Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
International
Journal of Tuberculosis
and Lung Disease
Th ffi i l j l f h I i lU i A i T b l i dL Di
EDITORIAL
1 Serie de artículos vanguardistas sobre la 42 Consideraciones metodológicas en el
tuberculosis resistente a medicamentos: diseño de ensayos clínicos para el
Es momento de proteger a las tratamiento de la tuberculosis
fluoroquinolonas multidrogorresistente: desafíos y
C. Y. Chiang oportunidades de casos
C. Lienhardt, G. Davies
ARTICULOS VANGUARDISTAS
2 Mecanismos de resistencia a los 52 Manejo de la tuberculosis resistente a
medicamentos en el Mycobacterium medicamentos
tuberculosis C-Y. Chiang, H. S. Schaaf
Y. Zhang, W. W. Yew
63 Cerrando el caño: reducción de la
13 Infecciosidad, aptitud reproductiva y transmisión de la tuberculosis resistente
evolución del Mycobacterium a medicamentos en lugares con recursos
tuberculosis resistente a medicamentos limitados
S. Borrell, S. Gagneux E. Nardell, A. Dharmadhikari
33 Tuberculosis multidrogorresistente:
epidemiología, factores de riesgo y
detección de casos
J. A. Caminero
I N T J T U B E R C L U N G D I S 13 ( 11 ) : 13 19 EDITORIAL
© 2009 The Union
Y. Zhang,* W. W. Yew†
* Departamento de Microbiología Molecular e Inmunología, Escuela Bloomberg de Salud Pública, Universidad Johns
Hopkins, Baltimore, Maryland, EE.UU; † Unidad de Tuberculosis y Tórax, Hospital Grantham, Hong Kong, China
RESUMEN
La creciente aparición de la tuberculosis (TB) multidrogorresis- de resistencia a los medicamentos han sido dilucidados para los
tente (MDR) y extremadamente drogorresistente (XDR) en la principales medicamentos de primera y segunda línea como la
era en que la infección por el virus de la inmunodeficiencia hu- rifampicina, isoniazida, pirazinamida, etambutol, los aminoglu-
mana (VIH) representa una amenaza significativa para el control cósidos y las fluoroquinolonas. La relación entre la resistencia
eficaz de la TB. La resistencia del Mycobacterium tuberculosis a los medicamentos en cepas de M. tuberculosis y su virulencia
a los medicamentos surge a partir de mutaciones cromosómicas y transmisibilidad requiere mayor investigación. Entender los
espontáneas de baja frecuencia. La TB clínicamente resistente mecanismos de resistencia a los medicamentos en el M. tubercu-
a los medicamentos se presenta, en gran medida, como conse- losis permitiría el desarrollo de herramientas de diagnóstico mo-
cuencia de una selección artificial de cepas con estas alteraciones lecular rápido y ofrecería posibles hipótesis sobre el desarrollo
genéticas debido a un suministro errático de medicamentos, , la de medicamentos nuevos para el tratamiento de TB.
prescripción médica subóptima y la pobre adherencia al trata- PALABRAS CLAVE: tuberculosis; resistencia a los medicamen-
miento por parte de los pacientes. Los mecanismos moleculares tos; mecanismos
LOS ESCENARIOS ACTUALMENTE PREPONDERAN- nal a las fluoroquinolonas (FQ) y, por lo menos, a uno de los
TES de la tuberculosis (TB) resistente a medicamentos1 medicamentos inyectables de segunda línea, entre los casos
son particularmente alarmantes y representan una amena- de TB-MDR en entornos diferentes, varía de 0% a 30% a
za significativa al control de la enfermedad a nivel mundial. escala mundial. Se estima que alrededor de 40.000 casos de
También preocupa considerablemente que la situación de la TB-XDR surgen cada año a nivel mundial.2
TB empeore con la creciente pandemia mundial del virus de Comprender los mecanismos de resistencia micobacteria-
inmunodeficiencia humana (VIH), puesto que la infección na a los medicamentos antituberculosos no solo permite el
viral puede debilitar el sistema inmune del huésped y provo- desarrollo de pruebas de diagnóstico molecular más rápidas
car una predisposición a la reactivación endógena y a la rein- y tiene consecuencias en el diseño de nuevos medicamentos
fección exógena de la TB. La TB resistente a medicamentos y antituberculosos,3 sino que también ayuda a implementar
la infección por el VIH, una combinación letal, representan medidas para prevenir el desarrollo de dicha resistencia. En
un serio desafío para el control eficaz de la TB. el presente artículo, proporcionaremos una actualización so-
En el informe más reciente sobre el Proyecto Global de bre los mecanismos de resistencia a los medicamentos en el
Vigilancia de la Resistencia a los Fármacos Antituberculosos Mycobacterium tuberculosis y nos centraremos en proble-
publicado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) mas relacionados con el control de la TB resistente a los me-
y la Unión Internacional contra la Tuberculosis y las Enfer- dicamentos y en las áreas que requieren un mayor estudio.
medades Respiratorias (La Unión),2 la proporción de multi- El diagnóstico rápido de la TB-MDR ha sido recientemente
drogorresistencia (MDR), que denota la resistencia a, por lo evaluado4, 5 y no se incluye en el presente artículo.
menos, la rifampicina (RMP) e isoniacida (INH), varía entre
0% y 22,3% en casos nuevos de TB. La proporción más alta
de TB-MDR informada fue de 60% en casos tratados pre- CONCEPTOS BÁSICOS EN EL DESARROLLO DE LA
viamente. Se ha estimado que, en el año 2006, se produjeron TUBERCULOSIS RESISTENTE A LOS MEDICAMENTOS
489.139 casos de TB-MDR y que la proporción global de
dicha resistencia en todos los casos ascendió a 4,8%. La pro- La TB resistente a los medicamentos no es un fenómeno re-
porción de TB extremadamente drogorresistente (TB-XDR), ciente. Las cepas de M. tuberculosis que eran resistentes a
definida como TB-MDR con una resistencia bacilar adicio- la estreptomicina (SM) aparecieron poco después de la in-
* Enviar correspondencia a: Ying Zhang, Department of Molecular Microbiology and Immunology, Bloomberg School of
Public Health, Johns Hopkins University, 615 N Wolfe Street, Baltimore, MD 21205, USA. Tel: (+1) 410 614 2975. Fax: (+1)
410 955 0105. e-mail: yzhang@jhsph.edu
[Una versión en francés de este artículo está disponible en la Oficina Editorial de París y en el sitio web de La Unión www.theunion.org]
Mecanismos de resistencia a los medicamentos contra la TB 1321
Etambutol (1961) 1–5 embB Arabinosil transferasa Objetivo de medicamento Inhibición de la síntesis del 47 – 65
arabinogalactan
Estreptomicina (1944) 2–8 rpsL Proteína ribosomal S12 Objetivo de medicamento Inhibición de síntesis de 52 – 59
proteínas
rrs ARNr 16S Objetivo de medicamento 8 – 21
gidB Metiltransferasa de ARNr (G527 en Objetivo de medicamento ?
estructura en bucle 530)
Amikacina / kanami- 2–4 Rrs ARNr 16S Objetivo de medicamento Inhibición de síntesis de
cina (1957) ARNr 16S proteínas 76
Capreomicina (1960) tlyA 2-O-metiltransferasa
Quinolonas (1963) 0.5 – 2.5 gyrA Subunidad A de la ADN girasa Objetivo de medicamento Inhibición de la ADN girasa
gyrB Subunidad B de la ADN girasa 75 – 94
Etionamida (1956) 2.5 – 10 etaA / ethA Flavin monooxigenasa Conversión de Inhibición de la síntesis de 37
profármacos ácidos micólicos
inhA Objetivo de medicamento 56
PAS (1946) 1–8 thyA Timidilato sintasa ¿Activación de ¿Inhibición del metabolismo 36
medicamentos? del ácido fólico y hierro?
CMI = concentración mínima inhibitoria; ACP = proteína transportadora de grupos acil; PAS = ácido paraminosalicílico.
1322 Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias
estándar de corto plazo (SCC, por sus siglas en inglés) pue- sis de agentes que acompañan a la FQ, el medicamento clave,
de llegar a tener un buen nivel de éxito (alrededor de 98% tal como se mencionó previamente. 9 El camino alternativo
de curación y menos de 5% de recaída) cuando todos los en el desarrollo de la TB resistente a las FQ podría relacio-
cuatro medicamentos — INH, RMP, pirazinamida (PZA) y narse con el uso excesivo de esta clase de antimicrobianos en
etambutol (EMB) / SM — se utilizan durante los 6 meses de el tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio in-
tratamiento.7 Cuando los cuatro medicamentos se reducen ferior,31, 32 así como otros tipos de infecciones adquiridas en
a RMP e INH luego de 2 meses, la tasa de recaída luego de la comunidad. En entornos donde las FQ son ampliamente
6 meses de tratamiento se incrementa a 10%.8 Como pue- utilizadas para tratas las infecciones respiratorias, la preva-
de haber una pequeña posibilidad de amplificación de la lencia de la TB resistente a las FQ puede ser significativa.33
resistencia que comprometa la RMP,9 algunas autoridades Este fenómeno puede ser una causa de preocupació”n en di-
recomiendan emplear regímenes alternativos, tales como versas partes del mundo.34, 35
RMP + EMB o RMP + EMB + PZA, por períodos más pro- Puesto que los aminoglucósidos o CPM tienen una potente
longados.10,11 actividad antituberculosa, la pérdida de estos inyectables de
La TB resistente a la RMP tiene un peor pronóstico , puesto segunda línea por del uso subóptimo en el manejo de la TB-
que el resultado de la SCC estándar para dicha enfermedad MDR, resultaría en una TB-XDR, con un pronóstico mucho
no es bueno en términos del estado de la enfermedad al peor que la TB-MDR.36 Actualmente, la tasa de curación de
momento de finalizar el tratamiento al sexto mes o en térmi- la TB-XDR es, por lo general, mucho menor a 50% con la
nos de frecuencia de recaídas.12 Se recomienda tratar dicha quimioterapia disponible.37
enfermedad con INH, PZA y EMB por un período de 18–24
meses.13 Algunas autoridades piensan que la duración del
MECANISMOS DE RESISTENCIA A AGENTES DE PRIMERA Y SE-
tratamiento puede acortarse a 12 meses si se añade una FQ
GUNDA LÍNEA
a este régimen de tres medicamentos.14 Además, la mono-
rresistencia a la RPM en el M. tuberculosis es rara, excepto,
tal vez, en pacientes infectados con VIH13,15 y, por ende, la Nuestra comprensión de la base molecular de la acción de
resistencia a la RMP sirve por lo general como un marcador los medicamentos y la resistencia a los mismos en el M. tu-
sucedáneo para la resistencia dual a la RMP e INH; es decir, berculosis (véase la Tabla) ha progresado significativamente.
la TB-MDR.16 Esto es especialmente válido para pacientes A continuación proporcionamos una actualización sobre
tratados previamente. La SCC puede curar menos del 60% este tema.
de los casos de TB-MDR,17 con una alta tasa de recurrencia
de aproximadamente 28% entre aquellos casos con un éxi- Isoniacida
to aparente.18 Por ende, hoy en día es bastante claro que se La INH es el medicamento antituberculoso de primera línea
requiere una quimioterapia específica alternativa que emplee más ampliamente utilizado. Desde que se descubrió en el año
medicamentos de segunda línea para el manejo de esta con- 1952, la INH ha sido la piedra angular de todos los regíme-
dición extraordinaria.19 nes efectivos para el tratamiento de la enfermedad e infec-
El creciente riesgo de desarrollo de resistencia bacilar a la ción latente de TB. El M. tuberculosis es altamente suscepti-
EMB y PZA ocurre con mayor probabilidad cuando se ad- ble a la INH (concentración mínima inhibitoria [CMI]: 0.02
ministra de manera repetida el régimen de tratamiento de – 0.2 μg/ml). La INH es únicamente activa en contra de los
Categoría I de la OMS (4 medicamentos) y un régimen de bacilos tuberculosos en crecimiento y no es activa en contra
retratamiento de Categoría II (5 medicamentos), pese al de bacilos que no se replican o en condiciones anaeróbicas.
fracaso del tratamiento observado con el régimen acortado La INH es un profármaco que se activa mediante la enzi-
estándar para la TB.9,20,21 El diagnóstico de resistencia a la ma catalasa-peroxidasa (KatG) codificada por el gen katG38
PZA y/o EMB es un valor pronóstico en la TB-MDR; como para generar una variedad de especies altamente reactivas
tal, dicha resistencia sumada a la resistencia dial a la INH que atacan objetivos múltiples en el M. tuberculosis.39 Las
y RMP augura, generalmente, una pronóstico incluso más especies reactivas producidas por la activación de la INH
adverso,22 especialmente cuando los pacientes reciben úni- mediada por el KatG incluyen tanto las especies reactivas de
camente regímenes “estándares” de tratamiento con medica- oxígeno, tales como el superóxido, peróxido y el radical hi-
mentos antituberculosos de segunda línea, que usualmente droxil,40 el óxido nítrico41 y las especies orgánicas reactivas,
incluyen en gran parte dichos dos medicamentos más una tales como el radical o anión acil isonicotínico,42,43 y determi-
FQ y aminoglucósido / capreomicina (CPM) para el trata- nadas especies electrofílicas.44 Se cree que el objetivo prima-
miento de la TB-MDR.9 Una prevalencia alta de resistencia rio de la inhibición de la INH es la enzima InhA (reductasa
bacilar a la PZA y/o EMB dificultaría también la eficacia de transportadora de enoil-acil), involucrada en la elongación
la SCC estándar de 6 meses, puesto que la PZA juega un rol de los ácidos grasos en la síntesis de los ácidos micólicos.45
único en la esterilización de las lesiones por TB para reducir La especie activa (radical o anión acil isonicotínico) derivada
la recaída en dicha enfermedad.23 de la activación de la INH mediada por la KatG reacciona
Por lo general, se considera que las FQ tienen una posición con la NAD(H) (nicotinamida adenina dinucleótido) para
fundamental en el tratamiento de la TB-MDR.24–26 Se ha formar la dupla INH-NAD y ataca a la enzima InhA.42,43 Un
mostrado que la resistencia in vitro a las FQ predice un mal estudio reciente mostró que las duplas INH-NAD(P) reac-
resultado en el tratamiento de la TB-MDR.24,27,28 La mayor cionan con otras proteínas objetivo diferentes a la InhA, tal
parte de la resistencia a las FQ en el M. tuberculosis se asocia como la DfrA (una dihidrofolata reductasa dependiente de
al uso indiscriminado de esta clase de medicamentos en el la NADPH involucrada en la síntesis del ADN).46 Se requiere
manejo de la TB, especialmente de la TB-MDR.29,30 La TB- más estudios para evaluar el rol de estos posibles objetivos
MDR resistente a las FQ surge muy probablemente a partir en la acción de la INH y en la resistencia a la misma.
del uso de regímenes subóptimos con medicamentos de se- La resistencia a la INH es más frecuente que la resistencia a
gunda línea que comprenden un número inadecuado y/o do- la mayoría de los otros medicamentos antituberculosos, con
CMI = concentración mínima inhibitoria; ACP = proteína transportadora de grupos acil; PAS = ácido paraminosalicílico.
Mecanismos de resistencia a los medicamentos contra la TB 1323
una frecuencia de 1 por cada 105–6 bacilos in vitro.47 Los de ARN. En el M. tuberculosis, la resistencia a la RMP tie-
bacilos de M. tuberculosis clínicamente aislados resistentes ne lugar a una frecuencia de 10−7 a 10−8. Como en otras
a la INH pierden, por lo general, la enzima catalasa-peroxi- bacterias, las mutaciones en una región definida de la región
dasa48 codificada por el gen katG, especialmente en cepas del par de bases (pb) 81 del rpoB se encuentran en aproxi-
altamente resistentes (CMI > 5 μg/ml).47 Las cepas con un madamente 96% de los M. tuberculosis aislados resistentes
bajo nivel de resistencia (CMI < 1 μg/ml) todavía poseen, a la RMP.56 Las mutaciones en las posiciones 531, 526 y 516
por lo general, la actividad de la catalasa.47 La mutación en se encuentran entre las mutaciones más frecuentes en cepas
el gen katG es el mecanismo principal de resistencia a la INH resistentes a la RMP. Las mutaciones en el rpoB resultan ge-
(véase la Tabla).38,49 La mutación del katG S315T es la muta- neralmente en un alto nivel de resistencia (CMI > 32 μg/ml)
ción más común en cepas resistentes a la INH, ascendiendo y en resistencia cruzada a todas las rifamicinas. Sin embargo,
a 50 – 95% de las cepas clínicamente aisladas resistentes a la las mutaciones específicas en los codones 511, 516, 518 y
INH.39,49 La resistencia a la INH puede también tener lugar 522 se asocian con un nivel menor de resistencia a la RMP y
a través de mutaciones en la región del promotor del operón a la rifapentina, pero mantienen su susceptibilidad a la rifa-
mabA/inhA, lo que causa una sobreexpresión de la InhA o a butina y al rifalazil.57, 58
través de mutaciones en el sitio activo de la InhA, disminu- Un hallazgo intrigante y potencialmente preocupante es la
yendo así la afinidad para formar la dupla INH-NAD.42,45 observación de cepas de M. tuberculosis dependientes de la
Las mutaciones en el inhA o en la región de su promotor se RMP en escenarios clínicos.59,60 Estas cepas tenían un po-
asocian usualmente a un bajo nivel de resistencia (CMI = bre crecimiento en medios con base de huevo, pero crecían
0.2 − 1 μg/ml) y son menos frecuentes que las mutaciones mejor en presencia de la RMP. Las cepas dependientes de la
del katG (véase la Tabla).39,49 El M. tuberculosis resistente RMP muestran, en algunas características, similitudes con
a la INH que alberga mutaciones en el inhA podría tener las bacterias en forma de L. En el sentido estricto de la pala-
mutaciones adicionales en el katG, lo que le confiere niveles bra, estas cepas no son dependientes de la RMP, puesto que
mayores de resistencia a la INH.50 Las mutaciones en el todavía mostraban un crecimiento muy pobre en ausencia
inhA no solo causan resistencia a la INH, sino también con- de dicho medicamento. Esta es una diferencia con las cepas
fieren resistencia cruzada al medicamento estructuralmente estrictamente dependientes de la SM, que solo crecen en pre-
relacionado, la etionamida (ETH).45 En las cepas resistentes sencia de dicho medicamento. Las cepas dependientes de la
a la INH negativas para katG, las mutaciones en la región RMP no han sido ampliamente reportadas probablemente
del promotor del ahpC, que codifica una alquil hidroperóxi- debido a que las actuales prácticas de diagnóstico utilizan
do reductasa, que conlleva un incremento en la expresión únicamente medios libres de medicamentos. Estas cepas tie-
de la enzima, han sido observadas como una compensación nen mutaciones comunes y adicionales del gen del rpoB (B.
de la falta de catalasa-peroxidasa en dichas cepas.51,52 La Zhu, M. Zhong e Y. Zhang, observaciones inéditas). Las cir-
sobreexpresión del AphC no parece conferir una resistencia cunstancias bajo las cuales las cepas dependientes de la RMP
significativa a la INH.53 Aproximadamente entre 10 y 25% surgen continúan siendo poco claras, pero usualmente sue-
de las cepas con bajo nivel de resistencia a la INH no tienen len ser TB-MDR y parecen desarrollarse ante el tratamiento
mutaciones en el katG o en el inhA,49 y ello puede deberse repetido con rifamicinas en pacientes tratados previamente.
al / a los nuevo(s) mecanismo(s) de resistencia. Las muta- El uso continuado de rifamicinas en el tratamiento de pa-
ciones en el mshA, que codifica una enzima involucrada en cientes que presentan cepas dependientes de la RMP puede
la biosíntesis del micotiol, han mostrado recientemente que empeorar la enfermedad (M. Zhong e Y. Zhang, observacio-
confieren una resistencia a la INH y al ETH en cepas in vi- nes inéditas). Sería de interés poder determinar el mecanismo
tro del M. tuberculosis,54 pero su rol en la resistencia clínica de dependencia de la RMP y evaluar el rol de dichas cepas en
continúa pendiente de ser demostrado. los fracasos de tratamiento.
Rifampicina Pirazinamida
La RMP es un medicamento de primera línea para el trata- La PZA es un medicamento de primera línea importante que
miento de la TB. La RMP es bactericida para el M. tubercu- se emplea junto con la INH y la RMP. La PZA juego un rol
losis, con una CMI que varía entre 0.05 y 1 μg/ml en medios único en el acortamiento del tratamiento de la TB de 9-12
sólidos o líquidos, pero la CMI es mayor en medios basados meses a 6 meses debido a que mata a una población de
en huevos (CMI = 2.5 – 10 μg/ml). Las cepas con CMI < 1 bacilos persistentes en lesiones con pH ácido que otros me-
μg/ml en medios líquidos o de agar o CMI < 40 μg/ml en dicamentos no pueden matar.55
medio Löwenstein-Jensen (LJ) se consideran susceptibles a La PZA es un medicamento antituberculoso poco conven-
la RMP. La RMP es activa tanto contra los bacilos en la cional y paradójico que tiene una alta actividad esterilizante
fase de crecimiento y en la fase estacionaria con actividad in vivo,23 pero carece de actividad en contra de los bacilos
metabólica baja. Esta última actividad se relaciona con su tuberculosos en condiciones de cultivo normal con un pH
actividad altamente esterilizada in vivo, que se correlaciona casi neutro.61 La PZA es únicamente activa en contra del
con su habilidad para acortar el tratamiento de la TB de 12- M. tuberculosis a un pH ácido (por ejemplo, 5.5).62 Incluso
18 meses a 9 meses.55 en pH ácido (5.5), la actividad de la PZA es bastante pobre,
La RMP interfiere con la síntesis del ARN al unirse a la con una CMI dentro del rango de 6.25–50 μg/ml.23 La acti-
subunidad β de la ARN polimerasa. La ARN polimerasa es vidad de la PZA mejora bajo condiciones de poco oxígeno o
un oligómero que consiste de un núcleo enzimático formado anaeróbicas63 y mediante agentes que comprometen el esta-
por cuatro cadenas α2ββ′ en asociación con la subunidad σ do de energía de la membrana, tales como ácidos débiles64
para iniciar específicamente la trascripción de los promoto- e inhibidores de energía, tales como la DCCD (diciclohexil-
res. El sitio de unión de la RMP está ubicado antes del centro carbodiimida), la azida y la rotenona.65
catalítico y bloquea físicamente la elongación de la cadena La PZA es un profármaco que requiere ser convertido a su
1324 Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias
forma activa, el ácido pirazinoico (POA, por sus siglas en in- Etambutol
glés), a través de la enzima pirazinamidasa / nicotinamidasa El EMB [(S,S′)-2,2′(etilendiamina)di-1-butanol] es un medi-
codificada por el gen pncA del M. tuberculosis.66 El POA que camento de primera línea que se emplea en combinación con
se produce intracelularmente alcanza la superficie celular a la INH, la RMP y la PZA para prevenir la emergencia de la
través de difusión pasiva y una expulsión defectuosa.67 El pH resistencia a los medicamentos. Las CMI del EMB para el
ácido extracelular facilita la formación del POA protonado M. tuberculosis se encuentran dentro del rango de 0.5–2 μg/
sin carga, que luego pasa a través de la membrana, causa la ml. El EMB es un agente bacteriostático que es activo para
acumulación del POA y altera el potencial de membrana en bacilos en crecimiento pero carece de efecto en bacilos que
el M. tuberculosis.65 El POA protonado introduce protones no se replican. El EMB interfiere con la biosíntesis del arabi-
a la célula y podría, eventualmente, causar una acidificación nogalactano de la pared celular.81 Este medicamento inhibe
citoplasmática y reducir la energía de la membrana al pro- la polimerización del arabinano del arabinogalactano y del
vocar el colapso de la fuerza motriz dependiente de proto- lipoarabinomanano de la pared celular, e induce la acumula-
nes, que afecta el transporte de membrana.65 El objetivo de ción del D-arabinofuranosil-P-decaprenol, un intermediario
la PZA se relaciona con el metabolismo de la energía de la en la biosíntesis del arabinano.82,83 Se ha propuesto que la
membrana,65 aunque el objetivo específico queda todavía arabinosil transferasa, codificada por el gen embB, una en-
por ser identificado. Se propuso a la Fas-I como objetivo de zima involucrada en la síntesis del arabinogalactano, sea el
la PZA,68 pero se ha cuestionado su validez.69 Para mayor objetivo del EMB en el M. tuberculosis84 y M. avium.85 En el
información sobre la PZA véase el estudio realizado por M. tuberculosis, el embB está organizado en un operón con
Zhang y Mitchison.23 el embC y el embA en el orden embCAB. El embC, embB y
Las cepas de M. tuberculosis resistentes a la PZA pierden embA comparten más del 65% de identidad aminoacídica
la actividad de la pirazinamidasa / nicotinamidasa.70 Hemos entre ellos y se prevé que codifican proteínas transmembra-
clonado el pncA66 del M. tuberculosis y demostrado que na.84
la actividad defectuosa de la pirazinamidasa debida a mu- Las cepas resistentes al EMB tienen CMI > 7,5 μg/ml.86 Las
taciones del gen pncA es la causa principal de resistencia a mutaciones para hacerse resistentes al EMB tienen lugar a
la PZA.66,71,72 Posteriormente, otros estudios diferentes han una frecuencia de 10−5. Las mutaciones en el operón emb-
confirmado nuestros hallazgos.20,73–80 CAB, en particular en el embB, y ocasionalmente en el embC,
Las mutaciones del pncA son altamente diversas y se encuen- son responsables de la resistencia a la EMB.84 La mutación
tran altamente dispersas a lo largo del gen, que es único para del codón embB 306 es la más frecuente en aislamientos clí-
la resistencia a la PZA. Pese a la distribución altamente di- nicos resistentes a EMB, que llegan a representar hasta un
versa y dispersa de las mutaciones del pncA, hay cierto grado 68% de las cepas resistentes.87,88 Algunos informes inconsis-
de agrupamiento en tres regiones del PncA, la 3–17, la 61–85 tentes han sugerido que la mutación del EmbB306 no está
y la 132–142.71,75 La mayoría de cepas de M. tuberculo- involucrada en la resistencia al EMB,89–92 pero se le asocia al
sis resistentes a la PZA (72–97%) tienen mutaciones en el desarrollo de resistencia a otros medicamentos, incluyendo
pncA;20,71–78 sin embargo, algunas cepas resistentes no tienen la TB-MDR.90,91,93 Esta discrepancia se resolvió recientemen-
mutaciones en este gen. Un tipo de dichas cepas es la pirazi- te mediante la evaluación cuidadosa del rol de las mutacio-
namidasa negativa, con un nivel alto de resistencia,72,75,76 que nes individuales que causan las sustituciones de aminoácidos
puede deberse a mutaciones en un gen regulatorio no defini- en la resistencia al EMB empleando la mutagénesis dirigida
do del pncA. Otra clase de dichas cepas tiene un bajo nivel a un sitio específico y el intercambio de alelos en el M. tu-
de resistencia (CMI = 200–300 μg/ml, con una resistencia berculosis.94 Se encontró que algunas mutaciones que llevan
límite de 100 μg/ml de PZA) y una actividad positiva de la a determinados cambios de aminoácidos realmente causan
pirazinamidasa sin mutaciones del pncA; su mecanismo de la resistencia al EMB, mientras que las sustituciones de otros
resistencia aún no ha sido determinado. El menor porcen- aminoácidos tienen poco efecto en la resistencia al EMB.94
taje de cepas resistentes a la PZA con mutaciones del pncA Sin embargo, aproximadamente el 35% de las cepas resis-
(por ejemplo, 72%)73 reportado en algunos estudios podría tentes al EMB (CMI < 10 μg/ml) no tienen mutaciones del
deberse a una resistencia falsa causada por problemas cono- embB,95 lo que sugiere que puede haber otros mecanismos
cidos de la susceptibilidad a PZA.23 de resistencia al EMB. Se requieren otros estudios para iden-
La PZA es activa solo contra organismos del complejo M. tificar nuevos posibles mecanismos de resistencia al EMB.
tuberculosis (M. tuberculosis, M. africanum y M. microti),
pero no contra el M. bovis debido a una mutación caracte- Aminoglucósidos (estreptomicina, kanamicina / amikacina
rística en su gen pncA.66 Las cepas de M. bovis, incluyendo el / capreomicina)
bacilo Calmette-Guérin (BCG), son naturalmente resistentes La SM es un antibiótico aminoglucósido que es activo con-
a la PZA y carecen de la enzima pirazinamidasa; estas carac- tra una variedad de especies bacteriales, incluyendo el M.
terísticas se emplean comúnmente para diferenciar el M. bo- tuberculosis. La SM mata activamente a los bacilos tubercu-
vis del M. tuberculosis. La resistencia natural a la PZA en el losos en crecimiento con CMI de 2 – 4 μg/ml,86 pero es inac-
M. bovis y al BCG se debe a una mutación de un solo punto tiva contra los bacilos que no se encuentran en crecimiento
de ‘C’ a ‘G’ en la posición del nucleótido 169 del gen pncA o intracelulares.55 La SM inhibe la síntesis de proteínas a
comparado con la secuencia del gen pncA del M. tubercu- través de la unión a la subunidad 30S del ribosoma bacte-
losis, causando una sustitución aminoacídica en la posición riano, lo que causa una mala interpretación del mensaje del
57
de la secuencia del PncA.66 Sin embargo, la correlación ARNm durante la traducción.96 El sitio de acción de la SM
entre la actividad de la pirazinamidasa y la susceptibilidad es la subunidad 30S del ribosoma en la proteína ribosomal
de la PZA no es cierta en otras especies micobacterianas na- S12 y el ARNr 16S. La resistencia a la SM es causada por
turalmente resistentes a la PZA, cuya resistencia intrínseca las mutaciones en la proteína S12 codificada por el gen rpsL
a la PZA se debe principalmente a un mecanismo altamente y el ARNr 16S codificado por el gen rrs.97 Las mutaciones
activo de expulsión del POA .67
Mecanismos de resistencia a los medicamentos contra la TB 1325
en los genes rpsL y rrs son el principal mecanismo de re- muerte microbiana. La ADN girasa es una proteína A2B2
sistencia a la SM,97–99 que totalizan aproximadamente 50% tetramérica. La subunidad A transporta el sitio activo de
y 20%, respectivamente, de cepas resistentes a la SM.97–99 ruptura-unión, mientras que la subunidad B promueve la hi-
La mutación más común en el rpsL es una sustitución en el drólisis de la adenosín trifosfato. El M. tuberculosis tiene el
codón 43 de lisina a arginina,97–99 que causa un alto nivel gyrA y el gyrB que codifica respectivamente las subunidades
de resistencia a la SM. También es común la mutación en el A y B.110 Se ha encontrado que una región conservada, la
codón 88.97–99 Las mutaciones del gen rrs tiene lugar en los región que determina la resistencia a las quinolonas (QRDR,
bucles del ARNr 16S y se agrupan en dos regiones alrededor por sus siglas en inglés) del gyrA (320 bp) y del gyrB (375
de los nucleótidos 530 y 915.97–99 Las cepas de M. tubercu- bp), es un área muy importante involucrada en la exhibi-
losis resistentes a la SM y dependientes de la SM parecen ción de la resistencia a las FQ en el M. tuberculosis.110 Se
ser causadas por una inserción de ‘C’ en el bucle 530.100 Sin han identificado mutaciones dentro de la QRDR del gyrA
embargo, aproximadamente 20–30% de las cepas resistentes en cepas de M. tuberculosis clínicamente aisladas y selec-
a la SM con nivel de resistencia (CMI < 32 μg/ml) carecen cionadas en el laboratorio, ampliamente agrupadas en los
de mutaciones en los genes rpsL o rrs,101 lo que indica que codones 90, 91 y 94110–114 y con el Asp94 relativamente
hay otro(s) mecanismo(s) de resistencia. Recientemente, se frecuente.112,115 Otras cepas importantes involucradas inclu-
ha descubierto que una mutación en el gen gidB, que codifica yeron también los codones 74, 83 y 87.111,115,116 Se conside-
una 7-metilguanosina (m(7)G) metiltransferasa conservada ra que la mutación en el codón 95 es un polimorfismo que
y específica para el ARNr 16S, causa un bajo nivel de resis- no está involucrado en la resistencia a las quinolonas.117 El
tencia a la SM en 33% de M. tuberculosis aislados.102 Un involucramiento del codón 88 es menos común.118 Para ce-
estudio posterior mostró que, mientras el cambio del L16R pas clínicamente aisladas, la ocurrencia de las mutaciones
es un polimorfismo que no está involucrado en la resistencia del gyrB parece ser mucho más rara.113,114,119 Generalmente,
a la SM, parece que otras mutaciones en el gidB están invo- se requieren dos mutaciones en el gyrA o mutaciones con-
lucradas en la resistencia a la SM de bajo nivel.103 Además, comitantes en el gyrA y en el gyrB para desarrollar niveles
algo de la resistencia a la SM de bajo nivel parece ser causa- mayores de resistencia.110,120
da por un incremento en la expulsión puesto que los inhibi- También se ha demostrado que la frecuencia de mutaciones
dores de las bombas de expulsión causaron un incremento que confiere la resistencia a las FQ en el M. tuberculosis y
de la sensibilidad a la SM, pese a que el mecanismo exacto la distribución de los alelos de resistencia seleccionados de-
debe aún ser identificado.103 penden posiblemente de la concentración de FQ.121 La selec-
La kanamicina (KM) y su derivado, la amikacina (AMK), ción a una concentración baja de FQ produjo muchas cepas
son también inhibidores de la síntesis de proteínas a través mutantes con un bajo nivel de resistencia. Ninguna contenía
de la modificación de las estructuras ribosomales en el ARNr mutaciones en la QRDR del gyrA, el objetivo principal del
16S.104,105 Las mutaciones en la posición 1400 del ARNr 16S medicamento. Sin embargo, al incrementarse la presión de
(rrs) se asocian con un alto nivel de resistencia a la KM y selección, una variedad de alteraciones en el gyrA se vuelve
a la AMK.104,105 La CPM es un antibiótico polipéptido. Se frecuente. Altas concentraciones de FQ redujeron la variedad
demostró que un gen denominado tlyA que codifica la me- a unos cuantos tipos y, finalmente, se reveló una concentra-
tiltransferasa del ARNr está involucrado en la resistencia a ción a la cual ninguna cepa mutante se recuperó; esto se de-
la CPM.106 La metiltransferasa del ARNr modifica el nucleó- nomina concentración de prevención de cepas mutantes.121
tido C1409 en la hélice 44 del ARNr 16S y el nucleótido Es de gran interés notar que se encontró que el porcenta-
C1920 en la hélice 69 del ARNr 23S.107 Se puede observar je de cepas clínicamente aisladas de M. tuberculosis resis-
una resistencia cruzada variable entre la KM, la AMK, la tentes a las FQ con mutaciones discernibles en el gyr varía
CPM o la viomicina (VM).47 Las cepas mutantes resistentes marcadamente en diferentes estudios: < 50% en algunos de
a la CPM y a la VM podrían tener mutaciones en el gen tlyA ellos,112,114,119 con un extremo de 2%,114 y ≥ 50% en mu-
y en el C1402T o G1484T del gen rrs, mientras que las ce- chos otros,113,115,116,122,123 con un extremo que se aproxima
pas mutantes resistentes a la CPM, pero no a la VM, podría al 100%.116,123 Algunas de las posibles explicaciones de
tener una mutación en el A1401G del gen rrs.108 Las cepas la varianza observada podrían incluir las diferencias en la
mutantes con una mutación en el A1401G podría causar re- metodología de detección molecular utilizada,110,123 espe-
sistencia a la KM y a la CPM, pero no a la VM.108 Las cepas cialmente en relación con la extensión de la cobertura del
mutantes resistentes a la CPM, la KM y la VM podrían tener genoma – ya sea la QRDR o, más allá, en el gyrA, así como
una mutación en el sitio C1402T o en el sitio G1484T del para el gyrB. La definición de resistencia a las FQ en el M.
gen rrs.108 Podrían tener lugar múltiples mutaciones del gen tuberculosis (CMI de la ofloxacina ≥ 2 μg/ml vs. ≥ 4 μg/ml)
rrs en una sola cepa, lo que le confiere una resistencia cruza- (algunas cepas con bajo nivel de resistencia a las quinolo-
da entre estos agentes.108 Las cepas resistentes a la SM son nas pueden ser falsos resistentes);111,112 y, tal vez, otros
usualmente todavía susceptibles a la KM y a la AMK. mecanismos subyacentes responsables de la resistencia mi-
cobacteriana a las FQ, tales como la disminución de la per-
meabilidad de la pared celular al medicamento, la bomba de
Fluoroquinolonas expulsión de medicamentos, el secuestro farmacológico o, tal
Las topoisomerasas del ADN son un conjunto diverso de en- vez, incluso, la inactivación de medicamentos.109 Reciente-
zimas esenciales responsables de mantener los cromosomas mente se identificó un nuevo mecanismo de resistencia a las
en un estado topológico adecuado. En la célula, las topoiso- quinolonas mediada por el MfpA.124 El MfpA es un miem-
merasas regulan el superenrollamiento del ADN y desenreda bro de la familia de proteínas de pentapéptidos repetidos del
las cadenas de ácidos nucleicos enredadas para satisfacer las M. tuberculosis, cuya expresión causa resistencia a las FQ. El
necesidades de replicación y transcripción.109 En la mayo- MfpA se une a la ADN girasa e inhibe su actividad en forma
ría de especies bacterianas, las FQ inhiben la ADN girasa de una imitación del ADN, que explica su efecto inhibitorio
(topoisomerasa II) y la topoisomerasa IV, que resulta en la sobre la ADN girasa y la resistencia a las quinolonas.124
1326 Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias
El operón Rv2686c-Rv2687c-Rv2688c del M. tuberculosis, dicamentos y, finalmente, una detección más eficaz de la
que codifica un transportador con dominio de unión a ATP resistencia a medicamentos. La mejora en la comprensión
tipo casete (transportador ABC), ha mostrado que confiere de los mecanismos de resistencia a los medicamentos en el
una resistencia a la ciprofloxacina y, en menor escala, a la M. tuberculosis podría ser propicia para acelerar el desa-
norfloxacina, la moxifloxacina y el esparfloxacino en el M. rrollo de estas nuevas estrategias para el control de la TB
smegmatis.125 Se encontró que el nivel de resistencia dismi- resistente a medicamentos. Sin embargo, el fortalecimiento
nuyó en presencia de los inhibidores de la bomba de expul- de los programas de control de TB actuales a nivel mundial
sión, tales como la reserpina y el verapamilo. Sin embargo, debe continuar manteniéndose. El monitoreo adecuado de
todavía debe determinarse si las cepas aisladas clínicamente la resistencia a medicamentos, especialmente la TB-MDR /
elaboran el MfpA o el operón Rv2686c-Rv2687c-Rv2688c TB-XDR en pacientes nuevos y su transmisión, la caracte-
para desarrollar resistencia clínica a las quinolonas. rización molecular de las cepas resistentes a medicamentos
Los mecanismos alternativos que explican la resistencia del y el análisis del estado inmune y sensibilidad genética de los
M. tuberculosis a las FQ están posiblemente asociados con pacientes son también necesarios para tratar el problema de
niveles menores de resistencia, a diferencia de aquellos debi- la adaptabilidad, virulencia y transmisibilidad de las cepas
dos a las mutaciones en el gyr.112 Sin embargo, cuando estos de M. tuberculosis resistentes a medicamentos.
mecanismos alternativos coexisten con las mutaciones en el
gyr, se puede anticipar que la resistencia mostrada es consi-
derable. Además, se ha sugerido que, en lo concerniente a Agradecimientos
la resistencia del M. tuberculosis a las FQ, las mutaciones YZ fue apoyado por la beca AI44063 del Instituto Nacional
genéticas subyacentes pueden mostrar una disparidad signi- de Salud y el Programa de Becas de Changjiang.
ficativa en diferentes regiones geográficas.114
Referencias
Etionamida / protionamida y tioamidas 1. Zignol M, Hosseini M S, Wright A, et al. Global inc
La ETH (2-etilisonicotinamida) es un derivado del ácido iso- dence of multidrug-resistant tuberculosis. J Infect Dis
nicotínico y es un bactericida sólo contra el M. tuberculo- 2006; 194: 479–485.
sis, el M. avium-intracellulare y el M. leprae. Las CMI de la 2. World Health Organization. Anti-tuberculosis drug
ETH para el M. tuberculosis son 0.5–2 μg/ml en un medio resistance in the world. Report no. 4. WHO/HTM/
líquido, 2.5–10 μg/ml en agar 7H11 y 5–20 μg/ml en medio TB/2008.394. Geneva, Switzerland: WHO, 2008.
LJ. Al igual que la INH, la ETH es también un profárma- http://www.who.int/tb/publications/2008/drs_
co que es activado por la EtaA / EthA (una monooxigena- report4_26feb08.pdf Accessed July 2009.
sa)126,127 e inhibe el mismo objetivo que la INH, la InhA de la 3. Zhang Y. The magic bullets and tuberculosis drug tar-
ruta de síntesis de los ácidos micólicos.45 La protionamida gets. Ann Rev Pharmacol Toxicol 2005; 45: 529–564.
(PTH, 2-etil-4-piridinacarbotioamida) tiene una estructura y 4. Ling D I, Zwerling A A, Pai M. GenoType MTBDR as-
actividad casi idéntica a las de la ETH. La EtaA o EthA es says for the diagnosis of multidrug-resistant tuberculo-
un flavín adenín dinucleótido (FAD) que contiene la enzima sis: a metaanalysis. Eur Respir J 2008; 32: 1165–1174.
que oxida la ETH hasta el óxido de azufre correspondiente, 5. Chang K, Yew W, Zhang Y. A systematic review of rapid
que posteriormente se oxida a 2-etil-4-amidopiridina, presu- drug susceptibility tests for multidrug-resistant tubercu-
miblemente vía el intermediario de ácido sulfónico oxidado losis using rifampicin-resistance as a surrogate. Expert
inestable.128 La EtaA activa también la tioacetazona, tiocarli- Opin Med Diagn 2009; 3: 99–122.
da, tiobenzamida y, tal vez, otros medicamentos pertenecien- 6. Vareldzis B P, Grosset J, de Kantor I, et al. Drug-resis-
tes a las tioamidas,128 lo que explica la resistencia cruzada tant tuberculosis: laboratory issues. World Health Or-
entre la ETH y la tioacetazona, tiocarlida y otras tioamidas ganization recommendations. Tubercle Lung Dis 1994;
y tioureas.129 Las mutaciones en la enzima EtaA / EthA acti- 75: 1–7.
vadora del medicamento126,127 causan resistencia a la ETH y 7. Hong Kong Chest Service/British Medical Research
a otras tioamidas. Además, las mutaciones en la diana InhA Council. Five-year follow-up of a controlled trial of five
confieren resistencia tanto a la ETH como a la INH. 6-month regimens of chemotherapy for pulmonary tu-
berculosis. Am Rev Respir Dis 1987; 136: 1339–1342.
EPÍLOGO 8. Hong Kong Chest Service/British Medical Research
Council. Controlled trial of 2, 4 and 6 months of pyra-
Para afrontar el desafío impuesto por la TB-MDR y la TB- zinamide in 6 month, three-times-weekly regimens for
XDR a nivel mundial, se requiere una gran inyección mo- smear-positive pulmonary tuberculosis, including an as-
netaria y un amplio desarrollo de recursos humanos para sessment of a combined preparation of isoniazid, rifam-
prevenir y gestionar estas formidables posibilidades de re- pin and pyrazinamide. Am Rev Respir Dis 1991; 143:
sistencia a los medicamentos. Entre las prioridades de res- 700–706.
puesta ante esta situación, la detección rápida de resistencia 9. Caminero J A. Likelihood of generating MDR-TB and
a medicamentos antituberculosos, el uso de regímenes de XDRTB under adequate National Tuberculosis Con-
tratamiento adecuados y el desarrollo de nuevos medica- trol Programme implementation. Int J Tuberc Lung Dis
mentos son de suma importancia. Los recientes avances en 2008; 12: 869–877.
la secuenciación de alto rendimiento del ADN permitirán la 10. Davidson P T. Drug resistance and the selection of the-
secuenciación de todo el genoma de cepas únicas resistentes rapy for tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1987; 136:
a medicamentos con una mucho mayor rapidez y a un costo 255–257.
significativamente menor, lo que facilitará la identificación 11. Joint Tuberculosis Committee of the British Thoracic
de mecanismos nuevos y desconocidos de resistencia a me- Society. Chemotherapy and management of tubercu-
losis in the United Kingdom: recommendations 1998.
Mecanismos de resistencia a los medicamentos contra la TB 1327
Thorax 1998; 53: 536–548. 28. Leimane V, Riekstina V, Holtz T H, et al. Clinical outco-
12. Mitchison D A, Nunn A J. Infl uence of initial drug re- me of individualised treatment of multidrug-resistant
sistance on the response to short-course chemotherapy tuberculosis in Latvia: a retrospective cohort study.
of pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1986; Lancet 2005; 365: 318–326.
133: 423–430. 29. Huang T S, Kunin C M, Shin-Jung Lee S, et al. Trends
13. Barnes P F, Bloch A B, Davidson P T, et al. Tuberculosis in fluoroquinolone resistance of Mycobacterium tuber-
in patients with human immunodeficiency virus infec- culosis complex in a Taiwanese medical centre: 1995–
tion. N Engl J Med 1991; 324: 1644–1650. 2003. J Antimicrob Chemother 2005; 56: 1058–1062.
14. Centers for Disease Control and Prevention. Treatment 30. Park I N, Hong S B, Oh Y M, et al. Impact of short-term
of tuberculosis, American Thoracic Society, CDC, and exposure to fl uoroquinolones on ofloxacin resistance
Infectious Diseases Society of America. MMWR 2003; in HIV-negative patients with tuberculosis. Int J Tuberc
52 (RR-11): 1–77. Lung Dis 2007; 11: 319–324.
15. Vernon A, Burman W, Benator D, et al. Acquired ri- 31. Ginsburg A S, Hooper N, Parrish N, et al. Fluoroquino-
famycin monoresistance in patients with HIV-related lone resistance in patients with newly diagnosed tuber-
tuberculosis treated with once-weekly rifapentine and culosis. Clin Infect Dis 2003; 37: 1448–1452.
isoniazid. Tuberculosis Trials Consortium. Lancet 1999; 32. Wang J Y, Hsueh P R, Jan I S, et al. Empirical treatment
353: 1843–1847. with a fluoroquinolone delays the treatment for tuber-
16. Traore H, Fissette K, Bastian I, et al. Detection of rifam- culosis and is associated with a poor prognosis in ende-
picin resistance in Mycobacterium tuberculosis isolates mic areas. Thorax 2006; 61: 903–908.
from diverse countries by a commercial line probe assay 33. Sterling T R. The WHO/IUATLD diagnostic algorithm
as an initial indicator of multidrug resistance. Int J Tu- for tuberculosis and empiric fluoroquinolone use: po-
berc Lung Dis 2000; 4: 481–484. tential pitfalls. Int J Tuberc Lung Dis 2004; 8: 1396–
17. Espinal M A, Kim S J, Suarez P G, et al. Standard short- 1400.
course chemotherapy for drug-resistant tuberculosis: 34. Grimaldo E R, Tupasi T E, Rivera A B, et al. Increased
treatment outcomes in 6 countries. JAMA 2000; 283: resistance to ciprofloxacin and ofloxacin in multidrug-
2537–2545. resistant Mycobacterium tuberculosis isolates from pa-
18. Becerra M C, Freeman J, Bayona J, et al. Using treatment tients seen at a tertiary hospital in the Philippines. Int J
failure under effective directly observed short-course Tuberc Lung Dis 2001; 5: 546–550.
chemotherapy programs to identify patients with multi- 35. Agrawal D, Udwadia Z F, Rodriguez C, et al. Increasing
drug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2000; incidence of fluoroquinolone-resistant Mycobacterium
4: 108–114. tuberculosis in Mumbai, India. Int J Tuberc Lung Dis
19. World Health Organization. Guidelines for the pro- 2009; 13: 79–83.
grammatic management of drug-resistant tuberculo- 36. Migliori G B, Lange C, Centis R, et al. Resistance to
sis. WHO/HTM/TB/ 2006.361. Geneva, Switzerland: secondline injectables and treatment outcomes in multi-
WHO, 2006. drug-resistant and extensively drug-resistant tuberculo-
20. Louw G E, Warren R M, Donald P R, et al. Frequency sis cases. Eur Respir J 2008; 31: 1155–1159.
and implications of pyrazinamide resistance in mana- 37. Kim D H, Kim H J, Park S K, et al. Treatment outco-
ging previously treated tuberculosis patients. Int J Tu- mes and long-term survival in patients with extensively
berc Lung Dis 2006; 10: 802–807. drug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med
21. Hanif M, Malik S, Dhingra V K. Acquired drug resis- 2008; 178: 1075–1082.
tance pattern in tuberculosis cases at the State Tubercu- 38. Zhang Y, Heym B, Allen B, et al. The catalase-peroxi-
losis Centre, Delhi, India. Int J Tuberc Lung Dis 2009; dase gene and isoniazid resistance of Mycobacterium
13: 74–78. tuberculosis. Nature 1992; 358: 591–593.
22. Migliori G B, Besozzi G, Girardi E, et al. Clinical and 39. Zhang Y, Telenti A. Genetics of drug resistance in My-
operational value of the extensively drug-resistant tu- cobacterium tuberculosis. In: Hatfull G, Jacobs W R,
berculosis definition. Eur Respir J 2007; 30: 623–626. eds. Molecular genetics of mycobacteria. Washington
23. Zhang Y, Mitchison D. The curious characteristics of DC, USA: ASM Press, 2000: pp 235–254.
pyrazinamide: a review. Int J Tuberc Lung Dis 2003; 40. Shoeb H A, Bowman B U Jr, Ottolenghi A C, et al. Pe-
7: 6–21. roxidasemediated oxidation of isoniazid. Antimicrob
24. Yew W W, Chan C K, Chau C H, et al. Outcomes of Agents Chemother 1985; 27: 399–403.
patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculo- 41. Timmins G S, Master S, Rusnak F, et al. Nitric oxide
sis treated with ofl oxacin/levofl oxacin-containing regi- generated from isoniazid activation by KatG: sour-
mens. Chest 2000; 117: 744–751. ce of nitric oxide and activity against Mycobacterium
25. Chan E D, Laurel V, Strand M J, et al. Treatment and tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:
outcome analysis of 205 patients with multidrug-re- 3006–3009.
sistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2004; 42. Rozwarski D A, Grant G A, Barton D H, et al. Mo-
169: 1103–1109. dification of the NADH of the isoniazid target (InhA)
26. Chiang C Y, Enarson D A, Yu M C, et al. Outcome of from Mycobacterium tuberculosis. Science 1998; 279:
pulmonary multidrug-resistant tuberculosis: a 6-yr fo- 98–102.
llow-up study. Eur Respir J 2006; 28: 980–985. 43. Rawat R, Whitty A, Tonge P J. The isoniazid-NAD ad-
27. Park S K, Lee W C, Lee D H, et al. Self-administered, duct is a slow, tight-binding inhibitor of InhA, the My-
standardized regimens for multidrug-resistant tubercu- cobacterium tuberculosis enoyl reductase: adduct affi
losis in South Korea. Int J Tuberc Lung Dis 2004; 8: nity and drug resistance. Proc Natl Acad Sci USA 2003;
361–368. 100: 13881–13886.
1328 Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias
44. Johnsson K, King D S, Schultz P G. Studies on the me- 1990; 65: 569–574. [Japanese]
chanism of action of isoniazid and ethionamide in the 60. Zhong M, Wang Y, Sun C, et al. [Growth of rifampin-
chemotherapy of tuberculosis. J Am Chem Soc 1995; dependent Mycobacterium tuberculosis in conditions
117: 5009–5010. without rifampin]. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi
45. Banerjee A, Dubnau E, Quemard A, et al. inhA, a gene 2002; 25: 588–590. [Chinese]
encoding a target for isoniazid and ethionamide in My- 61. Tarshis M S, Weed W A Jr. Lack of signifi cant in vitro
cobacterium tuberculosis. Science 1994; 263: 227–230. sensitivity of Mycobacterium tuberculosis to pyrazi-
46. Argyrou A, Jin L, Siconilfi -Baez L, et al. Proteome-wide namide on three different solid media. Am Rev Tuberc
profiling of isoniazid targets in Mycobacterium tuber- 1953; 67: 391–395.
culosis. Biochemistry 2006; 45: 13947–13953. 62. McDermott W, Tompsett R. Activation of pyrazinami-
47. Winder F. Mode of action of the antimycobacterial de and nicotinamide in acidic environment in vitro. Am
agents and associated aspects of the molecular biology Rev Tuberc 1954; 70: 748–754.
of mycobacteria. In: Ratledge C, Stanford J, eds. The 63. Wade M M, Zhang Y. Anaerobic incubation conditions
biology of mycobacteria. Vol I. New York, NY, USA: enhance pyrazinamide activity against Mycobacterium
Academic Press, 1982: pp 354–438. tuberculosis. J Med Microbiol 2004; 53: 769–773.
48. Middlebrook G. Isoniazid resistance and catalase acti- 64. Wade M M, Zhang Y. Effects of weak acids, UV and
vity of tubercle bacilli. Am Rev Tuberc 1954; 69: 471– proton motive force inhibitors on pyrazinamide activity
472. against Mycobacterium tuberculosis in vitro. J Antimi-
49. Hazbon M H, Brimacombe M, Bobadilla del Valle M, crob Chemother 2006;58: 936–941.
et al. Population genetics study of isoniazid resistance 65. Zhang Y, Wade M M, Scorpio A, et al. Mode of action
mutations and evolution of multidrug-resistant Myco- of pyrazinamide: disruption of Mycobacterium tuber-
bacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother culosis membrane transport and energetics by pyrazi-
2006; 50: 2640–2649. noic acid. J Antimicrob Chemother 2003; 52: 790–795.
50. Heym B, Alzari P M, Honore N, et al. Missense muta- 66. Scorpio A, Zhang Y. Mutations in pncA, a gene enco-
tions in the catalase-peroxidase gene, katG, are associa- ding pyrazinamidase/nicotinamidase, cause resistance
ted with isoniazid resistance in Mycobacterium tuber- to the antituberculous drug pyrazinamide in tubercle
culosis. Mol Microbiol 1995; 15: 235–245. bacillus. Nat Med 1996; 2: 662–667.
51. Deretic V, Philipp W, Dhandayuthapani S, et al. Myco- 67. Zhang Y, Scorpio A, Nikaido H, et al. Role of acid pH
bacterium tuberculosis is a natural mutant with an in- and deficient efflux of pyrazinoic acid in unique suscep-
activated oxidative stress regulatory gene: implications tibility of Mycobacterium tuberculosis to pyrazinamide.
for sensitivity to isoniazid. Mol Microbiol 1995; 17: J Bacteriol 1999; 181: 2044–2049.
889–900. 68. Zimhony O, Cox J S, Welch J T, et al. Pyrazinamide in-
52. Sherman D R, Sabo P J, Hickey M J, et al. Disparate hibits the eukaryotic-like fatty acid synthetase I (FASI)
responses to oxidative stress in saprophytic and patho- of Mycobacterium tuberculosis. Nat Med 2000; 6:
genic mycobacteria. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 1043–1047.
6625–6629. 69. Boshoff H I, Mizrahi V, Barry C E III. Effects of pyrazi-
53. Heym B, Stavropoulos E, Honore N, et al. Effects of namide on fatty acid synthesis by whole mycobacterial
overexpression of the alkyl hydroperoxide reducta- cells and purified fatty acid synthase I. J Bacteriol 2002;
se AhpC on the virulence and isoniazid resistance of 184: 2167–2172.
Mycobacterium tuberculosis. Infect Immun 1997; 65: 70. Konno K, Feldmann F M, McDermott W. Pyrazinamide
1395–1401. susceptibility and amidase activity of tubercle bacilli.
54. Vilcheze C, Av-Gay Y, Attarian R, et al. Mycothiol Am Rev Respir Dis 1967; 95: 461–469.
biosynthesis is essential for ethionamide susceptibility 71. Scorpio A, Lindholm-Levy P, Heifets L, et al. Charac-
in Mycobacterium tuberculosis. Mol Microbiol 2008; terization of pncA mutations in pyrazinamide-resistant
69: 1316–1329. Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Che-
55. Mitchison D A. The action of anti-tuberculosis drugs mother 1997; 41: 540–543.
in short course chemotherapy. Tubercle 1985; 66: 219– 72. Cheng S J, Thibert L, Sanchez T, et al. pncA mutations
225. as a major mechanism of pyrazinamide resistance in
56. Telenti A, Imboden P, Marchesi F, et al. Detection of Mycobacterium tuberculosis: spread of a monoresis-
rifampicin-resistance mutations in Mycobacterium tu- tant strain in Quebec, Canada. Antimicrob Agents Che-
berculosis. Lancet 1993; 341: 647–650. mother 2000; 44: 528–532.
57. Bodmer T, Zurcher G, Imboden P, et al. Mutation posi- 73. Sreevatsan S, Pan X, Zhang Y, et al. Mutations asso-
tion and type of substitution in the beta-subunit of the ciated with pyrazinamide resistance in pncA of Myco-
RNA polymerase influence in-vitro activity of rifamy- bacterium tuberculosis complex organisms. Antimicrob
cins in rifampicin-resistant Mycobacterium tuberculo- Agents Chemother 1997; 41: 636–640.
sis. J Antimicrob Chemother 1995; 35: 345–348. 74. Hirano K, Takahashi M, Kazumi Y, et al. Mutation in
58. Williams D L, Spring L, Collins L, et al. Contribution pncA is a major mechanism of pyrazinamide resistan-
of rpoB mutations to development of rifamycin cross- ce in Mycobacterium tuberculosis. Tubercle Lung Dis
resistance in Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob 1997; 78: 117–122.
Agents Chemother 1998; 42: 1853–1857. 75. Lemaitre N, Sougakoff W, Truffot-Pernot C, et al. Cha-
59. Nakamura M, Harano Y, Koga T. [Isolation of a strain racterization of new mutations in pyrazinamide-resis-
of M. tuberculosis which is considered to be rifampicin- tant strains of Mycobacterium tuberculosis and identifi
dependent, from a patient with long-lasted smear positi- cation of conserved regions important for the catalytic
ve and culture difficult (SPCD) mycobacteria]. Kekkaku activity of the pyrazinamidase PncA. Antimicrob Agents
Mecanismos de resistencia a los medicamentos contra la TB 1329
Chemother 1999; 43: 1761–1763. al. Role of embB codon 306 mutations in Mycobac-
76. Marttila H J, Marjamaki M, Vyshnevskaya E, et al. terium tuberculosis revisited: a novel association with
pncA mutations in pyrazinamide-resistant Mycobacte- broad drug resistance and IS6110 clustering rather than
rium tuberculosis isolates from northwestern Russia. ethambutol resistance. A ntimicrob Agents Chemother
Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 1764–1766. 2005; 49: 3794–3802.
77. Morlock G P, Crawford J T, Butler W R, et al. Pheno- 91. Shi R, Zhang J, Otomo K, et al. Lack of correlation
typic characterization of pncA mutants of Mycobacte- between embB mutation and ethambutol MIC in My-
rium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 2000; cobacterium tuberculosis clinical isolates from China.
44: 2291–2295. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51: 4515–4517.
78. Portugal I, Barreiro L, Moniz-Pereira J, et al. pncA mu- 92. Perdigao J, Macedo R, Ribeiro A, et al. Genetic cha-
tations in pyrazinamide-resistant Mycobacterium tu- racterization of the ethambutol resistance-determining
berculosis isolates in Portugal. Antimicrob Agents Che- region in Mycobacterium tuberculosis: prevalence and
mother 2004; 48: 2736–2738. signifi cance of embB306 mutations. Int J Antimicrob
79. Jureen P, Werngren J, Toro J C, et al. Pyrazinamide re- Agents 2009; 33: 334–338.
sistance and pncA gene mutations in Mycobacterium 93. Parsons L M, Salfi nger M, Clobridge A, et al. Phenoty-
tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52: pic and molecular characterization of Mycobacterium
1852–1854. tuberculosis isolates resistant to both isoniazid and
80. Mestdagh M, Fonteyne P A, Realini L, et al. Relation- ethambutol. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:
ship between pyrazinamide resistance, loss of pyrazi- 2218–2225.
namidase activity, and mutations in the pncA locus in 94. Safi H, Sayers B, Hazbon M H, et al. Transfer of embB
multidrug-resistant clinical isolates of Mycobacterium codon 306 mutations into clinical Mycobacterium tu-
tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: berculosis strains alters susceptibility to ethambutol,
2317–2319. isoniazid, and rifampin. Antimicrob Agents Chemother
81. Takayama K, Kilburn J. Inhibition of synthesis of ara- 2008; 52: 2027–2034.
binogalactan by ethambutol in Mycobacterium smeg- 95. Alcaide F, Pfyffer G E, Telenti A. Role of embB in natural
matis. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 1493– and acquired resistance to ethambutol in mycobacteria.
1499. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 2270–2273.
82. Mikusov K, Slayden R, Besra G, et al. Biogenesis of the 96. Davies J, Gorini L, Davis B. Misreading of RNA co-
mycobacterial cell wall and the site of action of etham- dewords induced by aminoglycoside antibiotics. Mol
butol. A ntimicrob Agents Chemother 1995; 39: 2484– Pharmacol 1965;1: 93–106.
2489. 97. Finken M, Kirschner P, Meier A, et al. Molecular basis
83. Wolucka B, McNeil M, de Hoffmann E, et al. Recogni- of streptomycin resistance in Mycobacterium tuber-
tion of the lipid intermediate for arabinogalactan/ara- culosis: alterations of the ribosomal protein S12 gene
binomannan biosynthesis and its relation to the mode and point mutations within a functional 16S ribosomal
of action of ethambutol on mycobacteria. J Biol Chem RNA pseudoknot. Mol Microbiol 1993; 9: 1239–1246.
1994; 269: 23328–23335. 98. Honore N, Cole S T. Streptomycin resistance in my-
84. Telenti A, Philipp W J, Sreevatsan S, et al. The emb ope- cobacteria. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:
ron, a unique gene cluster of Mycobacterium tubercu- 238–242.
losis involved in resistance to ethambutol. Nature Med 99. Nair J, Rouse D A, Bai G H, et al. The rpsL gene and
1997; 3: 567–570. streptomycin resistance in single and multiple drug-
85. Belanger A, Besra G, Ford M, et al. The embAB genes of resistant strains of Mycobacterium tuberculosis. Mol
Mycobacterium avium encode an arabinosyl transfera- Microbiol 1993; 10: 521–527.
se involved in cell wall arabinan biosynthesis that is the 100. Honore N, Marchal G, Cole S T. Novel mutation in
target for the antimycobacterial drug ethambutol. Proc 16S rRNA associated with streptomycin dependence in
Natl Acad Sci USA 1996; 93: 11919–11924. Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Che-
86. Heifets L, Desmond E. Clinical mycobacteriology labo- mother 1995; 39: 769–770.
ratory. In: Cole S, Eisenach K, McMurray D, Jacobs W 101. Cooksey R C, Morlock G P, McQueen A, et al. Cha-
Jr, eds. Tuberculosis and the tubercle bacillus. Washing- racterization of streptomycin resistance mechanisms
ton DC, USA: ASM Press, 2005: pp 49–70. among Mycobacterium tuberculosis isolates from pa-
87. Ramaswamy S V, Amin A G, Goksel S, et al. Molecu- tients in New York City. Antimicrob Agents Chemother
lar genetic analysis of nucleotide polymorphisms asso- 1996; 40: 1186–1188.
ciated with ethambutol resistance in human isolates of 102. Okamoto S, Tamaru A, Nakajima C, et al. Loss of a
Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Che- conserved 7-methylguanosine modifi cation in 16S
mother 2000; 44: 326–336. rRNA confers low-level streptomycin resistance in bac-
88. Sreevatsan S, Stockbauer K, Pan X, et al. Ethambutol re- teria. Mol Microbiol 2007; 63: 1096–1106.
sistance in Mycobacterium tuberculosis: critical role of 103. Spies F S, da Silva P E, Ribeiro M O, et al. Identification
embB mutations. Antimicrob Agents Chemother 1997; of mutations related to streptomycin resistance in clini-
41: 1677–1681. cal isolates of Mycobacterium tuberculosis and possible
89. Mokrousov I, Otten T, Vyshnevskiy B, et al. Detection involvement of efflux mechanism. Antimicrob Agents
of embB306 mutations in ethambutol-susceptible clini- Chemother 2008; 52: 2947–2949.
cal isolates of Mycobacterium tuberculosis from nor- 104. Alangaden G, Kreiswirth B, Aouad A, et al. Mechanism
thwestern Russia: implications for genotypic resistance of resistance to amikacin and kanamycin in Mycobacte-
testing. J Clin Microbiol 2002; 40: 3810–3813. rium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 1998;
90. Hazbon M H, Bobadilla del Valle M, Guerrero M I, et 42: 1295–1297.
1330 Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias
105. Suzuki Y, Katsukawa C, Tamaru A, et al. Detection of structural gene polymorphism in the Mycobacterium tu-
kanamycin-resistant Mycobacterium tuberculosis by berculosis complex indicates evolutionarily recent global
identifying mutations in the 16S rRNA gene. J Clin Mi- dissemination. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 9869–
crobiol 1998; 36: 1220–1225. 9874.
106. Maus C E, Plikaytis B B, Shinnick T M. Mutation of 118. Matrat S, Veziris N, Mayer C, et al. Functional analysis of
tlyA confers capreomycin resistance in Mycobacterium DNA gyrase mutant enzymes carrying mutations at posi-
tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: tion 88 in the A subunit found in clinical strains of My-
571–577. cobacterium tuberculosis resistant to fluoroquinolones.
107. Johansen S, Maus C, Plikaytis B, et al. Capreomycin Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 4170–4173.
binds across the ribosomal subunit interface using tlyA- 119. Wang J Y, Lee L N, Lai H C, et al. Fluoroquinolone resis-
encoded 2′- O-methylations in 16S and 23S rRNAs. tance in Mycobacterium tuberculosis isolates: associated
Mol Cell 2006; 23: 173–182. genetic mutations and relationship to antimicrobial expo-
108. Maus C E, Plikaytis B B, Shinnick T M. Molecular sure. J Antimicrob Chemother 2007; 59: 860–865.
analysis of cross-resistance to capreomycin, kanamycin, 120. Kocagoz T, Hackbarth C, Unsal I, et al. Gyrase mutations
amikacin, and viomycin in Mycobacterium tuberculosis. in laboratory selected, fluoroquinolone-resistant mutants
Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 3192–3197. of Mycobacterium tuberculosis H37Ra. Antimicrob
109. Drlica K, Malik M. Fluoroquinolones: action and resis- Agents Chemother 1996; 40: 1768–1774.
tance. Curr Top Med Chem 2003; 3: 249–282. 121. Zhou J, Dong Y, Zhao X, et al. Selection of antibiotic-
110. Takiff H, Salazar L, Guerrero C, et al. Cloning and nu- resistant bacterial mutants: allelic diversity among fluo-
cleotide sequence of Mycobacterium tuberculosis gyrA roquinolone resistant mutations. J Infect Dis 2000; 182:
and gyrB genes and detection of quinolone resistance 517–525.
mutations. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 122. van Doorn H R, An D D, de Jong M D, et al. Fluoroquino-
773–780. lone resistance detection in Mycobacterium tuberculosis
111. Alangaden G J, Manavathu E K, Vakulenko S B, et al. with locked nucleic acid probe real-time PCR. Int J Tu-
Characterization of fluoroquinolone-resistant mutant berc Lung Dis 2008; 12: 736–742.
strains of Mycobacterium tuberculosis selected in the 123. Antonova O V, Gryadunov D A, Lapa S A, et al. Detection
laboratory and isolated from patients. Antimicrob of mutations in Mycobacterium tuberculosis genome de-
Agents Chemother 1995; 39: 1700–1703. termining resistance to fluoroquinolones by hybridization
112. Cheng A F, Yew W W, Chan E W, et al. Multiplex PCR on biological microchips. Bull Exp Biol Med 2008; 145:
amplimer conformation analysis for rapid detection of 108–113.
gyrA mutations in fluoroquinolone-resistant Mycobac- 124. Hegde S S, Vetting M W, Roderick S L, et al. A fluoroqui-
terium tuberculosis clinical isolates. Antimicrob Agents nolone resistance protein from Mycobacterium tubercu-
Chemother 2004; 48: 596–601. losis that mimics DNA. Science 2005; 308: 1480–1483.
113. Pitaksajjakul P, Wongwit W, Punprasit W, et al. Mu- 125. Pasca M R, Guglierame P, Arcesi F, et al. Rv2686c-
tations in the gyrA and gyrB genes of fluoroquinolone- Rv2687c-Rv2688c, an ABC fluoroquinolone efflux pump
resistant Mycobacterium tuberculosis from TB patients in Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Che-
in Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health mother 2004; 48: 3175–3178.
2005; 36 Suppl 4: 228–237. 126. DeBarber A, Mdluli K, Bosman M, et al. Ethionamide ac-
114. Lee A S, Tang L L, Lim I H, et al. Characterization of tivation and sensitivity in multidrug-resistant Mycobac-
pyrazinamide and ofloxacin resistance among drug resis- terium tuberculosis. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97:
tant Mycobacterium tuberculosis isolates from Singapore. 9677–9682.
Int J Infect Dis 2002; 6: 48–51. 127. Baulard A, Betts J, Engohang-Ndong J, et al. Activation of
115. Sun Z, Zhang J, Zhang X, et al. Comparison of gyrA the pro-drug ethionamide is regulated in mycobacteria. J
Biol Chem 2000; 275: 28326–28331.
gene mutations between laboratory-selected ofl oxacin-
128. Vannelli T, Dykman A, Ortiz de Montellano P. The antitu-
resistant Mycobacterium tuberculosis strains and clinical
berculosis drug ethionamide is activated by a fl avoprotein
isolates. Int J Antimicrob Agents 2008; 31: 115–121.
monooxygenase. J Biol Chem 2002; 277: 12824–12829.
116. Sulochana S, Narayanan S, Paramasivan C N, et al. 129. Trnka L. Thiosemicarbazones. In: Bartmann K, ed. Anti-
Analysis of fluoroquinolone resistance in clinical isolates tuberculosis drugs. Berlin, Germany: Spring-Verlag, 1988:
of Mycobacterium tuberculosis from India. J Chemother pp 92–103.
2007; 19: 166–171.
117. Sreevatsan S, Pan X, Stockbauer K E, et al. Restricted
INT J TUBERC LUNG DIS 13(12):1456–1466 ARTÍCULOS VANGUARDISTAS
© 2009 The Union
División de Investigación Micobacteriana, Consejo de Investigación Médica del Instituto Nacional de Investigación Médi-
ca, Londres, Reino Unido
RESUMEN
Los modelos matemáticos predicen que el futuro de la epidemia organismo podría ser igualmente compleja. Por ejemplo, la mu-
de tuberculosis (TB) multidrogorresistente (MDR) y extremada- tación atribuida a la resistencia a medicamentos específicos y los
mente drogorresistente (XDR) dependerá en gran medida de la antecedentes genéticos de las cepas pueden influir en la aptitud
eficiencia de la transmisión o de la aptitud reproductiva relativa reproductiva relativa de las cepas de M. tuberculosis resistentes
del Mycobacterium tuberculosis resistente a medicamentos en a medicamentos. Además, la evolución compensatoria, que ha
comparación con cepas sensibles. Los estudios de epidemiología demostrado que mitiga los defectos de aptitud asociados con
molecular que comparan la diseminación de las cepas resisten- la resistencia a medicamentos en otras bacterias, podría ser un
tes a medicamentos con la diseminación de las cepas sensibles factor importante en la aparición y diseminación del M. tuber-
a medicamentos han dado resultados contradictorios: las cepas culosis resistente a medicamentos. Sin embargo, se requiere in-
MDR pueden ser hasta 10 veces más o 10 veces menos transmi- vestigar mucho más para entender los mecanismos moleculares
sibles que las cepas sensibles a todos los medicamentos. El tra- detallados y las fuerzas evolutivas que promueven la resistencia
bajo experimental realizado con organismos modelo ha puesto a los medicamentos en este patógeno. Estos conocimientos nue-
énfasis en un nivel de complejidad de la biología de la resistencia vos permitirán que se realicen mejores predicciones epidemioló-
bacteriana a medicamentos que generalmente no se considera gicas y ayudarán a desarrollar nuevas herramientas y estrategias
durante los estudios epidemiológicos estándares de transmisión para luchar contra la TB resistente a los medicamentos.
de la TB. Estudios experimentales recientes realizados en el M. PALABRAS CLAVE: evolución; genotipado; antibiótico; virulen-
tuberculosis indican que la resistencia a medicamentos en este cia; transmisibilidad
LA TUBERCULOSIS (TB) multidrogorresistente (MDR) y Los factores relacionados con la calidad de los programas
extremadamente drogorresistente (XDR) son problemas de de control de la TB y con los aspectos socio-económicos han
salud pública urgentes en muchas partes del mundo. Estu- demostrado ser variables predictivas importantes de la re-
dios recientes indican que la TB-XDR existe en, por lo me- sistencia a los medicamentos.4 En comparación, los factores
nos, 50 países.1 Los estimados del 2006 indican que casi biológicos intrínsecos que influyen en la aparición y disemi-
500000 casos incidentes de MDR-TB tuvieron lugar durante nación de la resistencia a los medicamentos en la TB conti-
dicho año.2 Aunque 500000 casos es un número bastante núan siendo desconocidos en gran medida.5 Una pregunta de
alto, es relativamente pequeño en comparación con el total larga data y ampliamente discutida es si el problema actual
estimado de casos nuevos de TB de 9.2 millones que tuvieron de la TB resistente a los medicamentos es principalmente
lugar en el año 2006.3 Sin embargo, ¿la TB-MDR y la TB- atribuible a una nueva adquisición de resistencia durante el
XDR podrían incrementarse más drásticamente en el futuro tratamiento individual del paciente (resistencia secundaria)
de manera que causen una pandemia mundial? La respuesta o a la transmisión directa de las cepas resistentes a los me-
a esta pregunta importante dependerá de una mejor com- dicamentos (resistencia primaria). Una pregunta relacionada
prensión de los diversos factores que determinan la apari- es si las cepas resistentes a los medicamentos del Mycobacte-
ción y diseminación de la TB resistente a los medicamentos. rium tuberculosis son tan transmisibles como sus homólogos
son sensibles a los medicamentos. De acuerdo con puntos de
vista ampliamente reconocidos, las bacterias resistentes a los
medicamentos sufren un “costo de aptitud” en términos de
virulencia y transmisibilidad reducidas, luego de adquirir la
resistencia a los medicamentos (se trata más ampliamente
Artículos anteriores en esta serie Editorial: Chiang C-Y. Serie de
articulos vanguardistas sobre Ia tuberculosis resistente a medicamen- líneas abajo). Sin embargo, esta noción parece ser demasiado
tos: es momento de proteger a las fluoroquinolonas. Int J Tuberc simplista.
Lung Dis 2009; 13(11): 1319. No.1: Zhang Y., Yew W. W. Mecanis- El presente estudio es una revisión de los hallazgos encontra-
mos de resistencia a los medicamentos en el Mycobacterium tuber- dos en estudios que han tratado el tema desde una perspec-
culosis. IntJTuberc Lung Dis 2009; 13(11 ): 1320- 1330.
* Enviar correspondencia a: Sebastien Gagneux, Division ofMycobacterial Research, MRC National Institute for Medical
Research, The Ridgeway, Mill Hill, London NW7 1AA, UK. Telef.: (+44) 20 8816 2399. Fax: (+44) 20 8816 2564. Correa
electronico: gagneux@nimr.mrc.ac.uk
[Una version en frances del presente articulo se encuentra disponible en la Oficina Editorial en Paris y en el sitio web de La Union www.theunion.org.]
Infecciosidad del M. tuberculosis resistente a los medicamentos 1457
bles. Aunque algunos de los cambios específicos a dos cepas de la transmisión de TB en curso. Siguiendo este enfoque, se
aisladas resistentes a medicamentos podrían representar mu- han realizado estudios para comparar la proporción relativa
taciones compensatorias potenciales, se requiere realizar un del agrupamiento genotípico en cepas resistentes y en cepas
mayor trabajo para confirmar esta posibilidad. sensibles. Esta proporción puede, entonces, transformarse en
una medida equivalente a la aptitud relativa empleada en los
MODELOS MATEMÁTICOS estudios experimentales discutidos anteriormente.
Además de los estudios experimentales, se han empleado ex-
tensamente enfoques teóricos para estudiar la aparición y En la Figura 3, hemos recopilado las estimaciones de ap-
diseminación de las bacterias resistentes a medicamentos. En titud epidemiológica molecular de dos revisiones previas y
TB, los modelos matemáticos han sido desarrollados para de estudios más recientes.4,5 En general, las estimaciones de
estudiar diversos aspectos de la historia natural de la enfer- aptitud relativa para la TB-MDR varían drásticamente desde
medad (para obtener una revisión detallada, véase Cohen et una aptitud casi 10 veces mayor comparadas con las cepas
al.23). Por ejemplo, se ha empleado el modelaje matemático totalmente sensibles a medicamentos encontradas en un es-
para explorar cómo se selecciona el M. tuberculosis MDR tudio realizado en Rusia,29 hasta una aptitud casi 10 veces
dentro de individuos que se encuentran sujetos a tratamien- menor en México;30 otros estudios han reportado que las ce-
to de TB o qué tipo de intervenciones puede restringir la pas MDR no provocan casos secundarios en circunstancia
diseminación de la TB resistente a los medicamentos en la alguna.31 Las razones de esta variabilidad alta en la aptitud
comunidad. Se ha puesto mucho énfasis teórico en predecir relativa de las cepas MDR tiene posiblemente que ver con
la diseminación futura de la TB resistente a medicamentos. las diferencias en el diseño y el escenario de los estudios, las
Tal como se discutió líneas arriba, el concepto de aptitud diferencias en el tamaño de la muestra y las diferentes meto-
relativa puede aplicarse tanto en escenarios experimentales dologías. La variación en la calidad del programa de control
como epidemiológicos. En el escenario epidemiológico, la de la TB podría también tener un rol importante.
reducción en la aptitud reproductiva de un patógeno resis-
tente a los medicamentos se refleja en menos casos secun-
darios generados cuando se comparan con cepas sensibles,
que corresponden a una reducción en la tasa reproductiva
Aptitud relativa de cepas resistentes, log
Además de los factores metodológicos, socioeconómicos y TB-XDR en individuos VIH positivos y estos incluyen ca-
ambientales, la variación en la aptitud de las MDR ilustra- sos de reinfección heterogénea con las cepas MDR o XDR
das en la Figura 3 podría reflejar también la heterogeneidad durante el tratamiento estándar para la TB sensible a medi-
biológica. Hasta la fecha, pocos estudios epidemiológicos camentos.42 Se han propuesto diversas explicaciones posibles
moleculares han tomado en cuenta los posibles efectos va- para la asociación entre el VIH y la TB resistente a medica-
riables de las mutaciones que confieren resistencia a los me- mentos (para obtener una discusión al respecto, véase Dye
dicamentos en la transmisión de la TB. Estudios en los Países et al.4 y Cohen et al.23). En el contexto de esta revisión, una
Bajos han mostrado que, aunque todas las cepas resistentes posibilidad interesante es que, debido a su reducción puta-
a la INH mostraron un nivel significativamente más bajo tiva en la aptitud, las cepas MDR podrían tener una menor
de agrupamiento epidemiológico, las cepas que albergan la posibilidad de desarrollarse fuera de pacientes que tienen
mutación sin costo S315T del katG no sufrieron una reduc- su sistema inmune comprometido . Aquí decidimos revisar
ción significativa en la transmisión (Figura 3).33,34,41 Además, específicamente la evidencia actual publicada sobre transmi-
un estudio en San Francisco encontró diferencias estadísti- sión de la TB-MDR en individuos VIH negativos. Sólo con-
camente significativas en la transmisión de cepas resistentes sideramos estudios en los que la transmisión de la TB-MDR
a la INH que dependen de la mutación que confiere una re- se confirmó mediante técnicas epidemiológicas moleculares
sistencia específica. Aunque la transmisión de algunas cepas adecuadas28 y en los que el estatus de VIH negativo de los
con la mutación S315T del katG resultó exitosa, ninguna pacientes se confirmó en el laboratorio. De los 442 estudios
de las cepas que alberga cualquier otra mutación en el katG identificados inicialmente, solo 12 cumplieron con todos es-
(es decir, mutaciones que posiblemente invalidan la actividad tos criterios de inclusión (Tabla 1). Es sorprendente que, pese
de la enzima) generó caso secundario alguno.22 Todos estos a la abundancia de estudios epidemiológicos moleculares so-
estudios se llevaron a cabo en áreas con un programa de bre transmisión de TB,28 sólo se ha descrito un total de ~300
control de TB que funciona bien. No obstante, un subcon- casos confirmados en el laboratorio de transmisión de cepas
junto de cepas resistentes a medicamentos logró transmitirse MDR en individuos VIH negativos durante los últimos 20
y provocar casos secundarios. Estos hallazgos ilustran los años. Por el contrario, estudios epidemiológicos moleculares
efectos variables de las mutaciones que confieren resistencia de transmisión de TB basados en poblaciones individuales
a medicamentos en la transmisibilidad de la TB resistente a han reportado miles de casos agrupados de TB sensible a
medicamentos. medicamentos en una sola área.33,41 Nos dimos cuenta que
nuestros criterios de inclusión fueron bastante estrictos y
EVIDENCIA SOBRE LA TRANSMISIÓN DE LA TB-MDR Y TB- que, como consecuencia de ello, podríamos haber pasado
XDR PRIMARIAS por alto casos epidemiológicamente bien documentados de
Independientemente de la transmisión relativa de las cepas resistencia primaria o reinfección heterogénea. El punto que
de M. tuberculosis resistentes a medicamentos en compara- deseamos recalcar aquí es que, desde una perspectiva cien-
ción con las cepas sensibles a medicamentos, otra pregunta tífica, la evidencia real sobre la transmisión primaria de la
clave es cuánto del problema actual de resistencia a los me- TB-MDR en individuos VIH negativos que se ha confirmado
dicamentos en la TB es atribuible a la resistencia primaria mediante métodos moleculares es muy limitada y que se re-
(es decir, transmitida) vs. resistencia secundaria (es decir, quieren más estudios que incluyan datos moleculares para
adquirida).2 La coinfección con el virus de inmunodeficien- conocer la extensión verdadera de la TB-MDR primaria en
cia humana (VIH) ha sido reconocida, hace mucho tiempo, la población general.
como un factor de riesgo importante para la TB-MDR. Se Otro punto importante es si las mutaciones que confieren
han reportado muchos brotes nosocomiales de TB-MDR y resistencia a los medicamentos pueden tener un efecto acu-
mulado en la aptitud de las cepas. Es posible que, al adquirir RELEVANCIA DEL LINAJE DE LAS CEPAS
mutaciones que les confieren resistencia a múltiples medica- Sobre la base de la evidencia discutida en las secciones pre-
mentos (es decir, están experimentando la amplificación de vias, es claro que parte de la heterogeneidad en la aptitud y
la resistencia), las bacterias sufrirán de crecientes defectos de transmisibilidad de las cepas resistentes a los medicamen-
aptitud. Las cepas XDR de M. tuberculosis se definen actual- tos puede vincularse al impacto variable de la mutación que
mente como cepas resistentes a los dos medicamentos de pri- confiere resistencia a los medicamentos. Además de estos
mera línea, la INH y la RMP, con una resistencia adicional efectos directos, los estudios en otras bacterias han mostrado
a las quinolonas y a, por lo menos, uno de los medicamen- que el contexto genético de la cepa puede influir de mane-
tos inyectables de segunda línea.1 Como mínimo, las cepas ra significativa en los efectos de aptitud de las mutaciones
XDR tienen, por ende, mutaciones en, por lo menos, cuatro que confieren resistencia a un medicamento en particular
enzimas claves, que colectivamente pueden tener un impacto (Figura 1). Por ejemplo, los experimentos in vivo realizados
en la fisiología del crecimiento de las cepas XDR. En reali- con Campylobacter jejuni mostraron que una mutación que
dad, muchas de estas cepas XDR son resistentes a muchos confiere una resistencia específica a las quinolonas en el gen
más medicamentos y cada mutación adicional que confiere gyrA de la ADN girasa redujo la aptitud relativa de algunas
resistencia a medicamentos se suma posiblemente a la carga cepas resistentes a las quinolonas, pero incrementó la apti-
de aptitud. Es interesante especular que, aunque la evolución tud de esta bacteria cuando se transfirió la mutación a otro
compensatoria podría ser capaz de mitigar los efectos noci- linaje de cepa.57
vos de unas cuantas mutaciones resistentes a medicamen- En el M. tuberculosis, las diversas cepas han mostrado di-
tos, podría haber un límite en el grado al cual los defectos ferir en inmunogenicidad y virulencia en modelos animales
de aptitud de cepas XDR altamente resistentes podrían ser (revisado en Gagneux and Small58). Hay también una mayor
compensadas. Ningún estudio ha investigado aún esta posi- cantidad de evidencia que muestra que la diversidad de las
bilidad. Sin embargo, diversos informes recientes han puesto cepas puede influir en el resultado de la infección y enfer-
énfasis en la alta tasa de mortalidad entre pacientes con TB- medad en humanos.59 Los análisis genómicos de grupos de
XDR que estaban coinfectados con VIH, lo que indica que, cepas provenientes de fuentes a nivel mundial han revelado
por lo menos en el contexto de la competencia inmune re- que el M. tuberculosis tiene una estructura de población filo-
ducida, la TB-XDR puede desarrollarse.1 Los brotes de TB- geográfica, en la que los linajes de diversas cepas se asocian
XDR se han asociado con la transmisión nosocomial, pero con regiones geográficas particulares.58,60 Un estudio teórico
continúa siendo poco claro cuán transmisibles son las cepas reciente encontró que poblaciones simuladas con grupos de
XDR en la población general. Para revisar la evidencia ac- cepas inmunológicamente distintas tenían un riesgo mayor
tual sobre transmisión de cepas XDR, analizamos todos los de tener resistencia a medicamentos que las poblaciones sin
estudios que han reportado casos moleculares epidemiológi- diversidad de las cepas, incluso si la calidad del control de
camente confirmados de transmisión de cepas XDR, siguien- la TB era la misma.61 Además de los efectos inmunológicos,
do los criterios de inclusión similares a aquellos descritos el contexto genético variable de las cepas que pertenecen a
anteriormente. Tal como se resume en la Tabla 2, sólo cuatro los diferentes linajes de las cepas podría tener un rol impor-
estudios han documentado la transmisión confirmada en el tante en la evolución de la resistencia a los medicamentos. El
laboratorio de cepas XDR. Tres de los cuatro casos involu- linaje de Beijing del M. tuberculosis ha sido reiteradamente
craban un brote hospitalario y una gran proporción de los asociado con la resistencia a los medicamentos. Decidimos
individuos afectados eran coinfectados con VIH. El término recopilar aquí toda la evidencia disponible sobre la asocia-
‘XDR’ fue acuñado de manera relativamente reciente,1 lo ción entre la MDR y el linaje de Beijing. La Tabla 3 resume
que ha limitado el número de aciertos de la búsqueda duran- todos los estudios publicados que han reportado una asocia-
te nuestro proceso de revisión. Nuevamente, el punto aquí ción estadísticamente significativa entre las cepas de Beijing
es que la evidencia científica actual publicada sobre la trans- y la TB-MDR cuando se compararon con otras cepas y con
misión de la TB-XDR es muy limitada y se requiere realizar la TB sensible a todos los medicamentos. De los 12 estudios
más estudios al respecto. que cumplieron con nuestros criterios de inclusión (Tabla
3), nueve se realizaron en países de la ex Unión Soviética y
1462 Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias
tres en el Sudeste Asiático. La asociación entre el linaje de los efectos en la aptitud de la resistencia a los medicamen-
Beijing y la resistencia a los medicamentos parece ser parti- tos (Figura 1). En respaldo a este punto de vista, un estudio
cularmente fuerte y constante en estas dos áreas geográficas. que observaba el crecimiento in vitro de las cepas clínicas
Aunque posiblemente las deficientes estrategias de control encontró que, en comparación con las cepas que no eran de
de TB (por ejemplo, en las prisiones rusas) han contribuido Beijing, algunas cepas resistentes a medicamentos que per-
al gran problema de resistencia a los medicamentos en estas tenecen al linaje de Beijing no tenían defecto de crecimiento
regiones, es difícil imaginar cómo podrían afectar las dife- alguno en comparación con sus homólogas sensibles a medi-
rencias en el control de la TB a la aparición de la resistencia camentos.76 Asimismo, un estudio en San Francisco mostró
a los medicamentos en una forma dependiente del linaje. Por que las cepas de Beijing estaban significativamente asociadas
otro lado, el hecho de que la asociación entre el linaje de Bei- con las mutaciones que confieren resistencia a la INH que
jing y la resistencia a los medicamentos se mantenga a través probablemente suprimían la actividad del katG. Puesto que
de diversos países y continentes en los cuales las medidas de el katG ayuda a proteger a las bacterias en contra del estrés
control de TB posiblemente difieren es un indicador de un oxidativo durante la infección, la pérdida del katG resulta
efecto biológico. usualmente en una atenuación.13 Los hallazgos obtenidos a
Diversos factores biológicos podrían contribuir a la asocia- partir del estudio de San Francisco sugieren que las cepas de
ción entre las cepas de Beijing y la resistencia a los medica- Beijing podrían ser menos dependientes de un katG intacto,
mentos. Según una hipótesis, las cepas de Beijing podrían debido tal vez a que estas cepas son, por lo general, menos
mostrar un incremento en la tasa de mutación, un fenóme- sensibles al estrés oxidativo o más capaces de compensar la
no conocido como fenotipo mutador.72 Esta noción se basa pérdida de actividad del katG.
en el hecho de que se han descubierto diversas mutaciones
de sentido erróneo en genes de reparación de ADN de las ÁREAS PARA INVESTIGACIÓN FUTURA
cepas de Beijing.73 Estas mutaciones podrían provocar una Tal como se ha puesto en evidencia en esta revisión, nuestra
tasa de mutación total más alta y una adquisición acelerada comprensión actual sobre la resistencia a los medicamentos
de la resistencia a los medicamentos. Sin embargo, el único en la TB parece ser demasiado limitada para poder predecir
estudio que, hasta la fecha, ha medido las tasas de mutación el futuro de la TB-MDR y TB-XDR con confianza. Nuestra
espontánea en los linajes de las cepas no ha encontrado di- ignorancia es particularmente marcada en lo concerniente a
ferencia alguna en la tasa de mutación entre el linaje de la los factores biológicos involucrados. Existe, por ende, una
cepa de Beijing y el linaje de otras cepas in vitro.74 Además, si necesidad urgente de mejorar nuestro entendimiento de to-
la tasa de mutaciones espontáneas en las cepas de Beijing se dos los aspectos de la resistencia a los medicamentos en la
incrementasen en comparación con otras cepas, uno podría TB. Un punto particularmente importante se relaciona con
esperar que las cepas de Beijing acumulen mutaciones en el desarrollo del diagnóstico molecular, que tiene el poten-
todo el genoma. Sin embargo, según un estudio reciente que cial de mejorar drásticamente y acelerar el diagnóstico de
comparó las secuencias de ADN de 89 genes en 108 cepas, la TB resistente a los medicamentos.1 Aunque se han iden-
no se pudo encontrar evidencia alguna para una acumula- tificado muchas mutaciones que confieren resistencia a los
ción de tal clase.75 En otro caso, las cepas de Beijing podían medicamentos en el M. tuberculosis,77 los mecanismos de
tolerar mejor los efectos en la aptitud de las mutaciones que resistencia y las mutaciones asociadas que confieren resis-
confieren resistencia a los medicamentos. En otras palabras, tencia continúan siendo desconocidos para muchas cepas
el contexto de las cepas de Beijing podían “preadaptarse” a clínicas, particularmente en aquellas resistentes a agentes
Mecanismos de resistencia a los medicamentos contra la TB 1463
Orme I M. Drug-resistant strains of Mycobacterium tuber- L. Effect of drug resistance on the generation of secondary
culosis exhibit a range of virulence for mice. Infect Immun cases of tuberculosis. J Infect Dis 2003; 188: 1878–1884.
1995; 63: 741–743. 32. DeRiemer K, Garcia-Garcia L, Bobadilla-del-Valle M, et al.
13. Pym A S, Saint-Joanis B, Cole S T. Effect of katG muta- Does DOTS work in populations with drug-resistant tuber-
tions on the virulence of Mycobacterium tuberculosis and culosis? Lancet 2005; 365: 1239–1245.
the implication for transmission in humans. Infect Immun 33. van Soolingen D, Borgdorff M W, de Haas P E, et al. Mo-
2002; 70: 4955–4960. lecular epidemiology of tuberculosis in the Netherlands: a
14. Cohen T, Becerra M C, Murray M B. Isoniazid resistance nationwide study from 1993 through 1997. J Infect Dis
and the future of drug-resistant tuberculosis. Microb Drug 1999; 180: 726–736.
Resist 2004; 10: 280–285. 34. van Soolingen D, de Haas P E, van Doorn H R, Kuijper
15. Bottger E C, Springer B, Pletschette M, Sander P. Fitness E, Rinder H, Borgdorff M W. Mutations at amino acid
of antibiotic-resistant microorganisms and compensatory position 315 of the katG gene are associated with high-
mutations. Nat Med 1998; 4: 1343–1344. level resistance to isoniazid, other drug resistance and suc-
16. Sander P, Springer B, Prammananan T, et al. Fitness cost of cessful transmission of Mycobacterium tuberculosis in The
chromosomal drug resistance-conferring mutations. Anti- Netherlands. J Infect Dis 2000; 182: 1788–1790.
microb Agents Chemother 2002; 46: 1204–1211. 35. Fandinho F C, Kritski A L, Hofer C, et al. RFLP patterns
17. Billington O J, McHugh T D, Gillespie S H. Physiological and risk factors for recent tuberculosis transmission among
cost of rifampin resistance induced in vitro in Mycobac- hospitalized tuberculosis patients in Rio de Janeiro, Brazil.
terium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 1999; Trans R Soc Trop Med Hyg 2000; 94: 271–275.
43: 1866–1869. 36. Kruuner A, Hoffner S E, Sillastu H, et al. Spread of drug-
18. Gagneux S, Long C D, Small P M, Van T, Schoolnik G K, resistant pulmonary tuberculosis in Estonia. J Clin Micro-
Bohannan B J. The competitive cost of antibiotic resistance biol 2001; 39: 3339–3345.
in Mycobacterium tuberculosis. Science 2006; 312: 1944– 37. Alland D, Kalkut G E, Moss A R, et al. Transmission of
1946. tuberculosis in New York City. An analysis by DNA finger-
19. Mariam D H, Mengistu Y, Hoffner S E, Andersson D I. printing and conventional epidemiologic methods. N Engl
Effect of rpoB mutations conferring rifampin resistance on J Med 1994; 330: 1710–1716.
fitness of Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents 38. Godfrey-Faussett P, Sonnenberg P, Shearer S C, et al. Tu-
Chemother 2004; 48: 1289–1294. berculosis control and molecular epidemiology in a South
20. Bottger E C, Springer B. Tuberculosis: drug resistance, fit- African gold-mining community. Lancet 2000; 356: 1066–
ness and strategies for global control. Eur J Pediatr 2008; 1071.
167: 141–148. 39. Snider D E Jr, Kelly G D, Cauthen G M, Thompson N J,
21. Sherman D R, Mdluli K, Hickey M J, et al. Compensatory Kilburn J O. Infection and disease among contacts of tu-
ahpC gene expression in isoniazid-resistant Mycobacte- berculosis cases with drug-resistant and drug-susceptible
rium tuberculosis. Science 1996; 272: 1641–1643. bacilli. Am Rev Respir Dis 1985; 132: 125–132.
22. Gagneux S, Burgos M V, DeRiemer K, et al. Impact of bac- 40. Teixeira L, Perkins M D, Johnson J L, et al. Infection and
terial genetics on the transmission of isoniazid-resistant disease among household contacts of patients with multi-
Mycobacterium tuberculosis. PLoS Pathog 2006; 2: e61. drug resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5:
23. Cohen T, Dye C, Colijn C, Murray M. Mathematical mo- 321–328.
dels of the epidemiology and control of drug-resistant TB. 41. van Doorn H R, de Haas P E, Kremer K, Vandenbrouc-
Expert Rev Resp Med 2009 (in press). ke-Grauls C M, Borgdorff M W, van Soolingen D. Public
24. Dye C, Espinal M A. Will tuberculosis become resistant to health impact of isoniazid-resistant Mycobacterium tuber-
all antibiotics? Proc Biol Sci 2001; 268: 45–52. culosis strains with a mutation at amino-acid position 315
25. Blower S M, Gerberding J L. Understanding, predicting and of katG: a decade of experience in The Netherlands. Clin
controlling the emergence of drug-resistant tuberculosis: a Microbiol Infect 2006; 12: 769–775.
theoretical framework. J Mol Med 1998; 76: 624–636. 42. Cox H S, Sibilia K, Feuerriegel S, et al. Emergence of ex-
26. Blower S M, Chou T. Modeling the emergence of the ‘hot tensive drug resistance during treatment for multidrug-re-
zones’: tuberculosis and the amplification dynamics of drug sistant tuberculosis. N Engl J Med 2008; 359: 2398–2400.
resistance. Nat Med 2004; 10: 1111–1116. 43. Gandhi N R, Moll A, Sturm A W, et al. Extensively drug-
27. Cohen T, Murray M. Modeling epidemics of multidrug-re- resistant tuberculosis as a cause of death in patients co-
sistant M. tuberculosis of heterogeneous fitness. Nat Med infected with tuberculosis and HIV in a rural area of South
2004; 10: 1117–1121. Africa. Lancet 2006; 368: 1575–1580.
28. Mathema B, Kurepina N E, Bifani P J, Kreiswirth B N. Mo- 44. Shafer R W, Small P M, Larkin C, et al. Temporal trends
lecular epidemiology of tuberculosis: current insights. Clin and transmission patterns during the emergence of multi-
Microbiol Rev 2006; 19: 658–685. drug resistant tuberculosis in New York City: a molecular
29. Toungoussova O S, Sandven P, Mariandyshev A O, Nizo- epidemiologic assessment. J Infect Dis 1995; 171: 170–176.
vtseva N I, Bjune G, Caugant D A. Spread of drug-resistant 45. van Rie A, Warren R M, Beyers N, et al. Transmission of
Mycobacterium tuberculosis strains of the Beijing genotype a multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis strain
in the Archangel Oblast, Russia. J Clin Microbiol 2002; 40: resembling ‘strain W’ among non-institutionalized, human
1930–1937. immunodeficiency virus-seronegative patients. J Infect Dis
30. Garcia-Garcia M L, Ponce de Leon A, Jimenez-Corona M 1999; 180: 1608–1615.
E, et al. Clinical consequences and transmissibility of drug- 46. Sofia M, Maniscalco M, Honore N, et al. Familial outbreak
resistant tuberculosis in southern Mexico. Arch Intern Med of disseminated multidrug-resistant tuberculosis and me-
2000; 160: 630–636. ningitis. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5: 551–558.
31. Burgos M, DeRiemer K, Small P M, Hopewell P C, Daley C 47. Quitugua T N, Seaworth B J, Weis S E, et al. Transmission
Mecanismos de resistencia a los medicamentos contra la TB 1465
of drug-resistant tuberculosis in Texas and Mexico. J Clin berculosis in the Aral Sea region of Central Asia. Respir
Microbiol 2002; 40: 2716–2724. Res 2005; 6: 134.
48. Palmero D, Ritacco V, Ambroggi M, et al. Multidrug-re- 66. Drobniewski F, Balabanova Y, Nikolayevsky V, et al. Drug-
sistant tuberculosis in HIV-negative patients, Buenos Aires, resistant tuberculosis, clinical virulence and the dominance
Argentina. Emerg Infect Dis 2003; 9: 965–969. of the Beijing strain family in Russia. JAMA 2005; 293:
49. Samper S, Iglesias M J, Rabanaque M J, et al. Systematic 2726–2731.
molecular characterization of multidrug-resistant Myco- 67. European Concerted Action on New Generation Genetic
bacterium tuberculosis complex isolates from Spain. J Clin Markers and Techniques for the Epidemiology and Con-
Microbiol 2005; 43: 1220–1227. trol of Tuberculosis. Beijing/W genotype Mycobacterium
50. Mardassi H, Namouchi A, Haltiti R, et al. Tuberculosis tuberculosis and drug resistance. Emerg Infect Dis 2006;
due to resistant Haarlem strain, Tunisia. Emerg Infect Dis 12: 736–743.
2005; 11:957–961. 68. Nikolayevskyy V V, Brown T J, Bazhora Y I, Asmolov A A,
51. Oeltmann J E, Varma J K, Ortega L, et al. Multidrug-re- Balabanova Y M, Drobniewski F A. Molecular epidemiolo-
sistant tuberculosis outbreak among US-bound Hmong gy and prevalence of mutations conferring rifampicin and
refugees, Thailand, 2005. Emerg Infect Dis 2008; 14: isoniazid resistance in Mycobacterium tuberculosis strains
1715–1721. from the southern Ukraine. Clin Microbiol Infect 2007; 13:
52. Kodmon C, Niemann S, Lukacs J, Sor E, David S, Somos- 129–138.
kovi A. Molecular epidemiology of drug-resistant tubercu- 69. Sun Y J, Lee A S, Wong S Y, et al. Genotype and phenotype
losis in Hungary. J Clin Microbiol 2006; 44: 4258–4261. relationships and transmission analysis of drug-resistant
53. Umubyeyi A N, Shamputa I C, Rigouts L, et al. Molecu- tuberculosis in Singapore. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11:
lar investigation of recurrent tuberculosis in patients from 436–442.
Rwanda. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11: 860–867. 70. Mokrousov I, Otten T, Zozio T, et al. At Baltic crossroads:
54. Vazquez-Gallardo R, Anibarro L, Fernandez-Villar A, et al. a molecular snapshot of Mycobacterium tuberculosis po-
Multidrug-resistant tuberculosis in a low-incidence region pulation diversity in Kaliningrad, Russia. FEMS Immunol
shows a high rate of transmission. Int J Tuberc Lung Dis Med Microbiol 2009; 55: 13–22.
2007; 11: 429–435. 71. Phyu S, Stavrum R, Lwin T, Svendsen O S, Ti T, Grewal
55. Masjedi M R, Farnia P, Sorooch S, et al. Extensively drug H M. Predominance of Mycobacterium tuberculosis EAI
resistant tuberculosis: 2 years of surveillance in Iran. Clin and Beijing lineages in Yangon, Myanmar. J Clin Microbiol
Infect Dis 2006; 43: 841–847. 2009; 47: 335–344.
56. Mlambo C K, Warren R M, Poswa X, Victor T C, Duse A 72. Chopra I, O’Neill A J, Miller K. The role of mutators in
G, Marais E. Genotypic diversity of extensively drug-resis- the emergence of antibiotic-resistant bacteria. Drug Resist
tant tuberculosis (XDR-TB) in South Africa. Int J Tuberc Updat 2003; 6: 137–145.
Lung Dis 2008; 12: 99–104. 73. Dos Vultos T, Mestre O, Rauzier J, et al. Evolution and di-
57. Luo N, Pereira S, Sahin O, et al. Enhanced in vivo fitness versity of clonal bacteria: the paradigm of Mycobacterium
of fluoroquinolone-resistant Campylobacter jejuni in the tuberculosis. PLoS ONE 2008; 3: e1538.
absence of antibiotic selection pressure. Proc Natl Acad Sci 74. Werngren J, Hoffner S E. Drug-susceptible Mycobacterium
USA 2005; 102: 541–546. tuberculosis Beijing genotype does not develop mutation
58. Gagneux S, Small P M. Global phylogeography of Myco- conferred resistance to rifampin at an elevated rate. J Clin
bacterium tuberculosis and implications for tuberculosis Microbiol 2003; 41: 1520–1524.
product development. Lancet Infect Dis 2007; 7: 328–337. 75. Hershberg R, Lipatov M, Small P M, et al. High functional
59. Nicol M P, Wilkinson R J. The clinical consequences of diversity in Mycobacterium tuberculosis driven by genetic
strain diversity in Mycobacterium tuberculosis. Trans R drift and human demography. PLoS Biology 2008; 6: e311.
Soc Trop Med Hyg 2008; 102: 955–965. 76. Toungoussova O S, Caugant D A, Sandven P, Mariandys-
60. Gagneux S, Deriemer K, Van T, et al. Variable host-patho- hev A O, Bjune G. Impact of drug resistance on fitness of
gen compatibility in Mycobacterium tuberculosis. Proc Mycobacterium tuberculosis strains of the W-Beijing geno-
Natl Acad Sci USA 2006; 103: 2869–2873. type. FEMS Immunol Med Microbiol 2004; 42: 281–290.
61. Basu S, Orenstein E, Galvani A P. The theoretical influen- 77. Sandgren A, Strong M, Muthukrishnan P, Weiner B K,
ce of immunity between strain groups on the progression Church G M, Murray M B. Tuberculosis drug resistance
of drug-resistant tuberculosis epidemics. J Infect Dis 2008; mutation database. PLoS Med 2009; 6: e2.
198: 1502–1513. 78. Dhar N, McKinney J D. Microbial phenotypic heteroge-
62. Pfyffer G E, Strassle A, van Gorkum T, et al. Multidrug- neity and antibiotic tolerance. Curr Opin Microbiol 2007;
resistant tuberculosis in prison inmates, Azerbaijan. Emerg 10: 30–38.
Infect Dis 2001; 7: 855–861. 79. Dye C. Doomsday postponed? Preventing and reversing
63. Park Y K, Shin S, Ryu S, et al. Comparison of drug resistan- epidemics of drug-resistant tuberculosis. Nat Rev Micro-
ce genotypes between Beijing and non-Beijing family stra- biol 2009; 7: 81–87.
ins of Mycobacterium tuberculosis in Korea. J Microbiol
Methods 2005; 63: 165–172.
64. Kovalev S Y, Kamaev E Y, Kravchenko M A, Kurepina N E,
Skorniakov S N. Genetic analysis of Mycobacterium tuber-
culosis strains isolated in Ural region, Russian Federation,
by MIRU-VNTR genotyping. Int J Tuberc Lung Dis 2005;
9: 746–752.
65. Cox H S, Kubica T, Doshetov D, Kebede Y, Rüsch-Gerdes
S, Niemann S. The Beijing genotype and drug resistant tu-
INT J TUBERC LUNG DIS 14(2):131–140 ARTÍCULOS VANGUARDISTAS
© 2010 The Union
* Unidad de Micobacteriologia, Instituto de Medicina Tropical, Amberes, Belgica; t Union Internacional Contra Ia Tuber-
culosis yEnfermedades Respiratorias, Paris, Francia
RESUMEN
Con la emergencia de la tuberculosis multidrogorresistente (TB- examen microscópico. La técnica de tinción vital con diacetato
MDR), surge a escala mundial, la necesidad de realizar pruebas de fluoresceína, poco estudiada hasta el momento, puede ofrecer
rápidas de sensibilidad a los medicamentos (DST, por sus siglas la solución en la que se reconcilie la detección temprana y la
en inglés). Los programas nacionales de control de la tubercu- preselección adecuada para la DST rápida.
losis (PNT) pueden encontrar difícil la elección de la prueba La idoneidad y sostenibilidad, junto con la perspectiva de una
que utilizarán, puesto que existe una desconcertante variedad cobertura total de la población, deben tomarse en consideración
de pruebas rápidas. En el presente estudio, brindamos una pers- para elegir los métodos de las pruebas. Una excelente cobertura
pectiva general de los métodos más importantes de detección solo será factible mediante la descentralización de métodos sim-
de la TB y consideramos sus ventajas y desventajas, poniendo ples de bajos requerimientos o, de manera alternativa, a través
énfasis en las técnicas que ofrecen una alternativa a los sistemas de DST genotípicas centralizadas con, en principio, una fácil re-
comerciales y a las pruebas genotípicas. La correlación entre la misión de especímenes. Las pequeñas diferencias en el tiempo
DST fenotípica y la genotípica continúa siendo incierta, debido del resultadode las DST carecen relativamente de importancia,
al conocimiento insuficiente de las mutaciones en las que se siempre que no se requiera el aislamiento del cultivo primario.
basa la resistencia a los medicamentos, además de la estandari- Ninguna prueba es completamente precisa y la preselección
zación pasada de la DST fenotípica. La DST rápida basada en el adecuada puede permitir el uso de métodos de detección me-
crecimiento tiende a ser menos precisa debida a la demora en el nos precisos pero más simples. Las DST lentas convencionales
crecimiento de algunas cepas resistentes. todavía se requerirán para la confirmación y el monitoreo epi-
Para lograr un monitoreo de la resistencia y un manejo de la demiológico.
TB-MDR óptimos sin tener que sobrecargar a los laboratorios,
es preciso considerar detenidamente las indicaciones de las prue- PALABRAS CLAVE: tuberculosis; rifampicina; isoniazida; resis-
bas y la definición de los casos sospechosos; al mismo tiempo, tencia; prueba rápida de sensibilidad a medicamentos.
continúa siendo crucial, pero desafiante, realizar un excelente
LA PRUEBA de sensibilidad a los medicamentos (DST, por mas de control de tuberculosis nacionales (PNT) en países
sus siglas en inglés) convencional para Mycobacterium tu- menos privilegiados de ingresos bajos y medios. Los países
berculosis mediante el método de proporciones, concentra- de ingresos medios tienen una infraestructura mejor desarro-
ci6n absoluta o tasa de resistencia es difícil y lenta y requiere, llada, empresas de comunicaciones y servicios públicos más
por lo menos, 6 semanas de manera directa a partir de Ia confiables, y personal de laboratorio y mantenimiento más
muestra de esputo en el medio de Uiwenstein-Jensen (L-J), técnicamente calificado. Aunque estos facto res parecerían
que es el medio que se utiliza con mayor frecuencia.1 En permitir un uso más amplio de técnicas más avanzadas, estos
países industrializados, Ia DST rápida que utiliza métodos países pueden estar, paradójicamente, mas limitados por los
comercializados que se basan en caldos de cultivo se ha con- altos costos recurrentes que los países de ingresos bajos, que
vertido en Ia prueba estándar. Con Ia aparición de Ia tuber- tienen mayor posibilidad de recibir apoyo de donantes ge-
culosis multidrogorresistente (TBMDR) y Ia tuberculosis ex- nerosos y están menos preocupados por las consideraciones
tremadamente drogorresistente (TB-XDR), Ia necesidad de inminentes de Ia sostenibilidad en ausencia de dicho apoyo.
una DST rápida es ahora evidente también para los progra- Se ha descrito una gran variedad de pruebas rápidas y, según
nuestra experiencia, los PNT encuentran muy difícil elegir Ia
Articulos anteriores en esta serie Editorial: Chiang C-Y. Serie de artículos van- prueba más adecuada. Este articulo pretende proporcionar
guardistas sobre la tuberculosis resistente a medicamentos: es momenta de prote- alguna orientación al respecto.
ger a las fluoroquinolas Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1319. No. 1: Zhang
Y., Yew W. W. Mecanismos de resistencia a medicamentos en el Mycobacterium tu-
berculosis. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1320-1330. No.2: Borrell S. , Gag- Empezamos con una perspectiva general de las opciones más
neux S. Infecciosidad, aptitud reproductiva y evoluci6n del Mycobacterium tubercu-
losis resistente a medicamentos. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(12): 1456-1466.
importantes, sin entrar en detalles particulares cuando exis-
ten estudios recientes disponibles, y se omiten métodos que
* Enviar correspondencia a: Armand Van Deun, Mycobacteriology Unit, Institute of Tropical Medicine, Nationalestraat 155,
2000 Antwerp, Belgium. Telef. : (+ 32) 3 247 63 24. Fax: (+ 32) 3 247 63 33. Correa electr6nico: A VanDeun@theunion.org.
[Una version en frances del presente articulo se encuentra disponible en la Oficina Editorial en Paris y en el sitio web de La Union www.theunion.org.]
132 Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias
han sido rara vez descritos o que parecen haber sido dejados ventaja del BACTEC MGIT960 es que necesita electricidad
de lado. Los métodos se dividen en detección fenotípica y continua y estable para mantener constante la temperatura
detección genotípica y, en el presente estudio, discutimos sus de la incubadora y evitar la pérdida de datos y, por ende,
respectivos meritos desde la perspectiva del control de la tu- usualmente requiere un generador de respaldo. El soporte y
berculosis (TB), además de la correlación entre los grupos. mantenimiento técnicos es esencial y algunos reactivos cos-
Las técnicas que pueden ofrecer una alternativa válida a los tosos tienen una vida útil en almacén de medio año o menos
sistemas comerciales se discuten en mayor detalle. Se discu- desde el momento de llegada. La gestión de suministros re-
te también la dificultad de obtener tanto resultados rápidos quiere, por ende, una atención continua.
como confiables y, finalmente, damos nuestros puntos de vis-
ta sobre el uso e idoneidad de las DST rápidas en los PNT. Prueba de observación microscópica de susceptibilidad de
medicamentos en caldos de cultivo
DETECCION FENOTIPICA DE LA RESISTENCIA A LOS La prueba de observación microscópica de susceptibili-
MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS dad de medicamentos (MODS, por sus siglas en inglés) es
La DST fenotípica se basa en la detección del efecto de los un método “interno” de cultivo líquido que se basa en la
medicamentos en la multiplicación bacteriana o en el meta- observación microscópica de formaciones en forma de cor-
bolismo, en comparación con los grupos control no expues- dones serpenteantes, característicos del crecimiento del M.
tos al medicamento. Las pruebas que miden el metabolismo tuberculosis.7 Las muestras de esputo descontaminadas se
directamente a partir del espécirnen son realmente rápidas inoculan en un medio líquido Middlebrook 7H9 en placas
y proporcionan resultados en 1-2 días. La DST basada en el de 24 pocillos, con o sin medicamentos antituberculosos, en
crecimiento solo puede ser rápida si se realiza directamente bolsas herméticas. Las placas se incuban con CO2 y se leen
desde el esputo, sin necesidad de un cultivo primario, y si se (diariamente) con un microscopio invertido, sin fijación o
utiliza un método de detección de crecimiento más sensible tinción. La prueba MODS ha sido evaluada en relación con
que la detección a simple vista. Esto es posible mediante Ia medicamentos de primera línea con resultados buenos de
visualización microscópica de las colonias o a través de la manera casi uniforme, particularmente para la rifampicina
detección del consumo de oxigeno, la producción de C02 (RMP) y la isoniazida (INH), luego de un tiempo medio de
radioactivo, la actividad enzirnática especifica del M tuber- 12 días para pruebas directas.8 Para el etambutol (EMB) y la
culosis o los cambios de presión atmosférica en los frascos estreptomicina (SM), su concordancia con otros métodos es
de cultivo. Además, se puede emplear un medio líquido, lo menos satisfactoria, un hallazgo no poco usual. Otras ven-
que permite un crecimiento mas rápido. Debido a este riesgo tajas de la MODS son su rapidez comparado con métodos
mayor de contaminación y creación de aerosoles, se requiere de cultivo sólidos de agar y el bajo costo comparado con los
entonces una cabina de bioseguridad clase II (BSC, por sus sistemas de cultivo líquido automatizados. Los posibles de-
siglas en inglés) y laboratorios de nivel 2-3. safíos incluyen el suplemento de CO2 y la necesidad de una
técnica meticulosa durante la inoculación y el manejo de las
Tubo Indicador de Crecimiento de Micobacterias placas para evitar una contaminación (cruzada). El requisito
Los sistemas manuales y automatizados de Tubos Indicado- de un microscopio invertido, además de las preocupaciones
res de Crecimiento de Micobacterias (MGIT, por sus siglas de bioseguridad relacionadas con el extenso manejo de culti-
en inglés), BACTEC™ MGIT960 (BD Diagnostic Systems, vos líquidos en placas de 24 pocillos fuera de una cabina de
Sparks, MD, EE.UU.), son metodos comerciales basados en bioseguridad (BSC, por sus siglas en inglés), puede restringir
un medio liquido originalmente incorporado para la detec- su uso a los laboratorios de referencia. La sola dependencia
ción rápida del crecimiento micobacteriano. Este es el único en la velocidad de crecimiento y morfología de las micro-
método fenotípico rápido recomendado actualmente por la colonias no teñidas podría llevar a una confusión con las
Organización Mundial de la Salud (OMS) para la vigilancia MNT, particularmente con la M. chelonae, en lugares y en
de la resistencia a los medicamentos. Diversos estudios han pacientes en los que las MNT tienen una mayor prevalencia,
evaluado ambos formatos para la DST de la M tuberculosis tales como pacientes ancianos o pacientes que recaen luego
con respecto a medicamentos de prirnera y segunda línea y del retratamiento estándar de primera línea.
han obtenido buenos resultados.2,3 El MGIT manual conti-
nua siendo una opción interesante, con buen rendimiento DST sobre láminas
también para medicamentos de segunda línea como la kana- Esta puede ser la técnica más antigua para la DST, que se
micina (KM) y el ofloxacino (OFX).4,5 empezó a emplear en el año 1941.9 Luego de la incubación
en un medio líquido por cerca de 10 días, los frotis de esputo
El MGIT automatizado tiene requerimientos muy impor- teñidos mediante el método de tinción Ziehl-Neelsen (ZN)
tantes. Es extremadamente sensible, con un incremento de se revisan para ver si tienen un crecimiento de microcolonias
las tasas de contaminación y aislamiento de micobacterias a una magnificación de 100×. Las pocas publicaciones sobre
no tuberculosas (MNT) como una complicación.6 Debe el método han sido uniformemente favorables, incluyendo
mencionarse que en el sistema automatizado BACTEC su validación por Dickinson y Mitchison.10–12 Hemos infor-
MGIT960, la lectura de los tubos es lo único automatizado. mado que la DST sobre láminas predice con gran eficacia
La preparación, inoculación e identificación siguen los mis- la TB-MDR en los sospechosos seleccionados en Bangladés,
mos procedimientos que los empleados para el MGIT ma- donde se emplea para el manejo del tratamiento estandari-
nual. Los tubos marcados como positivos por el BACTEC zado de la TB-MDR.13,14 Solo la RMP, la kanamicina y una
MGIT960 deben confirmarse mediante la microscopía de fluoroquinolona continúan siendo sometidas a la prueba y se
frotis de esputo para bacilos ácido-alcohol resistentes y se re- añadió 500 μg/ml de ácido para-nitrobenzoico (PNB) para
quiere una prueba rápida de identificación del complejo del diferenciar las MNT.15 El método es similar a MODS, pero
M. tuberculosis. La carga de trabajo total no es, por ende, requiere menor cantidad de equipos. Tiene también una ma-
menor que la de los métodos tradicionales lentos. Una des- yor seguridad, similar al nivel de la microscopía de frotis de
DST rápida y confiable 133
esputo para bacilos ácido-alcohol resistentes,16 puesto que Métodos colorimétricos con indicadores redox
no involucra la manipulación enérgica del esputo; se utili- La prueba colorimétrica se basa en el uso de un indicador
zan botellas universales, fuertes y cerradas herméticamente de óxido-reducción que se añade al medio de cultivo luego
en lugar de placas con pocillos abiertos; y los cultivos que de que el M. tuberculosis ha crecido en presencia o ausencia
han crecido son matados por el calor antes de abrir las bote- de medicamentos. El consumo de oxígeno de los cultivos en
llas. El PNB y la tinción ZN proporcionan una detección de crecimiento produce un cambio de color en el indicador que
errores potencialmente mayor que la MODS. La DST sobre es fácilmente interpretado de manera visual. Estos ensayos
láminas es, por ende, apropiada para la descentralización y pueden realizarse en placas microtituladoras o en tubos de
esto demostró ser posible en el mismo proyecto de Bangla- cultivo, y las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI)
dés. En la evaluación de cerca de 300 muestras de rutina de los medicamentos antituberculosos estarán disponibles 8
consecutivas, tomadas en cuatro laboratorios de campo du- días después de haber aislado la bacteria.19
rante los primeros 6 meses posteriores a la capacitación en Se han propuesto diversos indicadores redox, pero el alamar
contraposición con el método de proporción L-J en su labo- azul, el bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil te-
ratorio, la sensibilidad a la RMP alcanzó el 93% a un valor trazolio (MTT) y la resazurina son los que obtienen los re-
predictivo de resistencia de 88%, y las MNT fueron diferen- sultados más confiables y precisos.20 Además, la resazurina y
ciadas de manera correcta en un 94% para TB-MDR a un el MTT han sido también utilizados para la DST en relación
nivel de prevalencia de MNT de 24% (Fundación Damián con medicamentos de segunda línea.21,22 En un estudio multi-
en Bangladés, resultados inéditos). céntrico realizado en siete laboratorios en países de ingresos
Sin embargo, la DST sobre láminas trabaja, en principio, bajos y medianos, los ensayos basados en indicadores redox
sólo a partir de esputo microscópicamente positivo o lige- tuvieron buen rendimiento, con una precisión total de 97%
ramente positivo y es posible alcanzar un nivel de precisión en la detección de la TB-MDR, y un metaanálisis reciente
alto, pero requiere de una mayor experiencia. El asegura- que incluyó 22 estudios realizados en diferentes países del
miento de calidad constituye un desafío, puesto que no se mundo confirmó su alta precisión.20
pueden emplear cepas control. El método colorimétrico con indicadores redox no necesita
La DST sobre láminas es favorable para el diagnóstico pre- equipos específicos y podría recomendarse en países de bajos
suntivo temprano, descentralizado y accesible de M. tuber- ingresos, ya que muestra los resultados en el mismo tiem-
culosis resistente a la RMP. Esta prueba realizada en un cen- po que en el sistema MGIT. La determinación de las CMI
tro de tratamiento de TB-MDR, permite tomar decisiones proporciona mayor información sobre el nivel de resistencia
de manejo más rápidas, tales como iniciar el tratamiento y a un medicamento específico. Otra ventaja de este formato
declarar el fracaso del tratamiento o adelantar el diagnósti- es que permite el análisis de muchos bacilos aislados en un
co de TB-XDR. corto período de tiempo. Una preocupación respecto a la
bioseguridad es el uso de medios líquidos en placas microti-
Método de detección de microcolonias tuladoras; este problema puede reducirse utilizando un for-
También conocido como el método de cultivo en agar de mato de tubos cerrados.
capa delgada (ACD), el método de detección de microco-
lonias se realiza en agar Middlebrook 7H11/7H10. Este Método de la nitrato reductasa
método se diseñó originalmente para la detección rápida de El método de la nitrato reductasa (NRA, por sus siglas en
microcolonias de micobacterias por la microscopía conven- inglés) se basa en la capacidad del M. tuberculosis de reducir
cional y se ha informado que su sensibilidad para detector el nitrato a nitrito, arrojando un color rojo detectable a sim-
el M. tuberculosis es comparable al cultivo en el sistema ple vista luego de la reacción de Griess, que fue inicialmente
BACTEC MGIT960.17 El estudio de Robledo et al. evaluó empleada para la identificación bioquímica convencional del
un nuevo formato de ACD aplicado para el diagnóstico si- M. tuberculosis. En un metaanálisis, el NRA ha demostrado
multáneo de la TB y de la resistencia a la RMP y la INH, ser altamente sensible y específico en la detección de resisten-
directamente a partir de las muestras de esputo.18 El ACD cia a la RMP y a la INH cuando se utiliza en bacilos aislados
detectó la resistencia a múltiples medicamentos dentro de un clínicamente,23 y evaluaciones recientes sobre la detección de
período de 13 días en muestras baciloscópicamente positivas resistencia a medicamentos de primera línea y al OFX ha
y en un período de 38 días en muestras baciloscópicamente demostrado que existe una buena concordancia con el mé-
negativas, con un rendimiento comparable a los métodos de todo de proporciones estándar.24 Se han obtenido resultados
DST convencionales. Sin embargo, el tamaño de la muestra alentadores sobre la DST de la RMP y la INH en lugares de
en este estudio fue muy pequeño y se requieren más estudios ingresos bajos y medianos, y los primeros estudios del NRA
para confirmar la precisión del método. aplicado directamente a muestras de esputo son muy prome-
El ACD utiliza un microscopio estándar con ventajas adicio- tedoras para su descentralización.25,26 Las mayores ventajas
nales tales como la identificación de colonias en crecimiento del NRA son que este método se realiza en un medio L-J
como el M. tuberculosis mediante la inhibición por PNB y clásico, con el que los laboratorios de TB ya están familiari-
la morfología característica de las microcolonias. La mani- zados y, por ende, no requieren equipos adicionales, lo cual
pulación de un formato de placa de medio sólido es sencilla incrementa la posibilidad de este método de ser aplicado de
y evita los peligros de manejar cultivos líquidos. El méto- manera generalizada. Los resultados son fáciles de interpre-
do de ACD de una placa es rápido y simple y permite, por tar por un cambio de color. La bioseguridad no es un proble-
ende, la detección simultanea de la TB y de la resistencia a ma particular, puesto que la prueba se realiza en un medio
la RMP y a la INH, pero todavía se requiere realizar una sólido y en tubos cerrados. Una desventaja del NRA es que
mayor evaluación. La carga de trabajo relacionada con la no puede utilizarse para las raras cepas de M. tuberculosis
lectura microscópica repetida de las placas y la necesidad que son nitrato reductasa negativas o para el M. bovis.
de una incubadora de CO2 son desventajas de este método.
134 Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias
Métodos basados en los micobacteriófagos puede explicar por qué las pruebas genotípicas fracasan, por
Los micobacteriófagos específicamente infectan a las mico- lo general, al documentar las mutaciones en cepas resisten-
bacterias y se replican en ellas. Se han propuesto diversos tes fenotípicamente, mientras que, en algunas mutaciones, la
métodos basados en fagos, junto con la DST basada en la relación causa-efecto con la resistencia a los medicamentos
detección de su replicación en el M. tuberculosis expuesto a continua siendo confusa.32–34 Además, la distribución de las
medicamentos. mutaciones que confieren resistencia puede variar geográfi-
La prueba comercial FASTPlaque (Biotech Labs Ltd, Ipswich, camente, vinculado posiblemente a la distribución de cepas
Reino Unido) se basa en el método originalmente descrito específicas, i.e., la familia Beijing o la TB-XDR.35,36 Según
por Wilson et al. para la DST rápida del M. tuberculosis por nuestra experiencia, algunas mutaciones raras se encuentran
medio de fagos líticos, lo que produce agujeros en un creci- con mayor frecuencia en casos de recaída que en casos de
miento micobacteriano rápido en césped.27 Los resultados se fracaso (repetido) del tratamiento. Nuestro conocimiento
ven a simple vista dentro de un período de 2 días. Diversos sobre la base genética de la resistencia a los medicamentos
estudios han evaluado la prueba FASTPlaque y el método puede ser también parcial. En primer lugar, casi todos los
in situ basado en fagos para la detección de la resistencia a estudios de poblaciones se realizaron luego de seleccionar
la RMP y han obtenido resultados variables.28 Un metaaná- previamente la cepa mediante la DST fenotípica. En segundo
lisis reciente muestra que la evidencia actual utilizando el lugar, se han determinado los puntos de corte para las DST
método basado en fagos está ampliamente restringida a la fenotípicas teniendo como objetivo la diferenciación más
resistencia a la RMP de los cultivos de bacilos aislados, con clara entre poblaciones de cepas supuestamente sensibles
una alta sensibilidad pero con una especificidad variable y vs. resistentes y no para la predicción precisa de la activi-
ligeramente menor.29 Aún falta evidencia sobre la precisión dad clínica de los medicamentos.37,38 Tal como Mitchison lo
de estos métodos cuando se aplican directamente a muestras afirmó, la selección de cepas con un alto nivel de resisten-
de esputo. Las preocupaciones sobre este método incluyen cia puede haber introducido un error debido a este enfoque
una falsa resistencia inexplicable en algunos estudios, las ta- discriminante.39 Para medicamentos tales como la RMP, con
sas altas de contaminación y los resultados indeterminados. un claro impacto en el resultado del tratamiento, los puntos
Todavía se requieren facilidades para realizar los cultivos. de corte de las DST fenotípicas pueden ser demasiado altos
Una prueba FASTPlaque de nueva generación que incluye un para cubrir toda la resistencia clínicamente relevante. Esto
suplemento antimicrobiano que contiene nistatina, oxacilina puede explicar las opiniones contradictorias concernientes
y aztreonam (NOA) parece reducir la contaminación, pero al significado de algunas mutaciones del gen rpoB (es decir,
aún se requiere obtener mayor evidencia.30 leu511pro y leu533pro).40–42 La descripción original del mé-
Las pruebas con fagos reporteros de luciferasa se basan en la todo de proporciones recomendaba realizar la prueba a una
infección del M. tuberculosis con fagos modificados que, por segunda concentración menor de RMP para mejorar la pre-
ingeniería genética, se unen al gen de la luciferasa y produce cisión.1 Otros puntos de corte pueden ser demasiado bajos,
luz en presencia del adenosín trifosfato y del sustrato de lu- tal como se sugiere mediante la controversia sobre el uso de
ciferina. La prueba dura solo un aproximado de dos días y la INH para la enfermedad resistente a la INH y su activi-
el metaanálisis mencionado líneas arriba informó que había dad clínica documentada pese a las mutaciones del inhA.43
una sensibilidad del 100% y una especificidad del 89–100%, Es común que no se pueda encontrar mutación alguna en
obtenido a partir de siete estudios, todos los cuales utilizaron cepas consideradas fenotípicamente resistentes a los medica-
el cultivo de bacilos aislados.29 Debido a que requiere fagos mentos acompañantes tales como el EMB y se observa una
modificados por ingeniería genética y a su formato de detec- variación significativa en los resultados entre laboratorios o
ción (película fotográfica o luminómetro), esta técnica no ha con métodos diferentes.44 Se ha informado sobre la actividad
logrado ser ampliamente aplicada en los laboratorios clíni- sinérgica del EMB y del ácido amoxiclavulánico incluso en
cos de diagnóstico y parece ser más adecuada para laborato- cepas consideradas como resistentes al EMB.45 Las muta-
rios de investigación con la capacidad y la habilidad técnica ciones en el embB que confieren resistencia al EMB fueron
requerida para su realización. Se ha dejado de desarrollar un detectadas de manera sistemática en cepas de casos crónicos
formato comercial. seleccionados a una concentración crítica de la DST fenotí-
Los fluoromicobacteriófagos han sido recientemente descri- pica inusualmente alta,46 mientras que, por el contrario, esto
tos.31 Estos fagos modificados por ingeniería genética pro- es cierto solo para el 30 - 68% de cepas.33
porcionan un gen marcador fluorescente al M. tuberculosis,
el cual se detecta por microscopía de fluorescencia o citome- Técnicas y requisitos
tría de flujo. La evaluación preclínica mostró que la adición Todas las pruebas moleculares se inician con la extracción y
simultánea de la RMP o de la SM y de los fagos permite amplificación del gen diana a partir de la muestra. Los méto-
que la DST se realice en menos de 1 día. La fluorescencia se dos utilizados para detectar las mutaciones posteriores a la
suprime únicamente en cepas sensibles, mientras que perma- amplificación han sido revisados repetidas veces.46–50
nece intacta en cepas resistentes incluso luego de la fijación La secuenciación del ADN, con visualización de la secuencia
con paraformaldehido, que proporciona una mejor biosegu- completa de nucleótidos del ADN diana amplificado, puede
ridad. Es demasiado pronto para determinar la utilidad de considerarse como una técnica de referencia, ya que propor-
esta prueba, aunque parece ser prometedora. ciona la información más completa y precisa. Por lo gene-
ral, permite el reconocimiento de cepas salvajes / mutantes
DETECCIÓN GENOTÍPICA DE LA RESISTENCIA A LOS MEDI- mezcladas y de cepas con mutaciones múltiples. Se evita el
CAMENTOS falso diagnóstico de resistencia debido a mutaciones silentes.
La DST molecular o genotípica depende de la identificación Pocos laboratorios clínicos tienen el personal y equipo nece-
de mutaciones en el genoma bacilar que confieren resisten- sarios para realizar la secuenciación del ADN, pero existen
cia. El problema principal es que estas mutaciones no han servicios de referencia o comerciales que están disponibles.
sido bien determinadas para algunos medicamentos, lo que Aunque se desarrolló hace ya aproximadamente 15 años
DST rápida y confiable 135
atrás,51–53 los ensayos de sonda lineal (LPA, por sus siglas en para la LPA, pero no es específico para esta aplicación y se
inglés) se han convertido recientemente en un tema de gran puede encontrar disponible cada vez más en los laboratorios
interés para los PNT, luego de haber sido respaldados por la de referencia, también en países de bajos recursos. El costo
OMS debido a que combinan rapidez y una alta precisión, del equipo que llega al mercado puede, por ende, ser una
con requerimientos técnicos relativamente mínimos y un fácil preocupación mayor que su rendimiento aparentemente ex-
transporte de muestras. La técnica se basa en la hibridación celente, un tema sobre el cual ya están empezando a aparecer
inversa de los productos de amplificación desde la muestra los primeros informes.63
de ADN hasta una serie de sondas de ADN inmovilizadas en Se han desarrollado diversos equipos de micromatrices de
una cinta. Las sondas unidas a la muestra de ADN se visua- ADN (biochip de ADN) para la detección de la resistencia
lizan posteriormente como bandas en la cinta por medio de a medicamentos contra la TB. Esta tecnología se basa en la
una reacción colorimétrica enzimática que se compara con el unión del ADN diana etiquetado y amplificado con fluores-
patrón proporcionado. La INNO-LiPA Rif.TB® original (In- cencia a un gran conjunto de sondas de oligonucleótidos
nogenetics, Gante, Bélgica) tenía solo cuatro sondas mutan- inmovilizadas en un punto precisamente definido en una al-
tes y cinco silvestres, lo que incluía cuatro de las mutaciones mohadilla de gel de poliacrilamida o en un transportador de
más frecuentes y toda la secuencia silvestre de ADN del gru- vidrio. La fluorescencia depende del grado de homología en-
po I de la región central del gen rpoB de M. tuberculosis. La tre la sonda de ADN y la muestra de ADN, que permite, por
aparición de una banda de mutación proporciona, entonces, ende, la identificación de mutaciones a través de la compara-
una identificación hasta el nivel aminoácido. La ausencia de ción de la diferencia de intensidad de la fluorescencia de sus
una banda silvestre indica que hay una mutación en el área sondas con la fluorescencia de las sondas de ADN silvestre
cubierta por la banda específica, sin proporcionar la infor- en las diversas posiciones del chip. El formato se presta, de
mación precisa sobre su naturaleza. La prueba GenoType® manera exquisita, a la detección simultánea de la resistencia
MTBDRplus kit (Hain Lifescience, Nehren, Alemania) cu- a los diversos medicamentos, también a partir de muestras
bre las mismas mutaciones de RMP. Se añadieron las sondas clínicas. Se han comercializado diversos chips, principalmen-
que detectan las mutaciones más frecuentes que confieren te para la RMP y la INH. Hasta el momento, los informes
resistencia a la INH en los genes de la región promotora del de evaluación han sido pocos y no siempre tan favorables.
katG y del inhA, además de una sonda para identificar el M. El problema principal parece ser la cobertura completa de
tuberculosis. Una revisión reciente del LiPA encontró más todas las mutaciones posibles, que también pueden variar
de 95% de sensibilidad y 100% de especificidad en la ma- dependiendo del lugar.64,65
yoría de estudios hechos en bacilos aislados,54 mientras que Se han empleado también otros sistemas de detección. Ade-
nuestro laboratorio ha informado estar prácticamente en to- más de ser muy económica, la detección de productos desna-
tal acuerdo con la DST fenotípica de RMP al analizar una turalizados de la PCR utilizando la cromatografía líquida de
gran serie de muestras de esputo.53 Informes recientes sobre alta eficacia (HPLC, por sus siglas en inglés) ha sido descrita
el rendimiento del GenoType en bacilos aislados o en esputo como la forma de detección ideal para el análisis de alto
han mostrado una sorprendente variación en la sensibilidad rendimiento.40 El primer informe sobre la DST de la RMP
y especificidad con ambos medicamentos, posiblemente re- mostró resultados prometedores. Se puede mejorar más la
lacionada con las diferentes poblaciones de estudio y/o el sensibilidad, pero la especificidad del método puede haber
patrón oro.55–58 De manera interesante, su sensibilidad puede sido subestimada al considerar todas las mutaciones en el
también depender del perfil de resistencia, que varía desde leu511pro como falsas resistentes. El principal obstáculo es
cerca de 91% para la TB-MDR hasta solo 56%/70% para la el costo elevado de los equipos de HPLC, que se encuentran
monorresistencia a la INH / RMP.59 Un nuevo LPA, la prue- en raras ocasiones en laboratorios de bacteriología.
ba Genotype MTBDRsl, ha sido desarrollado para el EMB y
los principales medicamentos contra la TB de segunda línea. Pros y contras de las pruebas genotípicas
Se ha informado que hay una correlación perfecta con los re- De todos los métodos de DST, las técnicas genotípicas tie-
sultados de la secuenciación del ADN, con una sensibilidad nen el potencial de arrojar resultados de manera más rápi-
comparada con la DST fenotípica que alcanza el 89% para da — pueden requerir únicamente horas. Sin embargo, una
el OFX, 75% para la amikacina y 87% para la capreomi- excelente logística es crucial para cumplir con esta promesa.
cina, pero solo 38% para la resistencia al EMB.60 No se ha Las muestras no necesitan tener bacilos viables, lo que hace
evaluado la resistencia a la KM y a las fluoroquinolonas de que el transporte sea seguro y que la DST no sea sensible a
última generación, de manera que la utilidad clínica de esta retrasos. Aunque son de alta tecnología, estos métodos pue-
prueba no es aún totalmente certera. den ser, no obstante, altamente accesibles. Los especímenes
La reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas muertos son fáciles de despachar en materiales de empaque
en inglés) en tiempo real, que ha sido analizada por García desechables y económicos a través del correo ordinario.
de Viedma,48 permite la detección de la señal de hibridación La infraestructura, los equipos y la capacitación requeridos
durante la amplificación exitosa a través del monitoreo del para la LPA son relativamente simples y están al alcance de
incremento de la fluorescencia de los diversos tipos de son- los laboratorios de referencia de TB, también en lugares de
das etiquetadas. En diversos estudios, las sondas diseñadas bajos recursos, mientras que las pruebas moleculares con
de manera adecuada han permitido la detección precisa de la mayores demandas de habilidad y/o equipos podrían no
resistencia a la RMP tanto en bacilos aislados como en el es- ser específicas para la TB. Los laboratorios moleculares ge-
puto y también, aunque con menor sensibilidad, la resisten- nerales podrían, por ende, añadir fácilmente trabajo en es-
cia a la INH y a las fluoroquinolonas.61,62 La principal ven- pecímenes de TB muertos o extractos de ADN a su batería
taja de la PCR en tiempo real es el sistema de un solo tubo, de pruebas de rutina, siempre que adquieran los reactivos o
que protege contra la contaminación cruzada del ADN am- equipos adecuados. Dado un sistema de remisión y retroali-
plificado puesto que los tubos no necesitan volverse a abrir mentación de buen funcionamiento, una instalación central
nunca más. El equipo es mucho más costoso que el necesario automatizada como tal podría atender a un área muy gran-
136 Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias
de. Entonces, el principal obstáculo podría continuar siendo fue uniformemente sensible mediante el método colorimé-
los altos costos recurrentes para la mayoría de pruebas. trico de alamar azul y la técnica MODS en un laboratorio
El riesgo principal relacionado con pruebas genotípicas es la de referencia nacional (M. Joloba, comunicación personal).
contaminación cruzada masiva, que requiere la separación Aunque por lo general se considera que es raro, la prevalen-
de áreas de trabajo, una técnica meticulosa, controles inter- cia de solo tres de las mutaciones faltantes en el panel de los
nos rigurosos o técnicas especiales para su prevención.66,67 SRL (leu511pro, his526leu y leu533pro) alcanzó el 22% de
Estos requerimientos podrían limitar la descentralización de todas las mutaciones en el rpoB en una muestra sistemática
pruebas menos sofisticadas tales como la LPA, que carece de tomada en Hong Kong.40 Al estar todavía pendientes más in-
un mecanismo de prevención interno, en contraste con las vestigaciones sobre su frecuencia e importancia clínica, sería
técnicas moleculares con balizas de un solo tubo. La DST acertado no juntar dichas cepas con las cepas completamen-
molecular puede fallar debido a la presencia de inhibido- te sensibles a la RMP.
res de la polimerasa o con muestras clínicas paucibacilares
y en muestras baciloscópicamente negativas. Sin embargo, LA DST RÁPIDA PARA EL CONTROL DE LA TUBERCULOSIS
para la detección de la resistencia a los medicamentos, su Los PNT realizan las DST para la vigilancia y el manejo de
menor sensibilidad puede ser contrarrestada mediante la in- la TB-MDR (Tabla). Los métodos convencionales lentos,
diferencia a la contaminación y la pérdida de viabilidad, una pero probablemente más precisos y menos costosos, son más
causa frecuente del fracaso con pruebas fenotípicas. Barnard apropiados para la vigilancia. La vigilancia que tiene como
y colegas reportaron una tasa de éxito del 97% con DST objetivo el monitoreo continuo de la resistencia a los medi-
molecular vs. 87% con DST fenotípica en muestras de espu- camentos entre casos de primer retratamiento proporciona-
to baciloscópicamente positivas.55 La DST genotípica puede rá, al mismo tiempo, un diagnóstico temprano de algunos
arrojar resultados falsos sensibles con una cobertura incom- casos de TB-MDR.
pleta de la resistencia fenotípica por mutaciones conocidas. La DST rápida puede ayudar a reducir aún más la demora
Además, la cobertura de la RMP es incompleta, ya que solo en el tratamiento, pero las indicaciones y tiempo óptimos
el Grupo I de la región central del rpoB es el objetivo en las basados en los criterios clínicos y baciloscópicos continúan
pruebas de rutina, mientras que se han descrito también mu- siendo cruciales. Esto puede ser problemático de dos ma-
taciones que confieren resistencia a la RMP en los Grupos neras. Una larga tradición de exceso de énfasis en la con-
II y III y en otros lugares.68 Las causas menos frecuentes de versión del frotis y los objetivos de curación, la ausencia de
error en las DST genotípicas son las mezclas (cepa silvestre / tratamiento organizado de la TB-MDR y la negligencia en
mutante emergente; mutaciones múltiples) y las mutaciones el aseguramiento de la calidad de la microscopía de BAAR
silentes, con un cambio de nucleótido pero no de aminoáci- causan, por lo general, una subdetección de la demora en
do, dependiendo también de la técnica empleada. En general, la conversión y del fracaso del tratamiento. La educación y
estas fuentes de error pueden arrojar, para las técnicas y me- supervisión correctas, mas no la introducción de la DST rá-
dicamento (RMP) más confiables, un total aproximado de pida, deben ser, por ende, la primera prioridad. Por el contra-
5% de resultados falsos sensibles y 1% de falsos resistentes. rio, la excelente microscopía combinada con la eliminación
prolongada de bacilos muertos luego de una detección tardía
¿DETECCIÓN RÁPIDA O CONFIABLE DE LA RESISTENCIA A puede hacer que la DST rápida sea ineficaz, particularmente
LOS MEDICAMENTOS? si la TB-MDR es rara. Bajo tales condiciones, el análisis pre-
Es cuestionable si la detección de la resistencia a los medica- liminar con tinción vital con diacetato de fluoresceína (DAF)
mentos contra la TB puede ser rápida y, a la vez, altamente puede ofrecer una solución.14 Se requiere una confirmación
precisa. La DST genotípica de la RMP puede ser más precisa posterior, pero hasta el momento esta técnica ha predicho
que los métodos fenotípicos rápidos. Además de las dudas altamente el crecimiento en un medio L-J y en la DST sobre
que ya se han suscitado sobre los puntos de corte conven- láminas. La técnica tiene pocos requerimientos y, con la lle-
cionales, algunas mutaciones llegan a un costo de aptitud y gada de los microscopios de fluorescencia con diodos emiso-
crecen pobremente.69 En particular, si no son altamente re- res de luz (LED, por sus siglas en inglés), el almacenamiento
sistentes, el crecimiento en presencia del medicamento pue- congelado de los reactivos de DAF sensibles pueden ser el
de ser muy difícil de probar. Según nuestra experiencia, se factor principal que restringe su aplicación descentralizada.
puede requerir la repetición de las pruebas y un inóculo de
10 a 100 veces más fuerte para que una cepa revele su ver- ¿Qué método(s) de DST rápida debe elegir un programa?
dadera naturaleza, incluso para la RMP o la INH e incluso Los factores que deben ser considerados son la adecuación
luego de 6 semanas de incubación en un medio L-J. Aunque al lugar, incluyendo los costos iniciales y recurrentes y la sos-
esto continúe siendo verdad para todos los métodos de DST tenibilidad, la velocidad para obtener un resultado válido, la
rápidos, el peligro será mayor cuando un crecimiento menor confiabilidad en términos de valores predictivos y la accesi-
que no desencadene la señal de detección pase desapercibido bilidad vinculada a las posibilidades del uso centralizado vs.
(es decir, con detección colorimétrica). Asimismo, una téc- descentralizado.
nica automatizada relativamente flexible tal como el MGIT Los métodos tales como el MGIT y las técnicas moleculares,
parece no detectar estas cepas con mayor frecuencia.70 Esto que requieren personal, instalaciones e infraestructura (prin-
también se sugirió en un estudio comparativo realizado en- cipalmente el nivel de seguridad y el suministro confiable de
tre nueve laboratorios de referencia supranacionales (SRL, energía) que exceden el nivel general de desarrollo de un país,
por sus siglas en inglés), en el que se utilizó diversos métodos pueden ser únicamente empleados en algunos centros de ex-
estándares para un panel que contenía 12 cepas portadoras celencia. La dependencia de equipos o suministros costosos y
de estas mutaciones.71 Todas resultaron sensibles mediante sensibles, que tienen como resultado costos operativos muy
el BACTEC (MGIT o radiométrica), mientras que todas ex- altos, también se convertirá rápidamente en un problema si
cepto una o dos eran resistentes mediante el método de pro- más de unas pocas muestras requieren ser analizadas. Una
porciones en un medio L-J o agar. El mismo panel de cepas vez que el financiamiento otorgado por donantes se agota, se
DST rápida y confiable 137
encuentra que, incluso en países de medianos recursos, solo infradiagnóstico, de la resistencia a la RMP. Todas las prue-
los ricos pueden darse el lujo de pagar por estas pruebas. bas fenotípicas basadas en el crecimiento se arriesgan a no
En lo concerniente a la DST genotípica, el transporte fácil detectar las cepas MDR que crecen poco, pero esto puede ser
de las muestras junto con la adecuación para las pruebas de menor para la DST sobre láminas, que depende de la visuali-
alto rendimiento y bajo costo (por ejemplo, mediante la des- zación óptima de incluso un crecimiento menor.
naturalización de la HPLC [dHPLC]) en solo unas cuantas Un método sensible que sea también adecuado para ser
instituciones de remisión puede contrarrestar la mayoría de usado de manera descentralizada permitirá una cobertura
las objeciones en contra de la alta tecnología. La remisión a óptima. Por ende, el método ideal debe ser también seguro,
larga distancia de las muestras y la obtención oportuna de simple y robusto. Pese a la abundancia relativa de las eva-
los resultados pueden, por ende, introducir nuevos desafíos, luaciones multicéntricas publicadas y de los estudios en los
aunque la excelente organización, logística y comunicación lugares de prueba sobre las diversas técnicas descritas en el
necesitarán siempre ser parte del manejo de la TB resistente presente documento, los informes sobre su rendimiento en
a los medicamentos. condiciones de campo son raros. A priori, la descentraliza-
Los métodos que dependen del crecimiento son más lentos ción parece ser menos obvia para algunos de los métodos
que aquellos basados en el metabolismo o en las técnicas discutidos en el presente documento, lo que requiere niveles
genotípicas. Dado que representa una fracción de la demora mayores de seguridad debido al formato de placas (DST co-
total usual entre la identificación inicial de una persona sos- lorimétrica, MODS), mientras que cualquier DST indirecta
pechosa de tener TB-MDR y el inicio del tratamiento para la de cepas aisladas o cultivos líquidos con manipulación pos-
TB-MDR, la diferencia de 1 – 2 semanas entre los métodos terior de cultivos vivos en crecimiento requerirán también de
basados en el crecimiento es irrelevante y puede ser incluso laboratorios con un nivel de bioseguridad de 2 – 3. Solo el
errónea debido al alto riesgo de error con los cultivos con NRA y la DST sobre láminas presentan menos requerimien-
crecimiento pobre. La DST muy rápida y directa basada en tos de seguridad, lo que permite un uso descentralizado.26
fagos líticos parece tener tasas excesivamente altas de fraca- Los métodos fenotípicos rápidos basados en la visualización
so, lo que no ocurre en el caso de pruebas genotípicas más del crecimiento pueden ser también más resistentes y, por
rápidas, que no toman en consideración los problemas de ende, más adecuados para la descentralización que aquellos
viabilidad o crecimiento. que utilizan otras técnicas de detección de crecimiento.
Los valores predictivos de la DST dependen considerable- En la práctica, se requerirá más de un método. La DST fe-
mente de la prevalencia de la resistencia a la RMP (o al me- notípica rápida puede ser accesible solo para una parte de la
dicamento de segunda línea), pese a que todavía es una con- población y podría, por lo tanto, complementarse con prue-
dición relativamente rara en la mayor parte del mundo. La bas genotípicas basadas en los especímenes remitidos. La
alta especificidad y sensibilidad de la DST es absolutamente DST fenotípica convencional lenta debe ser todavía utilizada
esencial para los estudios aleatorios y, por ende, los métodos para el monitoreo epidemiológico, además de garantizar la
convencionales lentos pueden ser indicados principalmente. calidad en pruebas (descentralizadas) rápidas más predis-
Sin embargo, para el manejo de la TB-MDR, es obligato- puestas a cometer errores.
rio emplear un método de análisis de casos sospechosos que
conduzca a diagnósticos rápidos y a una transmisión reduci- Referencias
da de cepas peligrosas. La prevalencia de la resistencia puede Canetti G, Fox W, Khomenko A, Mitchison D A, Rist N,
verse entonces significativamente incrementada con criterios Smelev N A. Advances in techniques of testing mycobacterial
de preselección adecuados. Puesto que ninguna técnica es drug sensitivity, and the use of sensitivity tests in tubercu-
100% precisa, para esta prescripción es preferible realizar losis control programmes. Bull World Health Organ 1969;
una prueba rápida con alta sensibilidad y con puntos de cor- 41: 21–43.
te que tengan como objetivo el sobrediagnóstico, más que el 1. Palomino J C, Martin A, Von Groll A, Portaels F. Ra-
138 Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias
pid culture-based methods for drug-resistance detection Rapid detection of rifampicin and isoniazid resistance
in Mycobacterium tuberculosis. J Microbiol Methods in Mycobacterium tuberculosis by the direct thin-layer
2008; 75: 161–166. agar method. Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12: 1482–
2. Piersimoni C, Olivieri A, Benacchio L, Scarparo C. Cu- 1484.
rrent perspective of drug susceptibility testing of My- 18. Franzblau S G, Witzig R S, McLaughlin J C, et al. Ra-
cobacterium tuberculosis complex: the automated non- pid, low technology MIC determination with clinical
radiometric system. J Clin Microbiol 2006; 44: 20–28. Mycobacterium tuberculosis isolates by using the mi-
3. Bastian I, Rigouts L, Palomino J C, Portaels F. Kanamy- croplate Alamar Blue assay. J Clin Microbiol 1998; 36:
cin susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis 362–366.
using Mycobacterium Growth Indicator Tube and colo- 19. Martin A, Portaels F, Palomino J C. Colorimetric redox-
rimetric method. Antimicrob Agents Chemother 2001; indicator methods for the rapid detection of multidrug
45: 1934–1936. resistance in Mycobacterium tuberculosis: a systema-
4. Martin A, Von Groll A, Fissette K, Palomino J C, Va- tic review and metaanalysis. J Antimicrob Chemother
raine F, Portaels F. Rapid detection of Mycobacterium 2007; 59: 175–183.
tuberculosis resistance to second-line drugs by use of 20. Morcillo N, Di Giulio B, Testani B, Pontino M, Chirico
the manual Mycobacterium Growth Indicator Tube C, Dolmann A. A microplate indicator-based method
System. J Clin Microbiol 2008; 46: 3952–3956. for determining the susceptibility of multidrug-resistant
5. Anthony R M, Cobelens F G J, Gebhard A, et al. Liquid Mycobacterium tuberculosis to antimicrobial agents.
culture for Mycobacterium tuberculosis: proceed, but Int J Tuberc Lung Dis 2004; 8: 253–259.
with caution. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 1051– 21. Martin A, Camacho M, Portaels F, Palomino J C. Resa-
1053. zurin microtiter assay plate testing of Mycobacterium
6. Caviedes L, Lee T S, Gilman R H, et al. Rapid, efficient tuberculosis susceptibilities to second-line drugs: rapid,
detection and drug susceptibility testing of Mycobac- simple, and inexpensive method. Antimicrob Agents
terium tuberculosis in sputum by microscopic obser- Chemother 2003; 47: 3616–3619.
vation of broth cultures. J Clin Microbiol 2000; 38: 22. Martin A, Panaiotov S, Portaels F, Hoffner S, Palomino
1203–1208. J C, Ängeby K. The nitrate reductase assay for the ra-
7. Moore D A J, Evans C A W, Gilman R H, et al. Mi- pid detection of multidrug resistant M. tuberculosis: a
croscopicobservation drug-susceptibility assay for the systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Che-
diagnosis of TB. N Engl J Med 2006; 355: 1539–1550. mother 2008; 62: 56–65.
8. Bernard E, Kreis B. Microculture sur lames du bacille de 23. Martin A, Palomino J C, Portaels F. Rapid detection
Koch dans le sang humain. Utilisation du sang conservé of ofloxacin resistance in Mycobacterium tuberculosis
pour determiner la streptomycino-résistance. Ann Inst by two low-cost colorimetric methods: resazurin and
Pasteur 1949; 77: 653–656. [French] nitrate reductase assays. J Clin Microbiol 2005; 43:
9. Dickinson J M, Allen B W, Mitchison D A. Slide culture 1612–1616.
sensitivity tests. Tubercle 1989; 70: 115–121. 24. Shikama M L, Ferro e Silva R, Villela G, et al. Multi-
10. Dissmann E. The slide-culture as a rapid method for de- centre study of nitrate reductase assay for rapid detec-
termination of the resistance of tubercle bacilli to che- tion of rifampicinresistant M. tuberculosis. Int J Tuberc
motherapeutic agents. Bull Int Union Tuberc 1961; 31: Lung Dis 2009; 13: 377–380.
79–84. 25. Asencios L, Yale G, Yagui M, et al. Programmatic imple-
11. Purohit S D, Gupta M L, Chauhan A, Nanavati V. A mentation of rapid DST for Mycobacterium tuberculo-
new medium for rapid slide culture of tubercle bacilli. sis in Peru. Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12: 743–749.
Indian J Pathol Microbiol 1993; 36: 370–375. 26. Wilson S M, Al-Suwaidi Z, McNerney R, Porter J, Dro-
12. Van Deun A, Hamid Salim M A, Kumar Das A P, Bas- bniewski F. Evaluation of a new rapid bacteriophage-
tian I, Portaels F. Results of a standardised regimen for based method for the drug susceptibility testing of
multidrug-resistant tuberculosis in Bangladesh. Int J Tu- Mycobacterium tuberculosis. Nature Med 1997; 3:
berc Lung Dis 2004; 8: 560–567. 465–468.
13. Hamid Salim A, Aung K J M, Hossain M A, Van Deun 27. Albert H, Heydenrych A, Mole R, Trollip A, Blumberg
A. Early and rapid microscopy-based diagnosis of true L. Evaluation of FASTPlaqueTB-RIFTM, a rapid, ma-
treatment failure and MDR-TB. Int J Tuberc Lung Dis nual test for the determination of rifampicin resistance
2006; 10: 1248–1254. from Mycobacterium tuberculosis cultures. Int J Tuberc
14. Giampaglia C M S, Martins M C, Chimara E, et al. Di- Lung Dis 2001; 5: 906–911.
fferentiation of Mycobacterium tuberculosis from other 28. Pai M, Kalantri S, Pascopella L, Riley L W, Reingold A
mycobacteria with p-nitrobenzoic acid using MGIT960. L. Bacteriophage-based assays for the rapid detection of
Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11: 803–807. rifampicin resistance in Mycobacterium tuberculosis: a
15. Kim S J, Lee S H, Kim I S, Kim H J, Kim S K, Rieder H meta-analysis. J Infection 2005; 51: 175–187.
L. Risk of occupational tuberculosis in National Tuber- 29. Mole R, Trollip A, Abrahams C, Bosman M, Albert H.
culosis Programme laboratories in Korea. Int J Tuberc Improved contamination control for a rapid phage-ba-
Lung Dis 2007; 11: 138–142. sed rifampicin resistance test for Mycobacterium tuber-
16. Martin A, Fissette K, Varaine F, Portaels F, Palomino J culosis. J Med Microbiol 2007; 56: 1334–1339.
C. Thin layer agar compared to BACTEC MGIT 960 30. Piuri M, Jacobs W R, Hatfull G F. Fluoromycobacte-
for early detection of Mycobacterium tuberculosis. J riophages for rapid, specifi c, and sensitive antibiotic
Microbiol Methods 2009; 78: 107–108. susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis.
17. Robledo J, Mejia G I, Paniagua L, Martin A, Guzmán A. PLoS One 2009; 4: 4870.
31. Ramaswami S, Musser J M. Molecular genetic basis of
DST rápida y confiable 139
antimicrobial agent resistance in Mycobacterium tu- Active tuberculosis and drug resistance. Expert Rev
berculosis: 1998 update. Tubercle Lung Dis 1998; 79: Mol Diagn 2006; 6: 423–432.
3–29. 49. Shamputa I C, Rigouts L, Portaels F. Molecular gene-
32. Zhang Y, Telenti A. Genetics of drug resistance in My- tic methods for diagnosis and antibiotic resistance de-
cobacterium tuberculosis. In: Hatfull G F, Jacobs W R, tection of mycobacteria from clinical specimens. Acta
Jr, eds, Molecular genetics of mycobacteria. Washington Pathol Microbiol Immunolog Scand 2004; 112: 728–
DC, USA: ASM Press, 2000: pp 235–254. 752.
33. Sandgren A, Strong M, Muthukrishnan P, Weiner B K, 50. De Beenhouwer H, Lhiang Z, Jannes G, et al. Rapid
Church G M, Murray M B. Tuberculosis drug resistance detection of rifampicin resistance in sputum and biopsy
mutation database. PloS Med 2009; 6: e2. specimens from tuberculosis patients by PCR and line
34. Hillemann D, Kubica T, Rüsch-Gerdes S, Niemann S. probe assay. Tubercle Lung Dis 1995; 76: 425–430.
Disequilibrium in distribution of resistance mutations 51. Traore H, Fissette K, Bastian I, Devleeschouwer M,
among Mycobacterium tuberculosis Beijing and non- Portaels F. Detection of rifampicin resistance in Myco-
Beijing strains isolated from patients in Germany. Anti- bacterium tuberculosis isolates from diverse countries
microb Agents Chemother 2005; 49: 1229–1231. by a commercial ine probe assay as an initial indicator
35. Ano H, Matsumoto T, Suetake T, et al. Relationship bet- of multidrug resistance. Int J Tuberc Lung Dis 2000; 4:
ween the isoniazid-resistant mutation katGS315T and 481–484.
the prevalence of MDR-/XDR-TB in Osaka, Japan. Int J 52. Traore H, Van Deun A, Chola Shamputa I, Rigouts L,
Tuberc Lung Dis 2008; 12: 1300–1305. Portaels F. Direct detection of Mycobacterium tubercu-
36. Mitchison D A. What is drug resistance? Tubercle 1969; losis complex DNA and rifampin resistance in clinical
50 (Suppl): S44–S47. specimens from tuberculosis patients by line probe as-
37. Mitchison D A. Drug resistance in tuberculosis. Eur say. J Clin Microbiol 2006; 44: 4384–4388.
Respir J 2005; 25: 376–379. 53. Morgan M, Kalantri S, Flores L, Pai M. A commercial
38. Mitchison D A. Standardisation of sensitivity tests (Co- line probe assay for the rapid detection of rifampicin
rrespondence). Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2: 69. resistance in Mycobacterium tuberculosis: a systematic
39. Yip C W, Leung K L, Wong D, et al. Denaturing HPLC review and metaanalysis. BMC Infect Dis 2005; 5: 62.
for high-throughput screening of rifampicin-resistant 54. Barnard M, Albert H, Coetzee G, O’Brien R, Bosman
Mycobacterium tuberculosis isolates. Int J Tuberc Lung M E. Rapid molecular screening for multidrug-resistant
Dis 2006; 10: 625–630. tuberculosis in a high-volume public health laboratory
40. Ohno H, Koga H, Kohno S, Tashiro T, Hara K. Rela- in South Africa. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:
tionship between rifampin MICs and rpoB mutations of 787–792.
Mycobacterium tuberculosis strains isolated in Japan. 55. Hillemann D, Rüsch-Gerdes S, Richter E. Evaluation
Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 1053–1056. of the GenoType MTBDRplus assay for rifampicin and
41. Moghazeh S L, Pan X, Arain T, Stover C K, Musser J M, isoniazid susceptibility testing of Mycobacteriuum tu-
K reiswirth B N. Comparative antimycobacterial activi- berculosis strains and clinical specimens. J Clin Micro-
ties of rifampin, rifapentine, and KRM-1648 against a biol 2007; 45: 2635–2640.
collection of rifampin-resistant Mycobacterium tuber- 56. Brossier F, Veziris N, Truffot-Pernot C, Jarlier V, Sou-
culosis isolates with known rpoB mutations. Antimi- gakoff W. Performance of the genotype MTBDR line
crob Agents Chemother 1996; 40: 2655–2657. probe assay for detection of resistance to rifampin and
42. Frieden T R, Fine Sherman L, Maw K L, et al. A multi- isoniazid in strains of Mycobacterium tuberculosis with
institutional outbreak of highly drug-resistant tubercu- low- and high-level resistance. J Clin Microbiol 2006;
losis. JAMA 1996; 276: 1229–1235. 44: 3659–3664.
43. Madison B, Robinson-Dunn B, George I, et al. Multi- 57. Balabanova Y, Drobniewski F, Nikolayevsky V, et al. An
center evaluation of ethambutol susceptibility testing integrated approach to rapid diagnosis of tuberculosis
of Mycobacterium tuberculosis by agar proportion and multidrug resistance using liquid culture and mo-
and radiometric methods. J Clin Microbiol 2002; 40: lecular methods in Russia. PLoS One 2009; 4: e7129.
3976–3979. 58. Evans J, Stead M C, Nicol M P, Segal H. Rapid geno-
44. Abate G, Miörner H. Susceptibility of multidrug-resis- typic assays to identify drug-resistant Mycobacterium
tant strains of Mycobacterium tuberculosis to amoxyci- tuberculosis in South Africa. J Antimicrob Chemother
llin in combination with clavulanic acid and ethambu- 2009; 63: 11–16.
tol. J Antimicrob Chemother 1998; 42: 735–740. 59. Hillemann D, Rüsch-Gerdes S, Richter E. Feasibility of
45. Umubyeyi A N, Shamputa I C, Rigouts L, et al. Mole- the Geno Type® MTBDRsl Assay for fl uoroquinolone,
cular investigation of recurrent tuberculosis in patients amikacin/capreomycin, and ethambutol resistance tes-
from Rwanda. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11: 860– ting of Mycobacterium tuberculosis strains and in clini-
867. cal specimens. J Clin Microbiol 2009; 47: 1767–1772.
46. Palomino J C. Molecular detection, identification and 60. Lin S Y G, Probert W, Lo M, Desmond E. Rapid detec-
drug resistance detection in Mycobacterium tuberculo- tion of isoniazid and rifampin resistance mutations in
sis. FEMS Immunol Med Microbiol 2009; 56: 103–111. Mycobacterium tuberculosis complex from cultures or
47. García de Viedma D. Rapid detection of resistance in smear-positive sputa by use of molecular beacons. J Clin
Mycobacterium tuberculosis: a review discussing mo- Microbiol 2004; 42: 4204–4208.
lecular approaches. Clin Microbiol Infect 2003; 9: 61. van Doorn H R, An D D, de Jong M D, et al. Fluoroqui-
349–359. nolone resistance detection in Mycobacterium tubercu-
48. Pai M, Kalantri S, Dheda K. New tools and emerging losis with locked nucleic acid probe real-time PCR. Int J
technologies for the diagnosis of tuberculosis: part II. Tuberc Lung Dis 2008; 12: 736–742.
140 Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias
RESUMEN
Aunque la epidemia de tuberculosis multidrogorresistente (TB- nacionales de TB que utilizan de manera eficaz determinados
MDR) es un problema muy reciente, existen muchos estudios medicamentos existentes pueden posponer e incluso revertir la
que han tratado de entenderla. Actualmente contamos con bue- epidemia de TB-MDR. En el presente artículo se analizan tam-
nas estimaciones de la carga actual (aproximadamente 500,000 bién otros factores que han contribuido a esta situación de epi-
casos de TB-MDR en todo el mundo) y se están realizando pro- demia. El reconocimiento de factores que llevan a una epidemia
yecciones de estas cifras mediante la introducción de estrategias en algunas regiones y la identificación de poblaciones en riesgo
potenciales de control de la TB-MDR. Las tendencias proyecta- ayudarán a concentrar los esfuerzos de detección de casos. Des-
das en la incidencia de tuberculosis (TB) y de TB-MDR varían. de una perspectiva personal, los fracasos en el tratamiento con
Los factores de riesgo para la resistencia pueden dividirse en regímenes de primera línea que contienen rifampicina y con con-
dos categorías: 1) los factores que facilitan la selección de la tactos con casos de TB-MDR tienen las tasas de resistencia más
resistencia en la comunidad y 2) las condiciones específicas que altas. Los pacientes que han sido tratados previamente por TB
parecen incrementar la vulnerabilidad de algunos pacientes a y los otros factores de riesgo analizados en el presente artículo
la resistencia. La situación epidemiológica varía enormemente deben priorizarse en la detección de casos.
entre países diferentes, principalmente debido a prácticas de
tratamiento deficientes y a una implementación insuficiente de PALABRAS CLAVE: tuberculosis; tuberculosis multidrogorresis-
programas de control en el pasado – y aún hoy, en menor gra- tente; extremadamente drogorresistente; epidemiología; detec-
do. Además, información reciente sugiere que los programas ción de casos; factor de riesgo.
LA HISTORIA de la resistencia a los medicamentos antitu- pacientes es difícil, ya que portan cepas resistentes a los dos
berculosos es bastante reciente, se originó hace poco más de medicamentos antituberculosos más eficaces. En las últimas
60 años atrás con el desarrollo de los medicamentos antitu- dos décadas, con el uso inadecuado de otros medicamentos
berculosos.1–3 Durante décadas, el problema se identificó en con acción antituberculosa, particularmente el de las fluoro-
áreas localizadas, entre pacientes tratados en centros de refe- quinolonas (FQ), los medicamentos de segunda línea más efi-
rencia en países industrializados.4,5 Con el descubrimiento de caces, la resistencia se ha ampliado a la TB extremadamente
la rifampicina (RMP) en 19666 y la expansión de su uso en- drogorresistente (TB-XDR, definida como la TB-MDR más
tre 1970 y 1990, los pacientes que ya eran portadores de las la resistencia a cualquier FQ y a, por lo menos, uno de los
cepa de Mycobacterium tuberculosis resistentes a isoniazida inyectables de segunda línea).8,9 Esta evolución gradual hacia
(INH) se volvieron resistentes a la RMP. Este fue el inicio de la epidemia actual empezó hace tan sólo 15 años atrás, en la
un problema progresivamente creciente, la tuberculosis mul- segunda mitad de los años 1990s, y no se propagó de manera
tidrogorresistente (TB-MDR, definida como la resistencia a uniforme alrededor del mundo. Por lo tanto, mientras que
por lo menos INH y RMP7), que ha alcanzado proporciones la situación es realmente preocupante en muchas regiones,
epidémicas en algunos países. La curación de la TB en estos otras regiones casi no están afectadas y puede que nunca
lleguen a enfrentar niveles epidémicos de TB-MDR.
Es de crucial importancia reconocer los factores individuales
y colectivos que son responsables de la distribución global
Articulos anteriores en esta serie Editorial: Artículos anteriores en esta serie
Editorial: Chiang C-Y. Serie de artículos vanguardistas sobre la tuberculosis resisten- heterogénea de la resistencia a los medicamentos e identifi-
te a medicamentos: es momento de proteger a las fluoroquinolonas. Int. J. Tuberc. car aquellas poblaciones de mayor riesgo para poder desa-
Lung Dis. 2009; 13(11): 1319. No. 1: Zhang Y., Yew W. W. Mecanismos de resis- rrollar las estrategias de detección de casos más apropiadas.
tencia a medicamentos en el Mycobacterium tuberculosis. Int. J. Tuberc. Lung Dis.
2009; 13(11): 1320–1330. No. 2: Borrell S., Gagneux S. Infecciosidad, aptitud re-
productiva y evolución del Mycobacterium tuberculosis resistente a medicamentos.
Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(12): 1456–1466. No. 3: Van Deun A., Martin A.,
Palomino J. C. Diagnóstico de la tuberculosis resistente a medicamentos: confiabili-
dad y rapidez en la detección. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14(2): 131–140.
* Enviar correspondencia a: José A. Caminero, Servicio de Neumología, Hospital de Gran Canaria ‘Dr. Negrín’, Barranco de
la Ballena s/n, 35020 Las Palmas de Gran Canaria, España. Teléf.: (+34) 928 269 845. Fax: (+34) 928 450 085. Correo elec-
trónico: jcamlun@gobiernodecanarias.org
[Una version en frances del presente articulo se encuentra disponible en la Oficina Editorial en Paris y en el sitio web de La Union www.theunion.org.]
TB-MDR: epidemiología, factores de riesgo, detección de casos 383
LA CARGA GLOBAL DE LA RESISTENCIA A LOS MEDICAMEN- previamente tratados y casos mixtos en países sin informa-
TOS ANTITUBERCULOSOS ción estadística disponible sobre la base de la información
El uso inadecuado de recursos, en particular de las estrategias sobre resistencia a los medicamentos proveniente de 114
de tratamiento disponibles, ha llevado a niveles alarmantes países y dos regiones de China que reportan a este proyec-
de TB-MDR en muchas regiones del mundo. El incremento to, combinado con otros nueve factores epidemiológicos. La
gradual en las tasas inicial y global de resistencia a la INH y proporción estimada de TB-MDR para todos los países fue
de la TB-MDR ha sido resaltado por los cuatro informes rea- luego aplicada a los casos incidentes de TB (basados también
lizados por el Proyecto Global de Vigilancia de Resistencia a en estimaciones indirectas). Se calculó que 489.139 casos
los Medicamentos Antituberculosos, publicados en conjunto (455.093 – 614.215 casos con límites de confianza de 95%
desde 1996 por la Organización Mundial de la Salud (OMS) [LC de 95%]) surgieron en el año 2006 y que la propor-
y la Unión Internacional Contra la Tuberculosis y Enferme- ción global de TB-MDR entre todos los casos fue de 4,8%
dades Respiratorias (La Unión).7,10–12 (4,6 – 6,0 con LC de 95%). Se estimó que India, China y la
En el último informe global, emitido en el año 2008, se re- Federación Rusa tenían el número más elevado de casos de
colectó información sobre sensibilidad a los medicamentos TB-MDR: India y China poseen aproximadamente el 50%
de 90,726 pacientes en 83 países y territorios desde el año de la carga mundial y la Federación Rusa un 7% adicional.
2002 hasta el año 2007. La mediana de la prevalencia de la Veintisiete países representan el 86% de la carga mundial de
resistencia en casos nuevos de TB fue 11.1% para cualquier TB-MDR. Por otra parte, tal como se ha mencionado ante-
medicamento y 1.6% para la TB-MDR. La prevalencia de riormente, otros países y regiones se benefician de una situa-
TB-MDR en casos nuevos de TB oscila de 0% en ocho países ción más favorable. Las notables disparidades globales en la
a 22.3% en Bakú, Azerbaiyán, y 19.4% en la República de situación de la TB-MDR se presentan en la Tabla 113 y se
Moldavia. De los 20 escenarios con la proporción más alta comparan con el número total estimado de casos de TB.7,13
de TB-MDR en casos nuevos, 14 están ubicados en países de Esta nueva estimación de casi medio millón de casos en el
la ex Unión Soviética (entre 6.8% y 22.3% en nueve países, año 2006 fue claramente más alta que las estimaciones del
incluyendo Moldavia y Azerbaiyán) y cuatro en China (7% 2000 y 2004 (272.906, LC de 95% 184.948 – 414.295 y
en dos provincias en China).7,13 424.203, LC de 95%, 376.019 – 620.061 , respectivamente:
Un análisis de la tendencia del informe del año 2008 muestra 4,3% de todos los casos de TB: nuevos y previamente trata-
que, entre 1994 y 2007, la prevalencia de TB-MDR en casos dos). Este incremento se debe probablemente a un aumento
nuevos (resistencia inicial) se incrementó significativamente tanto en la incidencia (estimada) de TB como en la propor-
en Corea del Sur y en dos blasts de Rusia: Tomsk y Orel. Por ción de casos incidentes de TB que son casos de TB-MDR.
el contrario, la prevalencia se mantuvo estable en Estonia En la estimación del año 2004, los mismos tres países, Chi-
y Letonia, países que cuentan con altas tasas de TB-MDR na, India y la Federación Rusa, totalizaron 261362 casos de
inicial. La prevalencia de TB-MDR en todos los casos de TB TB-MDR, es decir el 62% de la carga mundial estimada.14
disminuyó en Hong Kong y en los Estados Unidos. De los La TB-MDR continúa siendo una clara amenaza al control
37 países y territorios que presentaron datos representati- de la TB en provincias de China y países de la ex Unión So-
vos sobre la TB-XDR, cinco países, todos miembros de la viética. Sin embargo, la información sobre resistencia a los
ex Unión Soviética, reportaron 25 o más casos de TB-XDR medicamentos no está disponible en diversos países, espe-
cada uno, con una prevalencia de TB-MDR que variaba de cialmente en África, lo que enfatiza la necesidad de métodos
6,6% a 23,7%.7,13 más directos para supervisar la resistencia a la TB.7
Nuevos datos obtenidos de países del Mediterráneo Oriental
revelan que la prevalencia de la TB-MDR inicial fue más alta FACTORES QUE CONTRIBUYEN A LAS DISPARIDADES EN LAS
que lo previamente estimado, con excepción de Marruecos y TASAS DE TB-MDR
Líbano que tenían tasas de 0,5% y 1,1%, respectivamente. Tal como se ha mencionado anteriormente, la TB-MDR ya
Las tasas de TB-MDR inicial en Jordania y Yemen fueron constituye una gran preocupación en algunos escenarios,
5,4% y 2,9%, respectivamente. Las Américas, Europa Cen- mientras que en otras áreas donde poseen Programas Nacio-
tral y África reportaron las tasas de TB-MDR inicial más nales de Tuberculosis (PNT) bien constituidos se ven apenas
bajas, con excepciones notables del Perú, Ruanda y Guate- afectados y no se espera que la situación se deteriore en el
mala, que reportaron tasas de 5,3%, 3,9% y 3,0%, respec- futuro.7,15,16 Se demuestra nuevamente que hay una relación
tivamente.7,13 directa entre las buenas prácticas de los PNT en décadas
En el informe de 2008 de la OMS / La Unión se presentan pasadas y las bajas tasas de resistencia y, por otra parte,
datos sobre casos previamente tratados en 66 países y dos PNT deficientes y tasas de resistencia que se incrementan
regiones de China. Se obtuvo los resultados de las pruebas de manera progresiva.15–18 Información reciente sugiere que
de sensibilidad a los medicamentos (DST, por sus siglas en los PNT que utilizan los medicamentos existentes de mane-
inglés) para 12.977 pacientes. La resistencia a por lo me- ra eficaz pueden posponer e incluso revertir la epidemia de
nos un medicamento antituberculoso variaba de 0% en tres TB-MDR.19 Las causas de resistencia más frecuentes en la
países europeos a 85,9% en Taskent, Uzbekistán. Las pro- comunidad y la generación de TB-MDR bajo condiciones de
porciones más altas de TB-MDR se reportaron en Taskent epidemia se enumeran en la Tabla 2.7,10–12,17,21–23
(60,0%) y en Bakú, Azerbaiyán (55,8%). Los nuevos datos La prevalencia de TB-MDR está relacionada con 1) manejo
provenientes del estado de Guyarat, India, que proporcionan pasado de la TB, 2) manejo actual de la TB y 3) transmi-
las primeras descripciones confiables de casos previamente sión de la TB-MDR. Sin embargo, la epidemiología de la
tratados en la India, muestran una tasa de 17,2% de TB- TB-MDR depende de más que estos tres factores y, por este
MDR en este grupo.7 motivo, las tendencias proyectadas en TB y en la incidencia
El informe de la OMS / La Unión del año 2008 también in- de TB-MDR varían ampliamente.19
cluyó una estimación global del problema de la TB-MDR. Se La transmisión de la TB resistente a medicamentos se asocia
estimó la proporción de TB-MDR entre casos nuevos, casos tanto con la virulencia de la cepa resistente a medicamentos
Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias 384
como con la sensibilidad de la población. Tal como sostienen Un manejo deficiente no se limita a casos incidentes, afecta
Borrell y Gagneux en su excelente artículo complementario también a casos en los que se presume resistencia, lo cual
de esta Serie de Artículos Vanguardistas, los “modelos mate- conlleva un espectro más amplio de resistencia en muchos
máticos predicen que el futuro de la epidemia de TB-MDR pacientes. En general, estos son países que también han
y de TB-XDR dependerá en gran medida de la eficiencia de reportado casos de TB-XDR, una situación que puede ha-
la transmisión o de la aptitud relativa del Mycobacterium ber estado incrementándose de manera constante durante un
tuberculosis resistente a medicamentos en comparación con largo periodo de tiempo. Más aún, en países con muchos
cepas sensibles a medicamentos”.24 Ambos autores ponen casos de TB-MDR y TB-XDR, es más probable (en términos
énfasis en el hecho de que nuestra comprensión limitada de frecuencia) que cepas con una mayor aptitud se hayan
sobre la complejidad del fenómeno de la resistencia y, par- establecido y se encuentren manteniendo la transmisión y
ticularmente, de los factores biológicos nos impide predecir generando enfermedad al mismo ritmo que las cepas sensi-
con certeza las tendencias de la TB-MDR y la TB-XDR. El bles.7,10–12,29 Podría argumentarse de manera arbitraria que
impacto global actual de la aptitud de las cepas de TB-MDR este puede ser el caso de los países con una tasa de TB-MDR
(es decir, de su propensión a propagarse19) no ha sido cuan- inicial de > 3%. Sin embargo, también debe tomarse en cuen-
tificado, a pesar de que se han publicado recientemente una ta el número total de pacientes, dado que algunos países den-
serie de estrategias de modelaje.25–27 samente poblados con tasas altas de TB pueden tener una
En un análisis reciente sobre los métodos actuales empleados tasa de TB-MDR inicial de < 3%, pero han acumulado miles
para supervisar la resistencia a los medicamentos, los auto- de pacientes con TB-MDR. Este es un tema complejo que ha
res, Cohen et al.,28 advierten que los métodos utilizados ac- devenido en un número de artículos recientes sobre el mode-
tualmente pueden representar obstáculos metodológicos en laje matemático.25–27
la estimación del alcance real del problema, particularmente Es claro que, para este grupo, el primer paso para lidiar con
donde existe altas tasas de coinfección de TB-VIH (virus de la TB-MDR debe ser reducir el número de casos incidentes
inmunodeficiencia humana) o donde hay un sector privado anuales a través del abordaje de todos los factores presen-
poderoso. Cohen et al. sugieren que las mejoras en la ca- tados en la Tabla 2.17 Si este paso se lleva a cabo adecua-
pacidad del laboratorio, las tecnologías de diagnóstico y la damente, como se ha venido haciendo en algunos países, el
vigilancia en sitios centinela podrán ayudar, a través de la in- siguiente paso es cuidar los casos frecuentes de TB-MDR
versión e investigación, a estimar la carga de resistencia a los a través de buenas estrategias de manejo y tratamiento de
medicamentos de una manera más precisa.28 Los términos casos. Ocasionalmente, estos pasos pueden llevarse a cabo
“prevalencia” e “incidencia” se emplean aquí, no obstante, de manera simultánea.4,29 Sin embargo, desafortunadamen-
con las definiciones aceptadas a las que se hace referencia. te, al enfrentarse al desafío de la TB-MDR, algunos países
El mundo puede dividirse en cuatro grandes regiones de han destinado la mayoría de sus recursos al manejo de casos
acuerdo con la influencia de los tres factores mencionados frecuentes, sin fortalecer el PNT. Esta estrategia no sólo es
líneas arriba; es decir, el manejo pasado y presente de la TB costosa, sino que está también condenada al fracaso.
y la transmisión de la TB-MDR.
Países con alta prevalencia, pero baja o decreciente inciden-
Países con una epidemia: alta prevalencia e incidencia de TB- cia, de TB-MDR
MDR Los países con alta prevalencia de la TB-MDR, pero con baja
Los países con una alta prevalencia e incidencia de TB-MDR o decreciente incidencia de la misma, han tenido condicio-
enfrentan una situación extrema. La mayoría comparte ca- nes deficientes de manejo de casos en el pasado, tal como se
racterísticas comunes, tales como un manejo previo deficien- describió líneas arriba, pero ,no obstante, han logrado im-
te del caso. En muchos de estos países, el manejo de los casos plementar un buen PNT que maneja adecuadamente los fac-
es todavía inadecuado y los factores causales mencionados tores causales descritos en la Tabla 2.18 Por lo tanto, aunque
en la Tabla 2 no han sido identificados o tratados adecua- la prevalencia acumulada y generación potencial de casos de
damente,17 lo que ha causado una alta incidencia de casos TB-XDR son preocupantes, estos países no están enfrentan-
nuevos y un empeoramiento del problema de resistencia.
TB-MDR: epidemiología, factores de riesgo, detección de casos 385
do un problema de crecimiento y el manejo adecuado de los de inmunodeficiencia adquirida) podría amplificar aún más
casos de TB-MDR tendrá un impacto significativo. Tal como el problema.22,32 Los pocos países afectados en esta categoría
se indica en el último informe de la OMS / La Unión, una necesitan fortalecer urgentemente sus PNT y lidiar con todos
serie de países se encuentra ya en esta categoría.7,10–12 En esta los factores causales que aplican a su situación (Tabla 2).17
etapa, es crucial implementar buenas prácticas de manejo
nacional de casos para pacientes con TB-MDR dentro de las FACTORES DE RIESGO PARA LA RESISTENCIA
actividades del PNT.4,30 Los factores de riesgo para la resistencia pueden dividirse
en dos categorías: aquellos que facilitan la selección de re-
Países con baja prevalencia e incidencia de TB-MDR sistencia en la comunidad, detallados en la Tabla 2,17,19,20,24
Los países con una baja prevalencia e incidencia de TB- y las condiciones especiales que parecen hacer que algunos
MDR poseen tradicionalmente un PNT que funciona bien y pacientes sean más vulnerables a la resistencia.20,33 Estos pa-
mantienen, por lo general, un programa con un rendimiento cientes deben ser priorizados en actividades de detección de
excelente que reporta muy pocos casos de TB-MDR anual- casos y se discutirán más adelante.
mente. Muchos de estos países no han reportado casos de Tal como se ha mencionado anteriormente, una serie de fac-
TB-XDR, puesto que todos sus casos, incluyendo los casos tores han sido críticos en la aparición de epidemias en algu-
resistentes, han sido manejados adecuadamente. Una serie nos países.17 Casi todos estos factores están vinculados a un
de países se encuentran en esta categoría7,10–12 y sus proyec- PNT que funciona de manera deficiente, ya sea porque la es-
ciones son buenas. Este grupo debe dedicarse a mantener (o trategia DOTS no se ha implementado o por otras múltiples
mejorar) el rendimiento del PNT y a proporcionar un trata- deficiencias. Vale la pena recordar que la estrategia DOTS no
miento adecuado a sus pocos casos de TB-MDR. fue definida por la OMS hasta 1993, cuando la TB fue decla-
Sin embargo, incluso en estos países el futuro puede ser in- rada una emergencia de salud mundial.34 Antes de ello, muy
cierto, tal como se ha demostrado en modelos matemáticos pocos países habían implementado estrategias nacionales
recientes de la carga de TB futura.25–27 Las consecuencias de conforme a los lineamientos de la DOTS.16,35 Incluso hace 10
los cambios al régimen de la Categoría I que contiene RMP años, antes de que la TB-MDR fuera reconocida como una
en escenarios con una alta prevalencia de VIH, así como en epidemia, la estrategia DOTS abarcaba menos de la mitad
escenarios con un tratamiento a gran escala concomitante de la población mundial.36 Se puede inferir que hasta hace
con terapia antirretroviral, son aún desconocidas.24,31 10 años casi todos los pacientes de TB del mundo cumplían
con, por lo menos, algunas de las condiciones mencionadas
Países con una baja prevalencia, pero una creciente inciden- en la Tabla 2 y fue allí cuando la epidemia que enfrenta-
cia, de TB-MDR mos hoy en día empezó a tomar forma. Esta situación pudo
Aunque es poco probable, parecen estar apareciendo países haber generado casos de TB-MDR, que a su vez fomenta-
con una baja prevalencia, pero una creciente incidencia, de ron la transmisión en los años siguientes. Otros factores de
TB-MDR. La baja prevalencia en países muy pobres (espe- riesgo importantes están asociados al suministro o calidad
cialmente en África) puede derivarse de un buen rendimiento de los medicamentos, a una posible ingesta inadecuada de
histórico del PNT o de la falta del uso generalizado de la medicamentos por los pacientes y otros factores, tales como
RMP hasta hace 20 años atrás. Estas teorías, sin embargo, no la influencia del sector privado, el control deficiente de in-
han sido probadas.23 Es también probable que se asocie una fecciones en centros de salud y hospitales y la posible alta
baja prevalencia con casos de TB-MDR infrareportados.23 prevalencia de cepas MDR altamente virulentas de M. tuber-
Aunque esta situación no parece ser grave, la posibilidad de culosis.17,19,20,23 Muchos otros factores de riesgo para la resis-
un incremento en la incidencia es preocupante, puesto que tencia a los medicamentos y para la TB-MDR han sido iden-
podría reflejar un rendimiento deficiente del PNT. En mu- tificados en publicaciones recientes: tratamiento previo de
chos otros escenarios, la epidemia de VIH / SIDA (síndrome TB,37,38 tratamiento irregular,38 sexo femenino,37 residentes
Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias 386
iii. Recaídas y regresos luego de abandono de trata- sobresaturados y los problemas complejos de manejo
miento.54,56,57 Desde un punto de vista bacteriológico, clínico pueden contribuir a la convergencia de las epi-
estos pacientes deberían ser sensibles y, en teoría, los ba- demias de TB-MDR y VIH.70 Se requieren estudios fu-
cilos inactivos que no se estaban proliferando durante turos bien diseñados y vigilancia en todas las regiones
el tratamiento serían responsables. Esta hipótesis puede del mundo para esclarecer aún más la relación entre la
haber sido cierta hace 20 o 30 años, cuando la mayoría infección de VIH y la TB-MDR.
de casos de TB en la comunidad eran sensibles a la ma-
yoría de medicamentos antituberculosos. Actualmente, Sobre la base de los diferentes niveles de riesgo de la TB-
como la resistencia inicial a la INH ha aumentado sig- MDR y considerando la carga potencial de TB-MDR y los
nificativamente en muchos países, numerosos fracasos recursos disponibles en cada país, las indicaciones para el
provienen de casos inicialmente resistentes a la INH que cultivo, la DST y la introducción de un programa de TB-
han seleccionado cepas resistentes a la RMP en la etapa MDR podrían determinarse mediante cuatro escenarios:
de continuación del tratamiento (es decir, la monote-
rapia con RMP).17 Estos casos se consideran curados 1. Países muy pobres sin la capacidad de llevar a cabo la
puesto que puede haber una conversión del frotis al se- DST, pero con un programa DOTS sólido. Al imple-
leccionar la resistencia a la RMP; en este caso, la sospe- mentar la DST a nivel nacional, estos países podrían
cha de recaída es, en realidad, un fracaso. Determinadas iniciar un programa de TB-MDR que proporcione un
circunstancias hacen más verosímil esta situación, tales tratamiento estandarizado con medicamentos de segun-
como el uso de medicamentos errático, antecedentes de da línea a pacientes que fracasan con el régimen de la
una adherencia deficiente al tratamiento y una recaída Categoría II de la OMS.33 Esta opción debería ser la ex-
temprana. La tasa de TB-MDR en estos grupos de re- cepción, puesto que todos los países deben contar con,
tratamiento varía de 0.4% a 4% en diferentes países y por lo menos, un laboratorio capaz de realizar la DST
es visiblemente más alta que la tasa de TB-MDR inicial, contra la INH + RMP; esta opción también podría ser
pero mucho menor que las tasas presentes en fracasos temporal en un determinado país. Los países con una
del tratamiento.53–59 estrategia DOTS de rendimiento deficiente se excluyen
iv. Exposición en instituciones que reportan brotes de de este escenario.
TB-MDR o una prevalencia alta de TB-MDR. Estos po- 2. Países de bajos y medianos recursos con una alta car-
drían ser pacientes que viven en refugios, prisioneros, ga de TB-MDR. Estos países deberán realizar la DST
trabajadores de salud en clínicas, laboratorios, hospita- en, por lo menos, los tres grupos de alto riesgo de TB-
les, etc.63–65 Esta situación es importante en escenarios MDR: fracasos dentro del régimen de la Categoría II,
con una TB-MDR altamente endémica y donde se han contactos con casos de TB-MDR que están desarrollan-
reportado brotes nosocomiales. do TB y fracasos en la Categoría I de tratamiento. Estos
v. Residencia en áreas con una prevalencia alta de TB- deben ser los requisitos mínimos para todos los países
MDR. Debe recordarse que la proporción de TB-MDR que deseen establecer un programa de tratamiento con-
entre casos incidentes en países tales como Azerbaiyán tra la TB-MDR.
o Moldavia es mayor que la proporción entre los fraca- 3. Países de medianos recursos sin una carga excesiva de
sos del tratamiento en Malaui o Nicaragua.7,16,53 TB-MDR. Estos países deben realizar la DST de rutina
vi. Antecedentes de tratamiento con medicamentos para los 12 grupos de riesgo mencionados en la Tabla 3.
antituberculosos de calidad baja o desconocida.33 A Esto sería ideal para todos los PNT que desean incorpo-
pesar de ser desconocida, se cree que la proporción de rar un programa contra la TB-MDR.
casos de TB-MDR debida a este fenómeno es significa- 4. Países de altos recursos con una carga baja a moderada
tiva. Se sabe que muchos países emplean medicamentos de TB-MDR. Estos países pueden decidir llevar a cabo
de baja calidad. Por lo tanto, todos los medicamentos la DST para todos los casos iniciales de TB-MDR, pero
antituberculosos deberían cumplir con los estándares esta recomendación puede ser controversial. Aunque
de aseguramiento de calidad de la OMS. permitiría el diagnóstico temprano de la TB-MDR y fa-
vii. Tratamiento en PNT de rendimiento deficiente, es- cilitaría el tratamiento de estos pacientes, esta estrategia
pecialmente aquellos con escasez de medicamentos re- podría no resultar costo-efectiva en muchos países.
ciente y/o frecuente.33
viii. Condiciones de comorbilidad asociadas con una CONCLUSIONES
malabsorción o diarrea. La malabsorción puede devenir Se espera que la información actualizada que se presenta en
en niveles bajos de los medicamentos en el suero y ha este artículo ayude a comprender la situación actual de la
sido principalmente descrita en pacientes VIH positivos TB-MDR en los diferentes países del mundo y contribuya
que utilizan la RMP.66,67 a mejorar el control de la epidemia. Debe recordarse que
ix. Infección de VIH en algunos escenarios. El Informe la mejor forma de manejar la TB-MDR es previniéndo-
Global sobre Vigilancia de la Resistencia de la OMS / la mediante la implementación de buenos PNT y tratando
La Unión y otros artículos no encontraron que el VIH eficazmente todos los factores de riesgo involucrados. Una
fuese un factor de riesgo para la resistencia.7,12 Suchin- vez logrados estos objetivos, una detección de casos eficaz y
dran et al. no pudieron demostrar una relación total un manejo adecuado ayudarán a contener la epidemia. Para
entre la TB-MDR (incluyendo la resistencia adquirida) lidiar con esta epidemia, es crucial reconocer los orígenes
y el VIH, pero sus resultados sugieren que la infección de las disparidades regionales en las tasas mundiales de TB-
de VIH está vinculada con la TB-MDR primaria.31 MDR e identificar a los pacientes con sospecha de TB-MDR.
Además, se han documentado numerosos brotes de
TB-MDR y TB-XDR en pacientes con VIH.21,22,68,69 Los
brotes institucionales, los programas de salud pública
Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias 388
berc Lung Dis 2001; 5: 894–902. ce, trends and risk factors. Int J Tuberc Lung Dis 2009;
23. Ben Amor Y, Nemser B, Singh A, Sankin A, Schluger N. 13: 253–259.
Underreported threat of multidrug-resistant tuberculo- 41. Jeon C Y, Hwang S H, Min J H, et al. Extensively drug-
sis in Africa. Emerg Infect Dis 2008; 14: 1345–1352. resistant tuberculosis in South Korea: risk factors and
24. Borrell S, Gagneux S. Infectiousness, reproductive fit- treatment outcomes among patients at a tertiary refe-
ness and evolution of drug-resistant Mycobacterium tu- rral hospital. Clin Infect Dis 2008; 46: 42–49.
berculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 1456–1466. 42. World Health Organization. Global tuberculosis con-
25. Dye C, Williams B G, Espinal M A, Raviglione M C. trol: surveillance, planning, financing. WHO report
Erasing the world’s slow stain: strategies to beat mul- 2008. WHO/HTM/TB/2008.393. Geneva, Switzerland:
tidrug-resistant tuberculosis. Science 2002; 295: 2042– WHO, 2008: pp 1–294.
2046. 43. World Health Organization. Public-private mix for
26. Cohen T, Murray M. Modeling epidemics of multidrug- DOTS. Practical tools to help implementation. WHO/
resistant M. tuberculosis of heterogenous fitness. Natu- CDS/TB/2003. 325. Geneva, Switzerland: WHO, 2003:
re Medicine 2004; 10: 1117–1121. pp 1–44.
27. Blower S M, Chou T. Modeling the emergence of the 44. Gagneux S, Burgos M V, DeRiemer K, et al. Impact
‘hot zones’: tuberculosis and the amplification dyna- of bacterial genetics on the transmission of isoniazid-
mics of drug resistance. Nature Medicine 2004; 10: resistant Mycobacterium tuberculosis. PLoS Pathogens
1111–1116. 2006; 2(6)-e61: 1–8.
28. Cohen T, Coljin C, Wright A, Zignol M, Pym A, Murray 45. Gagneux S, Davis Long C, Small P M, Van T, Schoolnik
M. Challenges in estimating the total burden of drug- G K, Bohannan B J M. The competitive cost of antibio-
resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2008; tic resistance in Mycobacterium tuberculosis. Science
177: 1302–1306. 2006; 312: 1944–1946.
29. Almeida D, Rodrigues C, Udwadia Z F, et al. Incidence 46. Burgos M, DeRiemer K, Small P M, Hopewell P C, Da-
of multidrug-resistant tuberculosis in urban and rural ley C L. Effect of drug resistance on the generation of
India and implications for prevention. Clin Infect Dis secondary cases of tuberculosis. Clin Infect Dis 2003;
2003; 36: e152–e154. 188: 1878–1885.
30. Caminero J A. Management of multidrug-resistan tu- 47. Heldal E, Arnadottir T, Cruz J R, Tardencilla A, Chacon
berculosis and patients in retreatment. Eur Respir J L. Low failure rate in standardised retreatment of tuber-
2005; 25: 928–936. culosis in Nicaragua: patient category, drug resistance
31. Suchindran S, Brouwer E S, Van Rie A. Is HIV infection and survival of ‘chronic’ patients. Int J Tuberc Lung Dis
a risk factor for multi-drug resistant tuberculosis? A 2001; 5: 129–136.
systematic review. PLoS One 2009; 4: e5561. 48. Kritski A L, Ozorio Marques M J, Rabahi M F, et al.
32. Swaminathan S, Paramasivan C N, Ponnuraja C, Ilia- Transmission of tuberculosis to close contacts of pa-
yas S, Rajasekaran S, Narayanan P R. Anti-tuberculosis tients with multidrug-resistant tuberculosis. Am J Res-
drug resistance in patients with HIV and tuberculosis in pir Crit Care Med 1996; 153: 331–335.
South India. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9: 896–900. 49. Teixeira L, Perkins M D, Johnson J L, et al. Infection
33. World Health Organization. Guidelines of the pro- and disease among household contacts of patients with
grammatic management of drug-resistant tuberculo- multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis
sis. WHO/HTM/TB/2006.361. Geneva, Switzerland: 2001; 5: 321–328.
WHO, 2006: pp 1–174. 50. Schaaf H S, Van Rie A, Gie R P, et al. Transmission of
34. World Health Organization. Framework for effective multidrug-resistant tuberculosis. Pediatr Infect Dis J
tuberculosis control. WHO/TB/94.179. Geneva, Swit- 2000; 19: 695–699.
zerland: WHO, 1994: pp 1–7. 51. Schaaf H S, Gie R P, Kennedy M, Beyers N, Hesseling P
35. Marrero A, Caminero J A, Billo N E. Towards elimina- B, Donald P R. Evaluation of young children in contact
tion of tuberculosis in a low income country: the expe- with adult multidrug-resistant pulmonary tuberculosis:
rience of Cuba, 1962–1997. Thorax 2000; 55: 39–45. a 30-month follow-up. Pediatrics 2002; 109: 765–771.
36. World Health Organization. Global tuberculosis con- 52. Bayona J, Chavez-Pachas A M, Palacios E, Llaro K,
trol: surveillance, planning, fi nancing. WHO report Sapag R, Becerra M C. Contact investigations as a
2002. WHO/CDS/TB/2002.295. Geneva, Switzerland: means of detection and timely treatment of persons
WHO, 2002: pp 1–227. with infectious multidrug-resistant tuberculosis. Int J
37. Lomtadze N, Aspindzelashvili R, Janjgava M, et al. Pre- Tuberc Lung Dis 2003; 7 (Suppl 3): S501–S509.
valence and risk factors for multidrug-resistant tuber- 53. Harries A D, Nyirenda T E, Kemp J R, Squire B S, Go-
culosis in the Republic of Georgia: a population-based dfrey-Faussett P, Salaniponi F M L. Management and
study. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 68–73. outcome of tuberculosis patients who fail treatment
38. Barroso E C, Salani Mota R M, Oliveira Santos R O, under routine programme conditions in Malawi. Int J
Oliveira Sousa A L, Brasileiro Barroso J, Nobre Rodri- Tuberc Lung Dis 2003; 7: 1040–1044.
gues J L. Risk factors for acquired multidrug-resistant 54. Trébucq A, Anagonou S, Gninafon M, Lambregts K,
tuberculosis. J Pneumol 2003; 29: 89–97. Boulahbal F. Prevalence of primary and acquired resis-
39. Law W S, Yew W W, Chiu Leung C, et al. Risk factors tance of Mycobacterium tuberculosis to anti-tubercu-
for multidrug-resistant tuberculosis in Hong Kong. Int J losis drugs in Benin after 12 years of short-course che-
Tuberc Lung Dis 2008; 12: 1065–1070. motherapy. Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3: 466–470.
40. Shen X, De Riemer K, Yuan Z A, et al. Drug-resistant 55. Tuberculosis Research Centre Chennai, Indian Council
tuberculosis in Shanghai, China, 2000–2006: prevalen- of Medical Research. Low rate of emergence of drug
resistance in sputum positive patients treated with short
Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias 390
PESE a los avances de la estrategia DOTS, la aparición de los principios básicos, existe una falta de consenso sobre
la tuberculosis multidrogorresistente (TB-MDR) a nivel los regímenes óptimos para los pacientes con TB-MDR.5
mundial es una amenaza para el control de la tuberculosis En contraste con la la evidencia científica que sustentan la
(TB).1,2 La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima quimioterapia de corto plazo para la TB sensible a medica-
que más de 500000 casos de TB-MDR surgen anualmente, mentos (TB-DS),6 las recomendaciones para el tratamiento
150000 de los cuales fallecen.3 Actualmente, todos los casos de la TB-MDR son la expresión de la opinión de expertos
de tuberculosis extremadamente drogorresistente (TB-XDR) procedente de estudios de observación y de la experiencia
de todas las regiones del mundo han sido reportados y re- personal. Como resultado de ello, los regímenes varían enor-
presentan hasta el 25% de los casos aislados de TB-MDR.4 memente.7 Además, la mayoría de medicamentos de segunda
El tratamiento de la TB-MDR es prolongado, costoso y re- línea son costosos y tienen toxicidades problemáticas e inte-
quiere de una infraestructura clínica y de laboratorio ade- racciones poco estudiadas. Por lo tanto, la interrupción del
cuada. A pesar de que los expertos concuerdan acerca de tratamiento es común, lo que conlleva graves consecuencias
tanto para los individuos como para las comunidades.8
Articulos anteriores en esta serie Editorial: Chiang C-Y. Serie de artículos La OMS recomienda que el tratamiento de la TB-MDR debe
vanguardistas sobre la tuberculosis resistente a medicamentos: es momento de basarse en las pruebas de sensibilidad a los medicamentos
proteger a las fluoroquinolonas. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1319. No.
1: Zhang Y., Yew W. W. Mecanismos de resistencia a medicamentos en el Myco- (DST, por sus siglas en inglés) de casos aislados de pacientes
bacterium tuberculosis. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1320–1330. No. 2: y/o antecedentes de tratamiento previo9 y debe incluir, por lo
Borrell S., Gagneux S. Infecciosidad, aptitud reproductiva y evolución del Myco-
bacterium tuberculosis resistente a medicamentos. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009;
menos, cuatro medicamentos con una efectividad práctica-
13(12): 1456–1466. No. 3: Van Deun A., Martin A., Palomino J. C. Diagnóstico de mente comprobada, incluyendo un agente inyectable por un
la tuberculosis resistente a medicamentos: confiabilidad y rapidez en la detección. período ≥ 6 meses. Los medicamentos deben administrarse 6
Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14(2): 131–140. No. 4: Caminero J. A. Tuberculosis
multidrogorresistente: epidemiología, factores de riesgo y detección de casos. Int. J. días a la semana bajo observación directa durante 18 meses
Tuberc. Lung Dis. 2010; 14 (4): 382–390. luego de la conversión del cultivo. De acuerdo con el entorno
†
Enviar correspondencia a: Christian Lienhardt, Stop TB Partnership & Stop TB Department, World Health Organization,
20 avenue Appia, CH-1211 Geneva 27, Switzerland. Teléf.: (+ 41) 22 791 25 86. Fax: (+ 41) 22 791 48 86. Correo electróni-
co: lienhardtc@who.int
[Una version en frances del presente articulo se encuentra disponible en la Oficina Editorial en Paris y en el sitio web de La Union www.theunion.org.]
Ensayos clínicos sobre TB-MDR 529
del sistema de salud local, se proponen dos enfoques distin- análisis sistemático de subgrupos sobre el rol de los medi-
tos: 1) un tratamiento individualizado, con una DST reali- camentos constituyentes del régimen de tratamiento ha de-
zada para cada paciente, o 2) un tratamiento estandarizado, mostrado ser técnicamente difícil y es vulnerable al sesgo.17,18
basado en los patrones de resistencia locales determinados a Si se pretende mejorar los regímenes de tratamiento de la
partir de la vigilancia de la resistencia a medicamentos anti- TB-MDR, el único enfoque confiable es el examen aleatorio
tuberculosos basada en la población. de sus componentes.
Los resultados del tratamiento de pacientes con TB-MDR no Mientras que en la construcción de los regímenes modernos
son óptimos. En un metaanálisis reciente, la tasa de éxito to- de tratamiento de la TB-DS simplemente se incorporó medi-
tal del tratamiento (proporción de pacientes que se curaron camentos cada vez más potentes, en el régimen de tratamien-
o terminaron el tratamiento) fue solo de 62% (intervalo de to de la TB-MDR se necesitará eliminar o sustituir algunos
confianza [IC] de 95%: 58–67),10 con una diferencia estadís- de los medicamentos que se utilizan actualmente. Nuevas
ticamente no significativa de 10% en el éxito del tratamien- clases de medicamentos antituberculosos podrán estar pron-
to entre estudios de regímenes de tratamiento individuali- to disponibles. La urgencia de la necesidad de mejorar el
zado (64%; IC de 95%: 59-68) y estandarizado (54%; IC tratamiento de la TB-MDR ha llevado a la Administración
de 95%: 43-68). En otro metaanálisis, el 62% (IC de 95%: de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. (FDA, por sus
57-67) de los pacientes tuvo resultados exitosos, mientras siglas en inglés) a aconsejar que podrían obtenerse licencias
que el 13% (IC de 95%: 9-17) abandonó el tratamiento, el provisionales de dichos medicamentos para esta indicación
11% (IC de 95%: 9-13) falleció y el 2% (IC de 95%: 1-4) médica – análogo a lo que frecuentemente se emite para
fue transferido a otra institución.11 La mortalidad reportada nuevos medicamentos contra el VIH para pacientes previa-
es particularmente alta entre los pacientes con el virus de mente tratados. Por ello, diversas empresas farmacéuticas
inmunodeficiencia humana (VIH).12,13 han optado por centrar sus programas de desarrollo clínico
La mayoría de pacientes con TB-MDR todavía no tiene ac- en la TB-MDR, ya que creen que será más fácil demostrar
ceso a servicios de diagnóstico adecuados o a medicamentos la eficacia frente a un régimen comparador débil (véase la
de segunda línea de calidad garantizada, lo que lleva a altos sección sobre ensayos clínicos de la Fase III que se presenta
niveles de morbilidad y mortalidad. El fracaso del tratamien- líneas abajo).
to de la coinfección de TB-MDR y VIH puede incrementar el En el contexto de la convergencia de todos estos factores,
riesgo de TB-XDR,12 lo que genera problemas significativos la comprensión sobre cuál es la mejor manera de diseñar y
para el control de las epidemias de la TB-MDR y el VIH.14 ejecutar ensayos clínicos controlados y aleatorios (RCT) en
Por todas estas razones, se reconoce cada vez más que la in- la TB-MDR ha cobrado una nueva importancia.19,20
vestigación de tratamientos más eficaces y eficientes para la
TB-MDR con toxicidad reducida es altamente prioritaria15 LOS DESAFÍOS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS PARA LA TB-MDR
y podría permitir ahorrar costos en los sistemas de salud a El objetivo general de la investigación sobre el tratamiento
nivel mundial. de la TB-MDR es la identificación de la(s) combinación(es)
óptima(s) de los medicamentos ya existentes y nuevos para
¿POR QUÉ SE NECESITAN LOS ENSAYOS CLÍNICOS PARA LA conformar (un) régimen(es) seguro(s), eficiente(s) y prefe-
TB-MDR? rentemente de corta duración, que se pueda(n) administrar
Con excepción de un ensayo,16 los datos sobre los agentes fácilmente a los pacientes y se combine(n) con seguridad con
existentes de segunda línea se refieren al tratamiento de la el tratamiento antirretroviral (TAR). Nos centramos aquí en
enfermedad resistente a la isoniazida (INH) antes de la intro- los problemas metodológicos en el diseño y ejecución de los
ducción de la rifampicina (RMP) en el año 1969, y casi no ensayos clínicos de Fase II y Fase III a partir de este objetivo.
incluyen comparaciones aleatorias relevantes. Se está acu-
mulando lentamente evidencia no aleatoria sobre resultados Elección de la intervención
del tratamiento con regímenes modernos de combinaciones Las tres dimensiones primarias en las que se medirán los re-
de medicamentos para la TB-MDR, y podría argumentarse gímenes mejorados para la TB-MDR son la eficacia total, el
que esto será suficiente para abordar la falta de ensayos clí- número de medicamentos y la duración del tratamiento. En
nicos controlados y aleatorios (RCT, por sus siglas en inglés). la práctica, la demostración de una eficacia mejor de los re-
Sin embargo, el análisis de estos datos de observación ha gímenes existentes mediante la adición de nuevos agentes, es
abordado únicamente hasta el momento el número total de el primer paso del que dependerán las estrategias de simplifi-
medicamentos en el régimen de tratamiento, mientras que el cación posteriores. En la actualidad, esto es posible a través
Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. (FDA, por sus siglas en inglés): Subsección H del Reglamento
para la Aprobación Acelerada de Nuevos Medicamentos para Enfermedades Graves o Potencialmente Mortales [21 del Códi-
go de Reglamentos Federales (CFR, por sus siglas en inglés) 314.510]. “De conformidad con la subsección H, la aprobación
podrá basarse en un marcador indirecto o en un efecto sobre una variable clínica que no sea la supervivencia o morbilidad
irreversible (“indirecta”) [21 CFR 314.510], o un producto puede ser aprobado con restricciones para garantizar un uso segu-
ro (“restringido”) [21 CFR 314.520]. [...] La aprobación, de conformidad con la presente sección, estará sujeta al requisito de
que el solicitante estudie el medicamento aún más para verificar y describir su beneficio clínico, en los puntos en los que haya
incertidumbre sobre la relación entre el marcador indirecto y el beneficio clínico o entre el beneficio clínico observado y el
resultado final. [...] estos estudios deberán también adecuarse y estar bien controlados. El solicitante llevará a cabo cualquiera
de estos estudios con la debida diligencia.” http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelope-
dandApproved/DrugandBiologicApprovalReports/ucm121606.htm. Página consultada en marzo de 2010.
Por lo tanto, podría ser adecuado investigar el período mínimo necesario de entrega del medicamento para garantizar la
esterilización total de las lesiones y reevaluar la frecuencia y distribución en el tiempo de los cultivos negativos repetidos que
se necesitan para confirmar la curación.
Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias 530
de un diseño de ensayo clínico basado en la superioridad sus resultados individuales de las DST (Figura 1A). La cons-
que permita la individualización de los regímenes de trata- trucción de este tipo de regímenes requiere de datos de DST
miento de base y que, al mismo tiempo, permita una evalua- previas y un estudio detenido, y puede que no coincida con
ción rigurosa de la seguridad y la eficacia.21 De acuerdo con los estándares locales de atención. Además, si los resultados
este diseño, los pacientes son distribuidos de manera alea- de las DST se obtuvieran también durante el ensayo, sería
toria para recibir ya sea el nuevo medicamento junto con el inevitable que surja la objeción ética sobre la persistencia de
“tratamiento de base optimizado” (TBO), que se determina un tratamiento manifiestamente inferior en algunos sujetos
según la experiencia de tratamiento de los pacientes y los re- del estudio. Por lo tanto, los ensayos que empleen un ré-
sultados de la DST, o el TBO más placebo. Además de refle- gimen estandarizado no modificado podrían ser difíciles de
jar la diversidad de las características de los pacientes (como defender y de llevar a cabo.
exposición previa al medicamento, perfil de resistencia a los La ventaja de un régimen individualizado es que asegura un
medicamentos o la etapa de la enfermedad), la distribución tratamiento optimizado para cada participante y minimiza
aleatoria garantiza la protección contra el sesgo. Suponien- la variabilidad de la respuesta, aunque esta sigua siendo sig-
do que existe una eficacia verdadera razonable, este método nificativa. A cada sujeto se le asigna un régimen de TBO y
usualmente requiere muestras de tamaños más pequeños que se distribuye de manera aleatoria para la adición controla-
los ensayos comparables de no inferioridad. da por placebo de un nuevo agente o para los componentes
Entonces, dada la demostración de mayor eficacia a una du- alternativos del tratamiento existente (por ejemplo, los di-
ración de 24 meses, los ensayos de no inferioridad de regí- versos inyectables o quinolonas; Figura 1B). Los ensayos ba-
menes más cortos o más simples se vuelven factibles. La sim- sados en este concepto han demostrado ser un enfoque exi-
plificación podría incluir la eliminación o reemplazo de uno toso para la introducción de nuevos medicamentos contra el
o más medicamentos acompañantes del régimen, definiendo VIH para los pacientes previamente tratados.22 Sin embargo,
si la duración mínima y la composición de las fases intensiva esta estrategia es una estrategia intensiva de laboratorio y
y de continuación (por ejemplo, la duración del tratamiento requiere tener acceso a una amplia gama de medicamentos
inyectable) y/o si la “des-intensificación” (es decir, el paso de de segunda línea y apoyo médico especializado. Además, la
la fase intensiva a la fase de continuación) deben estandari- demora en la obtención de resultados de las DST hace que la
zarse o estar basadas en los patrones de sensibilidad de los implementación directa de esta estrategia sea problemática,
resultados del cultivo. ya que una vez que se identifica la TB-MDR, los médicos
desearían recetar un régimen interino empíricamente selec-
Regímenes estandarizados vs. regímenes individualizados cionado o estandarizado. Esto podría resultar en una fase de
La posibilidad de que alguna de estas intervenciones sea preinclusión activa que podría incrementar la variabilidad
aplicada en el contexto de un régimen de tratamiento indi- de la respuesta antes de la distribución aleatoria definitiva.
vidualizado o estandarizado dependerá de las condiciones Por ende, lo más probable es que, en la práctica, un híbrido
y prácticas locales. La elección, sin embargo, podría tener de estos dos enfoques se adopte en muchos lugares, con un
importantes implicaciones metodológicas. periodo de tratamiento empírico estandarizado que antece-
Se cree que la actividad de los componentes de un régimen de da a la individualización del régimen hasta que se conozcan
tratamiento para la TB-MDR varía de manera significativa todos los resultados de las DST, en comparación con los me-
desde los medicamentos de primera línea preservados (por dicamentos de primera y segunda línea.
ejemplo, la pirazinamida [PZA] y el etambutol [EMB]) y los
medicamentos de segunda línea con actividad probada (por Población del estudio
ejemplo, las quinolonas y los inyectables), hasta los medica- La conformación de estudios de cohortes suficientemente
mentos “débiles”, utilizados principalmente para prevenir la grandes en un solo centro es muy difícil, tanto por la pre-
aparición de resistencia adicional (por ejemplo, el ácido pa- valencia relativamente baja de población con TB-MDR en
raaminosalicílico y la cicloserina). Incluso si las DST fueran la mayoría de centros como por las dificultades operativas
totalmente confiables y todos los pacientes recibieran todos para identificar dichos casos de manera eficaz. Por lo tanto,
los medicamentos a los que fueran totalmente sensibles, se usualmente se requieren ensayos multicéntricos, con la va-
espera que esta variabilidad en el efecto del medicamento riabilidad adicional en las diferentes poblaciones de estudio
tenga como resultado una mayor heterogeneidad en la res- a nivel mundial que ello implica (por ejemplo, los patrones
puesta al tratamiento en comparación con la TB-DS. variables de resistencia, la exposición previa a los medica-
Un régimen estandarizado es adecuado para entornos con mentos, la gravedad / duración de la enfermedad y la coin-
patrones homogéneos de resistencia a los medicamentos y fección con VIH). Esta heterogeneidad puede estar presente
uso limitado de medicamentos de segunda línea. Al ser me- tanto entre centros diferentes como al interior de los mismos
nos exigente en términos de pruebas y de monitoreo, esta es- y, si no se justifica, podría afectar tanto la validez como la
trategia facilita el manejo clínico y es menos dependiente del generalizabilidad. El enfoque individualizado, que emplea la
laboratorio. Sin embargo, un régimen estandarizado que in- estratificación por sitio y, posiblemente, por régimen, puede
cluya menos de seis medicamentos y que no esté bien adap- ser menos vulnerable a este problema y garantizar mejor la
tado al perfil de sensibilidad de la población objetivo puede generalizabilidad.
tener un mal rendimiento y, por lo tanto, algunos pacientes Se suele reportar que la incidencia de TB-MDR primaria es
podrían recibir un tratamiento ineficaz. Además, la variabi- relativamente baja (2.7%, rango de 1-9.9). Estos pacientes
lidad en la respuesta será máxima y, posiblemente, diluirá no seleccionados pueden ser más homogéneos en términos
la potencia de dicho ensayo. Utilizando el conocimiento de de la respuesta al tratamiento, pero pondría limitaciones en
los patrones de resistencia locales, un régimen estandarizado la tasa de reclutamiento y requiere muchos centros. Por el
que comprenda medicamentos suficientes puede garantizar contrario, la población previamente tratada tiene más casos
una cobertura mínima de medicamentos posiblemente efi- de TB-MDR (18.5% en promedio, rango de 6.3-39,9).2 Es-
caces para todos los participantes, independientemente de
TB-MDR: epidemiología, factores de riesgo, detección de casos 531
tos pacientes “crónicos” mejorarían el reclutamiento, pero excediendo los 2 meses.22 En un estudio reciente,31 la conver-
podría esperarse una mayor heterogeneidad en la gravedad sión de cultivo ocurrió a una media proporcional de 2 meses,
de la enfermedad, en los patrones de sensibilidad y en la con tasas de conversión que varían de 47% a 100%. Esto
respuesta, que diluyendo, tal vez, la potencia y el equilibrio sugiere que este intervalo de tiempo podría no ser ni óptimo
del ensayo. Los abandonos de tratamiento y las exclusiones ni clínicamente significativo en el contexto de la TB-MDR.
debido a intervenciones quirúrgicas podrían ser también un Pese a que la conversión de cultivos tuvo un alto valor pre-
problema en algunos centros. dictivo negativo para recaídas en estos estudios, el rol y mo-
La sospecha clínica de TB-MDR debe confirmarse micro- mento adecuado de la conversión de cultivos como criterio
biológicamente. La identificación oportuna y correcta de de valoración indirecto en ensayos de TB-MDR requieren un
pacientes con TB-MDR y el posterior procesamiento de las análisis adicional.
DST es fundamental y altamente dependiente de la infraes-
tructura. Tradicionalmente, la detección de la resistencia a TIEMPO HASTA LA CONVERSIÓN DEL CULTIVO DE ESPUTO.
la INH y a la RMP se ha basado en cultivos de medios só- Para evadir el problema de priorizar arbitrariamente un solo
lidos con retrasos de hasta 2 meses. Recientemente se han intervalo de tiempo para la evaluación de la conversión del
desarrollado métodos de cultivos líquidos y de amplifica- cultivo, se promueven cada vez más las técnicas de supervi-
ción de ácidos nucleicos23-25 que detectan la resistencia de vencia en el análisis de los ensayos de TB. Estudios recientes
manera confiable en menos de 2 semanas, lo que permite de regímenes que contienen quinolonas para el tratamiento
un enrolamiento temprano y la distribución aleatoria de los de la TB-DS incluyeron este enfoque, aunque apenas un es-
pacientes elegibles. Aunque la TB-MDR no se confirmará en tudio lo constituyó como criterio de valoración primario.32-35
un pequeño número de pacientes, es poco probable que esto Hasta la fecha, pocos estudios han investigado el tiempo
cause problemas en un análisis por intención de tratar. Sin hasta la conversión del cultivo de esputo (definido como el
embargo, la interpretación de los resultados de las DST para tiempo entre la fecha de inicio del tratamiento y el primero
muchos agentes de segunda línea es más compleja y contro- de una serie de cultivos de esputo negativos) en la TB-MDR.
versial26 y puede durar semanas, lo que dificulta la distribu- En un estudio en Letonia, la mediana del tiempo para la con-
ción aleatoria definitiva para un régimen individualizado. La versión del cultivo de esputo era de 83 días.36 Entre los 129
posible falta de confiabilidad de determinadas pruebas (por pacientes que lograron esta conversión, solo el 39% lo hizo
ejemplo, la DST para la PZA) implica que la interpretación en 2 meses, mientras que el 70% obtuvo un cultivo negativo
debe también tener en cuenta la historia del tratamiento del a los 6 meses, y la conversión temprana del cultivo se relacio-
paciente y no puede ser un criterio sólido para la estratifi- nó con los resultados exitosos del tratamiento.
cación. La definición del tiempo en el que todos los cultivos llegan
a ser negativos es de gran valor para indicar la superioridad
Elección de los criterios de valoración final de un régimen probado en términos de esterilización rápida
Ensayos de Fase II de lesiones. Además, las técnicas de supervivencia recolec-
CONVERSIÓN DEL CULTIVO DE ESPUTO. El uso de criterios tan de manera más acertada la tasa subyacente de esterili-
de valoración microbiológicos iniciales en ensayos de Fase zación de esputo, independientemente de los intervalos de
II se basa en su sustitución por los resultados del tratamien- tiempo preestablecidos, facilitando así las comparaciones
to. Los criterios de valoración indirectos deben cumplir con indirectas entre estudios diferentes, incluso de regímenes de
los siguientes tres criterios: 1) la correlación con un criterio tratamiento de TB-DS o TB-MDR con diferentes periodos
de valoración clínico definitivo, 2) la reproducibilidad y 3) de duración. Aplicadas a la conversión de cultivos, se espera
la plausibilidad clínica / biológica.27 Un criterio de valora- que las técnicas de supervivencia sean lo suficientemente po-
ción indirecto perfecto captaría por completo el efecto del tentes como para proporcionar estudios de Fase II factibles
tratamiento en el criterio de valoración definitivo, pero, en que puedan servir para informar de manera provechosa más
la práctica, la mayoría no cumple con este criterio, pese a estudios de Fase III. Sin embargo, se requieren más estudios
que conserva su utilidad. En la TB-DS, el desarrollo clínico para validar el uso del tiempo hasta la conversión del cultivo
temprano depende de manera significativa de la conversión de esputo como un indicador de curación sin recaídas.
de los cultivos a los 2 meses, tal como lo ha propuesto Mit-
chison28 sobre la base de una correlación de nivel de ensa- RECUENTO DE COLONIAS EN ESPUTO SERIADO. Este nuevo
yo observado con recaída en la serie de ensayos del British enfoque amplía la idea de estudios de actividad bactericida
Medical Research Council (BMRC – Consejo Británico de temprana por más de 14 días, tal como fue inicialmente inves-
Investigación Médica). Sin embargo, un re-análisis reciente tigado por Brindle et al.37 El ensayo de Fase II de un régimen
de estos datos indica que el cultivo del tercer mes supera al de corto plazo que contiene ofloxacino para el tratamien-
cultivo del segundo mes como un criterio de valoración in- to de la tuberculosis pulmonar (OFLOTUB) midió la tasa
directo, pero ambos son imperfectos, con evidencia de varia- de disminución de recuentos de colonias viables en cultivos
ción geográfica.29 Por lo tanto, no queda clara la extensión a cuantitativos repetidos semanalmente durante toda la fase
la cual este análisis puede generalizarse para los ensayos de intensiva del tratamiento.32 Utilizando un modelo bifásico de
TB-MDR. Además, la definición de conversión de cultivos efectos mixtos de eliminación de bacilos,38 se obtuvo compa-
es más problemática en la TB-MDR y es muy común que raciones sensibles de la actividad de regímenes de combina-
ocurran reversiones. Por ende, se necesitaría un conjunto de ción de tratamientos que contenían diferentes quinolonas, lo
cultivos negativos en el curso de un periodo previamente es- cual fue consistente con su actividad antimicobacteriana in
tablecido para cumplir con este criterio de valoración, aná- vitro. Este método puede ser el método más uniformemente
logo al algoritmo de tiempo hasta la pérdida de respuesta eficaz para estudios de Fase II en TB-DS y puede prometer
virológica en pacientes con VIH.30 En estudios de TB-MDR, otorgar una detección eficiente de combinaciones de medi-
el intervalo mediano para la conversión de cultivo puede es- camentos en estudios humanos. Los indicios tempranos en
tar prolongado en comparación con TB-DS, frecuentemente estudios recientes sobre TB-MDR sugieren que el uso de esta
Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias 532
técnica podría también ser posible en este contexto, pero este es un criterio de valoración inherentemente provisional que
enfoque requerirá una mayor evaluación.39 es poco probable que se cumpla hasta que el ensayo esté muy
En principio, la identificación de biomarcadores nuevos y avanzado y no se adapta bien a los análisis de supervivencia
posiblemente no bacteriológicos de la actividad esterilizado- o interinos con tratamientos de duración fija.
ra capaz de predecir el resultado de tratamientos de largo Por el contrario, uno de los indicadores más tempranos de
plazo podría simplificar y acelerar en gran medida el desa- un régimen inadecuado es el fracaso (y/o muerte debido a
rrollo de nuevos agentes contra la TB, especialmente en la TB) durante el tratamiento y, por consiguiente, antecede ló-
TB-MDR,40 pero, hasta el momento, ninguno ha conseguido gicamente a la curación o a la recaída. Por lo tanto, no se
algún grado de validación en comparación con los métodos esperaría que un régimen que prevenga fracasos con un éxi-
bacteriológicos. to mayor que el tratamiento actual muestre posteriormente
menores tasas de curación y mayores tasas de recaída. El fra-
Ensayos de Fase III caso también está adaptado a un análisis del tiempo transcu-
Una ventaja percibida de los ensayos de Fase III en la TB- rrido hasta el evento, especialmente donde hay diferencias en
MDR es que la debilidad del régimen comparador debe tra- la duración del tratamiento y del seguimiento, y tiene menos
ducirse en tamaños de muestra más pequeños, análogos a probabilidades de ser contaminado por tasas significativas
ensayos históricos de medicamentos existentes de primera de reinfección.
línea. No obstante, que esto se cumpla dependerá de cuáles Debido a las bajas tasas de curación microbiológica, la ma-
son los criterios de valoración finales son seleccionados y yoría de estudios de TB-MDR no han mostrado altas tasas
cómo son analizados. de recaída después del tratamiento,22,42 pero este es un crite-
rio de valoración tradicionalmente importante que debe ser
CRITERIOS DE VALORACIÓN FINALES SEPARADOS. Un cri- considerado cuando se evalúa la eficacia de largo plazo de
terio de valoración final primario actualmente propuesto los regímenes de tratamiento de la TB-DS.43 La mayoría de
para ensayos de TB-MDR depende de la demostración de la ensayos del BMRC evaluaron recaídas durante los 24 meses
curación clínica y microbiológica. La curación clínica se defi- posteriores al tratamiento.6 En 1992, Hopewell et al. pro-
ne como la terminación completa de los signos y síntomas de pusieron un mínimo de 18 meses de seguimiento luego del
la TB que estuvieron presentes al inicio y la ausencia de cual- inicio del tratamiento.44 Una revisión reciente de los ensayos
quier signo y síntoma clínico nuevo.31 La definición de cu- del BMRC sobre TB-DS mostró que más del 70% de las re-
ración microbiológica puede variar, pero dependerá de una caídas tuvieron lugar dentro de los 6 meses posteriores al
serie prolongada de cultivos negativos. Las recomendaciones tratamiento y aproximadamente 90% durante los primeros
de las directrices de la OMS9 para programas de esta natu- 12 meses.45 Sin embargo, mientras que la mayoría de recaí-
raleza se presentan en la Tabla. Estas han sido establecidas das ocurren poco tiempo después del cese del tratamiento, se
para análisis retrospectivos bajo condiciones de programas han reportado también diferencias significativas en las tasas
sobre la TB-MDR. Estos criterios de valoración consensuales de recaída entre regímenes hasta las 120 semanas posteriores
permiten realizar comparaciones entre ensayos, así como con al inicio del tratamiento.46 Por ende, pese a que la evaluación
estudios de observación y vigilancia basados en programas.41 de recaídas a los 6 meses posteriores del tratamiento podría
La debilidad de este enfoque es, sin embargo, que la curación ser considerada un criterio de valoración relevante para la
TB-MDR: epidemiología, factores de riesgo, detección de casos 533
para simplificar / acortar los regímenes que contienen dichos mentos y utilizan el criterio de valoración combinado. Los
medicamentos. supuestos claves en el planeamiento de ensayos de no infe-
rioridad son: 1) el valor real de la respuesta en el grupo acti-
Tamaño de la muestra: vo en comparación con el comparador y 2) el margen de no
La Figura 3 ilustra la potencia probable de los diseños de inferioridad, δ, que es el menor límite clínicamente aceptable
superioridad y no inferioridad basados en el tratamiento in- del intervalo de confianza para la diferencia de respuesta al
dividualizado y en la adición simple controlada con placebo tratamiento entre los regímenes de prueba y de control.47
para ensayos de Fase II y III en diferentes condiciones. La Este margen requiere ser justificado, tanto en el campo es-
Figura 3A muestra que un ensayo de superioridad de Fase tadístico como en el campo clínico. Aunque los diseños de
II de 200 pacientes podía detectar de manera confiable un no inferioridad para un determinado régimen comparador
incremento de más del 50% en el riesgo de conversión del y tamaño del efecto puedan ser, por lo menos, tan potentes
cultivo. La Figura 3B muestra que un ensayo de superioridad como el diseño de superioridad comparable, la necesidad del
de Fase III que reclutó tan solo a 300 pacientes podía ser δ de excluir, en la práctica, el menor efecto negativo puede
capaz de detectar una disminución del 30% en el riesgo de resultar en muestras de mayor tamaño. Por lo tanto, dichos
un criterio de valoración combinado. diseños solo serían útiles y aceptables para efectos regula-
La Figura 3C muestra la potencia de diseños de no inferiori- dores a tasas de curación del comparador mayores o para
dad de Fase III que evalúan la comparabilidad de regímenes probar regímenes simplificados o acortados.
de duraciones diferentes o un número reducido de medica- Un asunto importante que debe ser considerado es que, si
todas las muertes durante tratamiento y los abandonos del
tratamiento son clasificados como desfavorables, esto resul-
tará en tasas de fracaso / recaída mayores que las esperadas
en estudios de cohortes. Las implicaciones relacionadas con
la potencia podrían ser serias, tal como se mencionó ante-
riormente. Además, la mayoría de cálculos asumen la igual-
dad de respuesta entre los grupos de los estudios. Los estu-
dios pueden asumir una eficacia inferior de la intervención
en comparación con el grupo control, pero esto resulta en
un mayor tamaño de muestra, restringiendo cuán pequeño
pueda ser el δ.
tar en sesgo o reducción del efecto del tratamiento. No obs- dos seriamente, idealmente al inicio del desarrollo de medi-
tante, los investigadores necesitarán asegurarse de que dicho camentos y antes de la comercialización de los mismos.50
cambio no ocurrió debido a una interacción específica entre La co-formulación de los regímenes óptimos de corto plazo
el agente en investigación y un componente particular del basados en RMP no consiguieron la cobertura total a nivel
régimen de base. Un asunto similar compete a la clasificación mundial hasta 30 años después de que su eficacia fuera con-
de muertes durante el tratamiento que, en una población de firmada. En vista de la posterior aparición de la TB-MDR y
estudio VIH positiva, podría resultar de manera aleatoria en la TB-XDR, se deben hacer todos los esfuerzos posibles para
infecciones oportunistas adicionales. La tasa probablemente asegurar que las lecciones de este fracaso sean aprendidas y
elevada de cambios en el tratamiento y de mortalidad debi- que se implementen nuevos medicamentos de la manera más
da a causas no relacionadas con la TB podía comprometer eficaz posible.
seriamente un análisis por intención de tratar de cualquier
criterio de valoración, si la permanencia en el ensayo no fue, CONCLUSIÓN
por el contrario, excelente. Existe un consenso emergente que señala que los ensayos
clínicos en TB-MDR no son únicamente necesarios para me-
Seguridad jorar el manejo clínico, sino que son, tal vez, la ruta más fac-
El número de medicamentos en los regímenes de TB-MDR tible para demostrar efectivamente la eficacia para obtener
plantea problemas específicos para los análisis de seguridad, la licencia de medicamentos nuevos, y estimular y acelerar
especialmente en regímenes individualizados. Así, la inter- el desarrollo de medicamentos para la TB. La selección ra-
pretación de la causalidad de los efectos adversos puede ser cional de diseños apropiados y las medidas de los resulta-
difícil, especialmente en pacientes VIH positivos que están dos, con la aplicación de nuevas tecnologías de diagnósti-
recibiendo TAR, y podrían emerger toxicidades sinérgicas. co, podría solucionar muchos problemas metodológicos y
Los estudios con grupos control con placebo y los ensayos a logísticos. Estos avances podrían ser fundamentales para las
ciegas son esenciales para facilitar las evaluaciones de segu- mejoras históricas en el tratamiento de pacientes que sufren
ridad de medicamentos nuevos, pero estos estudios pueden de TB-MDR y, tal vez, en última instancia, de TB-DS.
ser costosos y difíciles de mantener en regímenes de duracio-
nes diferentes con efectos secundarios clínicamente obvios. Referencias
Se espera que, especialmente para eventos raros (como he- 1. Raviglione M C. The global plan to stop TB, 2006–
patotoxicidad o hematotoxicidad), los riesgos podrían ser 2015. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10: 238–239.
obvios sólo después de su aprobación. Actualmente, la FDA 2. Zignol M, Hosseini M, Wright A, et al. Global incidence
recomienda que la base de datos de seguridad de los ensayos of multidrug-resistant tuberculosis. J Infect Dis 2006;
de TB-MDR contenga por lo menos 600 pacientes analiza- 194: 479.
dos usando el análisis por intención de tratar.31 Se requieren 3. World Health Organization. Global tuberculosis con-
muestras de mayor tamaño para recolectar datos de seguri- trol. WHO report 2009 WHO/HTM/TB/2009. Geneva,
dad para poblaciones especiales. Switzerland: WHO, 2009.
4. Dorman S E, Chaisson E. From magic bullets back to
IMPLICACIONES REGLAMENTARIAS Y PROGRAMÁTICAS the Magic Mountain: the rise of extensively drug-resis-
Con la actividad reciente en el desarrollo de medicamentos tant tuberculosis. Nature Med 2007; 13: 295–298.
anti-tuberculosis, las autoridades reguladoras han actualiza- 5. Caminero J A. Treatment of multidrug-resistant tuber-
do sus recomendaciones para la aprobación en la TB sobre culosis: evidence and controversies. Int J Tuberc Lung
el diseño del ensayo, definición y elección de criterios de Dis 2006; 10: 829–837.
valoración final, y periodo de seguimiento adecuado pos- 6. Fox W, Ellard G A, Mitchison D A. Studies on the
terior al tratamiento. La mayoría de ensayos en curso que treatment of tuberculosis undertaken by the British Me-
están investigando regímenes más cortos para TB-DS están dical Research Council Tuberculosis Units, 1946–1986.
usando diseños de no inferioridad (por ejemplo, los ensayos Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3 (Suppl 2): S231–S279.
OFLOTUB, ReMox y Rifaquin),49 mientras que los ensayos 7. Mitnick C D, Bayona J, Palacios E, et al. Community-
actuales de TB-MDR están basados en la superioridad. Dos based therapy for multidrug–resistant tuberculosis in
asuntos clave son: 1) si se podría buscar la aprobación de Lima, Peru. N Engl J Med 2003; 348: 119–128.
una indicación para TB-DS, basada en datos de los ensayos 8. Nathanson E, Gupta R, Huamani P, et al. Adverse
de TB-MDR, y 2) cómo determinar los medicamentos acom- events in the treatment of multidrug-resistant tubercu-
pañantes ideales en cada contexto. Esto tiene implicaciones losis: results from the DOTS-Plus initiative. Int J Tuberc
en el etiquetado, ya que, incluso si un medicamento recibe Lung Dis 2004; 8: 1382–1384.
la licencia provisional como un adicional para tratamientos 9. World Health Organization Stop TB Department. Gui-
individualizados de TB-MDR, quedaría poco claro si este se- delines for the programmatic management of drug-
ría suficientemente potente para su uso en la TB-DS y cuáles resistant tuberculosis. Emergency update 2008. WHO/
medicamentos acompañantes deberían ser usados. Esto re- HTM/TB/2008.402. Geneva, Switzerland: WHO, 2008.
salta la dificultad de la traducción de la aprobación inicial de 10. Orenstein E W, Basu S, Shah N S, et al. Treatment outco-
un medicamento nuevo a una recomendación posterior para mes among patients with multidrug-resistant tuberculo-
regímenes de tratamiento de combinación. Se necesitarían sis: systematic review and meta-analysis. Lancet Infect
ensayos colectivos que involucran a empresas farmacéuticas, Dis 2009; 9: 153–161.
instituciones académicas, organizaciones no gubernamenta- 11. Johnston J C, Shahidi N C, Sadatsafavi M, Fitzgerald J
les y/o internacionales para actualizar el etiquetado inicial. M. Treatment outcomes of multidrug-resistant tubercu-
Los regímenes de combinaciones son programáticamente losis: a systematic review and meta-analysis. PLoS One
esenciales para prevenir la aparición de la resistencia a me- 2009; 4: e6914.
dicamentos nuevos, y estos problemas deben ser considera- 12. Ghandi N R, Moll A, Sturm A W, et al. Extensively
Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias 536
drug-resistant tuberculosis as a cause of death in pa- finition and operational criteria. Stat Med 1989; 8:
tients co-infected with tuberculosis and HIV in a rural 431–440.
area of South Africa. Lancet 2006; 368: 1575–1580. 28. Mitchison D A. Assessment of new sterilizing drugs for
13. Kliiman K, Altraja A. Predictors of poor treatment treating pulmonary tuberculosis by culture at 2 months.
outcome in multi- and extensively drug-resistant pul- Am Rev Respir Dis 1993; 147: 1062–1063.
monary TB. Eur Respir J 2009; 33: 1085–1094. 29. Phillips P J, Fielding K. Surrogate markers for poor
14. Wells C D, Cegielski J P, Nelson L J, et al. HIV infection outcome to treatment of tuberculosis: results from ex-
and multidrug-resistant tuberculosis: the perfect storm. tensive multi-trial analysis. 39th International Union
J Infect Dis 2007; 196 (Suppl 1): S86–S107. Conference on Lung Health, Paris, 2008. Int J Tuberc
15. World Health Organization. Prevention and control of Lung Dis 2008; 12 (Suppl 2): S146–S147 [Abstract].
multidrug-resistant tuberculosis and extensively drug- 30. Staszewski S, Sabin C, Dauer B, Lepri A C, Phillips A.
resistant tuberculosis. 62nd World Health Assembly, 22 Definition of loss of virological response in trials of an-
May 2009. WHA62. 15. Geneva, Switzerland: WHO, tiretroviral drugs. AIDS 2003; 17: 1997–1998.
2009. 31. US Food and Drug Administration. Briefing informa-
16. Hong Kong Chest Service, British Medical Research tion for the June 3, 2009, meeting of the Anti-Infecti-
Council. A controlled study of rifabutin and an uncon- ve Drugs Advisory Committee. Last updated June 18,
trolled study of ofloxacin in the retreatment of patients 2009. http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/Com-
with pulmonary tuberculosis resistant to isoniazid, mitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrug-
streptomycin and rifampicin. Tuberc Lung Dis 1992; sAdvisoryCommittee/ucm161856.htm Accessed March
73: 59–67. 2010.
17. Dunn D, Babiker A, Hooker M, Darbyshire J. The dan- 32. Rustomjee R, Lienhardt C, Kanyok T, et al. A phase II
gers of inferring treatment effects from observational study of the sterilizing activities of ofloxacin, gatifloxa-
data: a case study in HIV infection. Control Clin Trials cin and moxifloxacin in pulmonary tuberculosis. Int J
2002; 23: 106–110. Tuberc Lung Dis 2008; 12: 128–138.
18. Phillips A N, Grabar S, Tassie J M, Costagliola D, Lund- 33. Burman W J, Goldberg S, Johnson J L, et al. Moxifloxa-
gren J D, Egger M. Use of observational databases to cin versus ethambutol in the first 2 months of treatment
evaluate the effectiveness of antiretroviral therapy for for pulmonary tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med
HIV infection: comparison of cohort studies with ran- 2006; 174: 331–338.
domized trials. AIDS 1999; 13: 2075–2078. 34. Conde M B, Efron A, Loredo C, et al. Moxifloxacin ver-
19. Cobelens F G, Heldal E, Kimerling M E, et al. Scaling sus ethambutol in the initial treatment of tuberculosis: a
up programmatic management of drug-resistant tuber- doubleblind, randomised, controlled phase II trial. Lan-
culosis: a prioritized research agenda. PloS Med 2008; cet 2009; 373: 1183–1189.
5: e150. 35. Dorman S E, Johnson J L, Goldberg S, et al. Substitution
20. Espinal M A, Farmer P. The Cambridge Declaration: of moxifloxacin for isoniazid during intensive phase
towards clinical trials for drug-resistant tuberculosis. treatment of pulmonary tuberculosis. Am J Respir Crit
Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 1–2. Care Med 2009; 180: 273–280.
21. Mitnick C D, Castro K G, Harrington M, Sacks L V, 36. Holz T H, Sternberg M, Kammere S, et al. Time to spu-
Burman W. Randomized trials to optimize treatment of tum culture conversion in multidrug-resistant tubercu-
multidrug-resistant tuberculosis. PLoS Med 2007; 4: losis: predictors and relationship to treatment outcome.
e292. Ann Intern Med 2006; 144: 650–659.
22. Sacks L V, Behrman R E. Developing new drugs for the 37. Brindle R, Odhiambo J, Mitchison D. Serial counts of
treatment of drug-resistant tuberculosis: a regulatory Mycobacterium tuberculosis in sputum as surrogate
perspective. Tuberculosis 2008; 88 (Suppl 1): S93–S100. markers of the sterilising activity of rifampin and pyra-
23. Pai M, Kalantri S, Dheda K. New tools and emerging zinamide in treating pulmonary tuberculosis. BMC
technologies for the diagnosis of tuberculosis. Part II. Pulm Med 2001; 1: 2.
Active tuberculosis and drug resistance. Expert Rev 38. Davies G R, Brindle R, Khoo S H, Aarons L J. Use of
Mol Diagn 2006; 6: 423–432. nonlinear mixed-effects analysis for improved precision
24. Barnard M, Albert H, Coetzee G, et al. Rapid molecular of early pharmacodynamic measures in tuberculosis
screening for multidrug-resistant tuberculosis in a high- treatment. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:
volume public health laboratory in South Africa. Am J 3154–3156.
Respir Crit Care Med 2008; 177: 787–792. 39. Diacon A H, Pym A, Grobusch M, et al. The diarylqui-
25. Ling D I, Zwerling A, Pai M. GenoType MTBDR assays noline TMC207 for multidrug-resistant tuberculosis. N
for the diagnosis of multidrug-resistant tuberculosis: a Eng J Med 2009; 360: 2397–2405.
meta-analysis. Eur Respir J 2008; 32: 1165–1174. 40. Perrin F M, Lipman M C, McHugh T D, Gillespie S
26. Drobniewski F, Rüsch-Gerdes S, Hoffner S. Antimicro- H. Biomarkers of treatment response in clinical trials of
bial susceptibility testing of Mycobacterium tuberculo- novel antituberculosis agents. Lancet Infect Dis 2007;
sis (EUCAST document E.DEF 8.1)—report of the Sub- 7: 481–490.
committee on Antimicrobial Susceptibility Testing of 41. Laserson K F, Thorpe L E, Leimane V, et al. Speaking
Mycobacterium Tuberculosis of the European Commit- the same language: treatment outcome definitions for
tee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) multi-drug resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis
of the European Society of Clinical Microbiology and 2005; 9: 640–645.
Infectious Diseases (ESCMID). Clin Microbiol Infect 42. Chiang C-Y, Enarson D A, Yu M-C, et al. Outcome of
2007; 13: 1144–1156. pulmonary multidrug-resistant tuberculosis: a 6-yr fo-
27. Prentice R L Surrogate endpoints in clinical trials: de- llow-up study. Eur Respir J 2006; 28: 980–985.
TB-MDR: epidemiología, factores de riesgo, detección de casos 537
†
Enviar correspondencia a: Chiang Chen-Yuan, No. 26-2, Lane 46, Guang-Fu South Rd, Taipei, Taiwan 105. Teléf.: (886) 2
2577 1501. Fax: (886) 2 2579 3551. Correo electrónico: cychiang@theunion.org
[Una version en frances del presente articulo se encuentra disponible en la Oficina Editorial en Paris y en el sitio web de La Union www.theunion.org.]
Tratamiento de la Tuberculosis resistente a las drogas 673
TRATAMIENTO PREVIO AL DIAGNÓSTICO DE TUBERCULOSIS Tabla 1 Factores que influyen en la proporción de TB-MDR
RESISTENTE A MEDICAMENTOS entre los fracasos del régimen de Categoría I de primera lí-
En escenarios con capacidad para el cultivo de rutina de nea entre pacientes con TB nuevos
Mycobacterium tuberculosis y las DST, los resultados de
las DST están usualmente disponibles 1-3 meses después de 1. Frecuencia de TB-MDR antes del tratamiento (TB-
iniciado el tratamiento anti-tuberculosis, mientras que en la MDR primaria)
mayoría de lugares con recursos limitados, las DST se llevan 2. Adquisición de resistencia en la fase intensiva
a cabo raras veces. Por consiguiente, los médicos usualmente 3. Adquisición de la resistencia en la fase de continuación
no saben si los pacientes que están manejando tienen TB-DR 4. Frecuencia de pacientes que no sean TB-MDR que fra-
al iniciar el tratamiento de TB.17 Proyecto Global de Vigilan- casaron (influye en el denominador para el cálculo de la
cia de Resistencia a los Medicamentos Antituberculosos18, 19 proporción de TB-MDR entre los fracasos)
de la OMS / Unión Internacional contra la Tuberculosis y 5. Riesgo de re-infección con una cepa diferente durante
Enfermedades Respiratorias (La Unión) ha revelado que la el tratamiento
TB-DR es omnipresente entre pacientes nuevos y en retrata-
miento. La proporción ponderada de resistencia a cualquier TB-MDR = TB multidrogorresistente; TB = tuberculosis
medicamento, resistencia a la INH y multidrogorresistencia
entre los casos nuevos fue de 17,0%, 10,3% y 2,9%, respec- En Benín, con el régimen de primera línea utilizado en el
tivamente, y las proporciones respectivas en casos de retra- año 1999, 2HRZS/6TH (T, tioacetazona), solo el 22% (2/9)
tamiento fueron mucho más altas. Debido a que la TB-DR de aquellos que fracasaron en el tratamiento desarrollaron
es frecuente, el manejo de la TB-DR empieza con el trata- TB-MDR;22 en Taiwán, con un régimen de 2HRZE/4HRE,
miento de cualquier caso de TB. Los médicos necesitan tener la proporción de TB-MDR entre los fracasos de tratamiento
la TB-DR en mente y estimar la probabilidad de resistencia fue de 67% (22/33);23 mientras que en Perú, la proporción
a medicamentos cuando se inicia cualquier tratamiento de reportada de TB-MDR entre aquellos que fracasaron con
TB o cuando se toma la decisión de cambiar un régimen de el régimen 2HRZE/4H2R2 fue muy alta (88% [80/91]24
tratamiento. y 94% [150/160]25). Un estudio realizado en Vietnam, en
Los regímenes con medicamentos de primera línea recomen- el cual el régimen de tratamiento era el de 2HRZS/6HE,
dados actualmente a nivel internacional para pacientes nue- reportó una proporción de fracasos en pacientes con TB-
vos (Categoría I) constan de cuatro medicamentos durante MDR excepcionalmente elevada (80%, 32/40); aproxima-
2 meses (2HRZE) en la fase intensiva y dos medicamentos damente el 50% de ellos ya tenían TB-MDR al momento
en la fase de continuación (6HE en el régimen de 8 meses y de su admisión para el tratamiento (TB-MDR primaria).26
4HR en el régimen de 6 meses). El régimen de retratamien- Este informe provocó un llamado editorial a abandonar el
to de primera línea recomendado (Categoría II) consiste de régimen de retratamiento de primera línea para aquellos que
SHRZE durante 2 meses, seguido de HRZE durante 1 mes y fracasan en el tratamiento.27 Sin embargo, otro artículo del
HRE durante 5 meses (2HRZES/1HRZE/5HRE).20 La pro- mismo autor reportó una proporción mucho menor de TB-
babilidad de amplificación selectiva de una cepa resistente es MDR entre los casos de retratamiento.28 La preferencia por
mayor en la fase intensiva, cuando la población bacteriana un régimen de 6 meses basado en la RMP se incrementó en
es de gran tamaño.21 En pacientes con TB primaria resistente comparación con un régimen de 8 meses, ya que un estudio
a la INH, la TB-MDR puede emerger si no se administra reciente29 demostró que la proporción de pacientes con un
cuatro medicamentos en la fase intensiva para el tratamiento resultado desfavorable en los regímenes de 8 meses (14%
de pacientes nuevos. El régimen de retratamiento de primera para 2[HRZE]3/6HE y 10% para 2HRZE/6HE) fue mayor
línea de Categoría II no es adecuado en lugares donde la que en el régimen de 6 meses (5% para 2HRZE/4HR). En el
proporción de TB-MDR entre los pacientes que fracasan con año 2007, 31 países utilizaban un régimen de Categoría I de
el régimen de Categoría I es significativa. La Tabla 1 mues- 8 meses, de los cuales 21 reportaron que planeaban cambiar
tra los factores que influyen en la proporción de TB-MDR a un régimen de 6 meses.30 Sin embargo, aquellos que rea-
entre los fracasos del régimen de Categoría I. La proporción lizan el cambio utilizando un régimen de 6 meses con RMP
de TB-MDR entre aquellos que fracasan con el tratamiento durante todo el tratamiento deben tener en cuenta que es
de Categoría I es, con frecuencia, mayor en pacientes que probable que el régimen de retratamiento de Categoría II
reciben 4HR en la fase de continuación, en comparación con de primera línea sea inadecuado para aquellos que fraca-
los que reciben 6HE, debido a que: 1) la amplificación selec- san,24,25 especialmente si el tratamiento directamente obser-
tiva de la resistencia a la RMP puede ocurrir en la fase de vado (TDO) se aplicó rigurosamente durante el tratamien-
continuación del régimen de 4HR (esto no es un problema to, ya que la mayoría de los fracasos serían probablemente
en el régimen de 6HE, ya que no se utiliza RMP), especial- MDR. Esta estrategia necesita ser revisada para el manejo
mente entre los pacientes con TB resistente a INH; y 2) el de pacientes que fracasan con un régimen de Categoría I en
régimen con RMP durante toda su duración es más eficaz ausencia de resultados inmediatos de la prueba de DST.21,31
en el tratamiento de casos que no sean TB-MDR (reduce el
número total de fracasos y resulta, por ende, en un denomi- DIAGNÓSTICO DE LA TUBERCULOSIS RESISTENTE A MEDI-
nador menor). CAMENTOS A TRAVÉS DE PRUEBAS DE SENSIBILIDAD A ME-
DICAMENTOS
El diagnóstico de TB-DR se basa en las DST. Para el manejo
programático de la TB-DR, es esencial establecer una red
de laboratorios de calidad garantizada para el cultivo, iden-
* PZA, Z = pirazinamida; EMB, E = etambutol. Los números
tificación de especies y DST. Sin embargo, los médicos de-
antes de las letras indican la duración en meses de la etapa de
ben tener en cuenta las incertidumbres y limitaciones de las
tratamiento; los números en subíndice indican el número de
DST.32 En primer lugar, un programa de aseguramiento de
veces que el medicamento se toma por semana.
Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias 674
calidad para la DST en la Red de Laboratorios de Referencia debido al tratamiento durante el intervalo desde la recolec-
Supranacionales (SRL, por sus siglas en inglés) de la OMS / ción del esputo hasta la obtención del resultado de la DST
Unión ha mostrado un alto grado de acuerdo en la realiza- (es decir, monoterapia involuntaria o combinación débil de
ción de pruebas de sensibilidad a la INH y RMP, pero la DST medicamentos durante > 1 mes)?; y 3) ¿Qué se debe hacer
es menos confiable para otros medicamentos.33 En segundo con el paciente en cuestión? Por ejemplo, ¿sería suficiente
lugar, la DST de medicamentos de segunda línea aún no ha prolongar simplemente la duración del tratamiento con me-
sido evaluada sistemáticamente y los resultados de las DST dicamentos actuales de primera línea o se debería cambiar el
in vitro puede ser que no se correlacionen con la respuesta régimen debido a un alto riesgo de fracaso o recaída?
clínica.32,34 En tercer lugar, el valor predictivo positivo de los En primer lugar, la DST fenotípica representa un desafío fun-
resultados de la resistencia es bajo cuando la prevalencia de damental en términos de precisión, reproducibilidad y corre-
resistencia es baja (< 10%).32 lación con la respuesta clínica.32,33 Los resultados de la DST
Debido a que los laboratorios de calidad garantizada no son provenientes de un laboratorio sin la garantía de calidad
de fácilmente accesibles en entornos con recursos limitados, adecuada pueden no ser confiables. En pacientes con cual-
es esencial priorizar las DST entre los pacientes con un alto quier resistencia a la INH, pero no con TB-MDR, se debe
riesgo de TB-DR. Este problema se aborda en el artículo es- excluir una subdetección de la resistencia a la RMP antes
crito por Caminero en esta Serie de Artículos Vanguardis- de modificar el régimen. Van Deun et al. informaron que la
tas.35 Nuevos ensayos sobre diagnóstico molecular rápido, resistencia a la RMP de bajo nivel, pero probablemente re-
tales como el GenoType MTBDRplus (Hain Lifescience, Ne- levante a nivel clínico, escapa fácilmente de la detección de
hren, Alemania) e INNO-LiPA Rif.TB (Innogenetics, Zwijn- los sistemas automatizados basados en caldos de cultivo.41
drecht, Bélgica) identifican el complejo del M. tuberculosis Asimismo, en pacientes que presentan TB monorresistente
y la resistencia a la RMP con o sin resistencia a la INH, y a la RMP que ha sido reportada, se debe considerar la po-
tienen el potencial de reducir considerablemente el tiempo sibilidad de subdetección de resistencia a la INH. El nuevo
de entrega de resultados de las DST.36 Se debe buscar las examen de sonda lineal GenoType MTBDRplus tiene una
maneras de implementar estos métodos de diagnóstico rápi- sensibilidad para detectar la resistencia a la INH menor que
do en las zonas de recursos limitados. Estos temas han sido para detectar la resistencia a la RMP42, y otras pruebas de
abordados en esta Serie de Artículos Vanguardistas por Van sonda lineal identifican solamente la resistencia a la RMP.
Deun et al.37 En segundo lugar, iniciar el tratamiento contra la tuberculo-
sis antes de obtener los resultados de las DST puede alterar
TUBERCULOSIS MONO Y POLIRRESISTENTE el patrón de resistencia a medicamentos. El resultado de la
Puesto a que diversos países están desarrollando la capa- DST de un esputo que ha sido recolectado varias semanas a
cidad de realizar las DST, la TB mono y polirresistente se meses antes puede que no refleje el patrón real de resistencia
identificarán cada vez más, incluso en entornos con recursos a medicamentos de la población de bacilos tuberculosos en
limitados. Una revisión y metaanálisis sistemáticos sobre la el momento en que se considera una modificación del régi-
resistencia inicial a medicamentos y sobre los resultados del men.3 Entre los pacientes tratados con HRZE que continúan
tratamiento de la TB encontraron que el fracaso del trata- teniendo cultivos positivos a los 2-3 meses, si la DST inicial
miento y la recaída estaban más intensamente asociados con del esputo recolectado antes de iniciar el tratamiento contra
la resistencia inicial a medicamentos y que se puede desa- la tuberculosis revela una mono o polirresistencia a la INH
rrollar una resistencia adquirida adicional.17 La incidencia o RMP, ya puede haber tenido lugar el desarrollo de resisten-
acumulada de resistencia adquirida con cepas inicialmente cia adicional al resto de los medicamentos de primera línea,
sensibles a todos los medicamentos fue de 0,8% (0,5-1,0 con con emergencia de TB-MDR.
un intervalo de confianza [IC] de 95%) en comparación con En tercer lugar, ¿debe cambiarse el régimen debido a un alto
el 6% (4-8 con un IC 95%) con cepas inicialmente monorre- riesgo de fracaso del tratamiento o de recaída? Es más fácil
sistentes y 14% (9-20 con un IC 95%) con cepas inicialmen- tomar esa decisión si los pacientes no han comenzado aún el
te polirresistentes. tratamiento. Si los pacientes han sido tratados por algunos
Se ha reportado el resultado de la monorresistencia a la meses y continúan siendo baciloscópicamente positivos sin
INH.38,39 La tasa de éxito del tratamiento entre 108 pacien- mejoría clínica, probablemente ya ha tenido lugar la amplifi-
tes con TB monorresistente a la INH tratados con regíme- cación de la resistencia a los medicamentos. La modificación
nes de primera línea que contienen RMP durante todo el de los regímenes para la mono y polirresistencia requiere de
tratamiento por ≥ 6 meses en Taipei fue comparable con la una evaluación clínica cuidadosa y es propensa a errores si
tasa de éxito entre 115 pacientes con TB pulmonar sensible a el resultado de la DST no es confiable o si no se toma en
medicamentos (94,4% vs. 97,4%).38 Un análisis sistemático consideración la posibilidad de cambiar los patrones de re-
reciente informó que una mayor duración del tratamiento sistencia a medicamentos debido a una exposición adicional
con RMP se asocia significativamente con un menor riesgo a medicamentos. Esto es particularmente importante para
de recaída en pacientes con TB monorresistente a la INH.40 las FQ, ya que estas desempeñan un papel crucial en el tra-
Los objetivos en el manejo de la resistencia a un solo medi- tamiento de la TB-MDR,4,5,10,43 y los bacilos pueden volverse
camento y a múltiples medicamentos son curar exitosamente resistentes después de un corto período de exposición.44 Si
a estos pacientes y evitar la amplificación de la resistencia, se considera un cambio de régimen, la adición de tres nuevos
especialmente de la resistencia a la RMP. La pregunta clíni- medicamentos o la aplicación de un régimen completo para
ca frecuente en el manejo de la mono y polirresistencia es TB-MDR puede prevenir la generación de resistencia a las
si se debe modificar los regímenes mediante la adición de FQ en TB-MDR no reconocida. Los problemas discutidos
medicamentos de segunda línea, incluyendo a las FQ.3 Se de- en el manejo de la TB mono y polirresistente son también
ben considerar tres preguntas relacionadas antes de cambiar aplicables en otras formas más amplias de TB-DR.
de regímenes: 1) ¿El resultado de la DST es correcto / está Entre aquellos que presentan conversión del esputo puede
completo?; 2) ¿El patrón de la DST podría haber cambiado reducirse el riesgo de recaída al prolongar la duración del
Tratamiento de la Tuberculosis resistente a las drogas 675
tratamiento. La duración del tratamiento para la monorre- Tabla 2 Componentes esenciales para la adopción de un en-
sistencia a la INH podría extenderse a 9 meses y para la foque individualizado en el tratamiento de la TB-MDR
monorresistencia a la RMP a 12-18 meses. La duración del
tratamiento en casos polirresistentes debe ser 18 meses, de- 1. DST de calidad garantizada
pendiendo del alcance de la enfermedad.3 2. Tiempo corto de entrega de resultados para la DST
3. Alta probabilidad y capacidad de obtener una historia
Tuberculosis resistente a las fluoroquinolonas detallada del tratamiento anti-tuberculosis previo
La TB resistente a las FQ se genera principalmente por el 4. Estar bien capacitado para interpretar los resultados de
uso de una FQ en el tratamiento de la TB, especialmente de las DST
la TB-MDR.45,46 Sin embargo, la prevalencia de la resistencia 5. Ser competente en el diseño de un esquema de TB-
a las FQ entre casos aislados sin resistencia a medicamen- MDR, tomando en consideración la incertidumbre de
tos antituberculosos de primera línea, así como entre casos los resultados de las DST y el tratamiento antitubercu-
aislados resistentes a cualquier medicamento de primera loso previo
línea, pero no TB-MDR, también está incrementándose,47
probablemente debido al uso generalizado de las FQ en el TB-MDR = tuberculosis multidrogorresistente; DST = prue-
tratamiento de la neumonía en adultos, especialmente si se ba de sensibilidad a los medicamentos
ha empleado más de un ciclo de FQ.48 El hecho de que la re-
sistencia a las FQ pueda estar presente antes del tratamiento La eficacia de un medicamento no puede predecirse con cer-
de la TB-MDR plantea un serio desafío en el manejo de la teza únicamente mediante los resultados de las DST.32,50 El
TB-MDR. Las FQ pueden tener el potencial de acortar la uso previo de un medicamento por más de un mes se asoció
duración del tratamiento de la TB,49 pero, antes de que esto con una menor eficacia de ese medicamento, independiente-
se confirme, este potencial bien podría ya haber sido destrui- mente de la sensibilidad in vitro que indica la DST.11,50,51
do por el rápido incremento de la TB resistente a las FQ. La Al diseñar un régimen de tratamiento debe también tenerse
protección de las FQ requiere restricciones en el uso indiscri- en cuenta los medicamentos de uso común en el país y la
minado de esta clase de medicamentos en el tratamiento de prevalencia de la resistencia a los medicamentos anti-tuber-
la neumonía y su uso cuidadoso en el manejo de la TB-DR. culosiss. Una revisión sistemática reciente informó que el re-
Lamentablemente, hasta el momento no hay recomendación sultado de regímenes individualizados es mejor que el de un
internacional clara alguna sobre la protección a las FQ. régimen estandarizado,52 lo cual debe ser interpretado con
cautela, ya que los casos notificados fueron heterogéneos y
MANEJO DE LA TB-MDR los resultados reportados no eran estandarizados, tal como se
La OMS recomienda tres estrategias de tratamiento para menciona líneas abajo. Un esquema estandarizado diseñado
la TB-MDR: 1) tratamiento estandarizado, 2) tratamiento de manera inadecuada no puede realizarse satisfactoriamen-
estandarizado seguido de tratamiento individualizado, y te si no coincide con patrones representativos de resistencia
3) tratamiento empírico seguido de tratamiento individua- a los medicamentos.7 Sin embargo, el tratamiento individua-
lizado.3 Se utilizan datos representativos sobre vigilancia lizado es un enfoque exigente e inexacto si los componentes
de resistencia a medicamentos para diseñar un régimen es- esenciales descritos anteriormente no están presentes. Para
tandarizado y, junto con la historia previa del tratamiento aquellos que nunca han sido tratados con medicamentos de
antituberculoso del paciente, diseñar un régimen empírico, segunda línea, un tratamiento estandarizado bien diseñado
mientras la historia previa del tratamiento antituberculoso es mucho más eficaz que un tratamiento individualizado en
del paciente y los resultados de la DST se utilizan para desa- lugares de recursos limitados con capacidad limitada de la-
rrollar un régimen individualizado. La Tabla 2 muestra los boratorio y personal si los medicamentos de segunda línea
componentes esenciales para la adopción de un enfoque in- aún no se han utilizado ampliamente. Incluso en países con
dividualizado. La capacidad de la red de laboratorios para disponibilidad de DST confiables, los regímenes estandariza-
prestar servicios de pruebas DST de calidad garantizada con dos pueden elegirse como una estrategia en lugar de regíme-
un tiempo de entrega de resultados corto y la falta de per- nes individualizados ya que: 1) la interpretación de las DST
sonal bien capacitado son los principales cuellos de botella sobre algunos de los medicamentos de primera y segunda
al adoptar un enfoque individualizado. Los ensayos de com- línea es difícil y podría inducir a error en el diseño del ré-
petencia de laboratorios han demostrado las limitaciones gimen;3 2) el tiempo de entrega de resultados para muchos
en las pruebas de resistencia a la SM y la EMB. Además, la métodos de DST basados en el cultivo es largo;3 y 3) el labo-
confiabilidad de las DST para la mayoría de los medicamen- ratorio no puede realizar las DST para ciertos medicamentos
tos anti-tuberculosis de segunda línea es cuestionable.34 La o puede realizarlas en momentos diferentes.3
DST de medicamentos de segunda línea se ve obstaculizada Sin embargo, el uso de regímenes estandarizados para tratar
por dificultades técnicas, tales como la inestabilidad in vitro a aquellos que hayan sido expuestos previamente a medica-
del medicamento y la pérdida del drogas debido a su unión mentos de segunda línea puede no ser suficiente. Estos pa-
a proteínas. Existen estudios que han demostrado una cla- cientes requieren una estrategia diferente que tome en cuenta
sificación errónea significativa de las cepas probablemente la historia de uso previo de medicamentos.51 Esto tiene im-
sensibles y probablemente resistentes en las DST de los me- plicaciones importantes para los países que han emprendido
dicamentos de segunda línea.32 La orientación política actual recientemente el tratamiento con medicamentos de segunda
de la OMS sobre las DST no recomienda, por ende, una DST línea para casos de TB-MDR.
de rutina para medicamentos de segunda línea.3
Pasos en el tratamiento de la TB-MDR
El tratamiento de la TB-MDR consiste de diversos pasos re-
lacionados entre sí: 1) diseño de un régimen eficaz; 2) adi-
ción gradual de medicamentos para maximizar la tolerabi-
Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias 676
lidad; 3) monitoreo y manejo de los efectos adversos a los duración mínima de tratamiento sea de 18 meses luego de la
medicamentos; 4) monitoreo de la conversión del esputo; 5) conversión del cultivo.3 Sin embargo, estas recomendaciones
identificación de aquellos que probablemente no se curarán se basan en opiniones de expertos y en hallazgos de una se-
con dicho régimen, y 6) aseguramiento de la adherencia al rie de casos tratados varios años atrás, antes del desarrollo
tratamiento hasta la finalización del mismo. de las FQ de cuarta generación, que tienen una excelente
actividad bactericida y esterilizadora. La contribución de las
Diseño de un régimen eficaz FQ de cuarta generación para el tratamiento de la TB-MDR
Los medicamentos centrales en el tratamiento de la TB- no ha sido todavía completamente investigada. Está surgien-
MDR son una FQ, tal como el moxifloxacino (MXF), levo- do evidencia que sugiere que una duración menor del trata-
floxacino u ofloxacino (OFX), y un medicamento inyectable miento de pacientes con TB-MDR que no han sido tratados
de segunda línea, tal como la KM, AMK o CPM. Aunque en previamente con medicamentos de segunda línea podría ser
las directrices para el manejo programática de la TB-DR3 no factible.53
se recomienda actualmente la gatifloxacina, este medicamen-
to se ha utilizado con éxito en el tratamiento de la TB-MDR Adición gradual de medicamentos para maximizar la tolera-
en Bangladés.53 Uno o más medicamentos orales de segunda bilidad
línea (Grupo 4, Tabla 3) son necesarios para construir un La alta frecuencia de efectos adversos supone un reto en el
régimen eficaz para la TB-MDR, pero los efectos adversos de tratamiento de la TB-MDR.11,61,62 Los trabajadores de salud
estos medicamentos son un desafío. necesitan estar bien capacitados para identificar y manejar
El EMB y la PZA pueden incluirse en los regímenes de trata- los efectos adversos. Los enfoques prácticos al inicio del tra-
miento de la TB-MDR, pero deben considerarse únicamente tamiento de la TB-MDR para controlar los efectos adversos
como medicamentos adicionales.3 La INH, especialmente en incluyen los siguientes:
dosis altas (16-18 mg/kg/día)54, puede tener todavía un rol
importante en el tratamiento de la TB-MDR por dos razo- 1. Introducción de una FQ y un agente inyectable de se-
nes. En primer lugar, la concentración sérica alcanzable de gunda línea desde el inicio, junto con el EMB y la PZA,
la INH podría ser superior a la concentración mínima inhi- si estos medicamentos están indicados.
bitoria (CMI) de las cepas con bajo nivel de resistencia a la 2. Adición de un agente oral de segunda línea, tal como el
INH. En segundo lugar, la resistencia a la etionamida (ETH) ETH, junto con los medicamentos de mencionados en
puede ser conferida por la misma mutación (en la región el numeral anterior, y consideración de un incremento
promotora del inhA) que confiere resistencia a los organis- progresivo de la dosis (progresión ascendente de dosis)
mos con bajo nivel de resistencia a la INH.54-56 Un estudio ha y/o dosis diarias fraccionadas en 2-3 veces. Tan pronto
mostrado un bajo nivel de resistencia a la INH en el 80% de como los pacientes puedan tolerar las dosis fracciona-
los niños con TB resistente a la INH.57 das del agente de segunda línea por vía oral (por lo ge-
Entre los agentes clasificados como Grupo 5 en la Tabla 3,3 neral al cabo de unos pocos días), se podría intentar una
la clofazimina demostró ser útil en Bangladés,53 y el rol del dosis diaria única. Luego,
linezolid ha sido objeto de investigación.58-60 La dosis de li- 3. Adición de otros medicamentos orales de segunda lí-
nezolid requerida para tratar la TB puede ser menor que lo nea, tales como la cicloserina/terizidona y/o ácido
previsto, lo que podría reducir los graves efectos adversos de ρ-aminosalicílico (PAS), si estuviera indicado, y tam-
este medicamento.60 bién la consideración de un incremento progresivo de
Se recomienda que: 1) los regímenes de tratamiento de la TB- la dosis.
MDR deban consistir de por lo menos cuatro medicamentos
con una efectividad segura o casi segura (es decir, la DST Monitoreo y manejo de los efectos adversos a los medica-
muestra la sensibilidad y/o el medicamento no ha sido utili- mentos
zado en este paciente anteriormente); 2) se utilice un agente La Tabla 4 muestra los efectos adversos comunes de los me-
inyectable por un período mínimo de 6 meses y por un pe- dicamentos de segunda línea. La Figura 1 muestra la propor-
ríodo de 4 meses luego de la conversión del cultivo, y 3) la ción de pacientes, organizada por estudio, que requirió que
Tratamiento de la Tuberculosis resistente a las drogas 677
se retiren medicamentos del régimen de tratamiento debido do de los efectos adversos de los medicamentos es esencial
a los efectos adversos y la Figura 2 muestra la misma pro- para alcanzar el éxito del tratamiento de la TB-MDR.
porción organizada por medicamento. Los trabajadores de
salud que manejan la TB-MDR deben estar familiarizados Monitoreo de la conversión del esputo
con los efectos adversos de los medicamentos de segunda Actualmente se recomienda la realización de baciloscopías
línea y deben monitorear estos efectos de manera sistemática mensuales durante la fase intensiva.3 Una importante pro-
y oportuna. porción de pacientes, incluyendo casi todos los niños, expe-
rimentan la conversión del esputo dentro de un período de
Los principios claves en el manejo de los efectos adversos a 3 meses y la mayoría de los casos de adultos lo hacen dentro
los medicamentos son: 1) dar apoyo y tranquilizar si apare- de un período de 6 meses.12,43 La persistencia de resultados
cen efectos adversos menores, y 2) retirar los medicamentos positivos del cultivo de esputo después de unos meses de tra-
causantes de efectos adversos importantes que pongan en tamiento de la TB-MDR implican un alto riesgo de fraca-
peligro la vida o causen daños a órganos vitales. La educa- so del tratamiento.3 Aún no está claro en qué mes se debe
ción del paciente, tanto al inicio como durante el seguimien- cambiar el régimen de tratamiento si el examen de esputo
to, sobre los efectos adversos de los medicamentos debe ser continúa siendo positivo,66 ya que esto dependerá del tipo
parte de la estrategia para su manejo. Varios estudios so- de paciente (historia de tratamiento previo de la TB ) y del
bre el resultado de la TB-MDR han reportado altas tasas de régimen empleado. Los pacientes con persistencia de esputo
abandono del tratamiento: 29 a 39% en Corea,63,64 29% positivo y aquellos que vuelven a tener un resultado positi-
en Taiwán,43 19,6% en Francia65 y 13% en Letonia.5 Los vo después de la conversión del esputo no deben continuar
grandes números de pastillas, la larga duración del trata- el tratamiento con el régimen inicial de manera indefinida.
miento y los efectos adversos contribuyen a que haya una Nuestra experiencia sugiere que un régimen puede no ser efi-
mayor tasa de abandono de tratamiento. El manejo adecua- caz si no hay mejoría después de 6 meses de tratamiento.66
Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias 678
multidrug-resistant tuberculosis in Turkey. N Engl J 23. Chiang C-Y, Hsu C-J, Huang R-M, Lin T-P, Luh K-T.
Med 2001; 345: 170–174. Antituberculosis drug resistance among retreatment tu-
7. Suárez P G, Floyd K, Portocarrero J, et al. Feasibility berculosis patients in a referral center in Taipei. J For-
and cost-effectiveness of standardised second-line drug mos Med Assoc 2004; 103: 411–415.
treatment for chronic tuberculosis patients: a national 24. Saravia J C, Appleton S C, Rich M L, Sarria M, Bayona
cohort study in Peru. Lancet 2002; 359: 1980–1989. J, Becerra M C. Retreatment strategies when first-line
8. Tupasi T E, Gupta R, Quelapio M I D, et al. Feasibility tuberculosis therapy fails. Int J Tuberc Lung Dis 2005;
and cost-effectiveness of treating multidrug-resistant tu- 9: 421–429.
berculosis: a cohort study in the Philippines. PloS Med 25. Becerra M C, Freeman J, Bayona J, et al. Using treatment
2006; 3: e352. failure under effective directly observed short-course
9. Nathanson E, Lambregts van Weezenbeek C, et al. Mul- chemotherapy programs to identify persons with multi-
tidrug-resistant tuberculosis management in resource- drug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2000;
limited settings. Emerg Infect Dis 2006; 12: 1389–1397. 4: 108–114.
10. Yew W W, Chan C K, Leung C C, et al. Comparative 26. Quy H T W, Lan N T N, Borgdorff M W, et al. Drug
roles of levofl oxacin and ofloxacin in the treatment of resistance among failure and relapse cases of tuberculo-
multidrug-resistant tuberculosis. Preliminary results of sis: is the standard re-treatment regimen adequate? Int J
a retrospective study from Hong Kong. Chest 2003; Tuberc Lung Dis 2003; 7: 631–636.
124: 1476–1481. 27. Espinal M A. Time to abandon the standard retreatment
11. Goble M, Iseman M D, Madsen L A, Waite D, Ackerson regimen with first-line drugs for failures of standard
L, Horsburgh C R Jr. Treatment of 171 patients with treatment [Editorial]. Int J Tuberc Lung Dis 2003; 7:
pulmonary tuberculosis resistant to isoniazid and ri- 607–608.
fampicin. N Engl J Med 1993; 328: 527–532. 28. Quy H T, Buu T N, Cobelens F G J, Lan N T N, Lam-
12. Van Deun A, Hamid Salim M A, Kumar Das A P, Bas- bregts C S B, Borgdorff M W. Drug resistance among
tian I, Portaels F. Results of a standardised regimen for smear-positive tuberculosis patients in Ho Chi Minh
multidrug-resistant tuberculosis in Bangladesh. Int J Tu- City, Vietnam. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10: 160–
berc Lung Dis 2004; 8: 560–567. 166.
13. Mitnick C, Bayona J, Palacios E, et al. Community- 29. Jindani A, Nunn A J, Enarson D A. Two 8-month regi-
based therapy for multidrug-resistant tuberculosis in mens of chemotherapy for treatment of newly diagno-
Lima, Peru. N Engl J Med 2003; 348: 119–128. sed pulmonary tuberculosis: international multicentre
14. Burgos M, Gonzalez L C, Paz E A, et al. Treatment of randomised trial. Lancet 2004; 364: 1244–1251.
multidrug-resistant tuberculosis in San Francisco: an 30. World Health Organization. Global tuberculosis con-
outpatient-based approach. Clin Infect Dis 2005; 40: trol: surveillance, planning, financing. WHO report
968–975. 2007. WHO/HTM/TM/2007.376. Geneva, Switzer-
15. Chiang C-Y, Van Deun A, Caminero J A. Moving land: WHO, 2007.
forward with evidence and controversies: the challenges 31. Rusen I D. Tuberculosis retreatment: a topic whose time
of MDR-TB [Editorial]. Int J Tuberc Lung Dis 2006; has come. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 1192.
10: 827. 32. Kim S J. Drug-susceptibility testing in tuberculosis:
16. World Health Organization. Report of the meeting of methods and reliability of results. Eur Respir J 2005;
the WHO global task force on XDR-TB. WHO/HTM// 25: 564–569.
TB/2006.375.Geneva, Switzerland: WHO, 2006. 33. Laszlo A, Rahman M, Espinal M, Raviglione M. Quali-
17. Lew W, Pai M, Oxlade O, Martin D, Menzies D. Initial ty assurance programme for drug susceptibility testing
drug resistance and tuberculosis treatment outcomes: of Mycobacterium tuberculosis in the WHO/IUATLD
systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med Supranational Reference Laboratory Network: five
2008; 149: 123–134. rounds of proficiency testing, 1994–1998. Int J Tuberc
18. World Health Organization. The WHO/IUATLD Glo- Lung Dis 2002; 6: 748–756.
bal Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Sur- 34. Kim S J, Espinal M A, Abe C, et al. Is second-line anti-
veillance. Antituberculosis drug resistance in the world. tuberculosis drug susceptibility testing reliable? [Corres-
Report no 3. WHO/CDS/TB/2004.343. Geneva, Swit- pondence]. Int J Tuberc Lung Dis 2004; 8: 1157–1158.
zerland: WHO, 2004. 35. Caminero J A. Multidrug-resistant tuberculosis: epide-
19. World Health Organization. The WHO/IUATLD Glo- miology, risk factors and case-finding. Int J Tuberc Lung
bal Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Sur- Dis 2010; 14: 382–390.
veillance. Antituberculosis drug resistance in the world. 36. Ling D I, Zwerling A A, Pai M. GenoType MTBDR as-
Report no 4. WHO/HTM/TB/2008.394. Geneva, Swit- says for the diagnosis of multidrug-resistant tuberculo-
zerland: WHO, 2008. sis: a meta-analysis. Eur Respir J 2008; 32: 1165–1174.
20. World Health Organization. Treatment of tuberculo- 37. Van Deun A, Martin A, Palomino J C. Diagnosis of drug
sis: guidelines for national programmes. 3rd ed. WHO/ resistant tuberculosis—reliability and rapidity of detec-
CDS/TB/2003. 313. Geneva, Switzerland: WHO, 2003. tion. Int J Tuberc Lung Dis 2010; 14: 131–140.
21. Mitchison D A. Basic mechanisms of chemotherapy. 38. Bai K-J, Yu M-C, Chiang C-Y, Chiang I-H, Lin T-P, Luh
Chest 1979; 76 (Suppl): S771–S781. K-T. Short-course chemotherapy for isoniazid-resistant
22. Trébucq A, Anagonou S, Gninafon M, Lambregts K, pulmonary tuberculosis. J Formos Med Assoc 1998; 97:
Boulahbal F. Prevalence of primary and acquired resis- 278–282.
tance of Mycobacterium tuberculosis to anti-tubercu- 39. Escalante P, Graviss E A, Griffi th D E, Musser J M,
losis drugs in Benin after 12 years of short-course che- Awe R J. Treatment of isoniazid-resistant tuberculosis in
motherapy. Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3: 466–470. southeastern Texas. Chest 2001; 119: 1730–1736.
Tratamiento de la Tuberculosis resistente a las drogas 681
40. Menzies D, Benedetti A, Paydar A, et al. Standardized cross- and co-resistance in children with isoniazid-re-
treatment of active tuberculosis in patients with pre- sistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13:
vious treatment and/or with mono-resistance to isonia- 1355–1359.
zid: a systematic review and meta-analysis. PloS Med 57. Schaaf H S, Victor T C, Engelke E, et al. Minimal inhi-
2009; 6: e1000150. bitory concentration of isoniazid in isoniazid-resistant
41. Van Deun A, Barrera L, Bastian I, et al. Mycobacterium Mycobacterium tuberculosis isolates from children. Eur
tuberculosis strains with highly discordant rifampicin J Clin Microbiol Infect Dis 2007; 26: 203–205.
susceptibility test results. J Clin Microbiol 2009; 47: 58. Fortún J, Martín-Dávila P, Navas E, et al. Linezolid for
3501–3506. the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. J An-
42. Evans J, Stead M C, Nicol M P, Segal H. Rapid geno- timicrob Chemother 2005; 56: 180–185.
typic assays to identify drug-resistant Mycobacterium 59. Ntziora F, Falagas M E. Linezolid for the treatment of
tuberculosis in South Africa. J Antimicrob Chemother patients with mycobacterial infections: a systematic re-
2009; 63: 11–16. view. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11: 606–611.
43. Chiang C-Y, Enarson D A, Yu M-C, et al. Outcome of 60. Koh W J, Kwon O J, Gwak H, et al. Daily 300 mg dose
pulmonary multidrug-resistant tuberculosis: a 6-yr fo- of linezolid for the treatment of intractable multidrug-
llow-up study. Eur Respir J 2006; 28: 980–985. resistant and extensively drug-resistant tuberculosis. J
44. Devasia R A, Blackman A, Gebretsadik T, et al. Fluo- Antimicrob Chemother 2009; 64: 388–391.
roquinolone resistance in Mycobacterium tuberculosis. 61. Törün T, Güngör G, Özmen I, et al. Side effects associa-
The effect of duration and timing of fl uoroquinolone ted with the treatment of multidrug-resistant tuberculo-
exposure. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 365– sis. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9: 1373–1377.
370. 62. Nathanson E, Gupta R, Huamani P, et al. Adverse
45. Jeon C Y, Hwang S H, Min J H, et al. Extensively drug- events in the treatment of multidrug-resistant tubercu-
resistant tuberculosis in South Korea: risk factors and losis: results from the DOTS-Plus initiative. Int J Tuberc
treatment outcomes among patients at a tertiary refe- Lung Dis 2004; 8: 1382–1384.
rral hospital. Clin Infect Dis 2008; 46: 42–49. 63. Park S K, Lee W C, Lee D H, Mitnick C D, Han L,
46. Cox H S, Sibilia K, Feuerriegel S, et al. Emergence of ex- Seung K J. Self-administered, standardized regimens for
tensive drug resistance during treatment for multidrug- multidrug-resistant tuberculosis in South Korea. Int J
resistant tuberculosis [Correspondence]. N Engl J Med Tuberc Lung Dis 2004; 8: 361–368.
2008; 359: 2398–2399. 64. Kim H J, Hong Y P, Kim S J, Lew W J, Lee E G. Am-
47. Grimaldo E R, Tupasi T E, Rivera A B, et al. Increased bulatory treatment of multidrug-resistant pulmonary
resistance to ciprofloxacin and ofloxacin in multidrug- tuberculosis patients at a chest clinic. Int J Tuberc Lung
resistant Mycobacterium tuberculosis isolates from pa- Dis 2001; 5: 1129–1136.
tients seen at a tertiary hospital in the Philippines. Int J 65. Flament-Saillour M, Robert J, Jarlier V, Grosset J.
Tuberc Lung Dis 2001; 5: 546–550. Outcome of multidrug-resistant tuberculosis in France.
48. Agrawal D, Udwadia Z F, Rodriguez C, Mehta A. In- A nationwide case-control study. Am J Respir Crit Care
creasing incidence of fl uoroquinolone-resistant Myco- Med 1999; 160: 587–593.
bacterium tuberculosis in Mumbai, India. Int J Tuberc 66. Chiang C-Y, Caminero J, Enarson D A. Reporting on
Lung Dis 2009; 13: 79–83. multidrug-resistant tuberculosis: a proposed definition
49. Conde M B, Efron A, Loredo C, et al. Moxifl oxacin for the treatment outcome ‘failed’. Int J Tuberc Lung
versus ethambutol in the initial treatment of tuberculo- Dis 2009; 13: 548–550.
sis: a doubleblind, randomised, controlled phase II trial. 67. Kam K M, Yip C W, Cheung T L, Tang H S, Leung O C,
Lancet 2009; 373: 1183–1189. Chan M Y. Stepwise decrease in moxifloxacin suscep-
50. Iseman M D. Treatment of multidrug-resistant tubercu- tibility amongst clinical isolates of multidrug-resistant
losis. N Engl J Med 1993; 329: 784–791. Mycobacterium tuberculosis: correlation with ofloxa-
51. Caminero J A. Treatment of multidrug-resistant tuber- cin susceptibility. Microb Drug Resist 2006; 12: 7–11.
culosis: evidence and controversies. Int J Tuberc Lung 68. Mitnick C D, Shin S S, Seung K J, et al. Comprehensive
Dis 2006; 10: 829–837. treatment of extensively drug-resistant tuberculosis. N
52. Orenstein E W, Basu S, Shah N S, et al. Treatment outco- Engl J Med 2008; 359: 563–574.
mes among patients with multidrug-resistant tuberculo- 69. Kliiman K, Altraja A. Predictors of poor treatment
sis: systematic review and meta-analysis. Lancet Infect outcome in multi- and extensively drug-resistant pul-
Dis 2009; 9: 153–161. monary TB. Eur Respir J 2009; 33: 1085–1094.
53. Van Deun A, Aung K J M, Salim M A H, et al. Short, 70. Keshavjee S, Gelmanova I Y, Farmer P E, et al. Treatment
highly effective and inexpensive standardized treatment of extensively drug-resistant tuberculosis in Tomsk,
of multidrug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Russia: a retrospective cohort study. Lancet 2008; 372:
Care Med 2010 (in press). 1403–1409.
54. Katiyar S K, Bihari S, Prakash S, Mamtani M, Kulkarni 71. Kim D H, Kim H J, Park S K, et al. Treatment outco-
H. A randomised controlled trial of high-dose isoniazid mes and long-term survival in patients with extensively
adjuvant therapy for multidrug-resistant tuberculosis. drug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med
Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12: 129–145. 2008; 178: 1075–1082.
55. Moulding T. A randomised controlled trial of high- 72. Chan E D, Strand M J, Iseman M D. Treatment outco-
dose isoniazid adjuvant therapy for multidrug-resistant mes in extensively drug resistant tuberculosis [Corres-
tuberculosis [Correspondence]. Int J Tuberc Lung Dis pondence]. N Engl J Med 2008; 359: 657–659.
2008; 12: 1102. 73. Migliori G B, Besozzi G, Girardi E, et al. Clinical and
56. Schaaf H S, Victor T C, Venter A, et al. Ethionamide operational value of the extensively drug-resistant tu-
Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias 682
berculosis definition. Eur Respir J 2007; 30: 623–626. model of tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother
74. Sotgiu G, Ferrara G, Matteelli A, et al. Epidemiology 2008; 52: 3664–3668.
and clinical management of XDR-TB: a systematic re- 92. Nuermberger E, Tyagi S, Tasneen R, et al. Powerful
view by TBNET. Eur Respir J 2009; 33: 871–881. and sterilizing activity of a regimen containing PA-824,
75. Eker B, Ortmann J, Migliori G B, et al. Multidrug- moxifloxacin, and pyrazinamide in a murine model of
and extensively drug-resistant tuberculosis, Germany. tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52:
Emerg Infect Dis 2008; 14: 1700–1706. 1522–1524.
76. Schaaf H S, Marais B J, Hesseling A C, Brittle W, Do-
nald P R. Surveillance of antituberculosis drug resistan-
ce amongst children from the Western Cape Province
of South Africa—an upward trend. Am J Public Health
2009; 99: 1486–1490.
77. Schaaf H S. Drug-resistant tuberculosis in children. S
Afr Med J 2007; 97 (Part 2): 995–997.
78. Schaaf H S, Shean K, Donald P R. Culture-confirmed
multidrug-resistant tuberculosis in children: diagnos-
tic delay, clinical features, response to treatment and
outcome. Arch Dis Child 2003; 88: 1106–1111.
79. Schaaf H S, Gie R P, Kennedy M, Beyers N, Hesseling P
B, Donald P R. Evaluation of young children in contact
with adult multidrug-resistant pulmonary tuberculosis:
a 30-month follow-up. Pediatrics 2002; 109: 765–771.
80. Drobac P, Mukherjee J S, Joseph J K, et al. Community-
based therapy for children with multidrug-resistant tu-
berculosis. Pediatrics 2006; 117: 2022–2029.
81. Padayatchi N, Bamber S, Dawood H, Bobat R. Mul-
tidrug-resistant tuberculous meningitis in children in
Durban, South Africa. Pediatr Infect Dis J 2006; 25:
147–150.
82. Suchindran S, Brouwer E S, Van Rie A. Is HIV infection
a risk factor for multidrug-resistant tuberculosis? A sys-
tematic review. PLoS ONE 2009; 4: e5561.
83. Schaaf H S, Marais B J, Whitelaw A, et al. Culture-
confirmed childhood tuberculosis in Cape Town, South
Africa: a review of 596 cases. BMC Infect Dis 2007; 7:
140.
84. Seung K J, Omatayo D B, Keshavjee S, et al. Early
outcomes of MDR-TB treatment in a high HIV-preva-
lence setting in Southern Africa. PLoS ONE 2009; 4(9):
e7186.
85. Gandhi N R, Moll A, Sturm A W. Extensively drug-re-
sistant tuberculosis as a cause of death in patients co-
infected with tuberculosis and HIV in a rural area of
South Africa. Lancet 2006; 368: 1575–1580.
86. Gandhi N R, Shah N S, Andrews J R, et al. HIV-coin-
fection in multidrug-resistant- and extensively drug-
resistant tuberculosis results in high early mortality. Am
Respir Crit Care Med 2010; 181: 80–86.
87. Coynea K M, Pozniaka A L, Lamordeb M, Boffi toa
M. Pharmacology of second-line anti-tuberculosis drugs
and potential for interactions with antiretroviral agents.
AIDS 2009; 23: 437–446.
88. Diacon A H, Pym A, Grobusch M, et al. The diarylqui-
noline TMC207 for multidrug-resistant tuberculosis. N
Engl J Med 2009; 360: 2397–2405.
89. World Health Organization, Stop TB Partnership. Ge-
neva, Switzerland: WHO, 2010. http://www.newtb-
drugs.org/pipeline.php Accessed December 2009.
90. Singh R, Manjunatha U, Boshoff H I M, et al. PA-824
kills nonreplicating Mycobacterium tuberculosis by in-
tracellular NO release. Science 2008; 322: 1392–1395.
91. Tasneen R, Tyagi S, Williams K, Grosset J, Nuermberger
E. Enhanced bactericidal activity of rifampicin and/or
pyrazinamide when combined with PA-824 in a murine
INT J TUBERC LUNG DIS 14(10):1233–1243 ARTÍCULOS VANGUARDISTAS
© 2010 The Union
EN MUCHOS PAÍSES CON ALTA CARGA DE ENFER- han sido previamente tratados, lo que indica que la trans-
MEDAD, los casos de tuberculosis multidrogorresistente misión tiene lugar.1 Además, la transmisión ocurre primor-
(TB-MDR) están siendo generados por la transmisión en dialmente a partir de personas con TB-MDR y TB-XDR no
lugares muy congregados (por ejemplo, hospitales, clínicas, reconocidas o tratadas de manera inadecuada – una fuente
centros penitenciarios y en diversas situaciones de hacina- críticamente importante que alimenta la epidemia mundial
miento) de manera mucho más rápida de la que los emergen- de la TB resistente a medicamentos (TB-DR), especialmente
tes programas de tratamiento pueden curarlos. Se estima que cuando la infección por el virus de inmunodeficiencia hu-
menos del 10% del número estimado de casos de TB-MDR mana (VIH) es también frecuente. Estas afirmaciones no
en todo el mundo está siendo tratados y aproximadamente tienen la intención de desafiar la importancia, ampliamente
la mitad de casos de TB-MDR se originan en casos que no entendida, del tratamiento errático al seleccionar las cepas
de Mycobacterium tuberculosis resistentes a medicamentos.
1
Articulos anteriores en esta serie Editorial: Chiang C-Y. Serie de artículos Por el contrario, luego de seleccionar los organismos mu-
vanguardistas sobre la tuberculosis resistente a medicamentos: es momento de tantes a través de una quimioterapia de bajo nivel, ponemos
proteger a las fluoroquinolonas. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1319. No.
1: Zhang Y., Yew W. W. Mecanismos de resistencia a medicamentos en el Myco-
énfasis en la urgencia de controlar su difusión que es alta-
bacterium tuberculosis. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1320–1330. No. 2: mente eficaz a través del aire en entornos muy congregados.
Borrell S., Gagneux S. Infecciosidad, aptitud reproductiva y evolución del Myco- Sin lugar a dudas, la forma más importante de controlar la
bacterium tuberculosis resistente a medicamentos. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009;
13(12): 1456–1466. No. 3: Van Deun A., Martin A., Palomino J. C. Diagnóstico de transmisión de la TB-MDR en las instituciones, así como en
la tuberculosis resistente a medicamentos: confiabilidad y rapidez en la detección. la comunidad, es su diagnóstico rápido y tratamiento eficaz.
Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14(2): 131–140. No. 4: Caminero J. A. Tuberculosis Además de otros pacientes, trabajadores de salud y personal
multidrogorresistente: epidemiología, factores de riesgo y detección de casos. Int.
J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14 (4): 382–390. No. 5: C Lienhardt, Davies G. Consi- de otras instalaciones, muchas personas coinfectadas con
deraciones metodológicas en el diseño de ensayos clínicos para el tratamiento de VIH que residen en entornos con alta carga de morbilidad de
la tuberculosis multidrogorresistente: desafíos y oportunidades. Int. J. Tuberc. Lung
Dis. 2010; 14 (5): 528-537. No. 6: Chiang C-Y, Schaaf H. S. Tratamiento de la tuber-
TB están también en riesgo de infección y reinfección.2 Por
culosis resistente a medicamentos. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14(6): 672–682. otra parte, los trabajadores de salud discapacitados debido a
†
Enviar correspondencia a: Edward A Nardell, Division of Global Health Equity, Brigham & Women’s Hospital, F & B
Building, 7th Floor, 651 Huntington Avenue, Boston, MA 02115, USA. Teléf.: (+1) 617 432 6937. Fax: (+1) 617 432 6958.
Correo electrónico: enardell@pih.org; enardell@partners.org.
[Una version en frances del presente articulo se encuentra disponible en la Oficina Editorial en Paris y en el sitio web de La Union www.theunion.org.]
Reducción de la transmisión nosocomial de la resistencia a los medicamentos 1234
la TB-DR reducen directamente la fuerza laboral crítica ne- de TB previamente tratada que desarrollan la TB-MDR son
cesaria para tratar con eficacia a los pacientes con TB y VIH, clasificados erróneamente como “adquirida”, cuando en rea-
y el miedo a infecciones nosocomiales debilita indirectamen- lidad eran “primaria”, es decir, reinfectados por vía exógena
te la dotación de personal para programas de tratamiento por cepas resistentes a medicamentos. Por consiguiente, la
de pacientes hospitalizados, ambulatorios y basados en la proporción de cepas de TB-MDR transmitidas se subestima-
comunidad.3 Los resúmenes de los informes de una serie de da de manera sistemática mediante la clasificación actual.
reuniones recientes del Instituto de Medicina sobre la crisis Por ejemplo, en Tomsk, Siberia, un estudio retrospectivo re-
mundial debido a la TB-MDR celebradas en los Estados Uni- ciente de los factores de riesgo para TB-MDR encontró el
dos, Sudáfrica y Rusia ponen énfasis en estas importantes resultado inesperado de que la hospitalización de pacientes
preocupaciones.4 que se adhieren al régimen durante un ciclo inicial de tra-
Creemos que el control a largo plazo de la TB-DR requerirá tamiento de la TB sensible a medicamentos fue el principal
no solo una expansión masiva sin precedentes de los progra- factor de riesgo (razón de probabilidades (odds ratio) [OR]
mas de tratamiento complejos y eficaces, sino también un > 6) para el desarrollo de la TB-MDR.9 Habiendo sido tra-
cambio drástico simultáneo en los esfuerzos por controlar la tados previamente, estos casos serían clasificados de manera
transmisión en entornos muy congregados, así como en las rutinaria como adquirida en lugar de resistencia primaria a
comunidades. Las directrices actuales de control de la trans- medicamentos.
misión de la TB adquieren un rol destacado en los hospitales La transmisión y la reinfección mantienen la epidemia tanto
y clínicas en lo concerniente al manejo de la TB-MDR y la en climas cálidos como fríos. En las zonas rurales de Sudá-
TB-XDR. Estas directrices también suponen retrasos signi- frica, por ejemplo, el informe ampliamente publicitado de
ficativos en la identificación de pacientes con TB y el diag- casos de TB-XDR rápidamente letales llamó la atención del
nóstico de los casos resistentes a los medicamentos debido a mundo entero sobre la posibilidad de la transmisión rápida
las restricciones de los métodos de diagnóstico actualmente a partir de uno o más casos insospechados de TB-XDR a
disponibles. Sin embargo, un informe de la reunión minis- pacientes infectados por VIH en pabellones de hospital con
terial reciente en Beijing de los países con alta carga de TB- muchas camas, común en todas las regiones con recursos
MDR / TB-XDR no solo insta a la implementación extensa limitados.10 De los 53 casos inicialmente notificados, el 55%
de las medidas de control de la transmisión, sino también no había sido tratado previamente, pero dos tercios habían
exige el desarrollo continuo y la implementación de méto- sido hospitalizados, y 85% de los casos tuvieron bacilos ais-
dos de diagnóstico rápidos en los centros de atención y la lados con los mismos genotipos, lo que sugiere fuertemente
selección de modelos alternativos socialmente aceptables y la transmisión y, probablemente, la reinfección.
rentables de la prestación de la atención sanitaria.5 En este La importancia de la reinfección exógena en la propagación
artículo, exponemos la hipótesis de que la combinación de de la TB-MDR también se destacó en otro entorno con alta
las pruebas diagnósticas rápidas, seguidas de un sistema de carga de VIH en Sudáfrica. Utilizando la identificación de
tratamiento eficaz y rápido basado en la comunidad, y la huellas moleculares, Sonnenberg et al. examinaron los facto-
implementación de intervenciones de control de la transmi- res de riesgo de recurrencia en trabajadores de las minas de
sión institucional podría reducir significativamente la trans- carbón de Sudáfrica curados de un episodio de TB y encon-
misión institucional y comunitaria y tener un gran impacto traron que el 52% de las recaídas tuvieron una reinfección
en la epidemia de TB-MDR / TB-XDR, especialmente en en- dentro de un período de 6 meses posterior a la terminación
tornos con alta prevalencia de VIH. del tratamiento y que la coinfección por VIH es un factor
de riesgo importante.11 Sin embargo, en Shanghai, China, en
LA IMPORTANCIA DE LA TRANSMISIÓN Y LA REINFECCIÓN una área con una baja coinfección por VIH, el 62% de casos
Entre los obstáculos más importantes para el establecimien- de TB-MDR / TB-XDR se debieron a la reinfección sobre la
to de programas de tratamiento eficaces se encuentra la falta base de la identificación de huellas moleculares.12
de capacidad de los laboratorios para el diagnóstico de la Sobre la base de modelos animales y de la epidemiología de
TB-MDR, y especialmente de la TB-XDR.1,6 En ausencia de la TB en la India, Balasubramanian et al. argumentaron que
la identificación rápida y del tratamiento eficaz de la gran la reinfección es una vía alternativa esencial para la propa-
mayoría de casos resistentes a medicamentos, la transmisión gación de la TB en zonas endémicas, donde los individuos
de los casos insospechados de TB en la comunidad, clínicas, pueden tener una mayor inmunidad debido a la exposición
hospitales y otros entornos muy congregados continúa.1 La previa a la TB, a micobacterias ambientales o a la vacuna-
revisión del Plan Mundial de la Iniciativa Alto a la TB es- ción con el bacilo de Calmette-Guérin, o donde la circula-
tima que en el año 2015 1,3 millones de casos requerirán ción de cepas de M. tuberculosis puede ser atenuada por
tratamiento, la mayoría de los cuales se encontrarán en los la resistencia a los medicamentos.13 La distinción entre la
países de la ex Unión Soviética, India y China.1 Las tasas TB-MDR y la TB-XDR que ocurre como consecuencia de la
de curación en los mejores programas de tratamiento de la transmisión o reinfección en lugar de la reactivación o fal-
TB-MDR tienen un promedio de 60% y alcanzan la única ta de adherencia al tratamiento es realmente importante. Si
posibilidad de mejora (utilizando regímenes disponibles ac- la transmisión domina como causa, existe una necesidad de
tualmente) a través de programas de prestación de servicios reducir la presión continua de la transmisión a través de un
más eficaces.1,7 Las tasas de curación son menores en presen- diagnóstico precoz, un tratamiento eficaz, la reducción de la
cia de TB- XDR o de coinfección con VIH no tratada.8 hospitalización y la implementación de medidas institucio-
Los datos de vigilancia de la resistencia a los medicamentos nales de control de la transmisión.
de la Organización Mundial de la Salud (OMS) del año 2010
confirman que la misma cantidad de casos, o más, de TB- IMPORTANCIA DE LOS CASOS INSOSPECHADOS DE TB O RE-
MDR tienen lugar actualmente en pacientes que no fueron SISTENTES A MEDICAMENTOS
previamente tratados, lo que claramente indica un proceso La mayoría de las directrices institucionales sobre control
de transmisión.1 Además, una fracción desconocida de casos de transmisión de la TB se centran en el caso conocido o
Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias 1235
ducción del riesgo es la tasa anual de TB activa entre los tra- más se correlaciona con la infecciosidad. Asimismo, todos
bajadores institucionales, tales como enfermeros, médicos, los casos sospechosos de TB se colocan en tratamiento. Los
laboratoristas o personal penitenciario.2 Se puede suponer pacientes con síntomas de infección respiratoria que son ba-
que si los trabajadores institucionales están protegidos, la ciloscópicamente positivos pero VIH negativos se colocan
transmisión entre los pacientes, presos y otros residentes de en un pabellón especial de TB con una mejora en la desin-
las instituciones deberá también ser menor. fección del aire a través de la ventilación natural y de adi-
Se comenta frecuentemente que los controles administrati- tamentos de irradiación germicida ultravioleta. Finalmente,
vos son las intervenciones menos costosas y más eficaces. los pacientes con síntomas de infección respiratoria que son
Las intervenciones a las que se pone énfasis líneas arriba positivos para BAAR y positivos para VIH se asignan a una
en este artículo, tales como el diagnóstico rápido y el trata- de las seis habitaciones simples de aislamiento, con flujo de
miento basado en la comunidad, son decisiones de política aire en las habitaciones asegurado por una ventilador sim-
administrativa. Es probable que sean altamente eficaces y ple y una desinfección adicional del aire alcanzada mediante
rentables tanto en lo concerniente a los resultados del trata- aditamentos de irradiación germicida ultravioleta colocados
miento como en el tema de prevención de la transmisión. Las en la parte alta de las habitaciones. Estas mismas habitacio-
estrategias administrativas convencionales se centran en la nes individuales de aislamiento se utilizan para pacientes con
identificación de pacientes con tos para realizar las pruebas baciloscopía positiva de quienes se sabe o se sospecha que
de tinción de bacilos ácido-alcohol resistentes y la separa- tienen TB-MDR, para evitar el riesgo de transmisión a otros
ción inmediata de casos sospechosos de TB en ambientes que pacientes con TB y al personal (Figura 1).
protejan a los trabajadores y a otros pacientes. Dependiendo Las limitaciones de este sistema simple de triaje y separación
de las condiciones existentes, las renovaciones de edificios o son diversas y no funcionaría en todos los entornos. La baci-
nuevas construcciones pueden ser esenciales para el control loscopía no es un predictor perfecto de la enfermedad de TB
eficaz de la infección transmitida por vía aérea.24 El siguiente o de la infecciosidad y es positivo solo en aproximadamente
ejemplo obtenido de zonas rurales de Haití ilustra la integra- 50% de los casos con cultivo positivo potencialmente infec-
ción práctica de un tratamiento basado en la comunidad, el ciosos – y mucho menos aún entre las personas coinfecta-
diseño de los edificios y el rol de las pruebas de diagnóstico das con VIH. Aunque es menos probable, los pacientes con
rápidas, aunque básicas, en una estrategia simple de triaje y baciloscopía negativa del frotis de esputo pueden transmitir
separación. todavía la TB. Sin embargo, el tratamiento empírico de los
casos conocidos y sospechosos de TB en un entorno de baja
Una estrategia básica de triaje y separación – un ejemplo en resistencia a los medicamentos atenúa, probablemente, las
Haití limitaciones de la baciloscopía. El esquema supone una dis-
Haití es el país más pobre del hemisferio occidental y tiene ponibilidad de pruebas rápidas de tinción de esputo para
una carga desproporcionada tanto de TB como de VIH.35 BAAR y pruebas para VIH. Hay relativamente pocas habi-
En los años 1980s, un programa de tratamiento de TB y taciones de aislamiento y el esquema está dirigido a una po-
VIH basado en la comunidad se integró con un programa de blación donde la mayoría de los casos de TB no están coin-
atención primaria de salud ambulatorio y basado en los hos- fectados por VIH y donde la TB-MDR es relativamente poco
pitales que era administrado por una organización no guber- común. En el África subsahariana, sin embargo, con tasas
namental en la Meseta Central y que proporcionó atención mucho más altas de VIH y TB-MDR, el desafío del triaje es
gratuita en una amplia zona montañosa cuya población in- mucho mayor y se requeriría un esquema diferente e instala-
cluía a agricultores desplazados. Este programa ha sido pio- ciones de separación. En dicho entorno, los programas que
nero en el tratamiento basado en la comunidad de pacientes minimizan la hospitalización en favor de la atención basada
con TB y VIH, empleando a trabajadores de la comunidad en la comunidad tendrían más sentido.
de salario asequible y capacitados denominados “accompag-
nateurs” (acompañantes) para visitar a los pacientes una o DISEÑO DE HOSPITALES Y CLÍNICAS PARA EL CONTROL DE
dos veces al día para garantizar la adherencia al tratamiento LA TRANSMISIÓN DE LA TB-MDR EN ENTORNOS CON RE-
y monitorear el progreso y los efectos secundarios. El pro- CURSOS LIMITADOS
grama proporciona puestos de trabajo muy necesarios en Es una creencia general, aunque no comprobada, que la ma-
la comunidad y ha obtenido resultados sorprendentemente yor parte de la transmisión de la TB ocurre en ambientes
buenos para la tuberculosis y el VIH.36,37 Debido a que la interiores debido a que no presenta la protección propor-
mayor parte de la TB se trata en la comunidad, la hospitali- cionada por la infinita disolución disponible al aire libre. El
zación se reserva para pacientes con complicaciones o enfer- hacinamiento de los pabellones de los hospitales aumenta
medades concomitantes que requieren atención hospitaliza- el riesgo de transmisión de la TB debido a dos razones. A
dos. En dicho entorno rural, la siguiente estrategia básica de mayor número de pacientes en el pabellón se incrementa la
triaje y separación ha demostrado ser logísticamente viable posibilidad de que algunos sean contagiosos y se incremen-
durante más de 20 años.38,39 ta el número de otros pacientes que están expuestos. En un
El esquema del triaje se basa en la tinción del esputo para estudio no publicado de conversión de la prueba cutánea
bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR) para la TB y una en estudiantes de medicina realizado en Lima, Perú, Acci-
prueba rápida de VIH. Los pacientes con tos y otros sín- nelli et al. informaron un riesgo de conversión de 25,5%
tomas de infección respiratoria que requieren ser hospita- entre los estudiantes que realizan su capacitación clínica en
lizados son admitidos en el pabellón de medicina general si un hospital con habitaciones de un volumen de 16,2 m3/
la tinción de esputo para BAAR es negativa, sin importar cama, en comparación con el 12,7% de los estudiantes en
su estatus de VIH. La razón de colocar a los pacientes VIH capacitación en un hospital con habitaciones de un volumen
positivos en el pabellón de medicina general es que todos de 41,4 m3/cama.40 Ambos hospitales trabajan con pobla-
los pacientes sintomáticos que podrían tener TB han sido ciones urbanas pobres con un alto riesgo de TB. El hospital
examinados por medio del frotis de esputo, la prueba que con habitaciones de grandes volúmenes también tenía techos
Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias 1237
muy altos para colocar grandes ventanas que permitían una a partir del cual un contratista pueda trabajar, pero sí es un
abundante ventilación natural (Figura 2). El hospital con las marco de trabajo para el aporte adicional de todos aquellos
habitaciones de volúmenes más pequeños tenían techos más que trabajarán en la propuesta. Una vez que se llega a un
bajos y menos ventanas y de menor tamaño, así como un acuerdo sobre el resumen, los planos de construcción deta-
sistema de ventilación mecánica que era, por lo general, in- llados pueden diseñarse (Figura 3). Los siguientes son dos
eficaz. ejemplos de renovaciones y nuevas construcciones recientes
que, según la opinión de los autores, logran plasmar diseños
Hay una necesidad creciente de arquitectos e ingenieros de última generación en entornos con recursos limitados.
capacitados en el control de la infección por vía aérea. El En Lesoto, otro programa de tratamiento basado en la
proceso de diseño empieza con un estudio detallado de las comunidad para TB-MDR y VIH ha renovado un hospi-
prácticas de trabajo, el volumen y flujo de pacientes, un en- tal pequeño para la atención de pacientes hospitalizados
tendimiento de las zonas de alto riesgo y de menor riesgo, y ambulatorios. Debido a que Lesoto es una región mon-
y una evaluación del clima local y de las limitaciones de los tañosa, las bajas temperaturas prohíben la dependencia
recursos. A continuación se presenta un “resumen” del dise- total de la ventilación natural. Un sistema de ventila-
ño que conceptualiza las reconfiguraciones, renovaciones o ción mecánica simple, mantenido por un contrato de ser-
nuevas construcciones. El “resumen” no es un plan detallado vicios, garantiza un número adecuado de renovaciones
de aire. También se está empleando la desinfección del
aire por irradiación germicida ultravioleta (Figura 4).
En Karachi, Pakistán, una nueva clínica y programa de TB-
MDR basado en la comunidad que se guía a partir del mode-
lo de Perú ha requerido el diseño y la construcción de un nue-
Reducción de la transmisión nosocomial de la resistencia a los medicamentos 1238
vo centro de tratamiento ambulatorio y de un laboratorio. El ción natural, se recomienda utilizar la ventilación mecánica
diseño incluye las áreas de espera cubiertas en los exteriores, o los sistemas mixtos. También recomendaríamos considerar
un nuevo sistema de flujo de pacientes y un edificio que apro- la desinfección del aire de la parte superior de la habitación
vecha plenamente la ventilación natural, que incluye conduc- con germicidas como un sistema complementario de bajo
tos verticales de metal que se calientan bajo el sol para gene- costo para la ventilación natural durante, por ejemplo, la
rar un flujo de aire adicional a través del edificio (Figura 5). noche o las temporadas de frío cuando las ventanas pueden
estar cerradas.43
Los pros y los contras de la ventilación natural en entornos
con recursos limitados Los pros y los contras de la desinfección del aire de la parte
Las instalaciones en climas cálidos pueden sacar provecho superior de la habitación con irradiación germicida ultraviole-
de las áreas de espera al aire libre, de los pasillos abiertos ta en entornos con recursos limitados
con cubierta y de las ventanas abiertas durante la mayor Además de la ventilación natural, donde sea aplicable, nin-
parte del año. Los estudios que utilizan el dióxido de car-
bono como gas marcador han mostrado tasas de intercam-
bio del aire interior muy altas en algunos lugares cuando
las ventanas están abiertas en comparación a cuando están
cerradas.41 Aunque se alienta a los planificadores de las ins-
talaciones a aprovechar al máximo la ventilación natural,
existen diversas limitaciones que deben ser comprendidas.
En primer lugar, la ventilación natural eficaz es raramente
tan simple como el solo hecho de abrir una ventana. Los
estudios de volumen y dirección del flujo de aire en diver-
sas condiciones climáticas y en distintos momentos del día
son esenciales. Los efectos de la abertura y cierre de puer-
tas de interior también deben ser considerados. La OMS ha
emitido recientemente las directrices integrales basadas en
la evidencia sobre la ventilación natural para controlar in-
fecciones transmitidas por vía aérea en las instalaciones de
atención en salud.42 Se sugiere un número de tasas mínimas
de ventilación promedio por hora, teniendo en cuenta las
fluctuaciones en las siguientes condiciones: 160 l/s/pacien-
te para habitaciones nuevas de aislamiento de infecciones
transmitidas por vía aérea o mayores renovaciones de aire;
60 l/s/paciente para los pabellones generales y los departa-
mentos de pacientes ambulatorios, y 2,5 l/s/m3 para los co-
rredores y otros espacios de tránsito sin un número fijo de
pacientes. La dirección del flujo de aire debe diseñarse para
ir desde el paciente fuente hacia el exterior. Cuando no se
pueden alcanzar con seguridad estas tasas de ventilación y la
dirección del flujo del aire únicamente a través de la ventila-
Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias 1239
Actualmente hay dos obstáculos técnicos principales para el (UV-C) de longitud de onda de 254 nm
uso más generalizado de la IGUV en la parte superior de la Tenemos, por último, el obstáculo de la seguridad de los
Reducción de la transmisión nosocomial de la resistencia a los medicamentos 1240
es otra estrategia prometedora para reducir la transmisión frey-Faussett P, Shearer S. HIV and pulmonary tubercu-
institucional. El riesgo en la comunidad se reduce al mínimo losis: the impact goes beyond those infected with HIV.
si se garantiza que los trabajadores capacitados proporcio- AIDS 2004; 18: 657–662.
narán un tratamiento eficaz. Para los casos de tuberculosis 12. Shen G, Xue Z, Shen X, et al. The study of recurrent tu-
insospechados en las salas de espera y pabellones generales, berculosis and exogenous re-infection, Shanghai, China.
la vigilancia, el triaje, el diagnóstico rápido y la presunción Emerg Infect Dis 2006; 12: 1776–1778.
del tratamiento son esenciales, pero también lo son los edi- 13. Balasubramanian V, Wiegeshaus E H, Taylor B T, Smith
ficios que hayan sido cuidadosamente diseñados para evitar D W. Pathogenesis of tuberculosis: pathway to apical
la transmisión por vía aérea entre los pacientes y hacia los localization. Tubercle Lung Dis 1994; 75: 168–178.
trabajadores de salud. El triaje, el diagnóstico rápido y la 14. Kantor H S, Poblete R, Pusateria S L. Nosocomial trans-
separación son especialmente importantes para los pacientes mission of tuberculosis from unsuspected disease. Am J
con TB-XDR, en quienes el efecto rápido del tratamiento Med 1988; 84: 833–838.
sobre la transmisión no puede asegurarse. Dependiendo de 15. Willingham F F, Schmitz T L, Contreras M, et al. Hospi-
las condiciones locales, la ventilación natural, la ventilación tal control and multidrug-resistant pulmonary tubercu-
mecánica y la desinfección germicida ultravioleta del aire tie- losis in female patients, Lima, Peru. Working Group on
nen un papel importante en la reducción del riesgo de trans- TB in Peru. Emerg Infect Dis 2001; 7: 123–127.
misión a partir de casos institucionales de tuberculosis re- 16. Kamat S R, Dawson J J, Devadatta S, et al. A controlled
sistente a medicamentos insospechados e inadecuadamente study of the influence of segregation of tuberculous pa-
tratados. La protección respiratoria utilizando respiradores tients for one year on the attack rate of tuberculosis in
adecuadamente colocados continúa siendo el nivel final de a 5-year period in close family contacts in South India.
protección para los trabajadores de salud. Aunque es incom- Bull World Health Organ 1966; 34: 517–532.
pletamente eficaz por sí sola, la protección respiratoria com- 17. Brooks S M, Lassiter N L, Young E C. A pilot study
plementa todas las otras estrategias discutidas. concerning the infection risk of sputum positive tuber-
culosis patients on chemotherapy. Am Rev Respir Dis
Referencias 1973; 108: 799–804.
18. Gunnels J J, Bates J H. Shifting tuberculosis care to the
1. World Health Organization. Multidrug and extensively general hospital. Hospitals 1977; 51: 133–134, 136,
drugresistant tuberculosis (M/XDR-TB): 2010 global 138.
report on surveillance and response. Geneva, Switzer- 19. Riley R L, Moodie A S. Infectivity of patients with pul-
land: WHO, 2010. monary tuberculosis in inner city homes. Am Rev Res-
2. Joshi R, Reingold A L, Menzies D, Pai M. Tuberculosis pir Dis 1974; 110: 810–812.
among health care workers in low- and middle-income 20. Rouillon A, Perdrizet S, Parrot R. Transmission of tu-
countries: a systematic review. PLoS Med 2006; 3: e494. bercle bacilli: the effects of chemotherapy. Tubercle
3. Figueroa-Munoz J, Palmer K, Poz M R, Blanc L, Bergs- 1976; 57: 275–299.
trom K, Raviglione M. The health workforce crisis in 21. Riley R L, Mills C C, Nyka W, et al. Aerial dissemi-
TB control: a report from high-burden countries. Hum nation of pulmonary tuberculosis. A two-year study of
Resour Health 2005; 3: 2. contagion in a tuberculosis ward. 1959. Am J Epidemiol
4. Institute of Medicine of the National Academies. Ad- 1995; 142: 3–14.
dressing the threat of drug-resistant tuberculosis: a rea- 22. Riley R L, Mills C C, O’Grady F, Sultan L U, Wittstadt
listic assessment of the challenge. Washington DC, USA: F, Shivpuri D N. Infectiousness of air from a tubercu-
National Academies Press, 2009. losis ward. Ultraviolet irradiation of infected air: com-
5. World Health Organization. A ministerial meeting of parative infectiousness of different patients. Am Rev
high M/XDR-TB burden countries: meeting report. Ge- Respir Dis 1962; 85: 511–525.
neva, Switzerland: WHO, 2009. 23. Escombe A R, Moore D A, Gilman R H, et al. The infec-
6. Stop TB Partnership. The global plan to stop TB 2006– tiousness of tuberculosis patients coinfected with HIV.
2015. WHO/HTM/STB/2006.35. Geneva, Switzerland: PLoS Med 2008; 5: e188.
World Health Organization, 2006. 24. World Health Organization. WHO policy on TB infec-
7. Farmer P, Furin J, Bayona J, et al. Management of tion control in health care facilities, congregate settings
MDR-TB in resource-poor countries. Int J Tuberc Lung and households. WHO/HTM/TB/2009.419. Geneva,
Dis 1999; 3: 643–645. Switzerland: WHO, 2009.
8. Seung K J, Omatayo D B, Keshavjee S, Furin J J, Farmer 25. Kangovi S, Mukherjee J, Bohmer R, Fitzmaurice G. A
P E, Satti H. Early outcomes of MDR-TB treatment in classification and meta-analysis of community-based
a high HIV prevalence setting in Southern Africa. PLoS directly observed therapy programs for tuberculosis
One 2009; 4: e7186. treatment in developing countries. J Community Health
9. Gelmanova I Y, Keshavejee S, Golubchikova V T, et al. 2009; 34: 506–513.
Barriers to successful tuberculosis treatment in Tomsk, 26. Shin S, Furin J, Bayona J, Mate K, Kim J Y, Farmer P.
Russian Federation: non-adherence, default and the Community-based treatment of multidrug-resistant tu-
acquisition of multidrug resistance. Bull World Health berculosis in Lima, Peru: 7 years of experience. Soc Sci
Organ 2007; 85: 703–711. Med 2004; 59: 1529–1539.
10. Gandhi N R, Moll A, Sturm A W, et al. Extensively 27. Mitnick C, Bayona J, Palacios E, et al. Community-
drug-resistant tuberculosis as a cause of death in pa- based therapy for multidrug-resistant tuberculosis in
tients co-infected with tuberculosis and HIV in a rural Lima, Peru. N Engl J Med 2003; 348: 119–128.
area of South Africa. Lancet 2006; 368: 1575–1580. 28. Farmer P, Kim J Y. Community based approaches to the
11. Sonnenberg P, Glynn J R, Fielding K, Murray J, God- control of multidrug-resistant tuberculosis: introducing
Reducción de la transmisión nosocomial de la resistencia a los medicamentos 1242
‘DOTSplus’ [see comments]. BMJ 1998; 317: 671–674. 47. 47 First M, Nardell E, Chaisson W, Riley R. Guidelines
29. Wandwalo E, Makundi E, Hasler T, Morkve O. Accep- for the application of upper-room ultraviolet germicidal
tability of community and health facility-based directly irradiation for preventing transmission of airborne con-
observed treatment of tuberculosis in Tanzanian urban tagion—part I: basic principles. ASHRAE Transactions
setting. Health Policy 2006; 78: 284–294. 1999; 105: 869–876.
30. Wandwalo E, Robberstad B, Morkve O. Cost and cost- 48. First M, Nardell E, Chaisson W, Riley R. Guidelines
effectiveness of community based and health facility ba- for the application of upper-room ultraviolet germici-
sed directly observed treatment of tuberculosis in Dar dal irradiation for preventing transmission of airborne
es Salaam, Tanzania. Cost Eff Resour Alloc 2005; 3: 6. contagion—part II: design and operations guidance. AS-
31. Wandwalo E, Kapalata N, Egwaga S, Morkve O. Effecti- HRAE Transactions 1999; 105: 877–887.
veness of community-based directly observed treatment 49. Rudnick S N, First M W. Fundamental factors affecting
for tuberculosis in an urban setting in Tanzania: a ran- upperroom ultraviolet germicidal irradiation—part II.
domised controlled trial. Int J Tuberc Lung Dis 2004; Predicting effectiveness. J Occup Environ Hyg 2007; 4:
8: 1248–1254. 352–362.
32. Fine P E. Regarding antileprosy vaccine—an appre- 50. Escombe A R, Moore D A, Gilman R H, et al. Upper-
hension by Dr Prakash. Int J Lepr Other Mycobact Dis room ultraviolet light and negative air ionization to pre-
1996; 64: 448–449. vent tuberculosis transmission. PLoS Med 2009; 6: e43.
33. Jensen P A, Lambert L A, Iademarco M F, Ridzon R. 51. Dharmadhikari A, Mphahlele M, Venterer K, et al. Effi-
Guidelines for preventing the transmission of Myco- cacy of upper room UV air disinfection on MDR-TB
bacterium tuberculosis in health-care settings, 2005. transmission in an African hospital. Preliminary re-
MMWR 2005; 54: 1–141. sults. Late breaker presentation. Cancun, Mexico: 40th
34. World Health Organization. Guidelines for the preven- Conference on World Lung Health of the International
tion of tuberculosis in health care facilities in resource- Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 2009.
limited settings. WHO/TB/99.269. Geneva, Switzer- Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13 (Suppl 1): S364.
land: WHO, 1999. 52. Fine P E. Vaccines, genes and trials. Novartis Found
35. Farmer P. Social scientists and the new tuberculosis. Soc Symp 1998; 217: 57–69; discussion 69–72.
Sci Med 1997; 44: 347–358. 53. National Institutes of Occupational Safety and Health.
36. Floyd S, Ponnighaus J M, Bliss L, et al. BCG scars in Environmental control of tuberculosis: basic upper-
northern Malawi: sensitivity and repeatability of scar room ultraviolet germicidal irradiation guidelines for
reading, and factors affecting scar size. Int J Tuberc healthcare settings. Atlanta, GA, USA: NIOSH, 2009.
Lung Dis 2000; 4: 1133–1142. 54. Dumyahn T, First M. Characterization of ultraviolet up-
37. Desvarieux M, Hyppolite P R, Johnson W D Jr, Pape per room air disinfection devices. Am Indust Hyg Assoc
J W. A novel approach to directly observed therapy J 1999; 60: 219–227.
for tuberculosis in an HIV-endemic area. Am J Public 55. Bruls W. Transmission of human epidermis and stratum
Health 2001; 91: 138–141. corneum as a function of thickness in the ultraviolet
38. Koenig S P, Leandre F, Farmer P E. Scaling-up HIV and visible wavelengths. Photochem Photobiol 1984;
treatment programmes in resource-limited settings: the 40: 485–494.
rural Haiti experience. AIDS 2004; 18 (Suppl 3): S21– 56. International Commission on Illumination (CIE). CIE
S25. Technical Report. UV-C Photocarcinogenesis risks from
39. Walton D A, Farmer P E, Lambert W, Leandre F, Koenig germicidal lamps. CIE 187:2010. Vienna, Austria: CIE,
S P, Mukherjee J S. Integrated HIV prevention and care 2010.
strengthens primary health care: lessons from rural Hai- 57. Nardell E A, Bucher S J, Brickner P W, et al. Safety of
ti. J Public Health Policy 2004; 25: 137–158. upperroom ultraviolet germicidal air disinfection for
40. Accinelli R, Alvarez L, Valles P. Annual risk of tubercu- room occupants: results from the Tuberculosis Ultravio-
losis infection among medical students of Universidad let Shelter Study. Public Health Rep 2008; 123: 52–60.
Peruana Cayetano Heredia. Am J Respir Crit Care Med 58. First M W, Weker R A, Yasui S, Nardell E A. Monitoring
2002; 165: A439. human exposures to upper-room germicidal ultraviolet
41. Escombe A R, Oeser C C, Gilman R H, et al. Natural irradiation. J Occup Environ Hyg 2005; 2: 285–292.
ventilation for the prevention of airborne contagion.
PLoS Med 2007; 4: e68.
42. World Health Organization. Natural ventilation for in-
fection control in healthcare settings. Geneva, Switzer-
land: WHO, 2009.
43. Nardell E A. Use and misuse of germicidal UV air disin-
fection for TB in high-prevalence settings. Int J Tuberc
Lung Dis 2002; 6: 647–648.
44. Nardell E A. Environmental infection control of tuber-
culosis. Semin Respir Infect 2003; 18: 307–319.
45. Houk V N, Baker J H, Sorensen K, Kent D C. The epi-
demiology of tuberculosis infection in a closed environ-
ment. Arch Environ Health 1968; 16: 26–35.
46. Nardell E. Fans, fi lters, or rays? Pros and cons of the cu-
rrent environmental tuberculosis control technologies.
Infect Control Hosp Epidemiol 1993; 14: 681–685.