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Estudio de Caso Cl nico Que dosis de Busulfan es la mejor?

Kamisha L. Johnson-Davis,1 Gwendolyn A. McMillin,1,a JoEtta M. Juenke,3 Clyde D. Ford,2 and Finn B. Petersen2

CASO Una mujer de 24 an os de edad con enfermedad de Hodgkin avanzada recibio la dosis esta ndar del protocolo para Busulfan/cyclofosfamida antes de un trasplante de ce lulas madre hematopoye ticas aloge nicas (HSCT) de un donador compatible no relacionado. El a rea objetivo bajo la concentracio n de plasma contra la curva de tiempo (AUC) para el Busulfan fue determinada a 950 mol L1 min1, cerca del l mite bajo del intervalo terape utico de 900-1350 mol L1 min1. El ndice de masa corporal del paciente (BMI) fue de 45.5 kg/m2 (altura, 170.2 cm; peso 132.0 kg), por lo tanto, la dosis se baso en el peso corporal ideal de la paciente. La paciente recibio perfusiones intravenosas por 2 horas de Busulfan cada 6 horas por 4 d as (16 dosis en total). Concurrentemente, se le prescribio a la paciente medicacio n mu ltiple, incluyendo un inmunosupresor, un antiviral, un fungicida, un antidepresivo, un ansiol tico, un a -bloqueador y un relajante muscular, as como antibio ticos, warfarina, opia ceos y drogas antiepile pticas. Despue s de la primera dosis (51 mg de Busulfex; Farmace untica Otsuka), las muestras de plasma tomadas en intervalos se recolectaron despue s de la perfusio n para determinar la AUC. Se realizaron los ana lisis farmacocine ticos (PK) y se determino que la AUC ser a 642 mol L1 min1. De acuerdo con estos resultados, se previo la dosis de Busulfan requerida para alcanzar el punto de AUC en 75 mg por dosis para las siguientes 14 dosis programadas. Debido a los grandes cambios en la dosificacio n, se monitoreo adicionalmente la PK de Busulfan despue s de la quinta dosis (d a 2). La quinta dosis se selecciono para disponer de tiempo para alcanzar una concentracio n en estado estacionario (Css) despue s de los ajustes en la dosificacio n y para evitar riesgos en la interpretacio n debidos a la posible variacio n circadiana en con-

PREGUNTAS A CONSIDERAR 1. Cua ndo es el tiempo apropiado para medir las concentraciones de Busulfan en plasma en un paciente? Durante la fase de distribucio n de la droga o cuando el paciente ha alcanzado un Css? 2. Podr an los ajustes a la dosificacio n de busulfan basarse en el PK de la primera dosis? 3. Que factores pueden afectar la absorcio n, distribucio n, metabolismo y excrecio n de pacientes? 4. Puede la coadministracio n de mu ltiples drogas durante la terapia de Busulfan, afectar El PK del Busulfan?

centraciones de Busulfan (1). Las muestras para monitoreo se recolectaron a la misma hora del d a as como la primera dosis monitoreada. La AUC despue s de la quinta dosis fue de 1342 mol L1 min1. Con base en los datos del PK de la quinta dosis, se modifico la se ptima de 75 mg a 53 mg. Cercano a la dosis original calculada en 51 mg. Cabe destacar que la paciente recibio un tratamiento con un agente antimico tico (fluconazole, 400 mg por d a) despue s de la dosis 6. Un monitoreo adicional de Busulfan se realizo inmediatamente despue s de la novena dosis debido a un nuevo cambio en la dosificacio n y una clara reduccio n potencial de la interaccio n entre el busulfan y el fluxonazole. El AUC despue s de la dosis 9 fue de 1306 mol L1 min1. La dosis de Busulfan se redujo a 39 mg para la u ltima dosis debido a que la AUC estaba cercana al punto ma s alto del rango terape utico y debido a que claramente se redujo entre la quinta y novena dosis. El monitoreo se realizo despue s de la dosis 14 para verificar los ajustes; se observo un AUC de 871 mol L1 min1. No se realizaron posteriores ajustes en la dosificacio n. La vida media del busulfan y su eliminacio n constante fueron relativamente estables durante el re gimen de dosificacio n (Tabla 1). N DISCUSIO El Busulfan es un compuesto citoto xico comu nmente usado en la disposicio n de pacientes para protocolos esta ndar de preparacio n de mieloablacio n antes de trasplante de ce lulas madre hematopoye ticas. Los estu1061

Department of Pathology, University of Utah Health Sciences Center, Salt Lake City, UT; 2 Intermountain Health Care, Salt Lake City, UT; 3 ARUP Laboratories, Institute of Clinical and Experimental Pathology, Salt Lake City, UT. a Enviar correspondencia al autor a: ARUP Laboratories, 500 Chipeta Way, Salt Lake City, UT 84108. Fax 801-584-5207; e-mail mcmillga@aruplab.com. 4 Abreviaturas no esta ndar: HSCT, Trasplante de ce lulas madre hematopoye ticas; AUC, a rea bajo la concentracio n de plasma vs. curva de tiempo; BMI, ndice de masa corporal; PK, farmacocine tica; Css, concentraciones en estado estacionario; SOS, s ndrome de oclusio n sinusoidal; Vd, volumen de distribucio n.

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Tabla 1. Resumen de la programacio n de dosis y variales PK.

Variable Dosis1 (51 mg) Dosis 5 (75 mg) Dosis 9 (53 mg) Dosis 14 (39 mg)

AUC, mol L Css, g/L

min

642 439 19.4 62.3 0.31 2.5

1342 918 13.6 40.3 0.34 2.4

1306 894 9.9 37.4 0.26 2.9

871 596 10.9 32.3 0.34 2.4

Aclaramiento, L/h Vd, L Ke, h Vida media, h

1

Ke, Constante de eliminacio n

dios de PK de Busulfan han demostrado una amplia variacio n intra e interpacientes en disposicio n a la droga, metabolismo y aclaramiento. Puede realizarse el monitoreo de terapia de medicacio n individualizada para asegurarse que las concentraciones de Busulfan son las mejores para el tratamiento y reducir el riesgo de rechazo del injerto, reca das de la enfermedad y s ndrome de obstruccio n sinusoidal (SOS), anteriormente conocida como enfermedad veno-oclusiva. Una alta primera dosis AUC (1500 mol L1 min1) se asocia con la ocurrencia de SOS en un 33% de pacientes adultos con HSCT (2). La incidencia de SOS se reduce cuando se orienta sobre la distribucio n del Busulfan despue s de la dosis inicial y se implementaron ajustes en las dosis a partir de la quinta sesio n. En este estudio, dos terceras partes de los pacientes lograron la meta de AUC despue s de la primera dosis y los valores medios para la quinta y novena dosis se acercaron al intervalo esperado de AUC. Estos resultados sugieren que el Css de Busulfan puede calcularse para la mayor a de los pacientes a partir de la AUC despue s de la primera dosis intravenosa de Busulfan. El PK de Busulfan se ve afectado por la edad, peso, estatus de enfermedad, funcio n hepa tica, interaccio n con drogas y la manipulacio n de las muestras. La pra ctica cotidiana de monitoreo de Busulfan supone que el Css se alcanza despue s de la primera dosis. El Busulfan tiene una vida media de 2.5 h. La mayor a de las drogas requieren por lo menos 5 medias de vida para alcanzar un Css. Los ajustes de las dosis basados en la PK de la primera pueden desestimar las concentraciones de Busulfan en plasma si el paciente no ha alcanzado una Css y por lo tanto pueden poner al paciente en riesgo de sobredosis de Busulfan si se hace un ajuste. La consecuencia de un lentificar el tiempo para una Css es una falla para predecir correctamente las dosis requeridas en el PK de Busulfan. La falla para alcanzar una Css durante la primera dosis en el caso aqu presentado es probablemente representado por una mayor BMI (45.5 kg/m2) para el paciente.
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El Busulfan es una droga lipofilica y ajustando la dosis para tener en cuenta para obesidad se ha aplicado en la pra ctica cl nica. De acuerdo con Gibbs et al. (5), el 32 % de pacientes obesos han incrementado el aclaramiento de Busulfan comparada con pacientes en peso t pico. Normalizando la dosis para el peso corporal ideal ajustado se puede minimizar la discrepancia en aclaramiento a trave s del bajo peso. Peso t pico, obesidad y pacientes severos. Debido al aclaramiento en volumen de distribucio n se relacionan con pacientes que son severamente obesos (BMI 35 mg/m2) tienen un gran Vd para la droga, que puede afectar el tiempo para alcanzar un Css. Posteriormente, la prediccio n de dosis basada en la primera PK ma s claramente desestimando la AUC y sobreestimando la dosis requerida. La paciente, en este caso no llego a Css despue s de la primera dosis. La primera dosis del ana lisis PK identificado en un alto Vd, aproximadamente en 35% mayor que la observada despue s de la primera dosis. La AUC fue de 642 mol L1 min1, aproximadamente 32% menor que la AUC programada de 950 mol L1 min1. Las concentraciones de Busulfan previstas con el ajuste en dosis basado en el dato de PK de la primera dosis debieron ser terape uticas. De acuerdo con la norma de atencio n, se realizo un ajuste de dosis y aparecio una preocupacio n sobre si la paciente realmente hab a alcanzado un Css. Como se muestra en la Figura 1*, sin embargo, las concentraciones de Busulfan medidas en la dosis 5 fueron aproximadamente del un 30% mayor que el anticipado. Por tanto, se llevo a cabo un ajuste adicional de dosis, llevando la dosis ma s cerca de la calculada inicialmente para esta paciente. Lo ma s probable, es que la dosis inicial pudo ser la apropiada para esta paciente sin monitoreo terape utico, excepto por el impacto potencial de interacciones droga a droga en el Css de Busulfan. Se inicio la coterapia con el fungicida fluconazole con la dosis 6; por tanto, el monitoreo subsecuente fue afectado en la recoleccio n de muestras despue s de la dosis 9.

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Figura 1. Predicciones de concentraciones de Busulfan desde los datos de Pk despue s de las dosis 1, 5, 9 y 14 por medias de 1 modelo de compartimiento asumiendo una perfusio n sin lapso de tiempo, cine tica de eliminacio n de primero en orden, la Vd de la primera dosis y constante de eliminacio n. Las predicciones de concentraciones se ilustran en la l nea so lida; los c rculos abiertos representan las concentraciones observadas. Las dosis se muestran en la barra sobre el gra fico. El l mite de AUC fue de 950 mol L1 min1, lo que corresponde a una meta de nea punteada). En donde: Time tiempo; Observed observado y Predicted predicciones. Css de 650 g/L (l

El Busulfan se metaboliza de manera extensiva tanto con isoenzimas P450 citocromo (principalmente CYP3A4) como la conjugacio n con glutatio n v a glutatio n 5-transferasa (6). El Fluconazole se conoce como inhibidor de la droga-metabolizadora de la enzima CYP3A4, la mejor ruta para inactivar el Busulfan. Mostrando que el aclaramiento ser anticipada con la coadministracio n de un inhibidor CYP3A4 o un sustrato competitivo. Hay cierta controversia sobre si las medicinas azole antihogos pueden afectar el mecanismo del Busulfan. Estudios han demostrado que el Itraconazol (7) y Metronidazol (8) pueden alterar la AUC para Busulfan. Adema s, Eiden et al. (9) ha sugerido que debido al metabolismo extensivo de variconazole por isoenzimas citocromo P450, pueden ocurrir las interacciones potenciales entre variconazole y otras drogas metabolizadas v a este camino. Datos de Nguyen et al. (10), sin embargo, sugieren que el Fluconazole puede no afectar la AUC. En el caso presente, hay una evidencia per reduccio n de aclaramiento de Busulfan entre las dosis 5 y 9 que pudo haberse debido a la coadministracio n de fluconazole. Adicionalmente al fluconazole, el re gimen de dosis para esta paciente pudo haberse complicado por coadministrcio n de otras drogas. La paciente tambie n ten a prescritos antibio ticos, un inmunosupresor y opia ceos que tambie n son sustratos de la enzima CYP3A4. Las interacciones droga a droga, as como la inhibicio n de metabolismo pudieron ocurrir cuando fueron metaboliza-

das dos o ma s drogas por la misma enzima. Dichas interacciones con ello pudieron conducir al retraso en el aclaramiento de del fa rmaco. Otros factores que pudieran alterar el PK del busolfan incluyen la administracio n erro nea de dosis y la recoleccio n inapropiada de muestras. Los datos aqu presentados demostraron que la medicacio n por PK de Busulfan en la primera dosis cada 6 horas puede no predecir con seguridad el requerimiento de dosis para paciente con amplio BMI

PUNTOS PARA RECORDAR 1. La dosis terape utica para Busulfan intravenoso se previene mejor cuando el paciente ha alcanzado el Css. La dosificacio n de Busulfan es constantemente optimizada a trave s de la determinacio n de la AUC, que es t picamente hecha despue s de la primera dosis debida a la variacio n en disposicio n de drogas intra-e interpaciente as como reducir el intervalo de tiempo del intervalo. 2. El monitoreo individualizado terape utico puede haberse realizado para asegurar que las concentraciones de Busulfan son o ptimas para el tratamiento para reducir el riesgo de SOS y rechazo al injerto. 3. El PK de Busulfan se afecta por la edad, peso, estatus de la enfermedad, funcio n hepa tica, interaccio n de drogas y el manejo de las muestras.

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y/o con alto riesgo por interacciones droga a droga. Adicionalmente, este caso sostiene la necesidad de un monitoreo ma s frecuente y ajustes dosis ma s conservadoras, as como para una definicio n mejorada de los l mites terape uticos o ptimos despue s de la primera dosis para pacientes de alto riesgo. La pra ctica cotidiana en nuestra institucio n esta por sostener la dosis y evaluar el PK con muestras recolectadas en la dosis 5 para pacientes se sospeche no han alcanzado el Css de Busulfan despue s del ana lisis PK de la primera dosis puede atenuarse como movimientos de la pra ctica cl nica a trave s de una al d a (cada 24 h) o dosificacio n dos veces al d a de Busulfan.
2. Dix SP, Wingard JR, Mullins RE, Jerkunica I, Davidson TG, Gilmore CE, et al. Association of busulfan area under the curve with veno-occlusive disease following HSCT. (Asociacio n del a rea busulfan debajo de la curva con enfermedad veno-oclusiva despue s de HSCT): Bone Marrow Transplant 1996;17:225230. 3. Grochow LB. Busulfan disposition: the role of therapeutic monitoring in bone marrow transplantation induction regimens. (Disposicio n de Busulfan: el papel de la supervisio n terape utica en reg menes de la induccio n del trasplante de la me dula): Semin Oncol 1993;20:18 25. 4. Tran HT, Madden T, Petropoulos D, Worth LL, Feliz EA, Sprigg-Saenz HA, et al. Individualizing high-dose oral busulfan: prospective dose adjustment in a pediatric population undergoing allogeneic stem cell transplantation for advanced hematologic malignancies (Altas dosis orales de Busulfan individualizado; dosis ajuste de dosis prospectivas en una poblacio n pedia trica sometidos a trasplante de ce lulas madre para neoplacias hematolo gicas avanzadas). Bone Marrow Transplant 2000;26:463 470. 5. Gibbs JP, Gooley T, Corneau B, Murray G, Stewart P, Appelbaum FR, et al. The impact of obesity and disease on busulfan oral clearance in adults (El impacto de la obesidad y la enfermedad en aclaramiento de Busulfan oral en adultos). Blood 1999;12:4436 4440. 6. Hassan M, Oberg G, Ehrsson H, Ehrnebo M, Wallin I, Smedmyr B, et al. Pharmacokinetics and metabolic studies of high-dose busulphan in adults (Farmacoquine tica y estudios metabo licos de altas dosis de Busulfan en adultos). Eur J Clin Pharmacol 1989;36:525530. 7. Krivoy N, Hoffer E, Tabak A, Elhasid R, Arush MW, Stein J, et al. Therapeutic monitoring of busulfan in pediatric bone marrow transplantation (Monitoreo terape utico de Busulfan en trasplantes pedia tricos de medula de hueso) . Pediatr Hematol Oncol 2002;19:3137. 8. Nilsson C, Aschan J, Hentschke P, Ringde n O, Ljungman P, Hassan M. The effect of metronidazole on busulfan pharmacokinetics in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation (El efecto de metronidazol en farmacocine tica de Busulfan en pacientes bajo transplante hematopoye tico de ce lulas madre). Bone Marrow Transplant 2003;31:429 435. 9. Eiden C, Peyrie ` re H, Cociglio M, Djezzar S, Hansel S, Blayac JP, Hillaire-Buys D, . for the French Pharmacovigilance Centers. Adverse effects of voriconazole: analysis of the French Pharmacovigilance Database (Efectos adversos de Voriconazole; ana lisis de la base de datos en Fa rmacovigilancia). Ann Pharmacother 2007;41:755763. 10. Nguyen L, Leger F, Lennon S, Puozzo C. Intravenous busulfan in adults prior to haemotopoietic stem cell transplantation: a population pharmacokinetic study (Busulfan intravenoso en adultos previo a transplante de ce lulas madre hematopoye tico; un studio farmacocine tico de poblacio n). Cancer Chemother Pharmacol 2006;57:191198.

Contribuciones del autor: Todos los autores han confirmado que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han completado los tres siguientes requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepcio n y disen o, adquisicio n de datos o ana lisis e interpretacio n de datos; (b) redaccio n o revisio n del art culo en cuanto a su contenido intelectual y (c) aprobacio n final del art culo publicado. Revelaciones de los autores respecto a posibles conflictos de intere s: Ningu n autor declaro algu n potencial conflicto de intere s. Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no tuvieron ninguna participacio n en el disen o del estudio, eleccio n de los pacientes reclutados, revisio n e interpretacio n de datos o preparacio n o aprobacio n del manuscrito.

Referencias
1. Vassal G, Challine D, Koscielny S, Hartmann O, Deroussent A, Boland I, et al. Chronopharmacology of high-dose busulfan in children, the role of therapeutic monitoring in bone marrow transplantation induction regimens. (Cronofarmacolog a de alta dosis de Busulfa n en nin os, el papel del monitoreo terape utico en reg menes de induccio n para trasplantes de me dula de hueso): Semin Oncol 1993;20:18 25.

Comentario
William Clarkea

El busulfan es un agente mieloblastivo que se utiliza en combinacio n con la ciclofosfamida como un re gimen preparativo para el trasplante de hueso de me dula; altas dosis de Busulfan pueden usarse como sustituto de irradiacio n total del cuerpo. La ventana terape utica para el Busulfan es pequen a y la droga exhibe grandes variaciones farmacocine ticas (1). La sobreexposicio n a la droga produce efectos to xicos incluyendo el s ndrome de obstruccio n sinusoidal y la mucositis gastrointestinal. La baja ex-

Department of Pathology, Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD. a Dirigir correspondencia al autor a: Johns Hopkins Medical Institutions, 600 N. Wolfe St./Meyer B-125, Baltimore, MD 21287. E-mail wclarke1@jhmi.edu.

posicio n puede producir recaidas en la enfermedad /o rechazo al injerto. Aunque la farmacogeno mica continu a como foco de discusio n la medicina personalizada es importante recordar que los factores no gene ticos juegan un papel muy grande en la disposicio n a las drogas. En este caso en particular, el busulfan es un sustrato de cytocromo P450 3A4. Y, por tanto su farmacocine tica dependera de algunos grados en la variacio n gene tica en estas enzimas. Este caso, sin embargo, ilustra como las interacciones droga a droga y la composicio n puede causar variaciones farmacocine ticas. Estos factores pueden no ser previstos en el ana lisis gene tico. Debido a la influencia de estos factores no gene ticos, la TDM se requiere para la optimizacio n (o personalizacio n) de la farmacoterapia.

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Este caso tambie n ilustra la importancia de la recoleccio n de muestras y el tiempo en TDM. Cuando la muestra se recolecta antes de la concentracio n de droga en el paciente adquiere un estado estacionario, los ajustes en la dosificacio n pueden hacerse con informacio n defectuosa, en este caso se subestima la exposicio n de los pacientes al busulfan e incrementar la dosis innecesariamente. Otra importante consideracio n es el recoger muestras y la estabilidad del ana lisis. El Busulfan es inestable a temperatura ambiente, y las muestras pueden no haberse colocado en hielo inmediatamente despue s de la recoleccio n y guardarse a 20o hasta el ana lisis (2). Las fallas en seguir estas l neas producira n una baja estimacio n de la exposicio n del paciente y dosis bajas del paciente.
tres siguientes requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepcio n y disen o, adquisicio n de datos o ana lisis e interpretacio n de datos; (b) redaccio n o revisio n del art culo en cuanto a su contenido intelectual y (c) aprobacio n final del art culo publicado. Revelaciones de los autores respecto a posibles conflictos de intere s: Ningu n autor declaro algu n potencial conflicto de intere s. Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no tuvieron ninguna participacio n en el disen o del estudio, eleccio n de los pacientes reclutados, revisio n e interpretacio n de datos o preparacio n o aprobacio n del manuscrito.

Referencias
1. McCune JS, Holmberg LA. Busulfan in hematopoietic stem cell transplant setting (Busulfan en preparacio n para trasplante hematopoye tico de ce lulas madre). Expert Opin Drug Metab Toxicol 2009;5:957969. 2. Balasubramanian P, Srivistava A, Chandy M. Stability of busulfan in frozen plasma samples and whole blood (Estabilidad de Busulfan en muestras congeladas de plasma y sangre completa). Clin Chem 2001;47:766 768.

Contribuciones del autor: Todos los autores han confirmado que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han completado los

Comentario
Mark D. Kellogga

Au n cuando el desarrollo de la formulacio n parenteral para Busulfan por Bhgwatwar et al. En 1996 (1) mejoro drama ticamente la habilidad para alcanzar concentraciones de plasma deseadas y reducir la incidencia de ciertas complicaciones como s ndrome de obstruccio n sinusoidal y fallas en los injertos, hay varios grupos que no caben en la poblacio n basada en modelos PK. Adema s de la poblacio n de pacientes obesos y casos de drogas coadministradas (como en el presente caso), los pacientes con talasemia, pacientes pedia tricos menores de 4 an os, aquellos con enfermedades de almacenamiento lisosomal y polimorfismo de glutatio n S-transferasa son algunos ejemplos de los grupos que requieren un monitoreo ma s cercano durante el tratamiento de Busulfan. La log stica y costos asociados con ana lisis Pk continu an dirigiendo los esfuerzos para investigar de manera ma s eficiente para estimar las dosis de Busulfan (2)(3)(4). Consideraciones de cuidado de los datos desde estos estudios son importantes. Estudios previos han sufrido por el nu mero limitado y la diversidad de los pacientes estudiados. Una evaluacio n cr tica sobre co mo una poblacio n de pacientes de una institucio n y las pra cticas difieren de aquellos estudios que requieren participacio n de todo el equipo que los esta tratando,

incluyendo los conocimientos de los cient ficos de laboratorios para variables pre-anal ticas y anal ticas. La presentacio n del caso menciona brevemente el hecho de que una recoleccio n inapropiada de muestras puede alterar el Pk de Busulfan. Este punto es particularmente importante cuando un paciente esta recibiendo altas dosis de Busulfan intravenoso, y es probable que la primara accio n que los laboratoristas deben investigar cuando surgen resultados discrepantes. El uso de cate teres multilumen es comu n en reg menes de Busulfan y es crucial que los laboratorios eduquen a su equipo cl nico sobre la importancia de procedimientos correctos y consistentes en la recoleccio n de sangre. Esta pra ctica puede probablemente volverse ma s problema tica cuando las instituciones se dirigen a pacientes ambulatorios basados en modelos de perfusio n una al d a para los reg menes de Busulfan. Este estudio de caso hace patente el papel de los cient ficos del laboratorio cl nico en la interpretacio n de datos del monitoreo de drogas terape uticas. Este individuo puede no tener conocimiento sobre PK, farmacodina micas y principios de monitoreo terape utico de drogas pero tambie n puede establecer una interaccio n activa con los cl nicos.

Childrens Hospital, Boston, MA. a Dirigir correspondencia al autor a: Childrens Hospital, Farley 720, 300 Longwood Ave., Boston, MA 02115. Fax 617-730-0383; e-mail mark.kellogg@childrens. harvard.edu.

Contribuciones del autor: Todos los autores han confirmado que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han completado los tres siguientes requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepcio n y disen o, adquisicio n de datos o ana lisis e interpretacio n

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de datos; (b) redaccio n o revisio n del art culo en cuanto a su contenido intelectual y (c) aprobacio n final del art culo publicado. Revelaciones de los autores respecto a posibles conflictos de intere s: Ningu n autor declaro algu n potencial conflicto de intere s. Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no tuvieron ninguna participacio n en el disen o del estudio, eleccio n de los pacientes reclutados, revisio n e interpretacio n de datos o preparacio n o aprobacio n del manuscrito.
para administracio n intravenosa en altas dosis). Cancer Chemother Pharmacol 1996;37:401 408. 2. Russell JA, Kangarloo SB. Therapeutic drug monitoring of busulfan in transplantation (Monitoreo de busulfan como droga terape utica en trasplantes). Curr Pharm Des 2008;14:1936 1949. 3. Vassal G, Michel G, Esperou H, Gentet JC, Valteau-Couanet D, Doz F, et al. Prospective validation of a novel IV Busulfan fixed dosing for paediatric patients to improve therapeutic AUC targeting without drug monitoring (Validacio n prospetiva del Nuevo Busulfan IV preparando dosificacio n de pacientes pedia tricos para mejorar la AUC terape utica trabajando sin monitoreo de la droga). Cancer Chemother Pharmacol 2008;61:113123. 4. Tse WT, Duerst R, Schneiderman J, Chaudhury S, Jacobsohn D, Kletzel M. Age-dependent pharmacokinetic profile of single daily dose i.v. busulfan in children undergoing reduced-intensity conditioning stem cell transplant (Perfil farmacocine tico dependiente de la edad de una dosis u nica diaria como Busulfan en nin os sometidos a condiciones de baja intensidad para trasplante de ce lulas madre). Bone Marrow Transplant 2009;44:145156.

Referencias
1. Bhagwatwar HP, Phadungpojna S, Chow DS, Andersson BS. Formulation and stability of busulfan for intravenous administration in high-dose chemotherapy (Formulacio n y estabilidad en quimioterapia de Busulfan

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