menos activos o
inactivos. Los activos darán lugar a interacciones con receptores (ej. ácidos nucleicos, proteínas, lípidos, etc.), que
serán los responsables de los efectos biológicos que se corresponden con la sintomatología observada. Ambos
productos de biotransformación, activos e inactivos, así como el tóxico tal cual, están sujetos a procesos de excreción
por los cuales el organismo se desembaraza de ellos. Es importante comprender que estos sistemas metabólicos
convierten los agentes xenobióticos liposolubles en metabolitos hidrosolubles capaces de ser excretados por las vías de
eliminación (Figura 27).
Figura 27. Proceso de biotransformación
45
¿Cómo disminuye la liposolubilidad el proceso de biotransformación? Lo hace provocando una serie de
transformaciones químicas catalizadas por enzimas que introducen grupos polares en partes de la molécula de menor
polaridad. Este proceso ocurre en dos etapas. En la primera etapa (etapa o Fase I), se verifican las reacciones que
convierten grupos funcionales determinados en otros nuevos. En la segunda etapa (etapa o Fase II), se verifican las
reacciones denominadas de conjugación. En estas reacciones, el organismo se vale de un grupo de enzimas distintas de
las que intervienen en la Fase I y que tienen la propiedad de combinar los compuestos extraños al organismo, o los
metabolitos provenientes de ellos durante la etapa I, con otras moléculas endógenas de bajo peso molecular, como el
sulfato, el ácido glucurónico, la glicina, el agua, grupos metilo, etc. (Figura 28).
Figura 28: Reacciones de Fase I y II
Fuente: http://www2.uah.es/tejedor_bio/bioquimica_ambiental/temario.htm#modulo3
46
Es importante la existencia de estas dos etapas, ya que no siempre la biotransformación que ocurre en la etapa I,
resulta en la pérdida de la actividad biológica indeseable para el organismo o en la suficiente hidrosolubilidad que
permite la excreción rápida.
Los productos de estas reacciones de conjugación, son en general más polares y menos activos biológicamente.
Esta reacción de conjugación ocurre sobre un grupo funcional de la molécula extraña al organismo o sus metabolitos,
por ejemplo un alcohol, un fenol, un resto carboxilo de un ácido, un amino, etc.
 Reacciones de la Fase I
Las reacciones que dan lugar a la "funcionalización" de la sustancia extraña al organismo son en general
oxidaciones, reducciones o procesos de hidrólisis.
Posiblemente la oxidación es la reacción más importante de las reacciones de fase I; en general estas reacciones
están mediadas por el sistema de oxidación microsomal que contiene el citrocromo P-450, también conocido como
“sistema oxidasa de función mixta”, el cual requiere del cofactor nicotin-adenin-dinucleótido-reducido (NADPH)
como donador inicial de electrones y oxígeno molecular como oxidante.
Figura 29. Actividad enzimática Citocromo P-450
Fuente: http://www2.uah.es/tejedor_bio/bioquimica_ambiental/citocromoP_450.pdf
47
El sistema de oxidación microsomal con participación de la citocromo P-450 es inducible; así, la administración
de sustancias oxidables incrementa su actividad, como es el caso de la administración de barbitúricos o ciertos
plaguicidas entre otros xenobióticos.
Además de las monooxigenasas existen otras enzimas catalizadoras de oxidaciones de xenobióticos. Por ejemplo
las alcohol deshidrogenasas (ADH), que catalizan la oxidación de alcoholes a aldehídos o cetonas.
En el organismo los aldehídos son oxidados a ácidos por aldehído deshidrogenasas. Generalmente los
aldehídos son mas tóxicos (por su liposolubilidad y difícil excrección), por lo que su oxidación a ácidos conlleva un
importante efecto detoxicante.
Las amino oxidasas están implicadas en la oxidación de aminas biógenas, como por ejemplo la histamina.
Produce la desaminación oxidativa de aminas primarias llevando a la formación de un aldehído que luego puede
oxidarse a ácido.
Otras reacciones de Fase I importantes son las de reducción e hidrólisis. Veremos en el estudio de los diferentes
xenobióticos los diferentes ejemplos.
 Reacciones de la Fase II
Las reacciones en esta etapa son de tipo sintético y conducen a la formación de glucurónidos, acetamidas, ácidos
mercaptúricos, ácidos hipúricos, metil aminas, etc.
Figura 30. Reacciones de Fase II
Reacción Enzima Grupo que reacciona Excreción

Glucuronidación(ácido UDP glucuronil -OH, -COOH, -NH2, - Bilis y orina
UDP glucurónico) transferasa SH,
Sulfatación (sulfato) Sulfo-transferasa -NH2, -OH Orina
Cojugación con Acil-transferasa -COOH Orina
Aminoácidos
Conjugación glutation Glutation-S- Epóxidos, peróxidos, Bilis
(gGLU-CYS-GLY) transferasa haluros orgánicos,
metilación (Sadenosil- metiltransferasas -OH, -NH2, SH, Riñón
metionina)
Acetilación (acetil Co-A) N-acetiltransferasas -NH2, -SO2NH2, - Riñón
OH,
48
 Localización de las reacciones de biotransformación de sustancias extrañas al organismo
El hígado es el órgano con más capacidad para la biotransformación de sustancias extrañas al organismo y resulta
fácil imaginar por qué, puesto que tiene una posición estratégica en relación a la entrada de estas por el tracto
gastrointestinal. Proporciones mucho menores de esta actividad, se encuentran en otros órganos como: intestino,
riñón, pulmón, adrenales, testículos, ovarios, placenta, etc.
La capacidad hepática para biotransformar tóxicos reside fundamentalmente en las células epiteliales. A su vez,
intracelularmente, existe una localización preferida de cada uno de los procesos de biotransformación descritos. Por
ejemplo, la mayor parte de las reacciones correspondientes a la etapa I, se verifican en el retículo endoplásmico, tanto
en su componente rugoso como en el liso, pero con cierto predominio en este último. Una fracción menor de esos
procesos puede verificarse en la membrana externa de la envoltura nuclear. La localización intracelular de las enzimas
que catalizan los procesos en la etapa II, es más heterogénea.
 Bioactivación
La bioactivación es el conjunto de reacciones metabólicas que incrementan la toxicidad de los xenobióticos, o sea
que los metabolitos resultantes de la biotransformación de la sustancia absorbida son más tóxicos que el compuesto
original.
La mayoría de las bioactivaciones son producidas por las enzimas de la Fase I, aunque algunas de las enzimas de la
Fase II también pueden bioactivar algunos xenobióticos. Este efecto lateral indeseable de la biotransformación ocurre
cuando se producen especies químicas muy reactivas, normalmente compuestos electrofílicos con gran afinidad por los
nucleófilos. El ADN, las proteínas y los lípidos son nucleófilos.
La mayoría de las reacciones en los que se generan productos de aducción de ADN y proteínas se deben a la
interacción de estas macromoléculas con los productos de las reacciones de bioactivación.
La aducción del ADN es un tema de estudio de gran importancia, ya que da por resultado la transformación de las
células normales en cancerosas. El benzo-alfa-pireno es un cancerígeno que es bioactivado en el hígado, formando un
epoxidiol altamente electrofílico que se liga al ADN.
Existen varios mecanismos por medio de los cuales una substancia puede incrementar la toxicidad de otra:
o Inducción de Enzimas. Un xenobiótico puede inducir una enzima que bioactiva a otro xenobiótico. Por
ejemplo el etanol induce la síntesis del Citocromo P-450 que bioactiva al tetracloruro de carbono. Esta
interacción hace que el tetracloruro de carbono sea más tóxico cuando se administra junto con alcohol
o Inhibición de enzimas. La inhibición también puede incrementar la bioactivación. Por ejemplo, una
substancia que bloquee la síntesis de los Citocromos P-450 hará que el organismo se vuelva más
49
susceptible a los tóxicos que son destoxificados por los P-450. Las substancias que inhiben la síntesis de
Citocromo P-450 también pudieran servir de antídoto si la especie tóxica es producto de la bioactivación
del xenobiótico por el Citocromo P-450
Las rutas de Bioactivación son las siguientes:

1. El tejido blanco contiene las enzimas para bioactivar el xenobiótico y es el sitio activo para la especie tóxica. El
ejemplo clásico de esta ruta es la bioactivación del tetracloruro de carbono vía la deshalogenación por el P-450 del
hígado, produciendo el radical libre triclorometilo, el cual reacciona con proteínas y lípidos del hígado.
2. Un tejido no blanco bioactiva al xenobiótico, el cual experimenta otra bioactivación en el
tejido blanco. Ejemplo, el benceno es oxidado a fenol por los P-450 del hígado y este compuesto se transporta hasta
la médula ósea donde se transforma en hidroquinol, un diol que causa daño en la médula ósea.
3. Un tejido no-blanco bioactiva el xenobiótico, el cual tiene sus efectos en el tejido blanco.
Ejemplo: el hexano se transforma en 2,5-hexanodiona por la acción del P-450 y la alcohol deshidrogenasa del
hígado. Este metabolito causa daño en nervios periféricos.
Figura 31. Bioactivación

PARA RECORDAR
 La biotranformación Fase I son reacciones de oxidación catalizadas por un sistema complejo de enzimas que
convierten los xenobióticos no polares en compuestos solubles en agua. La mayoría de los xenobióticos no serían
substrato de las enzimas de la Fase II sin las transformaciones introducidas por las reacciones de la Fase I
50
 A bajas concentraciones de oxígeno, los Citocromos P-450 pueden catalizar reducciones de los xenobióticos,
 Las reacciones de la Fase I pueden dar lugar a bioactivaciones,
 Las reacciones de la Fase II son adiciones de residuos polares en los grupos funcionales del xenobiótico,
normalmente producidos en la Fase I, que dan productos mucho más solubles en agua que los compuestos
absorbidos y los productos de la Fase I,
 Algunas reacciones de la Fase II producen compuestos menos solubles en agua. Tambien pueden consucir a
bioactivaciones,
 La capacidad de los tejidos para hacer transformaciones Fase II depende de la cantidad disponible de cofactores
en las condiciones fisiológicas en las que se encuentra el organismo.
Normalmente el organismo tiene las defensas adecuadas para manejar la agresión química para lo cual cuenta con
lo siguiente:
o las enzimas de las dos fases de la biotransformación
o la presencia de antioxidantes que eliminan radicales libres y reducen especies tóxicas
o las proteínas plasmáticas que ligan los tóxicos en el plasma sanguíneo impidiendo su difusión hacia los
tejidos
La toxicidad ocurre cuando todas las defensas han sido vencidas. Por ejemplo el fenol, como vimos
anteriormente, se destoxifica primero por sulfatación y después por glucuronidación. Cuando se agotan los dos
cofactores para estas reacciones, el fenol se empieza a acumular y se produce su distribución hacia su sitio activo, la
médula ósea, donde produce su respuesta tóxica.
3.5. Excreción
La concentración de un tóxico distribuido se puede disminuir por excreción. Todas las secreciones corporales
pueden excretar compuestos químicos, pero las tres principales vías son la orina, las heces y el aire exhalado.
La excreción de xenobióticos utiliza los mismos mecanismos que tiene el organismo para excretar los desechos
metabólicos endógenos.
 Orina
Los riñones son los órganos más importantes en la excreción ya que directamente remueven las substancias tóxicas
de la sangre.
Los riñones tienen forma de poroto, cada uno mide aproximadamente 10 cm. de largo y cerca de 5 cm. de ancho.
Los riñones cumplen muchas funciones entre ellas; la excreción de desechos, la regulación de la homoestasis total del
cuerpo, la regulación del volumen de los fluidos extracelulares y la composición de los electrolitos. Desempeñan un
papel importante en la síntesis de hormonas que influyen en funciones metabólicas sistémicas.
51
El riñón está formado por dos áreas anatómicas: la corteza y la médula. La corteza recibe la mayor parte del flujo
sanguíneo y por lo tanto, cuando un tóxico llega al riñón éste alcanza primeramente la corteza. La médula constituye la
parte menor del riñón y una porción menor de sustancias tóxicas alcanzan esta región. Sin embargo los tóxicos que
llegan pueden causar daños considerables, debido a que en esta región se incrementa grandemente su concentración
cuando se reabsorbe el agua en que llegan disueltos.
La unidad funcional del riñón es el nefrón al que comúnmente se le considera formado de tres secciones: el
glomérulo que está formado de un red capilar porosa que actúa como un filtro plasmático, el elemento vascular
(arteriolas aferentes y eferentes, es decir que entran y salen al glomérulo), y el elemento tubular que comprende el
túbulo proximal, el túbulo distal, el asa de Henle, y el túbulo colector.
Figura 32. Representación esquemática del riñón
Figura 33. Cápsula de Bowman
52
Cada elemento renal cumple con funciones específicas:
o el elemento vascular se encarga de llevar los desechos y otros materiales a los túmulos para su
excreción, regresar los materiales reabsorbidos por el riñón o ahí sintetizados a la circulación sistémica
y de llevar el oxígeno y otros substratos metabólicos al nefrón.
o El glomérulo filtra el plasma y la separación se basa en la estructura molecular (tamaño, carga eléctrica
neta y la forma).
o El elemento tubular reabsorbe o secreta selectivamente al total del filtrado.
Aproximadamente el 99% de las sales y agua son reabsorbidos, así como todos los azúcares y aminoácidos. El
túbulo proximal absorbe electrolitos como potasio, bicarbonatos, cloruros, fosfatos, calcio y magnesio. También
secreta material a la orina para regular compuestos orgánicos y algunos iones como el hidrógeno y el potasio.
Algunos tóxicos afectan la integridad renal produciendo diferentes grados de toxicidad. La respuesta a un insulto
tóxico varía desde aberraciones bioquímicas imperceptibles, hasta necrosis que llevan a la muerte celular.
Figura 34. Proceso de formación de la orina
PARA RECORDAR
Existen diferentes razones por las cuales los riñones son fácil blanco de ciertos tóxicos:
 debido a la reabsorción de casi el total del agua (99% es reabsorbida); el tóxico puede alcanzar en el riñón
concentraciones 100 veces mayores que en la sangre.
53
 recibe aproximadamente 1160 ml/min de sangre (25% del gasto cardiaco), debido a esta gran perfusión, una
sustancia tóxica en la sangre llegará fácilmente a los riñones.
 produce bioactivaciones de varios xenobióticos en los segmentos S2 y S3 del túbulo proximal. El riñón tiene gran
importancia como órgano de desintoxicación debido a que produce cambios en los tóxicos que los hace inocuos o
menos tóxicos y facilitan su excreción vía la orina.
Para que una sustancia sea eliminada por la orina es necesario que sea soluble en agua. Por lo tanto, es un proceso
que está fuertemente influenciado por las propiedades físicoquímicas de compuesto excretar. Al igual que en la
absorción, el pH vuelve a ser un factor fundamental para la excreción de sustancias ionizables.
 Heces
Las heces son otra ruta importante de excreción. Consisten de la ingesta no absorbida, secreciones biliares,
secreciones intestinales y microflora. Cualquier dosis oral que no se absorbe se elimina con las heces y no existe la
absorción 100%. La flora microbiana puede bioacumular compuestos y como parte de ella es eliminada en las heces,
esto contribuye a la excreción de tóxicos. Hay también una pequeña contribución de la difusión pasiva de algunos
compuestos de la sangre al intestino.
 Bilis
La bilis contribuye a la excreción de los metabolitos formados en el hígado. Las substancias con peso molecular
mayor a 350 se excretan más fácilmente por esta vía. Algunos iones metálicos, ácidos orgánicos, bases orgánicas y
compuestos neutros se pueden transferir a la bilis por medio de transporte activo. Una vez formada la bilis pasa al
intestino para ser excretada con las heces. La microflora intestinal biotransforma algunos compuestos que van en la bilis
y los metabolitos resultantes pueden ser reabsorbidos y llevados de nuevo al hígado. Este fenómeno, como se
mencionó anteriormente, se conoce como el ciclo enterohepático y es la causa de que se incremente la permanencia
del tóxico en el organismo.
54
Figura 35. Recirculación enetrohepática
mo
 Otros mecanismos
Las secreciones corporales, como la leche, el sudor y la saliva constituyen vías menores de excreción de tóxicos.
La leche constituye una vía importante en el caso de transporte de tóxicos de la madre lactante al hijo y del ganado
lechero al hombre. El pH ligeramente menor de la leche, con respecto al plasma, facilita la excreción de algunos
compuestos básicos pero también se pueden excretar algunos compuestos liposolubles y iones similares al calcio.
En el sudor y en la saliva se pueden excretar compuestos liposolubles no disociados que en el caso del sudor, pueden
causar dermatitis y en caso de la saliva se vuelven a deglutir y empieza de nuevo el ciclo de absorción, distribución,
metabolismo y excreción.
PARA RECORDAR
Algunos aspectos son particularmente importantes:

 Concentración del xenobiótico en el portal de ingreso y tiempo de exposición
 Cantidad del xenobiótico que puede ser absorbido y velocidad del proceso.
 Forma en que se distribuye en el organismo y concentración que alcanza en sitios específicos del mismo.
 Eficiencia de la biotransformación y naturaleza de los metabolitos.
55
 Capacidad del xenobiótico o de sus metabolitos para atravesar membranas celulares y llegar a determinados sitios
dentro de la célula (por ej. su DNA).
 Cantidad y tiempo de almacenamiento de la sustancia o sus metabolitos en el organismo.
 Velocidad y sitio de excreción.
De todos los pasos que existen entre la exposición de un organismo a una sustancia nociva y el efecto tóxico final que
ella produce, la variable que más modula su toxicidad es el proceso de biotransformación del tóxico.
4. Otras definiciones
BIOACUMULACIÓN: es la acumulación neta de un contaminante en y sobre un organismo a partir de todas las
fuentes, agua, aire, fases sólidas (alimento, suelo, sedimento, partículas en suspensión en aire y agua).
FACTOR DE BIOACUMULACIÓN: es la relación entre la concentración del contaminante en el organismo y la

concentración del contaminante en la potencial fuente (agua, alimento). La bioacumulación es el balance resultante de
los procesos de captación, y eliminación de un contaminante en un organismo.
BIOCONCENTRACIÓN: acumulación neta de un contaminante en y sobre un organismo a partir del agua.
FACTOR DE BIOCONCENTRACIÓN: es la relación entre la concentración del contaminante en el organismo y la

concentración del contaminante en el agua.
BIOMAGNIFICACIÓN: aumento en la concentración de un contaminante en un nivel trófico respecto del nivel

trófico anterior, debido a la acumulación a través del alimento. Por ejemplo, desde presa a predador.
CARGA DE CONTAMINANTE EN EL CUERPO (BODY BURDEN): masa de contaminante/individuo, ej,

2.500 μg Pb por individuo. Es la cantidad total de contaminante en el cuerpo de un organismo. Para dos organismos
que tengan la misma concentración de contaminante, la carga será mayor para el organismo de mayor tamaño.
5. Referencias
1- Castro, G. Curso “Conceptos Fundamentales de Toxicología I” (UNSAM-CITEFA), 2003.
2- Castro, G. Curso “Ecotoxicología” (UNSAM-CITEFA), 2007
3- US Nacional Library of medicine. Toxicology Tutorial, 2007.
4- Silvestre, A. Toxicología de los Alimentos, Ed. Hemisferio Sur, 1995.
5- Programa Conjunto FAO/OMS sobre Normas Alimentarias. MANUAL DE PROCEDIMIENTO
(Decimoquinta edición) ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD, ORGANIZACIÓN DE LAS
NACIONES UNIDAS PARA LA AGRICULTURA Y LA ALIMENTACIÓN (Roma, 2005)
56
6- Valle Vega, P. Y Florentino, M. Toxicología de Alimentos, 2000 Instituto Nacional de Salud Publica Centro
Nacional de Salud Ambiental, México, D.F. Cátedra Virtual
7- Peña, C. Carter, D. Ayala-Fierro, F. Evaluación de Riesgos y Restauración Ambiental, 2001, The University of
Arizona.
8- CEPIS/OPS. Curso de Autoinstrucción de Evaluación de Riesgos. [en línea] http://www.cepis.ops-
oms.org/tutorial/bienvenida.html [Consulta: Mayo2005].
9- Repetto, Manuel. Toxicología Fundamental. 1997, Ed. Diaz de Santos.Madrid, España
10- Repetto, Manuel. Toxicología Avanzada. 1995, Ed. Diaz de SantosMadrid, España
11- Shibamoto, T. Y L. Bjeldanes. Introducción a la Toxicología de Alimentos,1996, Editorial Acribia, Zaragoza,
España.
12- Sience in the box [en línea] http://www.scienceinthebox.com/en_UK/safety/riskassessment_en.html
[Consulta: Febrero de 2008].
13- Tejedor, M.C. Bioquímica Ambiental. 2007. [en línea]
http://www2.uah.es/tejedor_bio/bioquimica_ambiental/entrada.htm [Consulta: Mayo2007]
14- Hodgson, E. A Textbook of Modern Toxicology, 2004, JOHN WILEY & SONS, INC., PUBLICATION, 3er.
Edición.
57
Conceptos básicos de Toxicología
Toxicodinamia
2012
58
En la Figura 1 pueden observarse las fases de una intoxicación. En el módulo anterior hemos estudiado las posibles vías
de exposición a xenobióticos y la fase toxicocinética. Desarrollaremos en este capítulo la fase toxciodinamia.
Figura 1. Fases de la intoxicación
Fuente: http://www2.uah.es/tejedor_bio/
1.1. Toxicodinamia
Una vez que los xenobióticos son absorbidos por las diferentes vías, sufren, como ya hemos visto, un conjunto de
modificaciones cinéticas que en última instancia determinan la dosis efectiva, es decir, la cantidad de producto que
alcanzará las estructuras diana de la toxicidad (Figura 2). Éstas pueden ser receptores titulares, enzimas,
proteínas transportadoras, lípidos de membranas celulares, ADN, etc.
59
La toxicodinamia estudia los mecanismos por los cuales una sustancia produce daño en su “diana”, es decir la parte
del cuerpo en la que origina efectos adversos.
Entendemos por mecanismo de acción, la lesión bioquímica inicial responsable de las perturbaciones fisiológicas
y/o anatomopatológicas derivadas de la interacción de un tóxico con un sistema vivo.
PARA RECORDAR
Los organismos disponen de distintos mecanismos de reparación (del ADN y proteínas) que pueden corregir la mayoría
de dichas alteraciones. Tan solo en el caso de que la dosis efectiva sea muy elevada y el grado de alteración molecular
sobrepase, por razones muy diversas, la capacidad de reparación natural, resultará una lesión que puede dar lugar,
después de un tiempo de latencia más o menos largo, a un efecto clínico. El tipo de efecto que de ello se derive
(neurotoxicidad, hepatotoxidad, nefrotoxicidad, cáncer, etc.) dependerá de la función de la diana afectada (un
receptor, un enzima, el ADN) y de su importancia dentro del organigrama fisiológico.
Figura 2: Esquema general de la generación de toxicidad por xenobióticos
Fuente: http://www2.uah.es/tejedor_bio/
La toxicodinamia es importante para:

 Proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicación.
 Estudiar el desarrollo y uso de un antídoto.
 Aplicar pruebas diagnósticas.
 Comprender las alteraciones producidas a nivel bioquímico.
 Establecer límites reglamentarios
60
Desde el punto de vista de la medicina preventiva es especialmente importante la identificación precoz de los efectos
adversos, sobre la base del supuesto general de que la prevención o la limitación de los primeros efectos pueden
impedir que aparezcan otros efectos más graves.
1.2. Definiciones y conceptos
Concentración celular crítica: la concentración del xenobiótico en la que se producen en la célula cambios
funcionales adversos, sean reversibles o irreversibles.
Concentración crítica en un órgano: la concentración media en el órgano en el momento en el que el tipo más
sensible de células del órgano alcanza la concentración crítica.
Órgano crítico: el órgano que primero alcanza la concentración crítica del xenobiótico en determinadas
circunstancias de exposición y en una población dada.
Efecto crítico: Según la OMS (1989), el efecto crítico es “el primer efecto adverso que aparece cuando se alcanza en
el órgano crítico el umbral de concentración o dosis (crítica). Los efectos adversos que no tienen un umbral de
concentración definido suelen considerarse críticos. La decisión de si un efecto es crítico o no es una cuestión de juicio
de experto”.
1.3. Consideraciones sobre los efectos tóxicos

 Existencia o no de umbral
Los efectos críticos pueden ser de dos tipos: los que se estima que tienen un umbral (es decir, existe un nivel de dosis
por debajo del cual no se observa un efecto adverso) y aquellos otros en los que puede haber cierto riesgo a cualquier
nivel de exposición, como por ejemplo en sustancias carcinógenas genotóxicas (se unen al material genético).
Desarrollaremos este tema más adelante al hablar de la relación dosis - respuesta.
 Carácter reversible o irreversible

Debemos recordar que el efecto tóxico puede ser:
 Reversible: consecuencia de un enlace débil estructura tóxica- receptor; depende de la presencia de tóxico y
desaparece al eliminarlo. Como ejemplo pueden mencionarse los carbamatos, plaguicidas que inhiben
reversiblemente a la enzima acetilcolinestersa. La enzima es imprescindible para el control normal de la
transmisión de los impulsos nerviosos, que van desde las fibras nerviosas hasta las células musculares,
glandulares, células nerviosas en los ganglios autónomos y sistema nervioso central (SNC) (Figura 3). Cuando
la dosis tóxica es suficientemente alta, la pérdida de la función enzimática permite la acumulación de
acetilcolina en las uniones colinérgicas.
61
 Irreversible: consecuencia de enlace covalente tóxico-receptor; produce daño persiste aún cuando tóxico
desaparece. Como ejemplo pueden mencionarse los pesticidas organofosforados, que también inhiben a la
acetilcolinesterasa, pero, una vez que esta unión envejece, se vuelve irreversible.
Figura 3. Transmisión del impulso nervioso
Fuente: http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0120-00112005000400006&lng=es&nrm=iso
LA EDAD, EL SEXO Y OTROS FACTORES
INTRODUCCION Y CONCEPTOS
2. Posible afectación adversa de distintos niveles y sistemas
La toxicidad puede describirse a diferentes niveles biológicos. La lesión puede evaluarse en la totalidad de la persona (o
animal), en los sistemas orgánicos (inmunitario, respiratorio, cardiovascular, renal, endocrino, digestivo,
musculoesquelético, sanguíneo, reproductivo y nervioso central), en las células o en las moléculas.
Debe comprenderse que el deterioro funcional de un sistema orgánico importante suele deberse a alteraciones
moleculares en determinadas células diana de ese órgano, provocadas por la interacción del tóxico con ellas, lo cual
conduce a la pérdida de homeostasis en otras partes del cuerpo.
2.1. Mecanismos de acción

La célula tiene varios componentes que deben estar en buen estado para su buen funcionamiento. Los componentes de
la célula que en forma selectiva se pueden convertir en blancos son la membrana plasmática, el citoesqueleto y los
lisosomas. El daño al citoesqueleto a su vez, causará daño a la membrana plasmática. Los lisosomas contienen enzimas
digestivas y su destrucción causará que estas enzimas se liberen produciendo lesiones graves en el citoplasma.
62
Así mismo, la célula necesita tener los siguientes caminos metabólicos en buen estado: la producción de ATP
mitocondrial, el metabolismo de calcio, la síntesis de proteínas, la regulación del ADN, la glicólisis y el ciclo del ácido
cítrico o ciclo de Krebs. Estos dos últimos proporcionan los precursores para síntesis de aminoácidos y los equivalentes
reducidos cuya oxidación genera la mayoría de los ATP.
En esencia vamos a tener siempre una alteración más o menos profunda del metabolismo celular y, en base a ello,
podemos considerar varios mecanismos de acción, teniendo en cuenta que no existe una clara delimitación entre ellos y
que algunos tóxicos pueden utilizar simultáneamente más de uno. Consideramos pues los siguientes mecanismos de
acción:
 Alteración en la composición o fluidez membranas

La membrana plasmática es utilizada por la célula para mantener los gradientes iónicos que a su vez regulan el volumen
celular. Si se daña la membrana entran iones Na y Ca y salen iones K (responsables de los fenómenos de polarización y
despolarización de la membrana y, en definitiva, de la transmisión eléctrica del impulso nervioso). El agua y los
cloruros se redistribuyen de acuerdo al gradiente electroquímico y hay incremento neto intracelular del agua. El
aumento de agua intracelular es visible al microscopio por el aumento de tamaño de la célula que se hincha. Si ésto no
se corrige la célula se puede romper.
La fluidez de la membrana viene determinada por:
a) el número de dobles enlaces de sus lípidos
b) la cantidad de colesterol (encargado de proporcionar rigidez a la membrana).
Una alteración en la fluidez se traduce en una dificultad o alteración en sus funciones. Por ejemplo:
 DDT: afecta la zona lipídica de la membrana, lo que provoca un estado de hiperexcitabilidad al favorecer la
entrada de sodio.
 Disolventes orgánicos: desorganizan las moléculas de fosfolípidos y las reduce, lo cual se traduce en
alteraciones en los movimientos brownianos
 Estrógenos: el etinilestradiol incorpora gran cantidad de colesterol, proporcionando así rigidez
 Amanita faloides: la faloidina disuelve la membrana
 etanol: tiene un efecto bifásico, inicialmente aumenta la fluidez pero de forma crónica produce cambios en
la saturación de los fosfolípidos con un aumento en la rigidez. Dicho efecto también se aprecia a nivel de
las mitocondrias.
 Generación de hipoxia
Puede deberse a mecanismos físicos o bioquímicos. Uno de los principales agentes que priva a la célula de oxígeno es el
monóxido de carbono el cual se liga a la hemoglobina inhibiendo la unión de ésta con el oxígeno. La anemia (baja
concentración de hemoglobina en la sangre) y la isquemia (bajo flujo arterial o del drenaje venoso), reducen la
capacidad de transporte de oxígeno y pueden contribuir a la deficiencia de ATP a nivel celular.
63
 Alteración a nivel de metabolitos esenciales
Se incluyen en este mecanismo aquellos tóxicos que interfieren el metabolismo intermediario de la célula de dos
formas:
 originando una deficiencia en algunos metabolitos esenciales para el funcionamiento celular ("déficit
genuino").
 sustitución de ciertos metabolitos en una cadena metabólica originando un bloqueo en un proceso denominado
"síntesis letal".
Como ejemplo dentro de este grupo se encuentra el etanol, ya que como consecuencia de su metabolismo origina una
deficiencia de NAD+. Se eleva por tanto el cociente NADH/NAD+, lo cual tiene numerosas consecuencias clínicas.
 Alteración de actividades enzimáticas

Entre los numerosos ejemplos que podemos citar de la inhibición enzimática destacan:
 inhibición enzimática directa: insecticidas organofosforados (inhiben la acetilcolinesterasa) ; plomo
(inhibe la ALA-deshidratasa).
 inhibición indirecta (por bloqueo de cofactores necesarios para la actividad enzimática): Un ejemplo lo
constituye el arsénico, que inhibe la piruvato-deshidrogenasa por bloqueo de los grupos SH del ácido
lipoico.
En cuanto a la estimulación enzimática, los casos más interesantes se refieren a la estimulación de la síntesis de la
enzima. Como ejemplo tenemos el hexaclorobenceno, insecticida organoclorado que estimula la síntesis del enzima
ALA-sintetasa.
 Alteraciones a nivel de material genético

Los tóxicos que utilizan este mecanismo producen:
 lesión en el propio núcleo (radicales libres, etc.).
 alteración de los mecanismos de replicación, transcripción y síntesis proteica.
En definitiva se producen cambios en la estructura genética que conducen a cambios normalmente de consecuencias
fatales para la viabilidad celular. Los agentes cancerígenos actuarían a través de estos mecanismos.
Algunos ejemplos son:
o Nitrosaminas: potentes carcinógenos, que incluso pueden formarse en el tracto digestivo a partir de
nitritos ingeridos. También se encuentran presentes en el humo de tabaco. Estos compuestos se
transforman por hidroxilación en agentes alquilantes.
o Amanitina: inhibe la RNA polimerasa II con una disminución del RNA y en consecuencia una alteración
de la síntesis proteica.
64
 Generación de intermediarios reactivos
Uno de los posibles resultados de la interacción de un agente químico con un sistema biológico es la metabolización de
aquel compuesto a un intermediario químicamente reactivo que, por sí mismo o a través de otros productos
secundarios, puede conducir a cambios en la función celular y, en definitiva, a lesiones tisulares generalmente
importantes. En esencia la toxicidad de dichos intermediarios se basa en que casi todos son compuestos electrófilos
(Figura 4) con una gran afinidad por zonas ricas en electrones y por ello extraordinariamente reactivos desde el punto
de vista químico.
La mayoría de estos intermediarios reactivos son radicales libres. Un radical libre es cualquier molécula que tiene un
número impar de electrones en su órbita externa. Los intermediarios reactivos se pueden generar de forma natural,
como subproductos del metabolismo oxidativo (en la fosforilación oxidativa a nivel mitocondrial o durante la síntesis
de prostaglandinas). Asimismo, también pueden aparecer como productos secundarios en la biotransformación de
xenobióticos (en las reacciones de oxidación microsomal catalizadas por la NADPH-CYP450-reductasa). Además, los
procesos iniciados por los radicales libres son especialmente perjudiciales por ser "conservativos" y "propagativos". Es
decir, la interacción de un radical libre con los componentes celulares puede producir radicales secundarios y terciarios
derivados de lípidos, aminoácidos, etc. Esta cascada amplificadora de efectos desencadenados a partir de un radical
inicial puede provocar la muerte de la célula.
Figura 4. Formación de intermediarios electrofílicos
65
Fuente: http://www.ugr.es/~ajerez/proyecto/popup58.htm
Dado que los radicales libres pueden generarse "in vivo" como subproductos del metabolismo oxidativo celular, la
célula posee una serie de mecanismos bioquímicos capaces que, en condiciones normales, neutralizan los efectos lesivos
de estos agentes sobre su estructura y función. Los principales mecanismos de defensa frente a los radicales libres
(Figura 5) son:
 defensas no enzimáticas: reacciones con pequeñas moléculas localizadas en el citoplasma o en las

membranas: glutation reducido, alfa-tocoferoles, beta-carotenos, ascorbato.
 defensas enzimáticas: incluye diversos sistemas enzimáticos que actúan de forma coordinada. Los más
importantes son :
o Superóxido dismutasa/catalasa.
o Glutatión reductasa/glutation peroxidasa.
Figura 5. Mecanismos de defensa frente a radicales libres
Fuente: http://www.ugr.es/~ajerez/proyecto/popup58.htm
En función de los mecanismos arriba presentados podemos clasificar los agentes tóxicos como aquellos que alteran la
estructura o la función celular:
 Estructura celular
 Destrucción celular total
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Alteración de la membrana
 Alteración de los órganos subcelulares:
o Retículo endoplasmático
o Mitocondrias
o Ribosomas
o Lisosomas
 Función celular
 Modificación de la actividad enzimática:
o Saturación
o Inhibición
o Inducción
 Interacción con receptores endógenos
 Reducción de complejos protectores
 Desacoplamiento de proteínas transportadoras
 Trastorno de los procesos regulatorios de membrana:
o Bombas iónicas
o Transporte activo
o Fosforilación oxidativa
 Modificación de la reproducción celular:
o Genotoxicidad
o Mutagénesis
o Teratogénesis
o Carcinogénesis
2.2. Muerte Celular
El punto al cual la célula no se puede recuperar de las lesiones es difícil de definir. Hay muchos pasos que se consideran
reversibles y muchos que son definitivamente irreversibles. Los dos fenómenos que consistentemente están asociados a
lesiones irreversibles son la incapacidad de revertir la disfunción mitocondrial y las distorsiones profundas de la
funciones de la membrana.
Existen dos mecanismos principales de muerte celular: la apoptosis y la necrosis.
Apoptosis
En una definición muy amplia, la apoptosis se puede considerar como una muerte celular "programada". La apoptosis
es un evento celular natural, el cual también puede ser inducido por condiciones patológicas. Como ejemplo de
funciones fisiológicas normales de la apoptosis podemos mencionar la regresión del útero después del parto. Como
dato curioso, mencionaremos que los procesos de apoptosis son los responsables de que los humanos tengamos cinco
dedos en cada extremidad y que su ausencia, por ejemplo, en las aves palmípedas les hace conservar su característica
pata palmeada.
67
No obstante, los procesos apoptóticos pueden resultar perjudiciales, siendo responsables de diversas afecciones. Así, se
presenta apoptosis excesiva en pacientes con enfermedades neurodegenerativas donde se ha observado una disminución
en el número de células en determinadas poblaciones neuronales, por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer,
Parkinson y se piensa que en el SIDA. La apoptosis está implicada en enfermedades y en lesiones inducidas
químicamente. Como ejemplo de sustancias químicas que inducen apoptosis se tiene a las dioxinas que provoca la
apoptosis de timocitos causando atrofia tímica. La apoptosis se diferencia de la necrosis por sus características
morfológicas.
PARA RECORDAR
La apoptosis es un evento controlado. Las células se vuelven más condensadas consistente con el hecho de que el agua
está siendo removida de la célula (no es un proceso pasivo). Durante todo el proceso la membrana celular y las
organelas permanecen intactas. El contenido celular nunca se derrama hacia el área que la rodea lo cual hace que no se
produzca reacción inflamatoria.
 Necrosis
En la necrosis el resultado final es la ruptura de la membrana celular y el derrame del contenido celular en el espacio
intersticial. Esto trae como consecuencia una respuesta inflamatoria en el área que puede ser detrimente para las
células que la rodean.
2.2.1. Respuesta de los tejidos a la pérdida de células
Si la lesión produce que se pierdan células por necrosis o apoptosis, el resultado final depende principalmente del tipo
de células que se han lesionado. Las células vecinas pueden ser capaces de responder con regeneración produciendo
células iguales a las perdidas o bien sólo las reemplazan por tejido no funcional.
Las células lábiles se están dividiendo continuamente y en su ciclo celular no existe el estado de reposo. Ejemplo de
ellas son las células epiteliales, gastrointestinales y hematopoyéticas. Si se pierden células se pueden remplazar por
células del mismo tipo.
Las células estables están prácticamente en reposo y tienen una velocidad de replicación muy baja. Su ciclo celular
está normalmente en reposo pero se pueden estimular para que entren en replicación. Ejemplos de estas células son los
hepatocitos y las células renales (túbulos). Si ocurre algún daño, las células contiguas pueden regenerar la masa
perdida, como sucede con los hepatocitos después de una cirugía en la que se remueve parte del hígado.
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Las células permanentes no se están dividiendo y no pueden entrar en ciclo de replicación. Ejemplo de estas células
son las neuronas del sistema nervioso central y los miocitos del corazón. Si estas células se pierden la única respuesta de
remplazo es a través de la respuesta fibrótica. Las células son remplazadas por tejido conectivo.
2.3. Especificidad por una diana
Algunos xenobióticos tienen especificidad por algún órgano o tejido, es el caso de del monóxido de carbono que se une
al grupo hemo de la Hemoglobina en los glóbulos rojos desplazando al oxígeno, los pesticidas organofosforados que
afectan la neurotransmisión por inhibición de la acetilcolinesterasa, o los nitritos que producen metahemoglobinemia.
Otros, como por ejemplo el plomo, pueden afectar a numerosos tipos celulares como las células renales, nerviosas o
los glóbulos rojos.
Algunos ejemplos de efectos adversos:
 Tracto gastrointestinal
Las sustancias muy cáusticas, como el hidróxido de sodio, al ser ingeridas pueden causar efecto grave en el tracto
gastrointestinal debido a que alteran la constitución química de las células de las membranas mucosas. Otro ejemplo lo
constituyen algunas toxinas bacterianas.
 Toxicidad dérmica
Puede resultar por el contacto directo o la distribución interna en la piel. El rango de efectos puede ir desde una leve
irritación a severos cambios, tales como corrosión, hipersensibilidad y cáncer de piel. Ejemplos de toxicidad dérmica
son:
 Irritación dérmica debida a la exposición de la piel a lavandina o bajas concentraciones de agentes tensioactivos.
 Corrosión dérmica debido a la exposición de la piel a hidróxido de sodio.
 Hipersensibilidad dérmica debido a la exposición de la piel a la hiedra venenosa (ciertos componentes de la
hiedra se combinan con proteínas de la piel, formándose antígenos de los cuales el sistema inmune nos defiende.
 Cáncer de piel debido a la ingestión de arsénico o la exposición de la piel a la luz UV.
 Inmunotoxicidad
Se ha definido la inmunotoxicología como la disciplina que estudia los hechos que pueden desembocar en efectos no
deseados como resultado de la interacción de los xenobióticos con el sistema inmunitario. Esos hechos no deseados
pueden deberse a:
 Un efecto directo y/o indirecto del xenobiótico (y/o de su producto de biotransformación) sobre el sistema
inmunitario.
 Una respuesta inmunológica del huésped al compuesto y/o su o sus metabolitos, o a antígenos del huésped,
modificados por el compuesto o sus metabolitos.
69
Cuando el sistema inmunitario actúa como diana pasiva de las agresiones químicas, el resultado puede ser una
reducción de la resistencia a las infecciones y a determinadas formas de neoplasia, o una desregulación/ estimulación
inmunitaria que puede agravar la alergia o la autoinmunidad. Cuando el sistema inmunitario responde a la especificidad
antigénica del xenobióticoo del antígeno del huésped modificado por el compuesto, la toxicidad puede ponerse de
manifiesto en forma de alergias o enfermedades autoinmunitarias.
 Hepatotoxicidad
Es la toxicidad producida en el hígado, conductos biliares y vesícula biliar. Como fue mencionado en el módulo
anterior, el hígado es particularmente susceptible a los xenobióticos debido al gran flujo de sangre y a su rol en la
biotransformación. Debido a esto está expuesto a altas dosis de agentes tóxicos o a sus metabolitos.
Las sustancias hepatotóxicas pueden causar diversos efectos nocivos en el hígado. Algunas provocan acumulación
excesiva de lípidos; otras pueden producir la muerte de las células, otras producen colestasis, es decir la disminución
de la secreción de bilis, lo que produce ictericia, otras causan cáncer hepático y otras cirrosis.
 Nefrotoxicidad
Como fuera mencionado, el riñón es altamente susceptible a los agentes tóxicos por dos razones. Un gran volumen de
sangre fluye a través de él y las sustancias tóxicas que filtra pueden concentrarse en los túbulos renales. El término
nefrotoxicidad refiere justamente es la toxicidad en los riñones. Ésta puede producir toxicidad sistémica por:
 Disminución de la capacidad para excretar los desechos orgánicos
 Incapacidad para mantener los fluidos del organismo y el balance electrolítico
 Disminución en la síntesis de hormonas esenciales (como la eritropoyetina)
Varias sustancias químicas pueden producir efectos nocivos en los riñones por mecanismos de acción diferentes. Los
metales pesados como mercurio, cadmio, cromo y plomo producen efectos sobre el túbulo renal. Concentraciones
elevadas de metales presentes en el filtrado glomerular pueden dañar las funciones de los túbulos y producir la pérdida
de grandes cantidades de moléculas esenciales para el organismo como glucosa y aminoácidos. En el caso de que la
concentración de metales sea suficientemente alta puede ocurrir la muerte de las células y alterar la función renal como
un todo.
 Neurotoxicidad
Representa el daño tóxico a las células del sistema nervioso central (cerebro y médula espinal) y al sistema nervioso
periférico. Los principales tipos de neurotoxicidad son:
 Neuropatías (injuria a las neuronas)
 Axonopatías (injuria a los axones)
 Demielinización (pérdida del aislamiento del axón)
 Interferencia con la neurotransmisión
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 Toxicidad reproductiva
Involucra el daño tóxico del aparato reproductivo femenino o masculino. Los efectos tóxicos pueden causar:
 Disminución de la líbido e impotencia
 Infertilidad
 Interrupción del embarazo (abortos, muerte fetal o parto prematuro)
 Morbilidad infantil y muerte del infante
 Nacimientos múltiples
 Anormalidades cromosómicas y defectos de nacimiento
 Cáncer infantil
El sistema reproductivo de hombres y de mujeres puede ser dañado por determinadas sustancias químicas. En los
hombres algunas sustancias como el Cadmio, pueden reducir o impedir la producción de esperma. Las dioxinas, por su
parte, provocan endometriosis en las mujeres.
 Teratogenicidad
Efecto tóxico adverso en el desarrollo del embrión o feto. Esto puede producirse por una exposición ya sea de los
padres antes de la concepción o de la madre durante el desarrollo del embrión-feto. Las sustancias químicas pueden
desarrollar toxicidad por dos métodos. Pueden actuar directamente sobre las células del embrión causante la muerte
celular o daño celular, produciendo un desarrollo anormal de los órganos. También pueden inducir una mutación en
las células germinales de los padres que luego es transmitida al óvulo fertilizado. Algunos óvulos fertilizados mutados
desarrollan en embriones anormales. Ejemplo talidomida.
 Carcinogenicidad
Es un proceso complejo de muchas etapas que implica un crecimiento y diferenciación celular anormal que puede
conducir a cáncer. Es oportuno aquí, aclarar algunos conceptos.
Neoplasia significa literalmente “crecimiento nuevo”. Los neoplasmas o tumores, independientemente del origen
celular, se deben a la falta de respuesta al control celular normal.
Se dice que las células neoplásicas están transformadas y continúan replicándose sin obedecer las señales reguladoras
que controlan el crecimiento celular normal. Las células neoplásicas satisfacen sus necesidades metabólicas
compitiendo favorablemente con las células y tejidos normales, por lo que un neoplasma crecerá activamente
independientemente del ambiente local que lo rodee.
Un tumor se dice que es benigno cuando permanece localizado en su sitio de origen y no tiene capacidad de infiltrarse
invadiendo tejidos locales o formar metástasis en sitios distantes. La mayoría de los tumores benignos forman una
cápsula fibrosa que lo separa del tejido huésped aunque esto no siempre sucede.
71
A los tumores malignos se les llama cáncer y es el término que se usa para designar al tejido neoplásico capaz de
invadir los tejidos vecinos.
Metástasis es el término usado para designar el desarrollo de implantes secundarios que son discontinuos con el
tumor de origen.
Un tumor puede ser maligno sin que forme metástasis, aunque sólo los tumores malignos son capaces de formarlas.
Todos los días el cuerpo está rodeado de substancias químicas potencialmente peligrosas y algunas de ellas están
relacionadas con el desarrollo de cáncer. Un individuo puede quedar expuesto a cancerígenos ambientales en su sitio de
trabajo, debido a sus hábitos personales y por los alimentos que ingiere. Algunos riesgos son ubicuos (incremento en el
desarrollo de cáncer de piel por exposición a la luz solar) y otros son específicos para un estilo de vida (incremento de
distintos cánceres asociados al uso del tabaco).
La explicación, a nivel molecular, del desarrollo del cáncer se basa en los siguientes conceptos:
 El ADN es el verdadero blanco para los cancerígenos
 La carcinogénesis es un proceso que sucede en múltiples etapas
 Los genes reguladores que suprimen la inhibición del crecimiento de tumores y los que promueven el
crecimiento (oncogenes) son los principales blancos cuyas lesiones producen cáncer.
La teoría de la mutación somática del cáncer establece que los daños del genoma que producen mutaciones son la base
para el desarrollo del cáncer. Se ha demostrado en el laboratorio que se puede producir una masa tumoral como
resultado de la expansión clonal de una sola célula progenitora que ha sufrido un daño genético. Esto lleva a la idea de
que el ADN es el blanco para los cancerígenos y de que un solo impacto en el ADN, en el sitio adecuado y que no sea
reparado correctamente, puede tener consecuencias severas para la célula.
La evidencia experimental de que esto sea así es la siguiente:

 muchos cancerígenos o sus productos reaccionan químicamente con el ADN
 muchos cancerígenos son mutágenos
 individuos que tienen deficiencias en la reparación del ADN son más propensos al cáncer
 la mayoría de los cánceres muestran anormalidades cromosomales
 la mayoría de los cánceres contienen oncogenes activados y/o genes supresores de tumores inactivados.
La formación de tumores requiere de algo más que el solo hecho de que ocurra una mutación. La carcinogénesis es un
proceso que tiene lugar en varias fases:
a) al primer paso se le llama iniciación del daño genético,
b) el siguiente paso es la promoción de la célula iniciada (reproducción) y finalmente
72
c) es el paso de progresión hacia otras características fenotípicas.
Cuando se le infringe un cambio a la molécula de ADN, la célula reacciona tratando de eliminarlo usando alguno de los
mecanismos que tiene para reparar daños del ADN. Si no tiene éxito y el daño en el ADN permanece hasta que la
célula se reproduce, se dice que el daño se fijó (fenómeno irreversible) y queda incorporado al genoma. Así pues, es
posible que una sola molécula del cancerígeno produzca la iniciación de una célula, por lo tanto la iniciación no tiene
dosis límite. Esto se conoce como la “hipótesis del impacto único” y es la base de muchas de las reglamentaciones que
existen hoy en día. Hay varios compuestos que funcionan como iniciadores, por ejemplo, benzopireno.
Los promotores son normalmente agentes que incrementan la proliferación (mitógenos), dando la oportunidad a que la
célula iniciada se reproduzca. La promoción es un fenómeno reversible y generalmente se necesitan exposiciones
repetidas y una vez que se remueven los promotores se pierde el estímulo. En el caso de la promoción aparentemente
sí hay una dosis límite de exposición. No se ha demostrado que el promotor tenga que interaccionar directamente con
el ADN para causar su efecto.
La progresión se caracteriza por una proliferación de las células iniciadas acompañada de cambios genómicos mayores
tales como translocaciones y pérdidas de material cromosomal. Los cambios que suceden en esta etapa son irreversibles
y las células tumorales se convierten en malignas.
Los blancos en el ADN que producen carcinogénesis son muy específicos. No cualquier cambio producido en
cualesquiera de las proteínas que codifica el genoma va dar lugar a los cambios tan profundos que experimenta una
célula que se vuelve cancerosa. Este tipo de célula es muy especializada, tiene que perder y ganar un número
considerable de características para que pueda tener la capacidad de reproducirse en la forma que lo hace.
Los oncogenes y los genes represores de tumores: La célula tiene dos grupos de genes que controlan la
reproducción celular, los oncogenes que estimulan la proliferación celular y los genes supresores de tumores que
inhiben la reproducción celular. Los oncogenes son genes altamente conservados que codifican varias proteínas
funcionales en el ciclo de la reproducción celular. Si el cambio en el ADN produce que se incremente el número de
copias de alguno de estos genes o, que éste quede permanentemente activado, la célula lo interpreta como una señal de
crecimiento continuo. El incremento en la reproducción celular aumenta las posibilidades de que se presenten más
mutaciones que pueden producir además otros cambios en el fenotipo. Los genes supresores de tumores se consideran
como “antioncogenes” y sus productos son proteínas que actúan como inhibidores del crecimiento. Si se inactiva
cualquiera de ellas, no se presenta la inhibición del crecimiento y la célula puede reproducirse a mayor velocidad. La
mayoría de las células tumorales tienen activados los oncogenes e inactivados los genes supresores de tumores. Estos
dos cambios le dan a la célula un gran potencial de proliferación.
2.4. Biomarcadores
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Los marcadores biológicos o biomarcadores son los cambios medibles, ya sean estos bioquímicos, fisiológicos o
morfológicos, que se asocian a la exposición a un tóxico.
Los biomarcadores pueden emplearse con varios fines. A nivel individual, un biomarcador puede utilizarse para apoyar
o rechazar el diagnóstico de un determinado tipo de intoxicación. En un sujeto sano, un biomarcador puede reflejar
también una hipersusceptibilidad individual a determinadas exposiciones químicas y por consiguiente puede tomarse
como base para la predicción del riesgo y el asesoramiento. En grupos de trabajadores expuestos pueden aplicarse
algunos biomarcadores de la exposición para valorar el grado de cumplimiento con las normas de reducción de la
contaminación o la eficacia de las medidas preventivas en general.
Los marcadores biológicos se clasifican por lo general en tres tipos concretos. Aunque algunos de ellos pueden ser
difíciles de clasificar, suelen separarse en biomarcadores de la exposición, biomarcadores del efecto y biomarcadores de
la susceptibilidad.
 Biomarcadores de la exposición
Un biomarcador de la exposición puede ser un compuesto exógeno (o un metabolito) que se introduce en el cuerpo,
un producto interactivo entre el compuesto (o metabolito) y un componente endógeno, o cualquier otro hecho
relacionado con la exposición. Lo más habitual es que los biomarcadores de exposiciones a compuestos estables, como
los metales, comprendan mediciones de las concentraciones del metal en muestras apropiadas, como la sangre, el suero
o la orina. En el caso de las sustancias volátiles puede evaluarse su concentración en el aire espirado (tras la inhalación
de aire libre de contaminación). Si el compuesto se metaboliza en el cuerpo, pueden elegirse uno o varios metabolitos
como biomarcadores de la exposición; los metabolitos suelen determinarse en muestras de orina.
Los métodos de análisis modernos permiten en ocasiones separar los isómeros de los compuestos orgánicos, y
determinar la especiación de los compuestos metálicos, por ejemplo. Análisis más complejos permiten determinar los
cambios que se producen en la estructura del ADN u otras macromoléculas por la unión con sustancias químicas
reactivas.
Se han producido avances especialmente prometedores en los biomarcadores de la exposición a sustancias químicas
mutágenas. Se trata de compuestos reactivos que pueden formar aductos con macromoléculas, como proteínas o el
ADN. Los aductos de ADN pueden detectarse en los leucocitos o en biopsias tisulares, y determinados fragmentos de
ADN pueden excretarse en la orina. Por ejemplo, la exposición a óxido de etileno produce reacciones con bases del
ADN, y, tras la excisión de la base dañada, la N-7-(2-hidroxietil) guanina se elimina en la orina. Hay aductos que no se
refieren directamente a una determinada exposición. Por ejemplo la 8-hidroxi-2´-desoxiguanosina indica que el ADN
ha sufrido un daño oxidativo, pero esta reacción puede haber sido desencadenada por varios compuestos químicos, la
mayoría de los cuales inducen también peroxidación lipídica.
74
Hay otras macromoléculas que también pueden modificarse por formación de aductos u oxidación. De especial interés,
esos compuestos reactivos pueden generar aductos de hemoglobina que pueden utilizarse como biomarcadores de la
exposición a los compuestos. La ventaja es que de una muestra de sangre pueden obtenerse grandes cantidades de
hemoglobina y, dado que los glóbulos rojos tienen una vida de cuatro meses, los aductos formados con los aminoácidos
de la proteína indican la exposición total durante ese período. Los adictos de esta naturaleza son importantes en el caso
de exposición a acrilamida.
Los biomarcadores de la exposición han de evaluarse con respecto a la variación temporal de la exposición y a la
relación de ésta con diferentes compartimentos. Así, para interpretar el resultado es necesario determinar, a partir de
datos toxicocinéticos, el marco o los marcos temporales representados por el biomarcador, es decir, el grado en que la
medida del biomarcador refleja una exposición o exposiciones pasadas y/o la carga corporal acumulada. Hay que tener
en cuenta en particular el grado en que el biomarcador indica la retención de la sustancia en determinados órganos
diana.
 Biomarcadores del efecto

Los marcadores del efecto pueden ser componentes endógenos o medidas de la capacidad funcional, o cualquier otro
indicador del estado o equilibrio del cuerpo o de un sistema orgánico afectado por la exposición.
Los biomarcadores del efecto pueden ser específicos o no específicos. Los específicos son útiles porque indican un
efecto biológico de una exposición concreta, por lo que aportan datos que pueden ser valiosos de cara a la prevención.
Los biomarcadores no específicos no indican una causa individual del efecto, pero pueden reflejar el efecto total
integrado debido a una exposición combinada.
El que se utiliza con más frecuencia es probablemente la inhibición de la colinesterasa motivada, como ya hemos
mencionado, por determinados insecticidas (organofosforados y carbamatos).
Algunas exposiciones no producen una inhibición de la enzima, sino por el contrario un aumento de su actividad. Así
ocurre con varias enzimas pertenecientes a la familia P450, que pueden inducirse por la exposición a determinados
disolventes e hidrocarburos poliaromáticos. Como esas enzimas se expresan principalmente en tejidos de los que puede
ser difícil obtener material para biopsia, la actividad enzimática se determina indirectamente in vivo administrando un
compuesto que es metabolizado por esa enzima concreta, y después se mide en la orina o el plasma el producto de
descomposición.
Otro grupo de parámetros de este tipo es el que se refiere a los efectos genotóxicos (cambios en la estructura de los
cromosomas). Esos efectos pueden detectarse examinando al microscopio glóbulos blancos en división celular. El daño
grave a los cromosomas —aberraciones cromosómicas o formación de micronúcleos— puede observarse al
microscopio. Se puede observar asimismo mediante la tinción de las células durante la división celular. La exposición a
un agente genotóxico puede visualizarse después como un incremento del intercambio del colorante entre las dos
75
cromátidas de cada cromosoma (intercambio entre cromátidas hermanas). Las aberraciones cromosómicas están
relacionadas con un aumento del riesgo de cáncer, pero no está tan clara la significación de esa tasa mayor de
intercambio entre cromátidas hermanas.
Otra posibilidad es valorar un determinado producto génico (por ejemplo, las concentraciones en suero o en tejido de
oncoproteínas codificadas por determinados oncogenes). Evidentemente, esas mutaciones reflejan el daño genotóxico
total producido y pueden no indicar nada sobre la exposición causante.
 Biomarcadores de la susceptibilidad
Un marcador de la susceptibilidad, sea heredada o inducida, es un indicador de que el individuo es especialmente
sensible al efecto de un xenobiótico o a los efectos de un grupo de xenobióticos. Se ha hecho hincapié sobre todo en la
susceptibilidad genética, aunque hay otros factores que pueden tener al menos la misma importancia, tales como las
alergias. La hipersusceptibilidad puede deberse a un rasgo heredado, a la constitución del individuo o a factores
ambientales.
3. Factores que afectan la toxicidad
En este capítulo repasaremos y ejemplificaremos los factores que afectan la toxicidad. Como ya señalamos, la magnitud
de la respuesta tóxica en un organismo determinado depende de la exposición (dosis, tiempo, ruta y vía de exposición)
y de factores relacionados con las características del organismo expuesto, del medio ambiente y de la substancia misma.
3.1. Localización geográfica
Los estudios epidemiológicos han demostrado la importancia de este factor aunque todavía se discute el porqué de las
diferencias observadas. Por ejemplo, la tasa de mortalidad por cáncer mamario, después de corregir por el factor edad,
es varias veces mayor en los Estados Unidos que en Japón y el carcinoma en el estómago es siete veces más frecuente
en Japón que en Estados Unidos. La evidencia indica que las diferencias no son genéticas. Los japoneses de segunda
generación que viven los Estados Unidos tienen un riesgo de desarrollar cáncer del colon similar al resto de los
habitantes de los Estados Unidos y no al de los japoneses que viven en Japón. Se piensa que las diferencias en los hábitos
alimentarios explican lo anterior. Se ha demostrado que la dieta tiene influencia en la incidencia de cáncer mamario y
del colon. En Japón se utiliza nitrito en la preservación de alimentos y éstos son cancerígenos.
Otro ejemplo es la mayor incidencia de cáncer de células hepáticas en las poblaciones aborígenes africanas comparada
con la observada en los Estados Unidos. Esto se puede deber a la alta incidencia del virus de la hepatitis B y la
exposición a aflatoxinas a través de la dieta. El virus de Hepatitis B actúa como mitógeno, provocando una
hiperproliferación que incrementa las posibilidades de mutaciones causadas por las aflatoxinas.
76
Desde ya, la temperatura, presión atmosférica y otros factores influirán en la presencia de determinados agentes
tóxicos en el ambiente.
3.2. Ocupación.
Un gran número de cánceres se asocian a las exposiciones que tienen lugar en el sitio de empleo. De hecho la idea de
que el desarrollo de cáncer está ligado a la exposición a ciertas sustancias se originó estudiando los cánceres
ocupacionales. Al final del siglo XVIII, el médico inglés Percival Pott observó el incremento de cáncer del escroto
entre los limpiadores de chimeneas. Posteriormente se demostraron las propiedades cancerígenas del alquitrán de hulla
y eventualmente se identificaron los hidrocarburos aromáticos policíclicos (benzopireno) como los responsables de este
efecto.
Tabla 2. Ocupaciones que Incrementan el Riesgo de Cáncer
Personas Expuestas Agente Tipo de Cáncer

Mineros y obreros de la industria quimica Arsénico Piel, pulmón e hígado
Albañiles y mantenimiento de edificios Asbesto Mesotieloma
Obreros de la industria de hule-cemento Benceno Leucemia
Obreros de la industria de hule y colorantes Betanaftalina Vejiga
Obreros de la industria del plástico Cloruro de vinilo Hígado
Personal de cromadoras Cr, Ni Aparato respiratorio
Fuente: http://superfund.pharmacy.arizona.edu/
3.3. Edad
Se ha demostrado que los neonatos y los animales muy jóvenes, en general, son más susceptibles a los tóxicos lo que se
atribuye a deficiencias en varias enzimas de destoxificación. El cloranfenicol es más tóxico para infantes, debido a que
no han desarrollado completamente la capacidad para formar glucurónidos. No todas las sustancias son más tóxicas
para esta edad. Ciertas substancias, sobre todo los estimulantes del SNC, son menos tóxicas para los infantes. Se ha
reportado que el DL50 de DDT es 20 veces mayor en ratas recién nacidas que en adultas. Quizá esto proteja a los
infantes de la contaminación con DDT de la leche materna.
Aparte de las diferencias en biotransformación, hay otros factores cinéticos que influyen:
 Mayor absorción de ciertos tóxicos por los organismos jóvenes. Por ejemplo, los infantes absorben de cuatro a
cinco veces más plomo y 20 veces más cadmio que los adultos.
 Acumulación de tóxicos y medicamentos en los neonatos debidos al subdesarrollo de mecanismos de
excreción. Por ejemplo, acumulan penicilina y tetraciclina.
 Menor eficiencia de barrera sangre-cerebro en neonatos. Por ejemplo, poseen mayor susceptibilidad a la
morfina y ciertos compuestos mecuriales.
77
El efecto de la senectud sobre la toxicidad se considera que se debe a la disminución de la capacidad de destoxificación
y a la diminución de la excreción renal. La distribución de los tóxicos también puede cambiar por el incremento en
grasa y la pérdida de agua corporal. La Tabla 3 presenta una lista de los factores fisiológicos que tienen efecto sobre la
toxicidad en organismo jóvenes y también enlista algunos cambios fisiológicos que ocurren con la edad y que afectan la
toxicidad.
Tabla 3. Efecto de la Edad en la Toxicidad.
Características en los Niños Cambios Fisiológicos en los Ancianos

pH neutro del estómago Múltiples enfermedades
Tiempo prolongado de vaciado del estómago Deficiencias nutricionales
Reducción en la capacidad renal Alta proporción de grasas
Aumento en la absorción percutánea Mayor vida media de drogas en el plasma
Mayor proporción de agua corporal Reducción en la eliminación renal
Menor capacidad de formar ligandos con proteínas
Menor glucuronidación y actividad microsomal hepática Disminución de la absorción gastrointestinal
Fuente: http://superfund.pharmacy.arizona.edu/toxamb/
3.4. Factores genéticos

La presencia o ausencia de un determinado camino metabólico está determinada por la constitución genética del
individuo. Estas diferencias genéticas pueden resultar en diferencias en la toxicocinética de una sustancia en un
organismo y por ende de la respuesta tóxica en condiciones determinadas.
El hecho de que organismos de diferente especie puedan presentar relaciones dosis-respuesta similares, es importante
para que se puedan extrapolar a humanos los datos toxicológicos obtenidos en condiciones experimentales con
animales (ratones, ratas, conejos, perros y monos). Las respuestas serán más parecidas entre más semejantes sean los
caminos metabólicos que siga el xenobiótico en el hombre y en el modelo animal estudiado.
Anteriormente vimos que, el polimorfismo genético puede afectar la capacidad de un organismo para biotransformar
un compuesto exógeno, lo cual afecta su toxicidad. Por ejemplo, los organismos con niveles bajos de colinesterasa
sérica son más sensibles a ciertos insecticidas organofosforados. Otro ejemplo es el polimorfismo de la paraoxonasa
sérica, una enzima que cataliza la hidrólisis de ésteres organofosfatados, carbamato y ésteres de ácidos carboxílicos
aromáticos. La paraoxona es un inhibidor de la colinesterasa sérica y es un intermediario en el metabolismo del
paratión. Así que, un valor alto de paraoxonasa protege de los efectos tóxicos del paratión.
78
3.5. Género
Se ha observado que algunos tóxicos presentan respuestas diferentes, dependiendo del sexo del organismo expuesto y
algunas de estas diferencias se pueden explicar en base a las diferencias hormonales entre los dos sexos, y los efectos
que estas hormonas tienen en los procesos de absorción, distribución, biotransformación y excreción, especialmente la
presencia o ausencia de testosterona o estrógeno.
Estas diferencias se pueden atribuir a las diferencias en la actividad de enzimas de biotransformación que están bajo
control hormonal. En humanos las diferencias en metabolismo de los xenobióticos están menos influenciadas por el
sexo que en algunas especies de animales experimentales como las ratas.
Las ratas macho adultas tienen tasas metabólicas más altas que las hembras para muchos compuestos y esto las hace más
susceptibles a ciertas substancias, por ejemplo la aflatoxina B1. Pero también hay substancias que causan mayor
toxicidad en hembras. Las ratas hembras tienen mayor susceptibilidad a los insecticidas azinfosfometilo y paratión. Las
ratas hembras bioactivan más rápidamente el paratión produciendo paraoxón, un inhibidor de la colinesterasa, y por lo
tanto, el paratión es más tóxico para las hembras debido a las concentraciones más altas de paraoxona.
3.6. Herencia
Hay unos cánceres que definitivamente son hereditarios y otros en los que la predisposición juega un papel importante
en la génesis de varios cánceres comunes. Un ejemplo de cáncer hereditario es el retinoblastoma infantil. La
predisposición a este tumor muestra un modo de transmisión autosomal dominante. La inmunodeficiencia y la
deficiencia en la reparación del ADN son defectos hereditarios que favorecen el desarrollo de cáncer.
3.7. Embarazo
El embarazo es un estado fisiológico durante el cual hay grandes cambios en las actividades de las hormonas sexuales y
esto tiene una gran influencia sobre los efectos tóxicos de las substancias en la madre gestante y el feto en desarrollo.
La actividad de varias enzimas de biotransformación decrece durante el embarazo afectando la toxicidad de algunos
agentes. En humanos la inhibición del sistema oxidasa mixta hepática puede ser la causa de que se retrase la eliminación
de cafeína al final de la gestación, cuando los niveles pueden llegar a ser tres veces mayores que la concentración que
normalmente se alcanza en hembras no gestantes.
La velocidad de filtración glomerular se incrementa en un 30-50% y el flujo de plasma se incrementa

aproximadamente en un 25%. Estos valores regresan a sus niveles normales después del parto. Así que las exposiciones
a substancias que se eliminan por excreción renal pueden resultar en toxicidad reducida durante el embarazo y regresar
a valores normales después del parto.
79
3.8. Estado Hormonal
El desbalance en hormonas sexuales altera la susceptibilidad a tóxicos. El hipertiroidismo, hiperinsulinismo,
adrenalotomía, y la estimulación del eje pituitariaadrenales se ha demostrado en ratas, que modifican el efecto de
ciertos tóxicos. Los efectos de estas hormonas sobre la toxicidad, están menos estudiados y entendidos que el de las
hormonas sexuales. Los efectos de los tóxicos, a menudo muestran un patrón circadiano, que se considera está
relacionado con el ciclo de luz. Se han observado, principalmente en roedores, ciclos circadianos, en la susceptibilidad
a tóxicos que se pueden deber a cambios bioquímicos que siguen estos ciclos tales como niveles hormonales y niveles
de citocromo P-450. Aunque los cambios, en toxicidad parecen estar relacionado con el ciclo de la luz, probablemente
estén más relacionados con otros hábitos del animal, tales como la alimentación que también siguen el mismo ciclo.
3.9. Obesidad
La mayoría de los obesos, además de tener incrementada la cantidad de grasa, también tienen incrementada la masa de
tejido magro con respecto a los individuos de peso normal de la misma edad, altura y sexo. La mayoría de los estudios
toxicológicos se han hecho en individuos de peso normal y puede ser peligroso extrapolar los datos a los obesos. Tal
como se ha propuesto el ajuste de dosis de medicamentos para pacientes obesos, se considera que también deben de
hacerse ajustes similares en la evaluación de la toxicidad.
 La absorción de tóxicos y otros xenobióticos parece que no es afectada por la obesidad.

 Las biotransformaciones tales como, la oxidación, reducción y conjugación no se afectan con la obesidad.
 La modificación farmacocinética más obvia que se debe de hacer es en la distribución de la substancia en los
tejidos. En individuos de peso normal la velocidad de perfusión sanguínea en grasa es menor que en tejido
magro. En obesos se ha demostrado que el flujo de sangre por gramo de grasa es significativamente menor que
en individuos delgados. Así pues; el flujo sanguíneo en tejido adiposo de obesos será mucho menor que en
tejido magro y los tóxicos tendrán una mayor tendencia a acumularse en el tejido adiposo.
 Los niveles de citocromo P-450, como tendencia general, son mayores en obesos.
3.10. Estado de Salud

 El hígado es el órgano principal en la biotransformación de tóxicos. Los padecimientos hepáticos tienen un
gran efecto sobre la destoxificación. La hepatitis crónica y aguda, la cirrosis hepática y la necrosis hepática
disminuyen la capacidad de biotransformación, normalmente entorpeciendo la oxidación, acetilación,
glucuronidación e inhibiendo varias estearasas.
 Las enfermedades renales también afectan la toxicidad de las substancias químicas debido a que distorsionan el
metabolismo y la función de excreción del riñón.
 Las enfermedades cardíacas incrementan la toxicidad, debido a que entorpecen la circulación hepática y renal,
afectando las funciones metabólicas y excretoras de estos órganos.
 Las enfermedades del tracto respiratorio hacen a los sujetos más susceptibles a los contaminantes del aire.
80
 El incremento y la disminución de temperatura corporal incrementan la vida media de los tóxicos en el
organismo.
3.11. Dieta y estado nutricional
Muchos de los constituyentes de los alimentos que consumimos influyen sobre el metabolismo y disposición de los
compuestos exógenos. Las interacciones directas de algunos nutrientes con tóxicos antes de la ingestión o dentro del
TGI pueden hacer que se disminuya la toxicidad y las deficiencias nutricionales pueden incrementar la toxicidad de una
sustancia.
Como se mencionó antes, una de las rutas más importante de biotransformación de tóxicos es catalizada por el sistema
de Oxidasas de Función Mixta (OFM) en los microsomas.
 La deficiencia en ácidos grasos esenciales reduce la actividad OFM.
 La deficiencia de proteínas y el exceso de carbohidratos produce los mismos resultados.
 La deficiencia de proteínas también afecta la biotransformaciones Fase II, debido a que limita la disponibilidad
de cisteina que se necesita para la biosíntesis de glutatión.
 En general, la deficiencia en vitaminas A, C y E deprime la actividad de las monooxigenasas y la deficiencia en
tiamina produce el efecto contrario.
 La deficiencia de vitamina A incrementa la susceptibilidad del tracto respiratorio a cancerígenos.
 La deficiencia de una o varias vitaminas del complejo B disminuye la actividad P-450 (algunas de las
isoenzimas) y la UDP-glucuroniltransferasa. Las deficiencias de riboflavina causan el incremento del nivel de
actividad citocromo P-450 y la reducción de la NADPH-citocromo P-450 reductasa.
 Los alimentos también contienen cantidades apreciables de compuestos que son inductores de OFM, tales
como las flavonas, xantinas e indoles. Una dieta rica en indoles produce un incremento de las tasas metabólicas
de la oxidación y salida de xenobióticos del plasma. Es posible que la inducción de estas rutas metabólicas
inhiba la carcinogénesis.
 El DDT y los BPC, en ocasiones presentes en los alimentos como contaminantes, son inductores potentes.
3.12. Interacciones químicas
La toxicidad de una substancia se puede incrementar o disminuir por la exposición simultánea o consecutiva con otra
substancia. Los efectos combinados pueden ser aditivos, sinérgicos, potenciantes o antagónicos.
El incremento a la toxicidad por interacción química se puede deber a varios mecanismos:

 una sustancia desplaza a la otra de su sitio de unión con una proteína plasmática, incrementando su
concentración en estado libre.
 una sustancia modifica el pH de la orina, modificando la excreción renal de ácidos y bases débiles.
81
 una sustancia que compita por un mismo sistema de transporte renal puede afectar la excreción de otra.
Otra interacción química de interés es la que resulta de las alteraciones que puede hacer una substancia a la
biotransformación de otra:
 Algunas sustancias son inductoras de las enzimas que metabolizan los xenobióticos, quizá la mayoría de las
veces por síntesis de novo, necesitándose la administración repetida para que continúe la inducción. La
inducción puede disminuir la toxicidad de otra substancia acelerando su destoxificación o incrementarla
acelerando la formación de metabolitos tóxicos.
 La inhibición de la biotransformación también es posible y al igual que la inducción puede incrementar o
disminuir la toxicidad. Si el xenobiótico original es más tóxico que sus metabolitos, la disminución de su
biotransformación y su posterior excreción incrementa la vida media del compuesto en el organismo
incrementando su toxicidad. Si los metabolitos son más tóxicos, el inhibidor reducirá la toxicidad inhibiendo la
biotransformación y bioactivación.
 La exposición previa a un agente puede alterar las subsiguientes respuestas tóxicas a ese agente o a otro. Por
ejemplo se puede presentar la sensibilidad química múltiple cuando la exposición a una o más substancias
sensibiliza al organismo a un gran número de substancias, incrementando su toxicidad. En otras ocasiones las
exposiciones a pequeñas cantidades de una substancia puede proteger el organismo contra efectos letales de
una sola dosis grande, por ejemplo, la exposición repetida a dosis pequeñas de compuestos de cadmio puede
proteger a la persona contra dosis que pudieran ser letales para un organismo que previamente no hubiera
estado expuesto al cadmio.
Tal como se mencionó anteriormente, los efectos de dos tóxicos administrados simultáneamente pueden producir una
simple respuesta aditiva, la cual es la suma de las dos respuestas individuales. Por ejemplo, dos insecticidas
organofosforados producen una inhibición aditiva de la colinesterasa.
Respuesta Aditiva 1+1= 2
La respuesta puede ser sinérgica cuando es mayor que la esperada por la adición de las respuestas individuales. Por
ejemplo, el tetracloruro de carbono y el etanol son hepatotóxicos que producen una lesión hepática mucho mayor
cuando son administrados juntos que la suma de las respuestas que cada uno produce cuando se administran por
separado.
Respuesta sinérgica 1+1= 5
Una respuesta se potencia cuando una substancia que no es tóxica en un determinado órgano blanco, pero que
cuando se agrega a otra hace que ésta se vuelva mucho más tóxica. Por ejemplo, el isopropanol no es tóxico para el
82
hígado pero cuando se administra junto con tetracloruro de carbono, incrementa la actividad hepatotóxica de este
último compuesto.
Potenciación 0+1= 4
La respuesta es antagónica cuando dos substancias administradas simultáneamente se interfieren mutuamente en sus
acciones o una interfiere con la acción de la otra. Las respuestas antagónicas son la base de muchos antídotos.
Respuesta antagónica 1+ 1= 0
El antagonismo puede ser funcional, químico, disposicional o receptivo.
En el antagonismo funcional cada substancia produce efectos contrarios sobre la misma función fisiológica
contrabalanceándose mutuamente. Por ejemplo, la administración de norepinefrina (vasodepresor) para bajar el alta
presión producida por las intoxicaciones severas con barbitúricos.
El antagonismo químico, que también se le llama inactivación, es simplemente una reacción química entre los dos
compuestos que da lugar a un producto menos tóxico. Por ejemplo, la quelación del dimercaptol con iones metálicos.
El antagonismo disposicional es la alteración de ya sea la absorción, distribución, metabolismo o excreción de un

compuesto para disminuir su concentración o duración en el sitio blanco. Por ejemplo, la absorción de un tóxico con
carbón.
Finalmente el antagonismo por recepción está basado en el bloqueo de una substancia por otra, en el mismo
receptor produciendo un efecto menor que cuando se administran por separado. Por ejemplo, el bloqueo del receptor
de la colinesterasa con atropina en el envenenamiento con plaguicidas organofosforados.
4. Referencias
15- Castro, G. Curso “Conceptos Fundamentales de Toxicología I” (UNSAM-CITEFA), 2003.
16- US Nacional Library of medicine. Toxicology Tutorial, 2007.
17- Silvestre, A. Toxicología de los Alimentos, Ed. Hemisferio Sur, 1995.
18- Programa Conjunto FAO/OMS sobre Normas Alimentarias. MANUAL DE PROCEDIMIENTO
(Decimoquinta edición) ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD, ORGANIZACIÓN DE LAS
NACIONES UNIDAS PARA LA AGRICULTURA Y LA ALIMENTACIÓN (Roma, 2005)
19- Valle Vega, P. Y Florentino, M. Toxicología de Alimentos, 2000 Instituto Nacional de Salud Publica Centro
Nacional de Salud Ambiental, México, D.F. Cátedra Virtual
20- Peña, C. Carter, D. Ayala-Fierro, F. Evaluación de Riesgos y Restauración Ambiental, 2001, The University of
Arizona.
83
21- CEPIS/OPS. Curso de Autoinstrucción de Evaluación de Riesgos. [en línea] http://www.cepis.ops-
oms.org/tutorial/bienvenida.html [Consulta: Mayo2005].
22- Repetto, Manuel. Toxicología Fundamental. 1997, Ed. Diaz de Santos.Madrid, España
23- Repetto, Manuel. Toxicología Avanzada. 1995, Ed. Diaz de SantosMadrid, España
24- Shibamoto, T. Y L. Bjeldanes. Introducción a la Toxicología de Alimentos,1996, Editorial Acribia, Zaragoza,
España.
25- Sience in the box [en línea] http://www.scienceinthebox.com/en_UK/safety/riskassessment_en.html
[Consulta: Febrero de 2008].
26- Tejedor, M.C. Bioquímica Ambiental. 2007. [en línea]
http://www2.uah.es/tejedor_bio/bioquimica_ambiental/entrada.htm [Consulta: Mayo2007]
27- OIT- Enciclopedia de Salud y Seguridad en el Trabajo. [en línea] http://www.mtas.es/insht/EncOIT/Index.htm
[Consulta: Marzo 2008]
84
Conceptos básicos de Toxicología
Dosis – Respuesta
2012
85
Principios generales
Ya hemos presentado los conceptos de dosis y de efecto, incluyendo el de efecto adverso. Analizaremos entonces la
relación entre ambos.
1.1. Relación dosis - efecto
Como ya mencionamos, en general, una misma sustancia puede producir una variedad de efectos en el organismo, que
pueden presentarse en una amplia gama que van desde sutiles modificaciones bioquímicas o fisiológicas (a menudo sin
trascendencia patológica) hasta la muerte, pasando por cuadros clínicos específicos o inespecíficos diversos (Tabla 1).
Tabla 1: Efecto del monóxido de carbono a diferentes dosis en sangre
86
Si bien el efecto va indefectiblemente ligado a dos variables: dosis y tiempo, con frecuencia se considera sólo el
binomio dosis-efecto.
La relación dosis-efecto se refiere a aquella dosis a la que se observa un efecto en un individuo aislado (un órgano,
una célula, etc.).
La relación dosis-efecto puede ser de dos tipos:

o Cuántica: Responde a la “ley del todo o nada”, es decir, ante una dosis el individuo presenta el máximo
efecto posible o no experimenta nada. Un claro ejemplo de esto sería la aparición de un tumor. Este caso
es radical, o el tumor aparece o no lo hace, pero nunca aparece solo una parte del tumor (no hay término
medio). En estos casos la representación gráfica no resulta posible.
o Gradual: Considera que el efecto es función de la dosis. Por ejemplo, el aumento de presión sanguínea
debido a un medicamento. La representación gráfica de esta relación se aproxima (porque generalmente es
una nube de puntos) a una hipérbola que muestra como al aumentar la dosis se incrementa el efecto, hasta
llegar a un punto en que se alcanza un efecto máximo (dosis máxima, Dm), y la curva se hace asintótica
(Figura 1).
Figura 1. Curva dosis – efecto
Fuente: http://www.ugr.es/~ajerez/proyecto
1.2. Relación dosis – respuesta
87
Para calcular la relación dosis-efecto conviene recoger datos de muchos individuos (de cuantos más mejor) ya que en
una población siempre hay elementos más sensibles y otros más resistentes.
Se denomina respuesta a la proporción (%) de esa población que manifiesta el efecto requerido.
La relación dosis-respuesta se refiere al porcentaje de población que manifiesta un mismo efecto, como ya queda
dicho.
1.2.1. Curvas Dosis-Respuesta
La relación cuantal (todo o nada) de la dosis-respuesta, se muestra en la Figura 2. Se observa con claridad que sólo unos
pocos animales responden a las dosis más bajas así como a las más altas. La mayoría de los animales responden a dosis
intermedias entre ambos extremos, y la máxima frecuencia corresponde a la porción media del rango de dosis
utilizadas. La razón de esta distribución normal (gaussiana, simétrica o no) está en la diferente sensibilidad de los
animales frente al tóxico, lo que se conoce como variabilidad biológica.
Figura 2. Curva Dosis - Respuesta Gaussiana
PARA RECORDAR
88
Aquellos animales que responden a las dosis más bajas son los llamados hipersensibles y los que responde a las más
altas dosis serían los resistentes. La mayoría de los animales responden a dosis intermedias entre ambos extremos y la
máxima frecuencia corresponde a la zona media del rango de dosis utilizadas.
Dado que a una cierta dosis el número de individuos afectados es igual a la suma o acumulación de todos aquellos que
se afectan por dosis menores a la administrada, podemos observar también la curva de frecuencias o de
respuestas acumuladas, que es una línea sigmoidea.
Figura 3. Curva Dosis - Respuesta sigmoidea
Hay compuestos peligrosos que presentan más de 1 curva dosis- respuesta. Por ejemplo, una curva que representa
efectos benéficos, otra los tóxicos y otra los efectos letales. Cuando se aumenta el nivel de la dosis, se pasa de un área
de la curva en la que se observan efectos beneficiosos a otra donde se observan efectos tóxicos crecientes. Cuando se
aumenta aún más la dosis se presentan los efectos letales crecientes que también se relacionan con la dosis en la misma
forma que los efectos anteriores. Las dos curvas son paralelas. En la Figura 4 se presentan 2 curvas correspondientes a
efectos tóxicos y letales, respectivamente.
89
Figura 4. Curvas Dosis-Respuesta.
Dosis
1= curva de dosis-efectos tóxicos; y 2= curva de dosis-efectos letales.
1.2.2. Dosis Umbral
Como se observa en las Figuras 3 y 4, la curva sigmoidea se aproxima a una respuesta del 0% a medida que disminuye
la dosis y al 100% cuando aumenta, aunque teóricamente nunca pasa por los puntos 0 y 100%.
La dosis mínima efectiva que produce una respuesta del tipo todo o nada se llama dosis umbral y no puede
determinarse experimentalmente.
Desde hace mucho tiempo se sabe que para ciertas sustancias las respuestas tóxicas agudas o crónicas están asociadas a
"umbrales". Se trata de sustancias no cancerígenas.
Algunas respuestas tóxicas, como el desarrollo de cáncer tras la administración de productos genotóxicos, son
frecuentemente lineales a bajas dosis por lo que no presentan un umbral, como se verá más adelante. En estos casos el
riesgo de desarrollo de cáncer disminuye proporcionalmente con la disminución de la dosis.
2. Parámetros de toxicidad
Para referirnos a la toxicidad de una sustancia o comparar entre sí dos tóxicos necesitamos utilizar ciertos criterios o
parámetros de toxicidad que nos den una indicación de la peligrosidad de dichos tóxicos sobre los humanos o cualquier
otro organismo. Podemos distinguir tres tipos de parámetros o criterios de toxicidad: índices de toxicidad, límites
tolerables de exposición y concentraciones máximas permisibles.
90
Figura 5: Parámetros de toxicidad
GENERALES “Índices de toxicidad”
LÍMITES TOLERABLES DE EXPOSICIÓN
CONCENTRACIONES MÁXIMAS PERMISIBLES (AMBIENTALES)
Los índices de toxicidad se determinan en el proceso de "evaluación toxicológica" y a partir de ellos se deriva el resto
de parámetros de toxicidad. Estos índices son una medida cuantitativa de la toxicidad de una sustancia determinada
experimentalmente en animales de laboratorio.
2.1- Índices de toxicidad aguda.
El más empleado es la DE50 (Dosis efectiva 50) que expresa la cantidad de sustancia, en mg/Kg, que en determinadas
condiciones experimentales (muy precisas) produce efectos en el 50% de una especie animal determinada. Cuando el
efecto buscado es la muerte se habla de DL50 (Dosis letal media). La DE50 y DL50 se calculan mediante métodos
gráficos o matemáticos (estadísticos), a partir de las curvas dosis-respuesta. Hay que destacar el hecho de que los
valores de toxicidad se refieren exclusivamente a la vía de entrada (oral, dérmica o respiratoria) y a la especie para la
que se han determinado.
Aunque en los últimos tiempos se ha puesto en entredicho la validez y utilidad de la DL 50, este parámetro ha sido
clásicamente utilizado como criterio de toxicidad a efectos comparativos entre distintos tóxicos. De hecho, la DL 50 es
un criterio utilizado por la Unión Europea para la clasificación y etiquetado de productos químicos como muy tóxicos,
tóxicos o peligrosos (Directiva 2001/59/CE).
2.1.1. Índice terapéutico (IT) y margen de seguridad (MS)
El Índice terapéutico se define como la razón entre la dosis requerida para producir un efecto tóxico y la dosis
necesaria para producir el efecto terapéutico deseado. Este índice constituye una medida aproximada de la seguridad
relativa de un fármaco.
91
IT = DL50 / DE50
Cuanto mayor sea dicha relación, mayor es la seguridad relativa del fármaco. Si, por ejemplo, la DE 50 es
aproximadamente 20 y la DL50 alrededor de 200, el IT = 10, número indicativo de un fármaco relativamente seguro.
Una desventaja de usar las dosis medias efectiva y letal es que estos parámetros no indican nada sobre las pendientes de
las curvas dosis-respuesta. Para ello se puede usar el margen de seguridad.
El "margen de seguridad" se obtiene dividiendo la DE99 para el efecto deseado y la DL1, para el efecto indeseable.
MS = DL1 / DE99
Figura 5. Índice Terapéutico
IT
2.2. Índices de toxicidad para dosis repetidas (toxicidad subcrónica y crónica).
2.2.1. No cancerígenos
En el caso de dosis repetidas el parámetro utilizado es el NOAEL (No observed adverse effect level)
92
El NOAEL o "dosis sin efecto adverso" se define como la dosis máxima diaria (expresada en mg/kg de peso
corporal/día) que no produce efectos adversos observables.
El NOAEL se obtiene mediante estudios toxicológicos en especies animales diversas.
Otro índice es el LOAEL (Lowest observed adverse effect level).
El LOAEL es la dosis más baja capaz de producir efectos adversos.
Estos mismos parámetros se pueden determinar para las concentraciones ambientales de tóxico (p.ej. NOAEC,
LOAEC, etc.) y de igual manera que en los índices de toxicidad aguda los valores obtenidos dependen de la especie y
las condiciones experimentales utilizadas en el estudio así como de la vía de entrada del tóxico. Evidentemente para
cada "efecto" considerado tendremos unos valores de NOAEL, LOAEL, etc.
Figura 6. NOAEL y LOAEL
Es importante hacer una observación sobre el cálculo del NOAEL. El NOAEL debe ser, por definición, una de las dosis
experimentales probadas. Es decir, que a diferencia de la DL50, aquí no podemos hacer una extrapolación a partir de
una serie de datos. El NOAEL/LOAEL debe ser una de las dosis usadas en el estudio. En la práctica se determina
utilizando una serie de concentraciones decrecientes y se elige aquella que "no produce efectos adversos observables".
Por lo tanto, el valor del NOAEL o LOAEL es un valor observado que depende del protocolo y del
diseño de la investigación.
Se conoce como estudio crítico al experimento o conjunto de experimentos que contienen los mejores
datos de dosis-efecto / dosis - respuesta de una substancia para una vía de exposición determinada.
93
PARA RECORDAR
Para decidir cuál es el mejor, se toman en cuenta los siguientes atributos:

o Si existe algún buen estudio hecho en humanos, se selecciona como el estudio crítico.
o Si no se cuenta con buenos estudios en humanos, entonces se utiliza información obtenida con animales,
prefiriéndose la que provienen de modelos en los que el metabolismo de la substancia es similar al que se observa
en el hombre.
o En la ausencia de estudios en especies que sea claramente relevantes, se selecciona como el estudio crítico se la
toma el correspondiente a la especie que muestra un efecto tóxico con la dosis administrada más baja.
Teniendo en cuenta que la presencia de sustancias tóxicas en alimentos, agua y aire es prácticamente inevitable, es
necesario fijar unos límites que garanticen la salud de los humanos y/o otros organismos vivos.
El límite tolerable de exposición representa la dosis de un xenobiótico (expresada en mg/kg de peso

corporal/día) que puede penetrar en el organismo humano diariamente, durante toda la vida, sin que resulte
perjudicial para la salud. Se estiman a partir de los valores experimentales de NOAEL y LOAEL, según corresponda.
Estos límites tolerables (permisibles) de exposición varían en su nomenclatura según el Organismo Internacional que
los fija (OMS, EPA, etc.). Así, por ejemplo, en Toxicología alimentaria el criterio básico es la DDA (dosis diaria
admisible) conocida también como IDA (ingesta diaria admisible).
Estimación de la cantidad de una sustancia presente en un alimento y/o en el agua potable, expresada en función del
peso corporal, que puede ser ingerida diariamente durante toda la vida sin que se aprecie un riesgo sobre la salud del
consumidor y teniendo en cuenta el nivel de conocimiento en el momento de la evaluación. Generalmente, se expresa
en miligramos de sustancia por kilogramo de peso corporal.
La IDA se calcula a partir del NOAEL, con un amplio margen de seguridad. Como el NOAEL se determina en
animales y no en humanos, se hace imprescindible tener en cuenta las posibles diferencias, y suponer que el hombre es
más sensible que el más sensible de los animales sometidos a prueba. Por otro lado, la fiabilidad de las pruebas de
toxicidad se ve limitada por el número de animales sometidos a las mismas. Dichas pruebas no pueden representar a la
diversidad de la población humana, en la que algunos grupos podrían mostrar diferentes sensibilidades (por ejemplo,
niños, ancianos, y enfermos). Por eso, es prudente tener en cuenta todas estas diferencias, que pueden surgir de:
o Diferencias de susceptibilidades entre especies.
o Diversidad entre los individuos, las diferencias en su estado de salud, nutrición, edad, etc.
94
o Diferencia numérica de los animales sometidos a ensayo y la población humana expuesta al riesgo.
o Dificultad de estimar las cantidades ingeridas por el hombre.
o Posibilidad de una acción sinérgica de los aditivos
Tradicionalmente, la Organización Mundial de la Salud y el JECFA han utilizado un factor de seguridad de 100, que se
basa en multiplicar dos factores:
o un factor de 10 que refleja las diferencias entre los animales de experimentación y la mayoría de los humanos
(la especie humana es 10 veces más sensible que los animales), y
o otro factor de 10 que refleja las diferencias de sensibilidad entre las personas que componen una población
(grupos como mujeres embarazadas, ancianos, etc. que son 10 veces más sensibles que otros, o dicho de otro
modo que la sensibilidad mínima y máxima de la población humana varía en un factor de 10).
NOAEL
IDA= --------------
100
Este factor de seguridad de 100, establecido en base a la experiencia y al sentido común de los toxicólogos, puede
variar según las características del aditivo (por ejemplo), el alcance de los datos toxicológicos y las condiciones de uso.
En ocasiones se hace mención al NOEL y LOEL (cómo se observa en la Figura 7) ¿Cuál es la diferencia con el NOAEL?
¿Cuál debe usarse para el cálculo de IDA de aditivos alimentarios?
El término NOEL hace referencia al nivel sin efecto observado, pero no a que ese efecto sea adverso. Algunos
efectos observados en los estudios de toxicidad, pueden ser respuestas adaptativas del animal, que no implican un
efecto sobre su estado de salud y por lo tanto no deberían ser utilizados para determinar la IDA. Por ejemplo, si el
descenso de peso corporal va acompañado de una menor ingesta, y esto es atribuible a una baja aceptación del
alimento, esto no debe ser considerado como un efecto adverso sobre la salud. Por otro lado si es atribuible al
deterioro en las condiciones generales de salud del animal, se lo debe considerar efecto adverso y en ausencia de otros
síntomas, puede ser utilizado como base para calcular la IDA.
95
Figura 7. NOEL y LOEL
La ingesta diaria tolerable TDI (Tolerable Daily Intake ) es un índice utilizado por la OMS para los contaminantes en
general tanto en alimentos como en el agua de consumo. Estos valores pueden ser definitivos o provisionales en
función de los conocimientos científicos sobre el tóxico en cuestión.
En este caso puede utilizarse el NOAEL o el LOAEL. Luego se divide por una serie de Factores de Incertidumbre FI,
constituyendo así un importante margen de seguridad. Cada uno de los FI representa un área de incertidumbre
inherente a la extrapolación de los datos disponibles. Las bases para la aplicación de los FI son las siguientes:
o Se usa un FI de 10 cuando el NOAEL se obtuvo de experimentos con animales y se quiere extrapolar los
resultados para determinar los niveles protectores para el hombre.
o Se usa un FI de 10 para tomar en cuenta la variabilidad en la población general.
o Se usa un FI de 10 cuando el NOAEL se obtuvo de un estudio subcrónico y se desea estimar la DdR crónica.
o Se usa un FI de 10 cuando se usa el LOAEL en lugar del NOAEL. Este factor intenta considerar la
incertidumbre asociada con la estrapolación de LOAEL a NOAEL
La Ingesta Semanal Tolerable Provisional (ISTP) es el valor toxicológico de referencia para contaminantes que
pueden acumularse en el organismo como los metales pesados.
Este valor representa la exposición semanal tolerable para el hombre de aquellos contaminantes inevitablemente
asociados al consumo de alimentos por lo demás sanos y nutritivos. Nuevamente, el término provisional se refiere a
96
que la evaluación no es definitiva, debido a la escasez de datos fiables sobre las consecuencias de la exposición en el
hombre.
Otros límites tolerables de exposición equivalentes a la DDA son la RfD (Dosis de referencia) que emplea la EPA
(Environmental Protection Agency, USA) para contaminantes ambientales.
Tanto las TDI como las dosis de referencia (RfD) se calculan de acuerdo con los principios generales indicados en la
DDA y se expresan también en mg/kg de peso/día.
Figura 8. Margen de seguridad
2.2.2 Efectos Cancerígenos
Todo lo dicho con anterioridad es válido para los tóxicos no cancerígenos. Los agentes cancerígenos representan un
caso especial, en el que no se pueden aplicar los mismos criterios a la hora de establecer valores de referencia (límites
tolerables de exposición y concentraciones máximas permisibles).
En primer lugar hay que distinguir los cancerígenos "no genotóxicos" y los "genotóxicos". A los primeros, es decir,
97
aquellos que no afectan al material genético, se les puede aplicar todo lo dicho para los agentes no cancerígenos, es
decir la DDA como nivel de seguridad para el consumidor. Sin embargo, en los cancerígenos genotóxicos, llamados así
por actuar directamente sobre el material genético, se considera que no hay dosis libre de riesgo y por lo tanto
cualquier dosis, por mínima que sea, puede tener consecuencias a largo plazo sobre la salud del consumidor (tolerancia
cero). Resulta evidente que la única manera de salvaguardar la salud del consumidor sería evitando la presencia de estos
contaminantes en los alimentos, situación que, en la mayoría de los casos, resulta totalmente imposible. En la práctica,
la evaluación de los agentes cancerígenos se hace según:
o el "peso de la evidencia" que implica su calificación como cancerígeno según las clasificaciones de organismos
internacionales como la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC).
o el factor pendiente de cáncer (CSF, Cancer Slope Factor) es un índice de toxicidad que relaciona la dosis con la
respuesta genotóxica. Corresponde al riesgo por unidad de dosis (expresada en mg/kg/día).
La mayoría de los estudios experimentales para determinar la capacidad de una substancia para inducir cáncer, se hace
con animales de laboratorio a concentraciones del cancerígeno mucho más altas de las que se podrían presentar en las
exposiciones a tóxicos ambientales. .Esto se hace porque, a concentraciones bajas se necesitan lotes experimentales
muy grandes en experimentos de larga duración. Se han hecho experimentos con decenas de miles de roedores con
duración de varios años. Para obtener datos a más corto plazo y con un número más reducido de animales se tienen que
hacer experimentos en los que la concentración del tóxico sea varias órdenes de magnitud mayores que las que el
hombre puede encontrar en el medio ambiente.
En los estudios de carcinogénesis experimental se utilizan dosis similares a la máxima dosis tolerable, que es la dosis
que el animal de laboratorio puede tolerar sin que presente síntomas de intoxicación que induzcan estados de
enfermedad diferentes al cáncer.
PARARECORDAR
La genotoxicidad es un fenómeno para el cual no se considera apropiado el concepto de tolerancia. Se supone que un
número reducido de eventos a nivel molecular puede producir cambios en una célula que pueden conducir a una
proliferación descontrolada y eventualmente a un estado clínico de enfermedad. Por lo tanto, no existe un nivel de
exposición en el que un cancerígeno no presente una probabilidad, no importa que tan pequeña, de originar un cáncer.
Esto quiere decir que no hay dosis que se considere libre de riesgo.
 Peso de la evidencia
Es una evaluación de la información existente para determinar si un compuesto se puede considerar como cancerígeno
para humanos. La información se caracteriza en forma separada, la proveniente de estudios humanos y animales, como
98
suficiente, limitada, inadecuada, inexistente o evidencia de no efecto. En base a esta información la substancia se asigna
a uno de los grupos que aparecen en la Tabla que sigue:
Tabla 2. Clasificación de la Cancerogenicidad por Peso de la Evidencia.
GRUPO DESCRIPCION
A Cancerígeno para Humanos
B Probable cancerígeno para Humanos
B1 Hay información limitada con humanos
B2 Hay información suficiente en animales pero no con humanos
C Posible cancerígeno humano
D No clasificable como cancerígeno para humanos
E Evidencia de no-carcinogenicidad para humanos
La clasificación de peso de la evidencia que se presenta en esta tabla, se basa fundamentalmente en la demostración
experimental de que la substancia produce tumores.
 Cálculo del factor de pendiente

A las substancias que se ha demostrado que son cancerígenos para el hombre, o que es probable que lo sean (substancias
del los grupos A, B y C), se les determina el índice de toxicidad que relacione la dosis con la respuesta genotóxica.
Para el caso de los cancerígenos genotóxicos, la curva dosis-respuesta se construye graficando en la ordenada la
probabilidad de que se produzca cáncer y en las absisas la dosis suministrada. Se utiliza la dosis diaria vitalicia. Los datos
experimentales normalmente se encuentran en rangos de dosis de una magnitud considerablemente mayor que las que
puede experimentar el hombre por exposición a tóxicos ambientales. Lo mismo sucede si los datos fueron obtenidos
con animales de laboratorio o con estudios epidemiológicos hechos en poblaciones humanas.
Figura 9. Factor de pendiente
99
Por la razón anterior es necesario extrapolar los resultados observados hacia la región de dosis cercanas a cero. La
extrapolación se puede hacer usando diferentes modelos matemáticos para linearizar los resultados. La pendiente de la
región linearizada de esta curva, es el índice de toxicidad que se usa para evaluar riesgos ambientales producidos por
cancerígenos y se le denomina Factor de Pendiente. Las unidades son (mg/Kg x día)-1.
Cuando en la linerización se usa el modelo que asume que el cáncer es un proceso que sucede en varios pasos, al factor
de pendiente se le denomina riesgo por unidad de dosis y se representa por q1*. Es el valor que normalmente se encuentra
publicado.
La curva de Dosis-Respuesta es lineal sólo en la región de las bajas dosis, por lo tanto, la estimación de la pendiente
sólo es válida en esa región de la curva. Los Factores de Pendiente van siempre acompañados de la clasificación por
peso de la evidencia del cancerígeno.
2.3. Límite máximo de residuos (LMR).
Es la cantidad máxima de una sustancia que puede aparecer como residuo en un alimento. Se calcula tomando la IDA,
multiplicándola por el peso medio corporal de una persona y dividiendo esa cifra por la cantidad media ingerida por día
y la contribución de ese producto al total de la dieta. Siempre debe especificarse en qué tejido deben cuantificarse los
residuos y cuáles son los compuestos que deben analizarse. El tejido (hígado, músculo, hígado, grasa) se denomina
marcador y siempre es aquel en el que el tóxico o sus metabolitos permanecen el tiempo más prolongado. En los
alimentos o bebidas se expresan como mg/kg de producto fresco o por litro de producto líquido.
100
3. Referencias
1. Benford, D. The Acceptable Daily Intake. A Tool for Ensuring Food Safety. ILSI EUROPE CONCISE
MONOGRAPHS.2000
2. Camean, A.M.; Repetto, M. Toxicología Alimentaria. 2006. Ed. Diaz de Santos.Madrid, España
3. Cassarett; L.J. M.O. Amdur C.D. Klaaassen, Cassaret and Doull`s Toxicology: The Basic Science of Poisons,1995,
Hardcover 5th Ed, McGraw Hill Text
4. CEPIS/OPS. Curso de Autoinstrucción de Evaluación de Riesgos.
5. ELIKA. Fundación Vasca para la seguridad agroalimentaria. ¿Qué es la EVALUACIÓN DE RIESGOS?. Julio 2005.
6. FAO/INTN. Informe del Taller Nacional sobre Análisis de Riesgos en el control de alimentos. Paraguay. 2003.
7. Hayes, Principles and Methods of Toxicology, 2001.
8. Lucas Viñuela, E. Aplicación del Análisis de Riesgos a los aditivos, contaminantes y residuos de plaguicidas y
medicamentos veterinarios en alimentos. FAO.
9. Silvestre, A. (coordinador). Toxicología de los Alimentos, 1995, Hemisferio Sur, Buenos Aires, Argentina.
10. Shibamoto, T. Y L. Bjeldanes. Introducción a la Toxicología de Alimentos,1996, Editorial Acribia, Zaragoza, España.
11. Repetto, Manuel. Toxicología Fundamental. 1997, Ed. Diaz de Santos.Madrid, España
12. Repetto, Manuel. Toxicología Avanzada. 1995, Ed. Diaz de SantosMadrid, España
13. Valle Vega, P.; Florentino, M. Toxicología de Alimentos, 2000 Instituto Nacional de Salud Publica Centro
Nacional de Salud Ambiental, México, D.F. Cátedra Virtual.
14. Watson, D.(Editor) Natural Toxicans in Food, 1998
101
Conceptos Básicos de Toxicología
Análisis de Riesgos
Fuente: www.cartoonstock.com
2012
102
Son muchos los factores, tal como se muestra en la Figura 1, que afectan la inocuidad de los alimentos. Por ejemplo, se
observa por parte de los consumidores, numerosos cambios en sus hábitos alimentarios, especialmente, una demanda
creciente de alimentos inocuos, con menor cantidad o sin aditivos o residuos químicos, listos para consumir y libres de
microorganismos patógenos. Además, y en parte por las cusas antes mencionadas, se comprueban cambios en la
producción primara de alimentos, en las tecnologías empleadas y en el comercio internacional de materias primas y
productos elaborados. Estos cambios y demandas constituyen un desafío para los actores de las diversas áreas
relacionadas con la producción de alimentos inocuos: de los gobiernos, de la industria y de la ciencia. Sin lugar a
dudas, es imposible garantizar el 100 % que los peligros, tanto los conocidos como loe nuevos o emergentes, estarán
ausentes de los alimentos. Por esa causa, representan un riesgo para la salud y un obstáculo en el comercio.
Figura 1: Retos en la producción de alimentos inocuos
Aumento en el volumen
de alimento producido y
comercializado
Cambios en Prácticas
Agrícolas y Clima Mayor demanda de
alimentos inocuos
ALIMENTOS
INOCUOS
Mejoras en los métodos de Cambios de hábitos y

detección de peligros y de cambios en ecología
comunicación
103
Fuente: Adaptado de Food Safety Risk Analysis: A Guide for national Food Safety Authorities (2006)
¿Cómo proceder en este nuevo contexto? En principio, se necesitan normas y reglamentaciones, científicamente
fundadas, que permitan armonizar los intereses de las distintas naciones, facilitando el comercio y permitiendo el
acceso a alimentos inocuos por parte de toda la población. Por ese motivo, dichas normas y reglamentaciones se
elaboran en el marco de una disciplina sistematizada denominada Análisis de Riesgos.
1.1. Un nuevo enfoque: el Análisis de Riesgos
Sobre la base de la preocupación por los contaminantes químicos tóxicos en los alimentos, y actualmente extendido a
otros peligros como los biológicos, el Análisis de Riesgo es un enfoque promovido por FAO y OMS, en el nuevo
marco para los sistemas de inocuidad de los alimentos. En él se evalúa sistemáticamente el riesgo de que ciertos agentes
presentes en los alimentos (físicos, químicos o biológicos) ocasionen un efecto adverso a la salud de los consumidores
como resultado de la exposición a ellos y se identifican las alternativas que pueden emplearse para gestionarlos
(manejarlos), siendo además una herramienta válida para la elaboración de códigos o normas para el comercio de
alimentos. Estos riesgos deben ser comunicados a través del intercambio de información y opiniones entre, los
evaluadores y asesores que participan en las primeras etapas (evaluación y gestión) y posteriormente ser trasladados a la
población y otras partes interesadas (industrias, instituciones, etc.). De esta manera, por ejemplo, puede utilizarse el
Análisis de Riesgos para obtener información y evidencia en el nivel de riesgo de un cierto contaminante en la cadena
alimentaria, ayudando de esta manera a los gobiernos cuál de las acciones posibles (en caso de existir alguna) debe
tomarse en respuesta a ese riesgo: revisar un límite máximo existente o establecer un límite máximo para ese
contaminante, aumentar la frecuencia de controles, revisar el etiquetado proveyendo advertencia al subgrupo
vulnerable, prohibiendo la importación de ciertas mercaderías, entre otras opciones.
Además, llevar a cabo el Análisis de Riesgos permite a las autoridades identificar los puntos, a lo largo de la cadena
alimentaria, en los cuales puedan tomarse medidas de control y determinar las más efectivas. De esta manera puede
también estimarse el impacto que las medidas posibles pueden tener para los actores involucrados (por ejemplo ciertos
sectores de la industria) y contribuirse a una mejor utilización de los recursos públicos, haciendo foco en los mayores
riesgos.
1. Componentes genéricos del Análisis de Riesgos
Tal como se muestra en la Figura 2, el Análisis de Riesgos posee tres componentes: la evaluación, la gestión y la
comunicación del riesgo.
Figura 2. Componentes del Análisis de Riesgos
104
Fuente: Food Safety Risk Analysis: A Guide for national Food Safety Authorities (2006)
o La Evaluación de Riesgos consiste en un proceso, que utiliza datos y observaciones científicas, para estimar
la probabilidad de que ocurra un efecto adverso a la salud por la exposición a cualquier tipo de peligro
biológico, químico o físico que pudiera estar presente en los alimentos.
En esta etapa se tratan de contestar preguntas como:

- ¿Existe un riesgo por exposición a una sustancia química?
- ¿Qué se sabe de ese riesgo?
- ¿Quién puede verse más afectado por él?
Para ello recoge información de una variedad de disciplinas como son la toxicología, la epidemiología, así
como de la química, la física, las matemáticas, la ingeniería, entre otras.
Este componente del Análisis de Riesgos, como veremos más adelante, consta de varias etapas, cuyo resultado
final será una estimación cualitativa y/o cuantitativa, de la probabilidad de que se produzca un efecto nocivo,
conocido o potencial, y de su gravedad para la salud de una determinada población.
o La Gestión de Riesgos considera las políticas a implementar para controlar los riesgos, incluyendo medidas
reglamentarias, basándolas principalmente en los resultados obtenidos en la evaluación de riesgos, en las
necesidades de la población, como también en el comercio justo. En la gestión del riesgo, están las personas
que tomarán las decisiones y en ellos recae la responsabilidad de manejar el riesgo, que puede ser mediante su
disminución o prevención.
En esta etapa se trata de contestar preguntas como:
105
- ¿Debe preocuparnos este riesgo? Si éste es el caso ¿qué debe de hacerse al respecto?
- ¿Qué nivel de exposición es seguro?
- ¿Qué controles deben realizarse?
- ¿En qué sectores de la economía se debe enfocar la atención y el control?
- ¿Cómo debe hacerse la negociación entre beneficios y costos?
- ¿Qué peligros deben recibir más atención?
Claramente, el manejo del riesgo es un proceso que consiste en la toma de decisiones para la asignación de
recursos de una forma que se optimice la protección de la salud, considerando además de los criterios de salud,
los aspectos sociales, económicos y políticos más relevantes.
o Durante el Análisis de Riesgos, la comunicación del riesgo es fundamental. Entre los gestores, asesores y
otras partes incolucradas, tendrán lugar discusiones técnicas. A la hora de decidir qué opción debe tomarse en
la gestión, será esencial la comunicación entre gestores, el público y el sector privado, abarcando aspectos
ecoómicos, sociales, éticos y morales. Por lo tanto, debe asegurarse una buena comunicación para que puedan
tomarse las mejores opciones.
A partir de los años 80 se ha realizado mucha investigación en este campo, para explicar cómo el público
percibe y procesa los riesgos e identificar maneras de mejorar la transferencia de información entre los
expertos en riesgos y el público (Figura 3).
Figura 3. Percepción de peligros por el consumidor
106
Fuente: http://www.safefoods.nl
En la Figura 4 se presentan los actores que participan del análisis de riesgos.
Figura 4. Actores del Análisis de Riesgos
107
2.1. Llevando adelante el Análisis de Riesgos
El proceso generalmente comienza con una Gestión del Riesgo al detectarse un problema. Si es necesario podrá
realizarse una Evaluación de Riesgos. La gestión y la evaluación de riesgos se llevan a cabo en un ambiente transparente
y de fluida comunicación en el cual las distintas partes interesadas deben participar en las etapas correspondientes. El
proceso de Análisis de Riesgos generalmente termina con la implementación de medidas que permitan
reducir el riesgo y el continuo monitoreo de su eficacia por parte del gobierno, empresas privadas y otras partes
interesadas.
PARA RECORDAR
Los gestores de riesgo son los que conducen el Análisis de Riesgos. Ellos deciden si la Evaluación de Riesgos es
necesaria para solucionar el problema detectado. Una vez completada la evaluación, los gestores deciden, con la
información generada y científicamente comprobada, qué hacer con el riesgo detectado.
Frente a varios problemas, deberán priorizar los riesgos.
2.2. Análisis de Riesgos a nivel nacional e internacional
El Análisis de Riesgos puede ser llevado a cabo por autoridades de la seguridad alimenataria a nivel nacional, regional o
internacional.
A nivel internacional, los comités del Codex Alimentarius, por ejemplo, actúan como gestores de riesgo ya que
organizan y dirigen el proceso de toma de decisiones, anlizando los resultados de las evaluaciones de riesgo, las distintas
opciones para su manejo y los intereses de los miembros de Codex. También recomiendan estándares para garantizar la
salud de las personas y las prácticas correctas en el comercio internacional de alimentos. Entre sus actividades pueden
mencionarse el desarrollo de guías, códigos de prácticas y planes de muestreo, además de los estándares para los
distintos peligros que pueden ser vehiculizados por los alimentos.
Por su parte, las evaluaciones de riesgo a nivel internacional que permiten el desarrollo de dichos estándares, son
realizadas JECFA (Joint Expert Committee on Food Additives), JMPR (Joint Meeting on Pesticide Residues y JEMRA
(Joint Expert Meeting on Microbiological Risk Assessment).
Algunis gobiernos, pero no todos, tienen sus propios institutos y la infraestructura necesaria para realizar sus propias
evaluaciones y gestiones de riesgo y monitorear, además de revisar los resultados de las opciones tomadas. Sin
embargo, estos países, y más aún aquellos sin posibilidades de realizar sus propios análisis de riesgo, pueden tomar las
catividades realizadas a nivel internacional y aplicarlas en sus respectivos territorios.
108
2.3. Limitaciones del Análisis de Riesgos
Entre las limitaciones de esta herramienta se pueden mencionar:
 Falta de información sobre las condiciones ambientales y de procesamiento que afectan los niveles de
contaminantes en los alimentos (temperaura, pH, etc)
 Incertidumbres en la extrapolación de los datos toxicológicos obtenidos en distintas especies animales a
humanos
 Falta de información sobre las interacciones entre los distintos contaminantes presentes en los alimentos
 Falata de información sobre el mecanismo de acción de ciertos contaminantes
3. Gestión de Riesgos
El Codex Alimentarius define la Gestión de Riesgos como el proceso distinto de la evaluación de riesgos que consiste
en ponderar las distintas opciones normativas, en consulta con todas las partes interesadas y teniendo en cuenta la
evaluación de riesgos y otros factores relacionados con la protección de la salud de los consumidores y la promoción de
prácticas comerciales equitativas y, si fuera necesario, en seleccionar las posibles medidas de prevención y control
apropiadas.
El proceso genérico se presenta en la Figura 5. Puede observarse su carácter funcional para las autoridades ligadas a la
seguridad alimentaria tanto en el largo plazo (desarrollo de estándares, cuando existe tiempo suficiente) y en el corto
plazo (por ejemplo frente a un brote de ETA).
También puede observase en la Figura que existen actividades preliminares de la gestión, ante la detección de un
problema en la seguridad alimentaria. Se comienza entonces por la búsqueda de información científica, de modo de
elaborar un perfil de riesgo que pueda guiar acciones futuras.
Perfil del riesgo es la descripción del problema de inocuidad alimentaria y de su contexto.
A partir de allí, los gestores podrán obtener mayor información.mediante una evaluación de riesgos, estudios
epidemiológicos u otras fuentes de información.
La segunda fase consiste en la identificación y evaluación de las opciones posibles para manejar o gestionar el riesgo
detectado. Al igual que en la primera fase, la comunicación resulta un prerrequisito esencial para el éxito de esta
segunda fase. Esto se debe a que la información y las opiniones de las distintas partes interesadas son in-puts valiosos en
el proceso de generación de opciones.
109
La política de evaluación de riesgos abarca las directrices documentadas sobre la selección de las opciones y los
dictámenes conexos para su aplicación en los puntos apropiados de adopción de decisiones en la evaluación de riesgos,
a fin de que se mantenga la integridad científica del proceso.
Cuando las opciones han sido planteadas y seleccionadas, la siguiente etapa corresponde a su implemntación por el
correspondiente actor de la cadena alimentari. Si bien en la mayoría de los casos se trata de estándares que deben ser
alcanzados en la industria alimentaria, puede tratarse de esquemas de aseguramineto de la calidad a aplicarse por los
productores primarios o estrategias de capacitación sobre determinados tópicos de manejo higiénico de alimentos para
los consumidores.
Finalmente se deben monitorear y revisar las actividades llevadas a cabo para verificar si las medidas tmadas son
efectivas o no para manejar el riesgo detectado. Se pueden realizar diferentes acciones tanto a nivel industriañl
(controlar el nivel del peligro en los alimentos) como gubernamental (además de controlar el nivel del peligro en
elimentos pueden reslizar estudis epidemiológicos para evaluar el nivel de ETA. Si el resultado indica que deben
revisarse las opciones de gestión elegidas, un nuevo ciclo comenzará.
Es importante destacar que sobre las opciones de la gestión del riesgo, incluyendo las acciones tomadas para controlar
el riesgo, es necesario justificar su elección, comparar los costes de su reducción frente a los beneficios sociales de
correr dichos riesgos, comprobar su efectividad, tener en cuenta la percepción, la capacidad de controlar el riesgo, la
opinión del público, los beneficios, costos, viabilidad tecnológica, la capacidad de llevarlas a cabo y su aplicabilidad.
Figura 5. Proceso genérico de la gestión de riesgos
110
4. Evaluación de Riesgos
El Codex Alimentarius define la Evaluación de Riesgos como el poceso basado en conocimientos científicos, que
consta de las siguientes fases: (i) identificación o determinación del peligro, (ii) caracterización del peligro, (iii)
evaluación de la exposición, y (iv) caracterización del riesgo (Figura 6 ).
Figura 6. Evaluación de Riesgos
111
Identificación/ determinación
del Peligro
Es la identificación de los agentes

fícos, químicos y biológicos capaces
de causar efectos adversos y que
pueden estar presentes en un
alimento o grupo de alimentos en
particular
Caracterización del peligro:

Evaluación cualitativa y/o cuantitativa de la Evaluación de la exposición
naturaleza de los efectos nocivos para la salud
relacionados con agentes biológicos, químicos y
Evaluación cualitativa y/o cuantitativa de
físicos que pueden estar presentes en los
alimentos. En el caso de los agentes químicos, la ingestión probable de agentes
deberá realizarse una evaluación de la relación biológicos, químicos y físicos a través de
dosis-respuesta. En lo que respecta a los agentes los alimentos así como de las exposiciones
biológicos o físicos, deberá realizarse una que derivan de otras fuentes si procede.
evaluación de la relación dosis-respuesta, si se
dispone de los datos necesarios.
Caracterización del riesgo

Estimación cualitativa y /o cuantitativa,
incluidas las incertidumbres
concomitantes, de la probabilidad de que
se produzca un efecto nocivo, conocido o
potencial, y de su gravedad para la salud
de una determinada población, basada en
la determinación del peligro, su
caracterización y la evaluación de la
exposición.
112
Diferentes países utilizan generalmente distintas metodologías para la evaluación. Esto también pude ocurrir dentro de
un mismo país según el problema de seguridad alimentaria detectado. Por ejemplo, según el tipo de peligro o el
contexto (peligros emergentes o re-emergentes, nuevas tecnologías, etc.), según el tiempo y, desde ya, los recursos
disponibles.
Estas diferencias en las metodologías son particularmente importantes en el caso de peligros químicos y no así para los
peligros biológicos. Esto se debe a las diferencias propias entre ambos tipos de peligros que se muestran en la tabla 1.
En el caso de ciertos peligros químicos, tales como aditivos, medicamentos veterinarios o pesticidas, puede regularse o
restringirse su utilización de modo que el residuo que permanece en los alimentos no representa un riesgo significativo
a la salud de los consumidores.
En contraste, los peligros biológicos son ubicuos y pueden penetrar en el alimento en cualquier etapa de la cadena
alimentaria y, a pesar de los esfuerzos para su control, pueden llegar al consumidor en niveles que sí representan un
riesgo para su salud.
Tabla 1. Diferencias entre peligros químicos y biológicos
Fuente: Wood Safety Risk Analysis: A Guide for national Food Safety Authorities (2006)
Los resultados de la evaluación de riesgos pueden ser cualitativos o cuantitativos como lo señala la Figura 5. En el
primer caso, los resultados de la caracterización del riesgo se expresan como alto, medio o moderado, mientras que en
el segundo se expresan numéricamente y pueden incluir una descripción numérica de la incertidumbre.
113
4.1. Identificación / determinación del peligro
La correcta determinación de un peligro es una etapa crucial de la evaluación de riesgos ya que comienza el proceso de
estimación del riesgo debido a ese peligro en particular. Esa identificación pudo haberse completado durante el
desarrollo del perfil de riesgo llevado a cabo en la gestión de riesgos. Si es necesario, pueden hacerse estudios a corto,
mediano o largo plazo en distintas especies animales.
Figura 7. Riesgo y peligro
Fuente: http://www.scienceinthebox.com/es_ES/safety/riskassessment_es.html
4.2. Caracterización del peligro
Durante la caracterización del peligro los evaluadores del riesgo deberán describir la naturaleza de los efectos adversos
conocidos, asociados a la exposición de un determinado peligro. Siempre que sea posible deberá realizarse la
evaluación de la relación dosis respuesta para los efectos más sensibles.
Evaluación de la relación dosis-respuesta: es la determinación de la relación entre la magnitud de la exposición

(dosis) a un agente químico, biológico o físico y de la gravedad y/o frecuencia de los efectos nocivos conexos para la
salud (respuesta).
114
Para establecer esta relación pueden utilizarse diferentes fuentes de información, como estudios toxicológicos en
animales, estudios clínicos en humanos y datos epidemiológicos de investigaciones de distintas enfermedades. Pero
siempre debe incluir el análisis del impacto económico de las ETA luego de la fase aguda.
En este punto es importante recordar la diferencia entre aquellos peligros cuyo mecanismo de acción posee umbral, de
la curva dosis respuesta se podrá obtener un nivel seguro de ingesta (el IDA o parámetros relacionados).
Como fue mencionado, los procedimientos elegidos por distintos países para cancerígenos genotóxicos pueden ser muy
variados pudiendo llevar a diferencias muy notorias en las estimaciones del riesgo a bajas dosis de exposición.
4.3. Evaluación de la exposición
La evaluación de la exposición permite caracterizar la cantidad de peligro (en este caso químico) consumido por varios
miembros de la población en estudio. Para obtener esta información es necesario disponer de:
1- Datos de consumo de alimento: deben ser representativos de la subpoblación sobre la cual se investiga.
2- Datos sobre el nivel del contaminante en estudio en los alimentos: generalmente pueden obtenerse a través de
programas de monitoreo que realizan distintos países para determinar si los niveles máximos permitidos son
superados o no.
3- Otras variables: en ciertos casos es necesario conocer cómo afectan los distintos procesos que se aplican a las
materias primas en el nivel de contaminante. Por ejemplo, el pelado, tratamientos térmicos, etc.
Estos estudios podrán variar según se coloque el foco sobre exposiciones agudas o crónicas. En el caso de los peligros
químicos pueden ser ambos aspectos de interés. Así, por ejemplo, es necesario realizar evaluaciones de exposición a
aflatoxinas presentes en pequeñas cantidades en los alimentos y que ingerimos durante toda la vida y, además,
realizarlas para exposiciones agudas a plaguicidas.
En el caso de exposiciones agudas, pueden aplicarse 3 modelos diferentes de evaluación:

o Estimación puntual
Se aplica para en el campo regulatorio de pesticidas para determinar LMR en granos. El cálculo es el siguiente:
Nivel (alto) de consumo x nivel (alto) de contaminación/ peso corporal
o Distribución simple / semiprobabilístico

En el cálculo se utiliza la distribución de consumo. Se fija una concentración alta del contaminante
en un alimento y se multiplica por el consumo diario del alimento, considerando un rango. En este
tipo de estudios se tienen en cuenta los niveles de consumo diario del alimento de interés,
115
obtenidos estos datos de los estudios de ingestas de alimentos. Se debe tener en cuenta que se va
trabajando de a un alimento.
o Modelo probabilístico
Se utiliza tanto una distribución de consumo como de nivel de contaminación para determinar la
exposición aguda por combinaci ón aleatorio de nivel de consumo y de contaminación (Figura 8).
Figura 8. Modelo probabilístico
En el caso de exposiciones crónicas los modelos a aplicar son los mismos, aunque deben considerarse algunas diferencias.
o Estimación puntual
Se aplica la misma fórmula que en el caso de exposición aguda pero se utiliza en este caso un nivel medio de consumo y
un nivel medio de contaminación o el LMR. Se obtiene información sobre un nivel de consumo, pero no se sabe cuánta
gente está expuesta a él. En el caso de ser consumido a través de varios alimentos, se hace la suma de los aportes
individuales.
o Aproximación determinística
Al igual que en el cao anterior, un nivel de contaminación (media, mediana o LMR) y la distribución del nivel de
consumo. En el caso de ser varios alimentos, se hace la suma correspondiente. De esta manera se obtiene una
distribución de la exposición media diaria. No se extrapola a exposiciones crónicas.
116
o Modelo probabilístico
Se asemeja al modelo determinístico, ya que se obtiene la distribución media de exposición diaria. Pero, para
extrapolar esta distribución a una exposición crónica se aplican diversos métodos estadísticos que permite considerar
las variaciones de consumo entre diferentes individuos. Por lo tanto, se requiere información de variación de consumo
entre individuos, además de intra- individuo.
o Estudios de dista total
Un estudio de dieta total se define como “aquel diseñado específicamente para establecer, mediante análisis
químico, la ingesta de contaminantes en los alimentos de una persona que consume la dieta típica”. También son
apropiados para evaluar la ingesta de macro y micronutrientes de la población.
4.4. Caracterización del riesgo
Los datos obtenidos de las 3 etapas previas son utilizados para caracterizar el riesgo.
En el caso de los efectos adversos con umbral, se compara el nivel de exposición obtenido con el parámetro
toxicológico correspondiente. Por ejemplo, con la IDA.
En el caso de compuestos genotóxicos, una aproximación cualitativa es la utilización del principio ALARA. “as low as
reasonably achievable”. Este principio se aplica por ejemplo al caso de las aflatoxinas y significa que no se determina la
IDA y que su presencia en los alimentos debe reducirse todo lo posible. La desventaja de este procedimiento es que no
distingue entre cancerígenos potente o débil.
La aproximación cuantitativa combina datos de las curvas dosis – respuesta y las estimaciones de exposición.
5. Comunicación del Riesgo

El Codex Alimentarius define la Comunicación de Riesgos como Intercambio interactivo de información y opiniones
a lo largo de todo el proceso de análisis de riesgos sobre los riesgos, los factores relacionados con los riesgos y las
percepciones de los riesgos, entre las personas encargadas de la evaluación de los riesgos, las encargadas de la gestión
de riesgos, los consumidores, la industria, la comunidad académica y otras partes interesadas, comprendida la
explicación de los resultados de la evaluación de los riesgos y de los fundamentos de las decisiones relacionadas con la
gestión de los riesgos.
Figura 9. Etapas del modelo genérico de gestión en las que son fundamentales la comunicación
117
118
6. Referencias
1. Benford, D. The Acceptable Daily Intake. A Tool for Ensuring Food Safety. ILSI EUROPE CONCISE
MONOGRAPHS.2000
2. Camean, A.M.; Repetto, M. Toxicología Alimentaria. 2006. Ed. Diaz de Santos.Madrid, España
3. Cassarett; L.J. M.O. Amdur C.D. Klaaassen, Cassaret and Doull`s Toxicology: The Basic Science of Poisons,1995,
Hardcover 5th Ed, McGraw Hill Text
4. CEPIS/OPS. Curso de Autoinstrucción de Evaluación de Riesgos.
5. ELIKA. Fundación Vasca para la seguridad agroalimentaria. ¿Qué es la EVALUACIÓN DE RIESGOS?. Julio 2005.
6. FAO/INTN. Informe del Taller Nacional sobre Análisis de Riesgos en el control de alimentos. Paraguay. 2003.
7. Hayes, Principles and Methods of Toxicology, 2001.
8. Lucas Viñuela, E. Aplicación del Análisis de Riesgos a los aditivos, contaminantes y residuos de plaguicidas y
medicamentos veterinarios en alimentos. FAO.
9. Silvestre, A. (coordinador). Toxicología de los Alimentos, 1995, Hemisferio Sur, Buenos Aires, Argentina.
10. Shibamoto, T. Y L. Bjeldanes. Introducción a la Toxicología de Alimentos,1996, Editorial Acribia, Zaragoza, España.
11. Repetto, Manuel. Toxicología Fundamental. 1997, Ed. Diaz de Santos.Madrid, España
12. Repetto, Manuel. Toxicología Avanzada. 1995, Ed. Diaz de SantosMadrid, España
13. Valle Vega, P.; Florentino, M. Toxicología de Alimentos, 2000 Instituto Nacional de Salud Publica Centro
Nacional de Salud Ambiental, México, D.F. Cátedra Virtual.
14. Watson, D.(Editor) Natural Toxicans in Food, 1998
15. FAO – Food and Nutrition Paper 87. Food Safety Risk Analysis: A Guide for national Food Safety Authorities
(2006)
119

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Conceptos Básicos de Toxicología

Dra. María Claudia Degrossi

La Toxicología es la identificación y cuantificación de los efectos adversos asociados a la exposición a agentes

En ese sentido, la toxicología es tributaria, en materia de información, diseños de la investigación y métodos, de la

TOXICOLOGIA CLINICA: está vinculada al diagnóstico y tratamiento de las intoxicaciones humanas.

TOXICOLOGIA ANALITICA: es la que, basándose en procedimientos químicos, establece la presencia de sustancias

TOXICOLOGIA FORENSE O RETROSPECTIVA: trata de establecer la probabilidad de que un hecho toxicológico

1.2. Definiciones y conceptos

2. Factores ligados a la acción tóxica de una sustancia

2.1. Carácter tóxico de una sustancia química

Figura 2. La dosis hace al veneno

Existen distintos tipos de dosis:

Dosis de exposición Cantidad de xenobiótico detectada en el ambiente

Figura 3- Dosis Letal 50

Otros parámetros utilizados son:

Fuente: US Nacional Library of Medicine. Toxicology Tutorials

Tabla 2. Categorías de toxicidad

Fuente: Valle Vega y Florentino

En la Figura 4 a. se presenta la clasificación de los peligros químicos según su origen y en la 4 b. se muestran

Componentes propios del Alcaloides, Glucósidos cianogenéticos

Intencionales Aditivos, Hormonas, Antibióticos

Figura 4.b. Ejemplos de peligros químicos

Figura 5. Relación entre peligro y riesgo (a)

Figura 6. Relación entre peligro y riesgo (b)

RIESGO = f (EXPOSICION, PELIGRO)

2.2. Sistema Biológico

2.3.1. Ruta y vía de exposición

Figura 7. Vías de exposición

Fuente: Peña, Carter y Ayala Fierro

2.3.2. Tiempo de interacción del agente tóxico

Figura 7. Características de la intoxicación aguda, subaguda y crónica

CRÓNICA, Dosis bajas

AGUDA, Dosis alta

Figura 8. Relación entre dosis de exposición y respuesta de un organismo

Fuente: A Textbook of Modern Toxicology

Abarca los siguientes procesos que se describen en la Tabla 4 y Figura 9.

Tabla 4. Etapas de la toxicocinética

Figura 9. Interacción entra las distintas etapas de la Toxicocinética

Fuente: US Nacional Library of medicine. Toxicology Tutorial

Tabla 5. Velocidades de absorción según la vía de administración/ exposición.

Fuente: Valle Vega y Florentino

Fuente: US Nacional Library of medicine. Toxicology Tutorial

3.1.1. Características de la membrana

Figura 11. Estructura de las membranas celulares

Fuente: Peña, Carter y Ayala Fierro

3.1.2. Mecanismos de transporte a través de la membrana

Fuente: US Nacional Library of medicine. Toxicology Tutorial

Tabla 6. Relación entre el coeficiente de partición y absorción de barbitúricos en el tracto

Barbitúrico Coeficiente de Porcentaje de

Fuente: Valle Vega y Florentino

Fuente: US Nacional Library of medicine. Toxicology Tutorial

Se trata de un sistema de transporte especializado ya que:

Figura 15. Transporte activo

Fuente: US Nacional Library of medicine. Toxicology Tutorial

El transporte activo es de mucha relevancia en toxicología, en la eliminación de sustancias extrañas al organismo.

Figura 16. Endocitosis

Fuente: US Nacional Library of medicine. Toxicology Tutorial

3.1.3. Absorción de xenobióticos en el TGI

3.1.3.1. Estructura y función del TGI

Figura 17. Intestino delgado

Figura 21. Distribución de las células de Globet en el epitelio intestinal

Figura 22. Células de Paneth

 Mecanismos de absorción por el TGI