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RESUMEN
En los últimos años hemos asistido a un auténtico auge de la medicina del sueño. No obstante, el interés por
conocer los mecanismos precisos que regulan los fenómenos de la vigilia y el sueño data desde tiempos remotos.
Con este trabajo se pretende llevar a cabo una descripción rigurosa de los principales componentes bioquímicos que
regulan el proceso del sueño así como de sus vías o mecanismos de actuación atendiendo a su función excitadora,
inhibidora o neuromoduladora. El conocimiento de estos mecanismos es fundamental no sólo para comprender
las bases fisiológicas del sueño sino también para entender los principios básicos de actuación de los tratamientos
usados en los diferentes trastornos del sueño.
ABSTRACT
Sleep medicine has received an increasing attention in research over the past years. However, the interest in
knowing the precise mechanisms that regulate the phenomena of waking and sleeping dates from ancient times.
This work intends to conduct a detailed description of the main biochemical components that regulate the sleep
process and its pathways or action mechanisms according to their excitatory, inhibitory or neuromodulatory function.
Understanding these mechanisms is crucial not only for understanding the physiological basis of sleep but also to
understand the basic principles of the treatments used in different sleep disorders.
esde tiempos remotos el hombre se ha sentido Pappenheimer, et al, lograron aislar del líquido cefalo-
posiblemente inductora del sueño 2 . A partir de ese estriado, núcleo accumbens, sustancia negra; así como,
momento se comenzó a considerar la posibilidad de que el sistema límbico, tálamo o corteza son las que presen-
el inicio del sueño estuviese controlado por la acumu- tan mayor densidad de receptores dopaminérgicos4.
lación de un factor de sueño que actuaría como modulador
neuronal. Hoy se sabe que todo el proceso está regulado 3 H
a
por sustancias, en su mayor parte de naturaleza peptídica, HO 4
ß
C CH NH2 TIROSINA
que se comportan como neurotransmisores y neuromo-
H COOH
duladores en las áreas que controlan las diferentes fases
del sueño. Las estructuras anatómicas que intervienen tirosina hidroxilasa
en la regulación del ciclo vigilia-sueño forman una red HO H
neuronal compleja que se halla interconectada entre sí.
HO C CH NH2
Dicho mecanismo de interconexión neuronal se lleva a DOPA
cabo a través de las sinapsis, favoreciéndo de esta H COOH
manera la transmisión del impulso nervioso. En el meca-
nismo de interconexión neuronal vehiculado por las HO H
DOPA descarboxilasa
sinapsis es imprescindible la liberación de unas sustancias
HO C CH2 NH2
químicas llamadas neurotransmisores. Estas sustan-
cias son liberadas al espacio sináptico, dependiendo de H DOPAMINA
la naturaleza de las mismas producen una determinada Figura 1: Biosíntesis de la dopamina.
respuesta fisiológica.
En sentido estricto los neurotransmisores se com- Numerosos estudios sugieren la participación de
portan como hormonas de secreción paracrina a nivel la dopamina en los ritmos circadianos, concretamente
neuronal. Según su interacción con los receptores celu- con el ciclo sueño-vigilia. Se ha visto que existe un au-
lares, por tanto según la respuesta fisiológica que mento de los niveles de dopamina en ciertas áreas
ejerzan pueden tener una función excitadora, inhibidora corticales durante el periodo de vigilia, lo que le confiere
o incluso moduladora de la misma. Dentro de los un efecto “alertizante”. La dopamina ayuda a mantener
neurotransmisores excitadores nos encontramos la el estado de vigilia y facilita la actividad motora duran-
dopamina, noradrenalina, histamina, glutamato y las te la misma. También se ha visto que tiene ciertas
orexinas. Asimismo, los neurotransmisores inhibidores influencias sobre el sueño REM aunque no están tan cla-
más representativos son el GABA (ácido gamma amino ras; sustancias relacionadas estructuralmente con la
butírico), adenosina e histamina. Por último, los dopamina como es la apomorfina producen una disminu-
neurotransmisores que ejercen una función moduladora ción del sueño REM asociada a una disminución global
más importantes son acetilcolina, serotonina y melato- del tiempo total de sueño. Sin embargo, antagonistas de
nina. los receptores dopaminérgicos, como la clorpromazina,
producen a bajas dosis un aumento y facilitación del
Dopamina sueño REM. Por tanto, existen dudas sobre si la
dopamina juega un protagonismo fundamental en la pro-
La dopamina es uno de los principales neurotrans- ducción del sueño REM o por el contrario su acción
misores del sistema nervioso central. Su importante es debida al efecto modulador sobre otros neurotrans-
papel como neurotransmisor fue puesto de manifiesto misores5.
por Carlsson y Hillarp en 19523. Desde el punto de vista En resumen, la dopamina se puede considerar un
bioquímico se encuadra dentro del grupo de las neurotransmisor alertizante dado que las sustancias que
catecolaminas, junto con la noradrenalina y adrenalina, aumentan los niveles de dopamina cerebral propician un
neurotransmisores de los que es precursor. La dopamina estado de activación y vigilia. Sin embargo, aquellas que
se forma inicialmente mediante la hidroxilación de L- producen un bloqueo de la dopamina (como las
tirosina a 3,4-dihidroxi-L-fenilalanina (L-DOPA) por acción fenotiacidas o pimocida) tienden a aumentar el tiempo
de la enzima tirosina hidroxilasa. La transformación de de sueño.
L-DOPA en dopamina es catalizada por la enzima DOPA
descarboxilasa (figura1). Noradrenalina
Se han descrito hasta cinco tipos de receptores
dopaminérgicos agrupados en dos familias, D 1 y D 2 , La noradrenalina (también denominada norepine-
todos ellos pertenecientes a la superfamilia de recepto- frina) es otro de los neurotransmisores involucrados en
res asociados a proteínas G. Áreas como el cuerpo los mecanismos reguladores del sueño y la vigilia.
Bioquímicamente se puede encuadrar como una fármacos antagonistas como el propranolol (beta
catecolamina y una fenetilamina, teniendo un origen si- bloqueante) provocan una disminución de sueño REM e
milar a la dopamina. De hecho su síntesis se realiza a insomnio7.
partir de la dopamina mediante la enzima dopamina ß- En general, las sustancias que aumentan la dis-
hidoxilasa (figura 2). En el sistema nervioso central la ponibilidad de la noradrenalina en el espacio sináptico
actividad noradrenérgica está mediada por dos tipos de suprimen el sueño REM, no obstante, existen excepcio-
receptores: los alfa adrenérgicos y los beta adrenérgicos. nes como la clonidina, fármaco que disminuye la
A su vez, los receptores alfa se subdividen en dos tipos: liberación de noradrenalina que a su vez disminuye el sue-
alfa1 y alfa2. De ellos los alfa2 son los que parecen co- ño REM.
brar un mayor protagonismo en los mecanismos de
regulación del sueño y vigilia. La estructura anatómica Histamina
noradrenérgica mas importante es el locus coeruleus.
Desde él se proyectan diferentes vías que llegan hasta La histamina es una amina formada por un anillo
el sistema límbico, corteza cerebral o médula espinal imidazólico y por un grupo etilamina. Se sintetiza a par-
entre otras. Las neuronas noradrenérgicas cuyos somas tir de la descarboxilación del aminoácido histidina,
se localizan en el locus coeruleus, presentan una gran mediante una reacción catalizada por la enzima histidina
actividad durante la vigilia, encontrándose silentes duran- (L- histidin) descarboxilasa (figura 3).
te el sueño MOR6. Las lesiones en el locus coeruleus
CO 2
producen hipersomnia, aumentando la duración tanto de N H
- N
la fase N3 como del sueño REM. CH 2 C COO
histidina
CH 2 CH 2 NH 3
+
N NH3 descarboxilasa N
+
H H
3 H
ß a
HO 4 C CH NH2 TIROSINA HISTIDINA HISTAMINA
H COOH Figura 3. Biosíntesis de la histamina.
Tirosina hidroxilasa
Las neuronas que sintetizan histamina se encuen-
HO H tran fundamentalmente en el núcleo posterior del
HO C CH NH2 DOPA hipotálamo y en el núcleo tuberomamilar. Desde ahí,
esas neuronas histaminérgicas se proyectan hacia áreas
H COOH
DOPA descarboxilasa corticales.
La histamina tiene cuatro tipos de receptores
HO H específicos: H1, H2, H3, y H4, todos ellos acoplados a pro-
HO C CH2 NH2 DOPAMINA teínas G. Los receptores H1 y H2 están distribuidos tanto
H en órganos periféricos como en el sistema nervioso cen-
dopamina ß hidroxilasa tral; los H 3 se encuentran mayoritariamente en el
HO sistema nervioso central y receptores de H4 se han iden-
H
tificado en células de origen hematopoyético, no
HO C CH2 NH2 NORADRENALINA habiéndose encontrando estos últimos en el sistema
OH nervioso central. Como hemos comentado anteriormente
los receptores H3 se expresan predominantemente en el
Figura 2. Biosíntesis de la noradrenalina. sistema nervioso central, en particular en el hipocampo,
ganglios basales y corteza. En estas áreas regulan la
No obstante los resultados son contradictorios liberación de histamina y modulan la de otros neurotrans-
pues se ha visto que al administrar periféricamente misores. Por ello la histamina puede actuar además
clonidina, agonista alfa2, que actúa disminuyendo los como neuromodulador, regulando las respuestas a otros
niveles de noradrenalina, también disminuye el tiempo neurotransmisores. La histamina producida por neuronas
total de sueño NREM y REM. Incluso se ha observado del hipotálamo posterior funciona como un neuro-
que la administración local de clonidina en el locus transmisor excitatorio que estimula la liberación de otros
coeruleus suprime el sueño NREM. Por otra parte el neurotransmisores a través de su receptor H1. Se ha
empleo de fenoxibenzamina (antagonista alfa1) también objetivado que la histamina interactúa con opiáceos,
disminuye el tiempo de sueño NREM. En cuanto a los acetilcolina, GABA, etc. Así pues, los agonistas y anta-
receptores beta adrenérgicos también hay resultados gonistas de la histamina modulan la secreción de la
contradictorios pues se ha observado que la actividad de dopamina y a la inversa, los agonistas y antagonistas de
la dopamina modulan la secreción de histamina por me- cortex y cerebelo. Asimismo, las áreas con mayor den-
dio de receptores de dopamina localizados en el sidad de receptores metabotrópicos son, además del
hipotálamo y estriado8. hipocampo, córtex y cerebelo, bulbo olfatorio y sustan-
La histamina aumenta la excitabilidad de las cia negra11.
neuronas del sistema nervioso central. A nivel H2N C CH2 CH2 CH COOH HOOC CH2 CH2 CH COOH
hipotalámico, la función reguladora del ciclo vigilia/sue- O NH2 NH2
ño la lleva a cabo mediante los receptores H1, lo cual Glutamidasa
explica el efecto sedante de los antihistamínicos clási- GLUTAMINA GLUTAMATO
cos. Asimismo, la inhibición de la síntesis de histamina
Figura 4: Biosíntesis del glutamato.
genera una incapacidad para mantener el estado de
vigilia. Por otra parte, el receptor H 3 actúa como un Numerosas evidencias indican que el glutamato
autorreceptor con efecto negativo. Así, la propia podría estar implicado como neurotransmisor en la gene-
histamina inhibe a través de este receptor su propia ración de vigilia mediante la activación del sistema
liberación y la de otros neurotransmisores (acetilcolina, activador reticular ascendente. Además cobra un
dopamina, serotonina y noradrenalina). De igual modo protagonismo especial en la regulación del ritmo circa-
los antagonistas del receptor H3 aumentan la vigilia. Se diano vigilia-sueño por su relación con el núcleo
ha demostrado que las células histaminérgicas se acti- supraquiasmático. El glutamato, junto con otros neuro-
van con rápidez al despertar, mientras que durante transmisores como el aspartato estimula el citado
períodos de relajación o cansancio lo hacen de forma núcleo en presencia de luz. Al hilo de este fenómeno
más lenta, y cesan totalmente su actividad durante las se ha observado que la concentración de glutamato en
fases de sueño REM y no-REM. Además se ha demos- el núcleo supraquiasmático presenta una variación
trado que la histamina está envuelta en procesos de circadiana y que la administración de antagonistas de
degeneración neuronal y neurotoxicidad. Para concluir los receptores NMDA suprime el efecto del glutamato
podemos decir que la histamina desempeña funciones sobre el núcleo supraquiasmático12.
importantes a nivel cerebral, destacando la reducción del Para concluir podemos decir que el glutamato es
sueño y el aumento del estado de alerta; así como, la uno de los neurotransmisores excitadores más importan-
estimulación de la liberación de varias hormonas tes en la corteza cerebral; así como, uno de los más
(vasopresina, entre otras), la regulación de la ingesta de abundantes en el sistema nervioso.
agua y comida, el aumento de la actividad motora y un
efecto analgésico9. Hipocretinas/orexinas
Desde el punto de vista bioquímico la hipocretina de hipocretinas. Además se ha visto que ratones
1 es un péptido de 33 aminoácidos unido entre sí me- knockout para hipocretinas presentan una clínica similar
diante dos puentes disulfuro. A su vez la hipocretina 2 a la narcolepsia o que la inyección intraventricular de
es un polipéptido de 28 aminoácidos. La presencia de hipocretina 1 en roedores aumenta la vigilia, suprime el
ambos péptidos se ha identificado no sólo en humanos sueño REM y altas dosis, el sueño no REM. En humanos
sino también en perros, gatos, ratón o incluso en algu- se han constatado niveles disminuidos de hipocretina 1
nos anfibios (Xenopus Laveis). Estos dos péptidos en líquido cefalorraquídeo; así como, una reducción fun-
provienen de un precursor común llamado prepro- cional en el número de neuronas hipocretinérgicas del
hipocretina, polipéptido de 131 aminoácidos y codificado área hipotalámica lateral. En sentido estricto las
por un gen localizado en el cromosoma 17q2115. hipocretinas llevan a cabo un efecto neuromodulador
Se han descrito dos receptores hipocretinérgicos, pues se ha observado que las hipocretinas aumentan la
ambos acoplados a proteínas G: el receptor para liberación del neurotransmisor inhibitorio GABA además
hipocretina 1 (Hcrt-1R), que es más abundante en la de la liberación del neurotransmisor excitatorio
formación hipocampal, núcleo ventromedial del glutamato a nivel del núcleo arcuato. No obstante para
hipotálamo, rafé dorsal, locus coeruleus, y receptor de la existencia de un sueño normal o para conseguir el
hipocretina 2 (Hcrt-2R) que se encuentra con mayor mantenimiento de la vigilia se requiere de un adecuado
densidad en la corteza cerebral, subtálamo, núcleo funcionamiento del sistema hipocretinérgico17-19.
accumbens, núcleos de la región pretectal posterior y
núcleos paraventriculares (figura 5)16. Ácido -aminobutírico (GABA)
O O O
NH2
Figura 5. Esquema de la síntesis de hipocretinas y de sus corres- HO OH HO
pondientes receptores. NH2
ácido glutámico descarboxilasa
La relación que se establece entre las hipocretinas GLUTAMATO GABA
y regulación de los mecanismos de sueño viene dada por
su presencia en ciertos núcleos cerebrales relacionados Figura 6. Biosíntesis del GABA.
con el mantenimiento de la vigilia (por ejemplo locus
coeruleus, núcleo región tuberomamilar, rafé dorsal). Ade- Se han identificado 3 tipos de receptores GABA:
más se ha visto que su alteración guarda una estrecha GABA A, GABA B y GABA C. Los receptores GABA A (figura
relación con patologías del sueño tales como la narco- 7) están asociados a un canal iónico, concretamente al
lepsia. La narcolepsia es una enfermedad neurológica Cl- y son los más importantes en la modulación del sue-
caracterizada por ataques de sueño, cataplexia, paráli- ño dado que son sensibles a las benzodiacepinas y los
sis de sueño y alucinaciones hipnagógicas. Se ha barbitúricos, fármacos ambos inductores del sueño20.
observado que en algunas razas de perro como el dober- Desde el punto de vista anatómico el GABA se
man, esta patología se hereda de forma autosómica encuentra prácticamente en todo el sistema nervioso
recesiva, dichos perros narcolépticos presentan una central. No obstante, las estructuras gabaérgicas más
mutación en el receptor para hipocretina-2. Incluso la importantes son cerebelo, ganglios basales, corteza
sintomatología narcoléptica mejora con administración cerebral e hipocampo.
NH 2
GABA GABA C N
ß a ß N C
CH Adenina (purina)
BDZ g HC C
a N
N
membrane O
O P O CH 2
O
O H H
Ribosa (pentosa)
H H
OH OH
La influencia del GABA en la regulación del sueño participa en los procesos que facilitan el sueño. En ga-
y de los ritmos circadianos está ampliamente demostra- tos su perfusión cerebral reduce el periodo de vigilia. Al
da. En relación con el ciclo sueño-vigilia, las neuronas administrar sustancias como la desoxicoformicina,
GABAérgicas del núcleo reticular del tálamo son las res- inhibidor de la enzima que degrada la adenosina
ponsables de llevar a cabo una inhibición del sistema (adenosindesaminasa) se incrementa el sueño NREM.
reticular activador ascendente que proyecta a tálamo y Con técnicas de microdiálisis se ha demostrado que se
corteza. Esta inhibición propicia la aparición del sueño acumula en el cerebro durante las horas de vigilia, para
lento. Además El GABA es el principal neurotransmisor luego liberarse propiciando el sueño. Además se ha vis-
de las neuronas del núcleo supraquiasmático, por lo que to que en humanos la adenosina tiene variaciones
interviene en la sincronización del reloj circadiano. A ni- circadianas. Antagonistas de receptores de la adenosina
vel de dicho núcleo se ha observado que el GABA podría como cafeína, teofilina, y en general las xantinas son
tener un efecto dual actuando como neurotransmisor usados como estimulantes del sistema nervioso central
inhibidor durante la noche, y como neurotransmisor ex- para prolongar el estado de vigilia. Existen abundantes
citador durante el día. Este efecto dual estaría mediado receptores de adenosina en la región ventrolateral
por receptores GABAA y dependería de los cambios en la preóptica del hipotálamo anterior. Dichos receptores, al
concentración de Cl- intracelular de tal modo que concen- activarse desencadenan un fenómeno de inhibición
traciones altas de Cl - intracelular durante el día mediado por GABA en los centros que mantienen la vi-
producirían respuestas excitadoras al GABA, mientras gilia22-23.
que bajas concentraciones de Cl- intracelular durante la Los niveles de adenosina parecen sufrir variacio-
noche resultarían en una respuesta inhibidora21. nes no sólo a lo largo del día sino también con la edad.
Además existen evidencias sobre el protagonismo De hecho se ha observado que en ratas de edad avan-
del GABA en la regulación de procesos relacionados con zada los niveles de adenosina son mayores que en ratas
el estado consciente, ansiedad, termorregulación, control jóvenes. Este dato puede estar a su vez relacionado con
motor, respuesta hormonal, aprendizaje y control de la los cambios de sueño acontecidos durante el envejeci-
ingesta. En los últimos años se ha relacionado la alte- miento 24.
ración de los sistemas GABAérgicos con algunas
patologías neuropsiquiátricas tales como la corea de Glicina
Huntington, epilepsia, enfermedad de Parkinson,
discinesia tardía, alcoholismo o esquizofrenia. Es un aminoácido no esencial que se comporta
como neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso
Adenosina central. En el organismo se sintetiza mediante dos vías:
fosforilada y no fosforilada, siendo el aminoácido serina
La adenosina es otro neurotransmisor importante el precursor más importante. En el ámbito del sueño
en el sistema nervioso central, con influencias directas este neurotransmisor ha sido relacionado con la atonía
sobre el sueño. Bioquímicamente es un nucleósido de muscular que se produce en la fase REM. Dicha ato-
purina formado por la unión de adenina con ribosa me- nía ha sido reproducida experimentalmente mediante
diante un enlace glucosídico en la posición N-9 (figura 8). estimulación eléctrica de algunas áreas del tallo cere-
La adenosina, como neurotransmisor inhibitorio, bral, incluyendo el núcleo retrorubral de la parte inferior
Vol. 18 | No. 1 enero-marzo 2013 | 47
Arch Neurocien (Mex) INNN, 2013 Bases bioquímicas implicadas en la regulación del sueño
del mesencéfalo, los núcleos pedunculopontinos y núcleo Los receptores muscarínicos pertenecen a la fa-
magnocelular del bulbo medial. La vía se conformaría milia de receptores acoplados a proteínas G de
con los axones de núcleos tegmentales dorsolateral y membrana (figura 11), son activados por muscarina y
pedunculopontino, que por el haz tegmento-reticular des- bloqueados por atropina. Se han descrito hasta 5
ciende hacia el bulbo para hacer sinapsis liberando subtipos de receptores muscarínicos (M1-M5). Estudios
glutamato en los núcleos magnocelular y acetilcolina en recién demuestran que los receptores muscarinícos M2
el paramediano. Desde estos núcleos el estímulo prosi- inducen sueño REM26.
gue a través del tracto retículo-espinal lateral, hasta las
células del asta anterior de la médula que son inhibidas por
la liberación de glicina, produciéndose una hiperpolari-
zación y una inhibición posináptica que da como
resultado la atonía muscular del sueño REM25.
El estudio de estos mecanismos podría resultar
muy interesante para comprender en profundidad ciertos
trastornos del sueño relacionados con la motricidad ta-
les como la parálisis del sueño o trastorno de la conducta
durante el sueño REM.
Acetilcolina
La acetilcolina (Ach) es uno de los neurotransmi- Figura 11. Receptor muscarínico de acetilcolina.
sores más abundantes e importantes del sistema
nervioso, tanto central como periférico. Se trata de un Se ha demostrado que la acetilcolina desempeña
éster sintetizado a partir de colina y acetil coenzima A un importante protagonismo en el control de los estados
por medio de la enzima colina acetiltransferasa (figura 9). de alerta. Este neurotransmisor ha sido relacionado con
la transición de sueño a vigilia, con el mantenimiento del
O CH3 CH3 O
+
CoA S C CH3 + H3C N CH2 CH2 OH
+
H3C N CH2 CH2 O C CH3 + SH CoA sueño REM, con el estado de alerta a nivel talámico; así
CH3 CH3 como, con el control de la actividad motora en estriado.
Acetil CoA Colina Acetilcolina En el gato la liberación cortical de acetilcolina es mayor
durante la vigilia y SREM que durante el sueño lento. En
Figura 9. Biosíntesis de la acetilcolina.
la rata la administración sistémica de fisostigmina
En el sistema nervioso existen dos tipos de recep- (inhibidor de la acetilcolinesterasa, enzima degradadora
tores de acetilcolina: nicotínicos y muscarínicos. Ambos de acetilcolina) produce vigilia mantenida. En humanos,
son diferentes tanto en su ubicación como en sus pro- la administración de fisostigmina durante la fase de sue-
piedades farmacológicas. Los receptores nicotínicos ño NREM propicia la aparición de sueño REM y si se
(figura 10) pertenecen a la familia de receptores asocia- administra durante el sueño REM, desencadena un des-
dos a canales iónicos, son activados por la nicotina y pertar. Por todo lo expuesto podemos afirmar que el
bloqueados por sustancias como el curaré. sistema colinérgico facilita la vigilia o sueño REM, según
Lugares de unión de acetilcolina el nivel de actividad del SNC. La acetilcolina puede ac-
tuar de forma indirecta a través de disminución de la
ß a liberación de catecolaminas, como la noradrenalina27.
a gk En el sistema nervioso central la acetilcolina tam-
d bién está involucrada en procesos emocionales y de
consolidación de memoria en áreas corticales y límbicas.
Poro acuoso Así pues la alteración del sistema colinérgico está
implicada en génesis de alteraciones psicoafectivas,
esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer o Parkinson.
Serotonina
En humanos de han descrito dos receptores para 11. Niswender C, Conn PJ. Metabotropic glutamate receptors:
melatonina bien diferenciados: ML1 y ML2. Los receptores physiology, pharmacology, and disease. Annu Rev Pharmacol
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ML1 son receptores de alta afinidad y están acoplados 12. Aguirre-Navarrete RI. Bases anatómicas y fisiológicas del
a proteína G, en cambio los ML2 son de baja afinidad y sueño. Rev Ecuat Neurol 2007;15:2-3.
no poseen una distribución cerebral específica. Los re- 13. De Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE. The
ceptores ML1 pueden dividirse a su vez en dos subtipos: hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexci-
tatoryactivity. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 322-7.
ML1a y ML1b. El receptor ML 1a es el responsable de las 14. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM.
acciones reproductivas y del ritmo circadiano en mamí- Orexin and orexin receptors: a family of hypothalamic
feros. El receptor ML 1b al ser activado mediaría las neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate
acciones de la melatonina en la retina. No obstante, en feeding behavior. Cell 1998;92:573-85.
15. Shibata M, Mondal MS, Date Y, Nakazato M, Suzuki H.
la mayor parte de los mamíferos los receptores de alta Distribution of orexinscontaining fibers and contents of orexins
afinidad se encuentran en el núcleo supraquias-mático, in the rat olfactory bulb. Neurosci Res 2008;61(1):99-105.
estructura que como hemos comentado actúa de reloj 16. Zhang S, Blache D, Vercoe PE, Adam CL, Blackberry MA,
biológico. A este nivel estos receptores quizás regulan Findlay PA. Expression of orexin receptors in the brain and
peripheral tissues of the male sleep. Regul Pept 2005; 124(1-
el ritmo circadiano de sueño-vigilia de la melatonina. 3): 81-7.
Como hemos comentado, también se han identificado 17. Ohno K, Sakurai T. Orexin neuronal circuitr y: role in the
receptores en áreas como la capa flexiforme interna de regulation of sleep and wakefulness. Front Neuroendocrinol
la retina, en la pars tuberalis de la hipófisis (estructura 2008;29 (1):70- 87.
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involucrada en el control fotoperiódico de la liberación de orexins in the regulation of sleep and wakefulness. Jpn J Vet
prolactina), o en arterias caudales y cerebrales Res 2008;55(2-3):75-83.
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Hoy existe un interés creciente sobre el uso 20. Enna SJ, Moler H. The GABA receptors. 3rd Edition. Humana
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circadiano tales como en el síndrome del jet lag (vuelos 21. Harrison NL. Mechanisms of sleep induction by GABA(A)
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