FARMACOLOGIA

DEL DOLOR
AINES
 INFLAMACIÓN
• Es una reacción defensiva local integrada por alteración,
exudación y proliferación, desencadenada por estímulos
nocivos de muy diversa naturaleza:
• Físicos
• Químicos
• Microorganismos
• Traumaticos
• Caracterizada por la Tétrada de Celso:
• Tumor + Calor + Rubor + Dolor
• El calor y el rubor se explican por la hiperemia que se produce en
la inflamación;
• La tumoración es por el exudado
• El dolor es por la irritación de las terminaciones nerviosas
producida por la alteración y el descenso del pH que acompaña al
exudado y la acción irritativa nerviosa de los autacoides
Mecanismos involucrados en la producción de fiebre,
inflamación y dolor NOXA ACT. DEL ENDOTELIO Y ↑ DE
EXPRESIÓN DE ICAM Y SELECTINAS R
E
ACTiVACIÓN DE FLA2
INDUCCIÓN DE COX2 LIBERACIÓN DE C
CITOKINAS L
Producción de eicosanoides ACTIVACIÓN DE
MACRÓFAGOS Y PMN U
T
PG LT A
M
FAGOCITOSIS ACTIVACIÓN DEL C´ I
ACTIVACIÓN DE
E
MASTOCITOS Y
BASÓFILOS N
ENZ. T
RAD. LIBRES DEL O2 LISOSÓMICAS
Estallido respiratorio O
LIBERACIÓN DE
•PAF
•HISTAMINA C
•BRADIQUININA E
Reflejo
L
TERMINALES LIBRES anterógrado U
SUSTANCIA P L
INFLAMACIÓN A
FL
R
⊕ FLA2 ↓
AA
BRADIQUININA ↓
COX2 Fiebre
⊕ Recep. Periféricos
de la vía del Dolor PGE2 Inflamación
Dolor
VD venular ↑ Permeab. capilar VD arteriolar
 SÍNTESIS DE MEDIADORES
PROSTAGLANDINAS TROMBOXANOS Y
LEUCOTRIENOS
Dieta (Ac.Linoleico, Ac.Eicosapentaenoico)

Ac.Araquidónico

COX LOX
PGG2 5-HPETE
5-HETE
Sintetasa
PGH2
LTA4
Tx A2
PGI2
LTB4
LTC4
TxB2
LTD4

PGE2 PGF2α PGD2 LTE4

 EICOSANOIDES

PGE2 PGI2 PGF2 TxA2 LT

•Vasodilat •Vasodilat •Vasodilat
CV •Hipo TA •Hipo TA •Vasoconstr •Vasoconstr •Vasoconstr
•Hipo Flujo •Hipo Flujo pulmonar
•Vasodilat
•Menor •Vasoconstr
Sangre agregacion •Mayor agregacion
plaquet plaquetaria
 EICOSANOIDES
PGE2 PGI2 PGF2 TxA2 LT

Músc. liso Contraccion

Relajacion Relajacion Contraccion Contraccion
Bronquial LTD4 LTC4

•Contraccion
muscular.
Proquinetica
•Diarrea
GI acuosa

•Menor •Menor secrecion

secrecion acida
acida •Mayor perfusion
 EICOSANOIDES
PGE2 PGI2 PGF2 TxA2 LT
• Vasodilata
• Mayor flujo •Mayor
• Natriuretica flujo
Riñón •Mayor
• Calciuretica liberación
• Menor Reabs de agua y Cl- de renina
• Mayor liberación de Renina
Normal: Relajación Contracción Contracción
•Contracción
Gestante:
Útero •Maduración
Menor concentracion: Contrae Relajación del
Mayor concentracion: relaja cuelloTrabaj
o de parto
 EICOSANOIDES
PGE2 PGI2 PGF2 TxA2 LT

•Edema
•Menor pasaje de LB a •Quimiotaxis PMN
Inflama-
Plasmocito Edema EO + MONO
cion •Degranulación PMN
•Menor liberacion de Citokinas
•Menor Hipersens tardía

Fiebre Hipertermia (hipotalamo)

•Act. Osteolítica
•Hipercalcemia
Otros •Hipersensibilidad
•Hiperalgesia
 DOLOR

• Experiencia personal, consciente e

intransferible, de carácter displacentero,
producto de la actividad del sistema
nervioso, que señala una injuria
• Las características personales e intransferibles
del dolor señalan la necesidad de una
adecuación individual en la terapéutica
• Posee: componente periférico y componente
central
 TIPOS DE DOLOR
• DOLOR AGUDO
DOLOR DOLOR DOLOR
CONTINUO INTERMITENTE SUBINTRANTE
Intensidad Intensidad
Intensidad

tiempo tiempo tiempo

 TIPOS DE DOLOR
• DOLOR CRONICO
• Cuando persiste por más de 6 meses.
• Los pacientes experimentan deterioro físico, debido a
perturbación del sueño y apetito; la medicación excesiva
contribuye a agravar este cuadro.
• El mundo de estos pacientes se reduce a su casa y al
consultorio médico. Pierden interés por las actividades
sociales.
• Difícil tratamiento.

• DOLOR REFERIDO
• Se origina en un área y es percibido en otra zona o
estructura.
• Se basa en la “regla de los dermatomas”.
FARMACOLOGIA

INFLAMACION
FIEBRE
DOLOR
 OBJETIVOS

• Disminuir el dolor
• Frenar el daño tisular
 GENERALIDADES
• La mayoria (salvo 1 farmaco) son ácidos
débiles.
• Se Biotransforman por reacciones de fase I y
II
• CYP3A y CYP2C (p450)
• La vía de excrecion preferencial es la renal
• Sin embargo, muchos presentan Circulación
Enterohepática.
• Tienen una ligadura proteica alta (albumina)
 GENERALIDADES
• La acción antiinflamatoria se debe a la inhibición de
la Biosíntesis de PG
• Inhibición COX
• Selectivos COX-2 vs. no selectivos
• Disminuyen la sensibilidad del vaso a la histamina y
Bradiquinina, afectan la producción y diferenciación de LT,
revierten la vasodilatación por inflamación
• Muchos AINES tienen efectos adicionales
(analgesicos y/o antipireticos) mediante:
• Inhibición quimiotaxis.
• Disminucion de la produccion de IL-1
• Disminucion de producción de Radicales libres.
• Interferencia con procesos celulares calcio dependientes.
 GENERALIDADES
• Los COX no selectivos generan disfunción
plaquetaria
• Irreversible (aspirina)
• Reversible (resto de los AINE)
• Los selectivos COX-2 no generan disfunción
plaquetaria
• Los AINES presentan como efectos adversos
en común:
• Nefrotoxicidad ( mas COX-2 que no selectivos)
• Gastropatia irritativa (mas no selectivos que COX-
2)
 SUBTIPOS DE COX
• Constitutiva (I) • Inducible (II)
• En el RE • En el núcleo celular
• En todas las células • Mayor rango de
• Síntesis de PG sustratos
• Efecto Protector • Estimulable por
celular y Citoquinas.
regenerador • Aumenta en la
INFLAMACION
 SUBTIPOS DE COX
• COX – III
• Variante genetica de
la COX-I
• Solo en SNC
 DROGAS QUE ACTÚAN SOBRE
LA INFLAMACIÓN, EL DOLOR Y LA FIEBRE

• Antipiréticos: • Antinflamatorios
• AINES • Inespecíficos:
• Analgésicos: • No esteroideos:
AINES
• AINES • Esteroideos: GCC
• Opioides • Específicos:
• Drogas auxiliares • Sales de oro
• Colchicina
 AINES
CLASIFICACION – COMPUESTOS ACIDOS

• Enólicos y cetónicos • Derivados del acido

• Alcanonas: Nabumetona acético
• Pirazolonas: Dipirona • Diclofenac, ketorolac,
• Oxicamos: Piroxicam, • Indometacina, Etodolac
Tenoxicam, Meloxicam

• Acidos carboxílicos • Derivados arilpropiónicos

• Ibuprofeno, Naproxeno,
• Derivados del ac. Benzoico
• Flurbiprofeno, Ketoprofeno
• Salicilatos: Ac Acetil Salicílico

• Derivados del acido

antranílico
• Ac Mefenámico, Nifúmico,
Clonixinato de Lisina
 AINES
CLASIFICACION – COMPUESTOS BASICOS

• Derivados de la
Anilina
• Fenacetina
• Paracetamol
• Sulfonanilidas
• Nimesulida
 CLASIFICACION SEGÚN SELECTIVIDAD
NO SELECTIVOS (COX1/COX2)

• Aspirina
• Diclofenac
• Ketorolac, etodolac
• Ibuprofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, naproxeno
• Indometacina
• Diflunisal
• Acido mefenamico
• Nabumetona
• Oxaprozin
• Sulindac
• Piroxicam, Tenoxicam
• Paracetamol
 CLASIFICACION SEGÚN SELECTIVIDAD
SELECTIVOS COX2

• Celecoxib
• Etoricoxib
• Meloxicam.
 PROPIEDADES GENERALES
DE LOS AINES
ACIDOS BÁSICOS
Antipirético Eficaz Eficaz
Analgésico Eficaz Eficaz
Antiinflamatorio Altamente Poco
Efecto gástrico Importante Poco
Unión Proteica Alta Baja
 ACIDO ACETILSALICÍLICO
(AAS)
• Unico AINE Acetilado
• AAS – pka: 3 vs Ac. Salicilico (As) – pka: 3.5
• Igual potencia antiinflamatoria
• AAS mayor potencia analgesica
• Pico plamatico 1-2 hs.
• Absorción en ESTOMAGO e INTESTINO por difusión pasiva
• Biotransformacion
• Desacetilación en mucosa intestinal, sangre (plaquetas) e hígado
• Acido Salicílico (es su metabolito activo) + Acido Acético.
• Eliminación Presistémica: del 30-40%
• Fracción BD 60-70%
• Vida media:
• AAS: 15 minutos Dosis Independiente.
• AS: Dosis y pH urinario dependiente.
 ACIDO ACETILSALICÍLICO
(AAS)
• Mecanismo de acción:
• El AAS inhibe irreversiblemente la COX.
• A bajas dosis se comporta como selectivo de
COX-1 (COX1 > COX2).
• El As inhibe reversiblemente la COX
• Menor potencia anti que AAS
• Con mayor preferencia sobre la COX-2
 ACIDO SALICÍLICO
(As)
• Amplio volumen de distribución
• Ligadura proteica alta (80-90%) - albúmina
• Metabolismo:
• Conjugación con Glicina (Ac.Salicilúrico)
• La eliminación es dosis dependiente ( orden 0)
• Con dosis bajas representa el 70 % del metabolismo
• Conjugación con Glucurónico
• La eliminación es dosis independiente ( orden 1)
• Representa 30 % metabolismo urinario.
• Eliminación renal
• En TCP por mecanismo Na+ dependiente de secreción de
ácidos orgánicos.
 AAS + As
Efectos
• Analgesia
• Antipiréticas
• Inhibición de COX central + menor
liberación macrofágica de IL-1.
• Antiinflamatorias
• Antiagregacion plaquetaria
• AAS irreversible vs As reversible
 EFECTOS ADVERSOS
• Acidosis metabólica
• Desacople de la fosforilación oxidativa
• Hiperventilación.
• Convulsiones.
• Hepatitis tóxica.
• NTA/IRA.
• Hemorragias (digestivas)
• Gastritis/Ulcera gastrica.
• Tinnitus, acúfenos.
• Náuseas.
• Sme de Reye.
 AAS + As
• Indicaciones:
• Inflamación /fiebre / dolor (procesos agudos)
• Inflamaciones específicas (FR, pericarditis, etc)
• Antiagregante plaquetario (prevención de ACV,
IAM, Accidente isquémico transitorio, (AIT).
• Contraindicaciones:
• Embarazo, enfermedad ulceropéptica,
enfermedad renal, trastornos hemorragícos.
 INTOXICACION SALICÍLICA
1 ) Desacople de la fosforilación oxidativa
• Aumenta la glucólisis anaeróbica
2) Alcalosis respiratoria
• Secundaria a acidosis del medio.
• Estimula al centro respiratorio: hiperventilación.
• Aumentan el consumo de O2 y la producción de CO2 .
• Aumenta la glucólisis anaeróbica que perpetúa la acidosis.
3) Fiebre Salicílica
• Hipertermia por todo lo que ocurre en el paso 2
4) Acidosis metabólica
• Acidosis metabólica de múltiples causas.
• Fallo multiorgánico.
• Muerte.
 AAS
• En niños:
• 50/75 mg/kg/dia en dosis múltiples.
• En adultos:
• 45 mg/kg/día en dosis múltiples.
• A partir de los 600 mg de concentración
corporal total cambia la t1/2
• 3-5 hs (600 mg/dia)
• 12-16 hs (> 3.6 gr/dia)
• La alcalinización de la orina aumenta la
excrecion de salicilatos
 INDOMETACINA
• Derivado Indol.
• Inhibidor no selectivo COX con:
• Inhibición preferencial e irreversiblemente hacia COX-1
• Inhibición de fosfolipasa A y C
• Reduccion de migracion de neutrofilos.
• Disminucion de proliferacion de LB y LT.
• Tiene acción analgésica a nivel central y periférica
• Buena BD vía oral
• Alta ligadura proteica
• Circulación enterohepática
 INDOMETACINA
• Efectos adversos dosis dependiente
• Cefaleas frontales intensas (15-25%).
• Excitación, vértigo obnubilación, confusión mental
• Neutropenia y trombocitopenia.
• Rash, prurito, crisis asmática.
• Psicosis.
• Contraindicada en:
• Pacientes con trastornos psiquiátricos.
• Epilepsias.
• Niños y embarazadas.
 DERIVADOS DEL ACIDO
ACETICO
• Diclofenac
• Ketorolac
• Etodolac
 DICLOFENAC
• Inhibidor no selectivo de la COX
• BD vía oral 50% por alta eliminación
presistémica
• Tiene alta ligadura proteica 99%
• Buena acumulación en tejido sinovial
• Metabolismo hepático
• Excrecion renal con t1/2 de 1.1 hs
 DICLOFENAC
• 20% de efectos adversos
• Gastritis/Ulcera gastrica
• Sangrado gastrointestinal
• Sangre Oculta en Materia fecal.
• Disminucion del flujo renal con IRA
• Elevacion de TGO/TGP
 KETOROLAC
• Gran poder analgésico y menor
antiinflamatorio.
• BD via oral 80%.
• Excreción renal con t1/2 de 4-10 hs.
• Su uso se asocia con somnolencia, cefalea y
efectos gastrointestinales severos.
• Su uso asociado a opioides disminuye el
requerimiento de estos en un 25-50%.
 ETODOLAC
• Derivado racémico del acido acético
• Mas selectivo hacia COX-2
• COX-2/COX-1: 10
• t1/2: 6.5 hs
• Baja unión proteica (< 1%)
 DIFLUNISAL
• Es un derivado del acido salicilico
• Tiene circulacion enterohepatica
• Metabolismo hepático
• Excrecion renal con t1/2 de 13 hs
• Se han descripto casos de porfiria asociados a
su uso.
 DERIVADOS DEL ACIDO
PROPIONICO
• Ibuprofeno
• Naproxeno
• Ketoprofeno
• Fenoprofeno*
• Flurbiprofeno

*Nefritis Intersticial.
 IBUPROFENO
• Es un derivado simple del acido propiónico.
• 2,4 gr equivalen a 4 gr de AAS (efecto
antiinflamatorio)
• Metabolismo hepático.
• Excrecion renal con t1/2 de 2 hs.
• El uso concomitante con aspirina reduce el efecto
antiinflamatorio y reduce el efecto irreversible
antiplaquetario.
• Raramente produce agranulocitosis o anemia
aplasica y hepatitis tóxica.
 NAPROXENO
• Inhibidor no selectivo de la COX.
• Alta unión proteica
• Doble de efectos grastointestinales que el
ibuprofeno.
• Metabolismo Hepático.
• Excrecion renal con t1/2 de 14 hs.
• Raramente produce vasculitis
leucocitoclastica, neumonitis alergica,
pseudoporfiria.
 FLURBIPROFENO
• Es un derivado simple del acido propiónico.
• Inhibe no selectivamente la COX.
• Afecta la síntesis de FNTα y ON.
• Tiene circulación enterohepática.
• Excrecion renal con t1/2 de 3.8 hs.
• Su uso se asocia con rigidez extrapiramidal,
ataxia, temblor y mioclonías.
 KETOPROFENO
• Inhibe tanto la COX como la LOX de manera
no selectiva.
• Metabolismo hepático.
• Excrecion renal con t1/2 de 1.8 hs.
 DERIVADOS DE PIRAZOLONAS

DIPIRONA
• Inhibe la COX con menor impacto digestivo.
• Muy usado en Argentina, no aprobado en algunos
países.
• Tiene acción analgésica a nivel central y periférico.
• Buena penetración en tejido nervioso.
• Buena BD vía oral .
• Independiente de la ingesta.
• Metabolismo hepático (CYP).
• 2 efectos adversos particulares:
• Agranulocitosis
• Shock Anafiláctico
 OXICAMOS
• PIROXICAM
• MELOXICAM
• TENOXICAM
• t1/2 mas larga: 72 hs
 PIROXICAM
• Inhibidor no selectivo de la COX.
• A altas dosis bloquea la migración de PMN, la
produccion de radicales libres y la funcion
linfocitaria.
• Tiene alta ligadura proteica 99%.
• Metabolismo hepático (CYP450).
• Excrecion renal con t1/2 de 57 hs.
• 20% de los pacientes presenta intolerancia gástrica.
• Con dosis mayores a 20 mg aumenta la incidencia
de úlcera gastrica.
• A dosis menores de 20 mg la incidencia de ulcera
gastrica es 9.5 veces mayor que cualquier otro
AINE.
 MELOXICAM
• Es una enolcarboxamida.
• Derivado del Piroxicam.
• Inhibidor no selectivo de la COX.
• Inhibe preferencialmente a la COX-2 a dosis bajas
(7.5 mg/dia)
• No afecta la función plaquetaria.
• Útil en enf reumatoides, y osteoartritis.
 PARACETAMOL
• Es el metabolito activo del fenacetin.
• Debil inhibidor de la COX 1 y2 periférica.
• Probablemente sea inhibitoria de la COX-3 (variante
genetica de la COX-1, en SNC)
• Sin efecto antiinflamatorio.
• Pico serico: 30-60 min.
• Absorcion VO relacionado con el vaciado gástrico.
• Ligadura proteica 20-50%.
• Metabolismo hepático microsomal con t1/2 de 2-3 hs
• Glucuronizacion y sulfatacion.
• El metabolito activo N-acetil-p-benzoquinona es
hepatotoxico y nefrotoxico.
 PARACETAMOL
• Efectos adversos:
• Leve incremento de transaminasas a dosis terapéuticas.
• Mareos.
• Excitación y desorientacion.
• Necrosis Centrolobulillar hepática con o sin IRA.
• 15 gr suelen ser fatales.
• Se trata con aporte de grupos sulfidrilos (N-acetilcisteina).
• En alcohólicos dosis maximas (4gr) no suelen estar
recomendadas.
• Raramente Metahemoglobinemia y Anemia hemolitica.
 Paracetamol
NECROSIS
TISULAR

Oxidación

Glucuronización
METABOLITOS OXIDANTES

GLUTATION
INACTIVACION
 EFECTOS ADVERSOS
• Efecto sobre el Útero:
• Al inhibir la síntesis de prostaglandinas, puede
disminuir la motilidad uterina
• No se utilizan con esta finalidad.

• Efectos sobre el feto:

• Primer Trimestre:
• Se han demostrado malformaciones en animales, no hay
evidencia demostrada de malformaciones en seres
humanos.
• Periodo Perinatal:
• Algunos inducen el cierre del conducto arterioso.
 INTERACCIONES
• Tiene alta fracción de unión a albúmina, por
lo tanto cuidado en su administración
conjunta con:
• Metotrexato.
• Anticoagulantes orales.
• Sulfonilureas (1 generación).
• Excreción renal por mecanismo Na+
dependiente de secreción de ácidos en TCP.
• Hiperuricemiantes a bajas dosis.
• Uricosúricas en alta concentración.
COX-2 SELECTIVOS
ANMAT- COXIBS: ACTUALIZACIÓN COMUNICADO
PARA PROFESIONALES
DE LA SALUD. 17/02/05
ANTINFLAMATORIO NO ESTEROIDES DEL GRUPO
DE LOS COXIB
Los prospectos de las Especialidades Medicinales que
contengan como principios activos antinflamatorios no
esteroides del grupo de los COXIB (celecoxib,
valdecoxib, parecoxib, etoricoxib), deberán incluir la
siguientes restricciones de seguridad:
Contraindicación: No deberán indicarse en pacientes
con cardiopatía isquémica o accidente cerebro –
vascular.
Advertencias: se deberá tener especial cuidado al
prescribir inhibidores de la COX-2 en pacientes con
factores de riesgo predisponentes para contraer
eventos cardiovasculares tales como hipertensión
arterial, hiperlipidemia, diabetes, con hábitos de fumar,
así como en aquellos que presenten enfermedad arterial
periférica.
 CELECOXIB
• 10-20 veces mas selectivo para COX-2.
• Es una Sulfonamida.
• t1/2: 11 hs.
• Metabolismo por vía hepática – CYP2C9.
• Sin efecto sobre la funcion plaquetaria.
 ETORICOXIB
• Derivado biperidinico.
• Inhibidor COX-2 selectivo de segunda
generación.
• Es el mas selectivo de este grupo.
• Biotransformación hepática (CYP).
• Excrecion renal con t1/2 de 22 hs.
• Puede producir disfunción hepática.
• Osteoartritis, A.R, Gota. (UK).
OTROS ANTIINFLAMATORIOS
• Metotrexate.
• Ciclofosfamida.
• Ciclosporina.
• Azatioprina.
• Micofenolato.
• Cloroquina/Hidroxicloroquina.
• Oro.
• Sulfazalazina.
• Bloqueantes FNT alfa.
Preguntas??

Muchas Gracias