Blog Hormonología Hoy (05 de abril de 2014)

Autofagia en las glándulas endocrinas

La autofagia es un proceso celular genéticamente programado que involucra

la degradación de componentes intracelulares. En condiciones fisiológicas, la
autofagia ayuda a mantener la homeostasis celular a través de la degradación
y el reciclaje de proteínas y organelos envejecidos o dañados. Hay cuatro
tipos principales de autofagia: macroautofagia, microautofagia, crinofagia y
autofagia mediada por chaperona, las cuales tienen funciones diferentes y
proceden por medio de mecanismos diferentes pero con un resultado final
común, la degradación lisosomal. Sin embargo, el término autofagia
generalmente se emplea para referirse a la macroautofagia. Las formas
específicas de macroautofagia -lipofagia, mitofagia y zimofagia entre otras-
involucran la degradación deliberada de sustratos específicos. Por otra parte,
la autofagia está involucrada en el desarrollo y el avance de enfermedades
neurodegenerativas, cardíacas, pulmonares, musculares, hepáticas, así como
también en las infecciones y el cáncer.

La autofagia involucra varias etapas, comienza con la inducción –

generalmente disparada por la deprivación de alimentos- y continúa con el
atrapamiento de los constituyentes citoplasmáticos por un fagoporo de doble
membrana para formar un autofagosoma. El autofagosoma se fusiona con los
lisosomas y expone su contenido a la degradación lisosomal. Los productos de
esta degradación son reciclados y reusados como nutrientes para ayudar en
la supervivencia de la célula. Se han descrito 31 genes relacionados con la
autofagia en levaduras, muchos de los cuales están presentes en los
mamíferos. Las proteínas codificadas por estos genes son reguladas por la
kinasa del blanco de rapamicina de mamíferos (mTORK), el principal
regulador negativo de la autofagia. A su vez, la mTORK es regulada por la
estimulación del complejo PI3K clase 1 por la activación de receptores de
factores de crecimiento. La autofagia también es regulada por la proteína
kinasa activada por el AMP (AMPK) que reacciona al estrés energético (baja
energía), las proteínas supresoras de tumor, nucleares y citoplasmáticas, que
responden al estrés oncogénico o genotóxico, la familia de proteínas Bcl2,
activada bajo condiciones de deprivación de nutrientes y estrés del retículo
endoplasmático, la ruta Ras y varios otro moduladores. Cuando la célula tiene
suficientes nutrientes, la mTORK inhibe al complejo proteico ULK1,
suprimiendo la autofagia. Por el contrario, en condiciones de ayuno, la
mTORK es inactiva, por lo que se desinhibe el complejo ULK1 y se activa el
proceso de autofagia.

La autofagia tiene numerosas funciones fisiológicas. Durante los períodos de

estrés metabólico como la deprivación de nutrientes, condiciones hipóxicas
y/o carencia de factores de crecimiento, la autofagia degrada proteínas para
proporcionar los aminoácidos necesarios para la supervivencia. Estos
aminoácidos son usados en la síntesis de proteínas críticas para la adaptación
de la célula al estrés. También pueden ser usados por el ciclo de ácidos
tricarboxílicos en la producción de ATP para la energía celular. La autofagia
también sirve como mecanismo de control de calidad, aclarando la célula de
proteínas envejecidas o dañadas, organelos, agregados de proteínas y
patógenos extraños. Recientemente se ha propuesto que la autofagia actúa
como un “guardian del genoma”, previniendo la inestabilidad gnómica y las
mutaciones del ADN que eventualmente facilitarían el desarrollo tumoral. La
autofagia está involucrada en procesos específicos como el envejecimiento,
donde tiene un potencial efecto anti-envejecimiento, la diferenciación celular
y varios aspectos del desarrollo.

La crinofagia, descubierta en las células mamotrofas de la hipófisis, describe

el proceso por el cual, en las glándulas endocrinas, los gránulos secretores
que contienen proteínas específicas para la secreción se fusionan directamente
con los lisosomas para la degradación de proteínas. Dado que los esteroides no
se almacenan en gránulos, la crinofagia no ocurre en las células secretoras de
esteroides de las glándulas endocrinas. Hay una notable diferencia
funcional/estructural entre la eliminación de gránulos secretores por
crinofagia y por macrofagia. Mientras la autofagia maneja la degradación
lisosomal del gránulo secretor con otros componentes celulares, la crinofagia
lleva a cabo la fusión directa del gránulo secretor al lisosoma. La crinofagia
paree ser un método de autofagia energéticamente más eficiente para la
regulación específica de las fluctuaciones normales en el material secretor.
La crinofagia ha sido reportada en la mayoría de glándulas endocrinas y es la
principal ruta que utilizan las células secretoras de péptidos para degradar el
exceso de material secretor. Los mecanismos de inducción y regulación de la
crinofagia permanecen aún desconocidos. La modulación por esteroides ha
sido sugerida en la hipófisis, donde los estrógenos se correlacionan
positivamente y la progesterona negativamente con la crinofagia de los
gránulos secretores de prolactina y en el páncreas donde la progesterona
regula positivamente y los glucocorticoides negativamente la crinofagia en las
células β.
En las células secretoras de la hipófisis anterior, la crinofagia funciona tanto
como mecanismo fisiológico normal para el recambio regular de material
secretor y también como una forma de manejar el exceso de material secretor.
Durante el ciclo estral de la rata, si no ocurre embarazo y la prolactina no es
requerida, el exceso de gránulos de prolactina se fusiona con los lisosomas
para ser degradados y sus aminoácidos son reciclados. Durante la lactancia,
las células mamotrofas incrementan la síntesis y secreción de prolactina, la
cual disminuye después del destete, mientras que los cuerpos crinofágicos
incrementan después del destete y degradan el exceso de gránulos secretores
de prolactina. La crinofagia también puede ser inducida. Por ejemplo, después
de la remoción prematura de la succión, la actividad secretora de las células
mamotrofas es inhibida y los gránulos secretores en exceso son eliminados vía
crinofagia. Además de las células mamotrofas, la crinofagia ha sido
confirmada en los otros tipos de células de la hipófisis, esto es corticotrofas,
somatotrofas, gonadotrofas y tirotrofas.

La autofagia es un mecanismo importante en la función del ovario. Durante el

desarrollo, antes de la formación del pool de folículos primordiales, la
autofagia es requerida para la supervivencia de las células germinales. Más
tarde, en cada ciclo menstrual, los folículos que no son escogidos como
folículos preovulatorios desarrollan atresia folicular. El descubrimiento de la
muerte de células granulosas vía autofagia activada por el receptor de LDL
oxidada sugiere que la forma autofágica de muerte celular programada está
involucradas en la atresia folicular. En mujeres obesas, con niveles elevados
de LDL oxidada y por lo tanto con alta incidencia de muerte autofágica de
células granulosas, se ha reportado una alta tasa de infertilidad. La
estimulación del receptor por la LDL oxidada también ha sido asociada con
niveles aumentados de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo cual provoca
estrés oxidativo y muerte celular apoptósica. Estudios recientes sugieren que
en mujeres jóvenes con peso normal, la autofagia reparativa es inducida en
respuesta a los niveles bajos de ROS para evitar la apoptosis y promover la
supervivencia celular. La disminución de la autofagia reparativa con la edad
podría incidir en la disminución de la fertilidad femenina relacionada con la
edad. Otros factores como la deprivación de nutrientes y el cigarrillo también
inducen la muerte celular autofágica de las células granulosas. Por otra parte,
estudios de microscopia electrónica han revelado la presencia de
autofagosomas en muchas células durante la regresión del cuerpo lúteo. A
nivel molecular, hay un canal de sodio activado por voltaje en el ovario que
induce la autofagia en la regresión del cuerpo lúteo.
En el testículo, la autofagia ocurre en las células de Leydig más que en otros
tipos de células. En las células de Leydig, los autofagosomas secuestran
preferencialmente organelos que producen esteroides como mitocondrias y
retículo endoplásmico liso, lo que sugiere que la autofagia tiene un rol en la
producción de esteroides. La tasa de actividad autofágica en las células de
Leydig fluctúa con la secreción de esteroides, aumenta en células inhibidas y
disminuye en células activadas. La deficiencia autofágica ha sido implicada
en la reducción de la producción de testosterona en células de Leydig de ratas
envejecidas. Particularmente, la mitofagia o degradación selectiva de
mitocondrias dañados, provoca una acumulación de ROS. Dado que las ROS
son perjudiciales para el funcionamiento de las células de Leydig, esta
acumulación de ROS repercute en la producción de testosterona. Estudios
recientes reportan evidencias de autofagia en las células de Sertoli.

En la corteza adrenal, las células secretoras de esteroides funcionan de

manera similar a las células de Leydig del testículo, por lo que la autofagia
tiene una función comparable en ambos tipos de células. Sin embargo,
diversos estudios reportan que hay un rol único de la autofagia en la
regulación del crecimiento de las células del parénquima en la zona
fasciculada de la corteza adrenal. Células de la zona fasciculada adrenocortical
de ratas expuestas a la hormona adrenocorticotropa (ACTH) presentaron
inhibición de la autofagia durante la hiperplasia inducida por ACTH. Este
hallazgo, sumado al descubrimiento del mismo fenómeno en la regeneración
hepática, sugiere que la inhibición de la degradación autofágica es un
mecanismo pro-crecimiento en órganos con crecimiento rápido como el
hígado en regeneración o la corteza adrenal estimulada por ACTH.

Los niveles de hormona tiroidea no parecen ser regulados por crinofagia o

autofagia. Sin embargo, los gránulos secretores que contienen calcitonina en
las células parafoliculares de la glándula tiroides son regulados por crinofagia
de una manera similar a la mayoría de células endocrinas. La crinofagia
ocurre en respuesta a la supresión de la secreción de hormona paratiroidea,
en este caso, la secreción es suprimida por altas concentraciones de Ca 2+. La
crinofagia de la glándula paratiroides funciona como un medio para eliminar
el exceso de hormona. Por otra parte, las hormonas tiroideas, en particular la
T3, inducen autofagia selectiva de lípidos (lipofagia) en el hígado, un
importante mecanismo para la homeostasis, el metabolismo y la movilización
de los lípidos en las células hepáticas.
La autofagia ha sido extensamente estudiada en el páncreas. Como en el resto
del sistema endocrino, la crinofagia es activada en los islotes pancreáticos
durante los períodos de sobre producción de hormona o de supresión de la
secreción de hormonas, para ingerir, utilizar y reciclar el exceso de gránulos
secretores. La autofagia tradicional también interviene en el funcionamiento
de las células β para degradar y reciclar macromoléculas y organelos dañados
o envejecidos. Más aún, la disfunción mitocondrial causada por estresores
como la hiperglucemia crónica induce en las células la acumulación de ROS
que provocan estrés oxidativo. La autofagia protege a las células β del estrés
oxidativo digiriendo las mitocondrias dañadas. Debido al alto nivel de síntesis
de proteínas que ocurre en las células β, ellas son especialmente susceptibles
al estrés oxidativo. La autofagia juega un rol indispensable en el
mantenimiento de la función de la célula β durante las condiciones adversas.
La deficiencia de autofagia en las células β juega un importante rol en la
patogenia de la diabetes tipo 2.

En conclusión, en cada glándula del sistema endocrino, la autofagia está

involucrada en la regulación de los niveles intracelulares de hormonas e
indirectamente en el control de los niveles sistémicos de las hormonas. En el
caso de las células de glándulas que secretan hormonas peptídicas, como la
hipófisis, la autofagia se activa vía crinofagia o fusión directa de los
gránulos secretores con lisosomas. Como las hormonas esteroideas no se
almacenan en gránulos secretores, en las células de las glándulas que
secretan esteroides, como testículo y glándula suprarrenal, la autofagia
interviene en la maquinaria que produce los esteroides (mitocondrias, retículo
endoplasmático). La autofagia también juega un rol importante en los
desordenes endocrinos como hipo e hiper función de las glándulas. La
disrregulación de la autofagia en las glándulas endocrinas es un factor
importante en diferentes enfermedades endocrinas como diabetes e
infertilidad.

Fuente: Weckman A et al (2014). Autophagy in the endocrine glands. Journal

of Molecular Endocrinology 52: R151-R163.