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ENFERMEDADES GENÉTICAS
XVI.1. INTRODUCCIÓN
cas especiales que le brindan estas propiedades. El lugar en el núcleo, las secuencias intrónicas son eli-
estado natural del ADN, como lo descubrieron Wat- minadas y las regiones codificantes se unen para for-
son y Crick, en 1953, es una doble hélice. La estruc- mar un gen continuo (ARN mensajero). Este ARN
tura helicoidal asemeja una escalera de caracol dex- mensajero se aleja del núcleo y penetra en el cito-
trógira en la que las dos cadenas de polipéptidos plasma donde se une con los ribosomas y sirve como
avanzan en direcciones opuestas, mantenidas unidas plantilla para la síntesis ribosómica de proteínas.
por puentes de hidrógeno entre pares de bases: A-T
y G-C. Por lo tanto, el conocimiento de la secuencia
de las bases de una cadena permite de manera auto- Los cromosomas
mática el conocimiento de la secuencia de la otra.
Este carácter complementario de las bases permite, Los genes están dispuestos en una secuencia line-
por una parte, la replicación del ADN y, por otra, la al de ADN que junto con ciertas proteínas, denomi-
reparación eficaz y correcta de las moléculas dañadas. nadas histonas, constituyen unos cuerpos en forma
de bastón llamados cromosomas. El estudio de los
cromosomas, su estructura y su herencia se denomi-
El código genético na Citogenética. La ciencia de la Citogenética huma-
na moderna data de 1956, cuando Tijo y Levan desa-
Los cuatro tipos de bases en el ADN están colo- rrollaron técnicas efectivas para el análisis cromosó-
cados en grupos de tres; cada grupo forma una mico y establecieron que el número normal de
«palabra» en código o codón, que significa un ami- cromosomas humanos es cuarenta y seis. Cada espe-
noácido particular. Un gen representa la secuencia cie tiene un complemento cromosómico característi-
total de bases en el ADN que especifica la sucesión de co (cariotipo) en cuanto al número y la morfología de
los aminoácidos en la cadena polipeptídica de una sus cromosomas.
molécula de proteína. La información genética codifi- Cada célula somática humana contiene cuarenta
cada en el ADN de los cromosomas inicialmente se y seis cromosomas dispuestos en veintitrés pares
transcribe en una copia de ácido ribonucleico (ARN). (veintidós pares de autosomas y un par de cromoso-
Durante la transcripción, los nucleótidos de ribosa se mas sexuales). Los miembros de un par (denominados
alinean junto con el ADN de acuerdo con las reglas de cromosomas homólogos) contienen información
apareamiento de bases. Por tanto, la adenina del genética emparejada. Un cromosoma de cada par
ADN se une al uracilo del ARN, la citosina con guani- proviene de cada progenitor del individuo, es decir,
na, la timina con adenina, y la guanina con citosina. uno se hereda del padre y el otro de la madre. Por
Las bases de la ribosa se unen mediante la acción del tanto, cada persona hereda dos copias de cada cro-
enzima ARN polimerasa. La transcripción resultante mosoma, y en consecuencia, dos copias de cada gen.
de ARN forma la base para la traducción en la El sitio del cromosoma en el que se localizan las dos
secuencia de aminoácidos de una proteína. copias de cada gen se denomina locus genético.
Cuando un gen que ocupa un locus genético está en
dos o más formas diferentes, éstas reciben el nombre
Concepto de gen de alelos. Cuando dos genes en el mismo locus gené-
tico son idénticos, el individuo es homozigoto para
Hasta finales de los años 70 el gen se considera- ese locus. Cuando los dos genes difieren (es decir, dos
ba simplemente un segmento de una molécula de alelos están presentes en el locus) el individuo es
ADN que contenía el código para la secuencia de heterozigoto. Cada ser humano normal es heterozi-
aminoácidos de una cadena polipeptídica y de las goto en el 20% de sus locus genéticos, y homozigo-
secuencias reguladoras necesarias para la expresión. to en el 80%, como promedio.
Hoy se sabe que ésta constituye una descripción La información genética contenida en los cromo-
incompleta. La mayoría de los genes no existen como somas se transmite a las células hijas en dos tipos de
secuencias codificadoras continuas sino que se ven circunstancias. Una se presenta siempre que una célu-
interrumpidos por una o más regiones no codificado- la somática se divide y se denomina mitosis (se gene-
ras (intrones). Estos intrones se transcriben inicial- ran dos células hijas, cada una con cromosomas y
mente a ARN en el núcleo, pero no se encuentran genes idénticos a los de la célula madre). La otra pre-
presentes en el ARN mensajero maduro en el cito- valece cuando la información genética es transmitida
plasma de tal modo que no se hallan representados de un individuo a su descendencia y se denomina
en el producto proteico final. Los intrones se alternan meiosis. La meiosis es el proceso por el cual se origi-
con secuencias codificadoras o exones, que codifican nan las células germinales y por el que se determina
la secuencia de aminoácidos del producto final. En el cuál es la copia que la célula germinal recibe de cada
proceso de «edición» del transcrito de ARN, que tiene cromosoma (los gametos poseen un complemento
Capítulo XVI. Manifestaciones oculares de enfermedades generales de origen genético 467
cromosómico haploide). Durante la meiosis, la distri- tornos recesivos presentan diferencias sutiles en el
bución de cromosomas homólogos en las células ger- fenotipo que se pueden potenciar por la acción de los
minales se realiza al azar, de tal forma que cada game- factores ambientales.
to contiene cromosomas paternos y maternos. Esta es
la principal fuente de variación entre los individuos.
Existe, sin embargo, una fuente adicional de variación. Patrones de herencia autosómica dominante
Cuando los pares de cromosomas homólogos se ali-
nean, sufren un fenómeno de entrecruzamiento cuyo
resultado se conoce como recombinación. En la herencia autosómica dominante clásica, cada
individuo afectado en una genealogía posee un proge-
nitor igualmente enfermo, quien a su vez tiene un pro-
3. MODOS DE TRANSMISIÓN genitor igualmente enfermo y así sucesivamente, hasta
DE LAS ENFERMEDADES HEREDITARIAS donde pueda identificarse el trastorno o hasta donde
pueda identificarse la mutación original. Esto también
Aunque pocos fenotipos están completamente es cierto, para los patrones de herencia dominante
determinados por un locus único, el concepto de tras- ligados a X. Sin embargo, se distinguen con facilidad
tornos monogénicos todavía es aplicable. Habitual- puesto que en estos últimos no es posible la transmi-
mente estos trastornos muestran alguno de los tres sión varón-varón, ya que los varones transmiten el cro-
siguientes patrones de herencia: autosómico dominan- mosoma Y y no el X a sus hijos varones.
te, autosómico recesivo o ligado al cromosoma X. La La mayor parte de las mutaciones que provocan
frecuencia de trastornos monogénicos en la población enfermedad son raras en la población en compara-
normal es de 10 por cada 1.000 nacidos vivos (aproxi- ción con los alelos normales: así, en parejas cuyos
madamente 7 por 1.000 casos dominantes, 2,5 por hijos poseen una enfermedad autosómica dominan-
1.000 casos recesivos y 0,4 por 1.000 ligados al cro- te, uno de los padres a menudo es heterocigótico
mosoma X, excluyendo la ceguera para los colores). para la mutación y el otro es homocigótico para el
alelo normal. Los genotipos de los padres pueden
representarse como:
Patrones de herencia mendeliana A es un gen dominante para un fenotipo anor-
mal: a es un alelo normal
Si una determinada enfermedad muestra alguno
de los tres patrones de herencia mendeliana, su pato- Progenitor normal
genia se debe a una alteración en un punto único del a a
genoma, que generalmente afecta a una única prote- A A/a A/a
ína. Para establecer dicho patrón, un primer paso Progenitor Afectado Afectado
habitual consiste en obtener información acerca de afectado a a/a a/a
los antecedentes familiares del paciente y represen- Normal Normal
tarlos gráficamente por medio de una genealogía que
utiliza símbolos estándar. Los patrones que muestran Cada hijo de esta pareja tiene una probabilidad
los trastornos monogénicos en las genealogías del 50% de recibir el alelo A anormal de su progeni-
dependen principalmente de dos factores: 1) la loca- tor afectado, y así afectarse a su vez (A/a), y una pro-
lización cromosómica del locus génico, que puede ser babilidad del 50% de recibir el alelo normal y por
autosómico (ubicado en un autosoma) o ligado al X tanto, de no estar afectado (a/a). Desde el punto de
(cromosoma X) y 2) la clase de fenotipo que puede vista estadístico, cada embarazo constituye un «even-
resultar dominante o recesivo. Salvo que se especifi- to» independiente, no determinado por el desarrollo
que de otra forma, los términos dominante y recesivo de embarazos previos.
se refieren al fenotipo clínico asociado a un alelo par- En el patrón de herencia autosómica dominante,
ticular. El problema es relativamente simple cuando el los miembros fenotípicamente normales de una fami-
individuo heterocigoto es indistinguible del homoci- lia no trasmiten el fenotipo a sus hijos. El fallo en la
goto. En este caso, el rasgo dominante (enfermedad) penetrancia o una expresión excepcionalmente leve
o el alelo (mutación) es el que prevalece en el hetero- de un trastorno pueden producir excepciones apa-
cigoto. En los trastornos verdaderamente recesivos, el rentes a esta regla.
fenotipo de los heterocigotos es indistinguible del Los varones y las mujeres se afectan por igual y
normal, mientras que en los trastornos verdadera- poseen la misma probabilidad de trasmitir el fenotipo
mente dominante el fenotipo de los heterocigotos es a sus hijos de cualquier sexo. En particular, la trans-
indistinguible del que muestran los homocigotos. Sin misión varón-varón puede ocurrir y es posible que los
embargo, los heterocigotos de muchos de estos tras- varones tengan hijas no afectadas.
468 Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
célula, todas las células clónicas descendientes pose- tos. La característica distintiva de una genealogía de
en el mismo X inactivo. este tipo es que todas las hijas y ninguno de los hijos
La inactivación del cromosoma X tiene tres con- de varones afectados están enfermos. Si alguna hija
secuencias importantes desde el punto de vista clíni- no está enferma o algún hijo lo está, la herencia debe
co y genético: compensación de dosis, variabilidad de ser autosómica y no ligada al X.
expresión en mujeres heterocigóticas y mosaicismo. El patrón de herencia a través de las mujeres no
resulta diferente al patrón de herencia autosómico
dominante. Debido a que las mujeres poseen un par
Patrones de herencia recesiva ligada a X de cromosomas X, cada hijo de una mujer afectada
posee una probabilidad del 50% de heredar el rasgo,
Una mutación ligada a X se expresa fenotípica- independientemente de su sexo.
mente en todos los varones que la reciben, pero sólo
en aquellas mujeres que son homocigóticas para la
mutación. Patrones de herencia no mendeliana
Supongamos que Xh representa el alelo mutante
y XH el alelo normal. Si un individuo afecto se une Herencia mitocondrial o citoplasmática
con una mujer normal, todos los hijos varones reciben
el cromosoma Y del padre y el X de la madre y no El ADN mitocondrial (mtADN) está empaquetado
están afectados, pero todas las hijas reciben el cro- en un cromosoma circular. Existen varias copias de
mosoma X paterno y serán portadoras obligadas. este cromosoma en cada mitocondria y miles en cada
célula. El mtADN ha sido completamente secuencia-
Hembra normal do y se sabe que codifica para dos tipos de ARN ribo-
XH XH sómico (para 22 ARN de transferencia y para 13 poli-
Varón Xh Xh/XH Xh/XH péptidos que son subunidades de enzimas de fosfori-
(Portadora obligada) (Portadora obligada) lación oxidativa). El mtADN se replica dentro de la
Afecto Y Y/XH Y/XH mitocondria, y esta última se divide mediante división
Normal Normal simple. Durante la citocinesis, las mitocondrias se dis-
tribuyen de manera aleatoria en las dos células hijas.
Las hijas serán todas heterocigotas (portadoras Cuando una célula que contiene una mezcla de
obligadas), mientras que los hijos serán todos sanos. mtADN normal y mutante se divide, sus células hijas
Si una hija de un varón afecto se une con un pueden contener sólo mtADN normal, mutante o una
varón sano, pueden darse 4 genotipos en la progenie mezcla de ambos en diferentes proporciones. Dado
con iguales posibilidades: que la expresión fenotípica de una mutación en el
mtADN depende de las proporciones de ambos tipos
Hembra portadora de mtADN, la variabilidad de expresión constituye
Xh XH una característica de las genealogías de los trastornos
Varón XH XH/Xh XH/XH mitocondriales.
(Portadora obligada) (Hembra sana)
Una característica única del mtADN es su heren-
cia materna. El óvulo contiene muchas mitocondrias,
Normal Y Y/Xh Y/XH pero los espermatozoides contienen pocas y éstas no
Varón afecto Varón normal persisten en la descendencia. La madre transmite su
El 50% de las hijas serán portadoras obligadas y mtADN a toda su descendencia. Sus hijas lo transmi-
el 50% de sus hijos serán afectos. ten a su vez, pero sus hijos no.
Un gen para un trastorno ligado al X está presen- Ejemplos de enfermedades ligadas a mutaciones
te ocasionalmente tanto en el padre como en la en el mtADN lo constituyen la neuropatía óptica de
madre portadora, y la descendencia femenina puede Leber y otras enfermedades neuromusculares.
ser homocigótica afecta. Sin embargo, la mayor parte
de las enfermedades ligadas a X son tan infrecuentes
que resulta muy raro que una mujer sea homocigóti- Mosaicismo
ca, a no ser que sus padres sean consanguíneos.
El mosaicismo se define como la presencia en un
individuo o en un tejido de al menos dos líneas celu-
Patrones de herencia dominante ligados a X lares, que difieren desde el punto de vista genético,
pero derivan de un solo cigoto. Las mutaciones via-
Un fenotipo ligado al X se describe como domi- bles que ocurren en las células aisladas tanto en la
nante si se expresa de manera regular en heterocigo- vida prenatal como en la postnatal pueden de hecho
470 Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
medades que no cumplen los criterios para ninguna ca en un medio de cultivo tisular al que se añade un
de las herencias de tipo mendeliano. Por ejemplo, el mitógeno, la fitohemaglutinina. Este cultivo se incuba
labio leporino es una enfermedad cuya frecuencia en alrededor de 72 horas, momento en el que se agrega
los hermanos (varones y mujeres) y los padres de un una solución muy diluida de colquicina para impedir
sujeto afecto es del orden del 2-4%. Esto es clara- que la división celular se complete inhibiendo la for-
mente inferior al 50% de un gen dominante, al 25% mación del huso y retrasando la separación de los
de un gen recesivo y claramente superior al 1 por mil centrómeros. Como resultado se acumulan en el cul-
de la población general. Para explicar estos hechos, tivo las células detenidas en metafase. Mediante la
en genética se ha supuesto la existencia de una varia- adición de una solución hipotónica se consigue la lisis
ble no mensurable, denominada susceptibilidad indi- celular y con ella la liberación de los cromosomas con
vidual. Esta variable dependería, por una parte de los centrómeros intactos. Los cromosomas se fijan, se
varios genes (herencia poligénica) y por otra parte de extienden en un portaobjetos y se tiñen con una de
factores medio-ambientales. La enfermedad no apa- las varias técnicas disponibles para su análisis.
recería más que a partir de un determinado umbral Aunque el cultivo celular preparado a partir de
en el cual se reúne un número suficiente de factores. sangre periférica tiene una vida media corta (3 a 4
días), resulta ideal para el análisis clínico rápido. Los
cultivos a largo plazo pueden obtenerse de otros teji-
4. TÉCNICAS DE ESTUDIO dos: la biopsia de piel proporciona muestras de tejido
DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS que en cultivo producen fibrobrastos; los leucocitos
también pueden transformarse en cultivo mediante la
Técnicas de identificación de anomalías adición de virus de Epstein-Barr, con lo cual se forman
cromosómicas. Cariotipo normal y anormal líneas celulares linfoblastoides que son potencialmen-
te inmortales- la biopsia de médula ósea tiene la ven-
Los cromosomas de una célula humana en divi- taja de ofrecer una elevada proporción de células en
sión se analizan mejor en el estado de metafase o pro- división, de manera que se requiere un cultivo muy
metafase de la mitosis. En estas etapas los cromoso- corto o ningún cultivo (se utiliza principalmente para
mas se observan bajo el microscopio óptico como un el diagnóstico de trastornos hematológicos malig-
conjunto de manchas, y cada cromosoma se observa nos); las células fetales obtenidas del líquido amnióti-
compuesto por dos cromátides que se unen en el cen- co mediante punción o biopsia de vellosidades corió-
trómero. Cada cromátide es una doble hélice de ADN. nicas también pueden cultivarse para análisis citoge-
El centrómero posee un papel fundamental en la divi- néticos, bioquímicos o moleculares.
sión celular y constituye una señal citológica estándar Mediante los tradicionales métodos de tinción
que divide los cromosomas en dos brazos, denomina- empleados para el análisis citogenético, no era posi-
dos p para el brazo corto y q para el brazo largo. Los ble la identificación individualizada de los 24 tipos de
brazos de los diferentes cromosomas se indican por el cromosomas (22 autosomas, X e Y). Los cromosomas
número del cromosoma seguido de las letras p o q. sólo podían clasificarse en siete grupos denominados
Los cromosomas humanos se clasifican por la posición con las letras A a G según su longitud total y la posi-
del centrómero en tres tipos: metacéntricos (con un ción del centrómero. En la actualidad pueden hacer-
centrómero más o menos central y brazos de aproxi- se distinciones más precisas e individualizadas
madamente igual longitud), submetacéntricos (con un mediante la observación del modelo único de bandas
centrómero descentrado) y acrocéntricos (con el cen- que aparecen cuando se tiñen los cromosomas con
trómero cerca de uno de los extremos). Los cromoso- Giemsa o con varios colorantes de quinacrina que son
mas humanos acrocéntricos (13, 14, 15, 21 y 22) fluorescentes bajo la luz ultravioleta. Algunos de
poseen pequeñas masas de cromatina que se conocen estos métodos de bandeo se utilizan rutinariamente
como satélites, adosados a sus brazos cortos median- en laboratorios de citogenética para la identificación
te delgados filamentos. Estos filamentos contienen los de cromosomas y el análisis de la estructura cromo-
genes para el ARN ribosómico (18 S y 28 S). sómica. El Bandeo G es la técnica más ampliamente
Las células para el análisis cromosómico deben utilizada. Los cromosomas se tratan con tripsina para
ser capaces de crecer y dividirse con rapidez en culti- desnaturalizar las proteínas cromosómicas y después
vo. Las células más accesibles para este fin son los con tinción de Giemsa. Cada par de cromosomas se
leucocitos, y específicamente los linfocitos T. Para tiñe con patrones característicos de bandas oscuras y
preparar un cultivo a corto plazo de estas células, se claras (Bandas G). El bandeo Q requiere tinción con
obtiene una muestra de sangre periférica mediante mostaza de quinacrina o compuestos relacionados,
venopunción que se mezcla con heparina para impe- así como examen con microscopia de fluorescencia.
dir su coagulación. Mediante centrifugación se obtie- Los cromosomas se tiñen con un patrón característico
ne un sedimento leucocitario que se recoge y se colo- de bandas brillantes y pálidas (bandas Q).
472 Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
Las sondas son moléculas de ácido nucleico (habi- de fragmentos de ADN generados por división
tualmente ADN) clonado o sintético que se utilizan en mediante enzimas de restricción de una muestra
las reacciones de hibridación ADN:ADN o ADN:ARN. genómica de ADN, se separa sobre la base de su
La mayoría de las sondas de hibridación se han pre- tamaño mediante electroforesis en geles de agarosa.
parado en forma radiactiva, aunque en la actualidad Una vez digerido y separado el ADN de esta manera,
está aumentado su uso mediante métodos de detec- se tiñe con una solución de ADN fluorescente como
ción no radiactivos. bromuro de etidio, y los fragmentos del ADN genó-
Una variación muy útil en la hibridación con áci- mico se aprecian como una mancha de material fluo-
dos nucleicos es la utilización de oligonucleótidos con rescente porque existen demasiados fragmentos jun-
especificidad de alelo (ASO). La sonda ASO es un oli- tos de ADN. La técnica de Southern permite encon-
gonucleótido sintético de una longitud entre 15 y 20 trar y examinar el fragmento de ADN de interés
bases. Se sintetizan dos sondas que generalmente dentro de esta colección no informativa a primera
difieren en el punto de mutación de una sola base, vista. Para ello los fragmentos de ADN de doble cade-
una de ellas reproduce perfectamente la secuencia na se desnaturalizan y posteriormente se transfieren
normal y la otra la secuencia mutante. El análisis con a un fragmento de papel de filtro de nitrocelulosa por
ASO permite la genotipificación precisa de una mues- manchado y capilaridad. Para identificar el fragmento
tra de ADN y puede distinguir a personas que son de interés se utiliza una sonda específicamente mar-
homocigotas para la secuencia normal, heterocigotas cada. La sonda y el filtro se incuban juntos y poste-
u homocigotas para la secuencia mutante. Sin embar- riormente se exponen a una placa de rayos X para
go, no todos los genes mutantes en un determinado visualizar la hibridación. Este método es útil para
locus comparten exactamente la misma mutación, detectar reordenamientos a gran escala en el ADN y
por lo que la incapacidad de ASO para hibridar con el algunas mutaciones puntuales.
gen mutante, no necesariamente significa que el Un procedimiento análogo que se inicia con ARN
ADN del paciente sea normal en dicho gen, puede se ha denominado transferencia Northern, y en el se
existir una mutación en otra parte del gen que no sea puede determinar la presencia o ausencia de un
en la localización precisa examinada con dicho ASO ARNm determinado. El término de transferencia de
en particular. tipo Western, describe un procedimiento para el aná-
lisis de antígenos proteicos.
Endonucleasas de restricción
Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
Uno de los avances clave en el desarrollo de la
clonación molecular fue el descubrimiento de las La PCR ha revolucionado el diagnóstico molecu-
endonucleasas de restricción bacterianas, enzimas lar. Esta técnica se basa en la amplificación enzimáti-
que reconocen secuencias de doble cadena específi- ca de un fragmento de ADN que está flanqueado por
cas (generalmente cortas, de 4 a 8 bp) en el ADN y dos «cebadores», oligonucleótidos cortos que se
fragmentan el ADN en ese punto. La especificidad de hibridan con las cadenas opuestas de la secuencia
secuencia de las enzimas representa un poderoso ins- diana e inicia la síntesis de la secuencia de ADN com-
trumento para la disección de los genomas de gran plementario en dirección 5’-3’ mediante la enzima
tamaño. Con la utilización de múltiples enzimas de ADN-polimerasa. Se consigue una considerable espe-
restricción es posible definir un mapa detallado de cificidad por el requisito de que los cebadores deben
puntos de fragmentación para un segmento particu- producir una síntesis convergente para que la ampli-
lar de ADN. Las variaciones en la secuencia de los ficación sea eficaz. Ciclos repetidos de desnaturaliza-
puntos de corte pueden revelar polimorfismos o ción por calor, hibridación de los cebadores y síntesis
mutaciones en el genoma humano. enzimática de ADN provocan la amplificación expo-
nencial de la secuencia diana de ADN. Con el uso de
termocicladores, un ciclo tarda sólo alrededor de 10
Transferencia Southern min., con lo que en sólo unas cuantas horas, se pue-
den crear muchos millones de copias de una secuen-
Esta técnica constituye el método estándar de cia inicial.
análisis de la estructura del ADN dividido por enzimas La PCR también puede aplicarse al análisis de
de restricción, e implica la hibridación del ADN en pequeñas muestras de ARN. Primero se sintetiza un
solución con ADN fijado en un soporte de membra- ADNc de una sola cadena a partir de un ARNm que
na. En el análisis clínico, la transferencia se inicia con hay que estudiar, con la misma enzima transcriptasa
el aislamiento del ADN genómico a partir de leucoci- inversa que es utilizada para preparar bibliotecas de
tos de sangre periférica o de células fetales. El millón ADNc. Los cebadores de la PCR son entonces añadi-
474 Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
dos junto con ADN polimerasa, como en el caso de la correspondiente a este síndrome fue descrito en 1959
PCR para ADN. Uno de los oligonucleótidos inicia la por Lejeune, Gauthien y Turpis (Lejeune et al. 1959).
síntesis de la segunda cadena del ADNc que en su Hoy en día se sabe que existen variaciones genotípi-
forma de doble cadena sirve como diana para la cas para diferentes fenotipos del síndrome. En un
amplificación de la PCR. 95% de los casos, el cromosoma 21 suplementario se
encuentra aislado, constituyendo lo que se llama la
trisomía libre y homogénea que afecta a todas las
Análisis de las mutaciones células. En un 3% de los casos el cromosoma 21
suplementario se encuentra translocado (Wright et al.
Las mutaciones grandes se detectan con mayor 1967). Esta translocación puede ser familiar o darse
facilidad mediante transferencia Southern o PCR para únicamente en el sujeto afecto (translocación de
comprobar la presencia de expansiones de tripletes novo). Por último, se sabe que en un 2 % de los
repetidos, deleciones, inserciones y otros reordena- casos, la trisomía no afecta más que a una parte de
mientos. las células del individuo (trisomía 21 en mosaico).
Para le detección de mutaciones puntuales son Se puede decir que el brazo largo del cromosoma
necesarios métodos de mayor poder de discrimina- 21 está siempre en exceso en pacientes con síndrome
ción, tales como: Electroforesis en gel con gradiente de Down. Esta porción extra del cromosoma 21 con-
de desnaturalización (DGGE), Polimorfismo de con- tribuye a una dosis extra de material genético que da
formación de cadena única (SSCP), Análisis de hete- lugar a las características fenotípicas.
roduplex, Método de fragmentación química o con El cromosoma 21 contiene aproximadamente el
ARNasa y la Secuenciación del ADN. La sensibilidad 1,5% del material genético, lo que supone unos
para la detección de mutaciones oscila entre el 80- 1500 genes. Hasta la fecha, pocos de estos genes
100%, y el análisis se puede llevar a cabo sobre ADN han sido identificados. Algunos, sin embargo, pare-
genómico o sobre ARNm (ADNc) según las circuns- cen estar relacionados con funciones anormales en
tancias específicas. el síndrome de Down. Por ejemplo, la existencia de
loci genéticos en el cromosoma 21 para dos enzi-
mas implicados en la biosíntesis de las purinas
5. PATOLOGIA CROMOSÓMICA (GARS y AIRS) es particularmente importante, ya
Y MANIFESTACIONES OCULARES que alteraciones en el metabolismo de las purinas
se han asociado con retraso mental (Lesch et al.
Anomalías de número 1964) y por otra parte el metabolismo de las puri-
nas parece estar alterado en síndrome de Down
Estas comprenden todos aquellos síndromes en (Coburn et al. 1965). Otro gen relacionado con el
los cuales las células tienen un número excesivo o cromosoma 21 es el oncogén ets-2, presente en
insuficiente de cromosomas debido a errores en la 2lq22 que se ha relacionado con el desarrollo de
disyunción de los gametos durante la meiosis. Entre leucemias en estos pacientes (parece que al menos
todos los errores numéricos cromosómicos, los más en un tipo de la leucemia mieloide aguda, las célu-
frecuentes son las trisomías, entre las que destacan las leucémicas sufren una translocación cromosómi-
por su frecuencia la trisomía 21, la trisomía 13 y la tri- ca recíproca que afecta a fragmentos de los cromo-
somía 18 (tabla 1). somas 8 y 21. Otro enzima, la superóxido dismuta-
sa citosólica ha sido asignada al cromosoma 21 y
parece tener importancia en el proceso de envejeci-
TRISOMÍA 21 (Síndrome de Down) miento (Fridovich, 1978). En el síndrome de Down
se ha descrito el envejecimiento prematuro y cam-
Constituye la causa más frecuente de retraso bios en el sistema nervioso central por encima de
mental, así como la anomalía cromosómica más los 35 años. muy similares a los observados en la
común, ya que la sufre un niño de cada 10.000 naci- enfermedad de Alzheimer. Por otra parte, el gen
dos. La probabilidad de que un recién nacido padez- que codifica para la proteína del amiloide beta se
ca este síndrome aumenta con la edad de la madre encuentra también en este cromosoma. El depósito
(aproximadamente padecen Síndrome de Down 1 de esta proteína es el componente principal de las
niño de cada 350 en una madre de 35 años y 1 de placas neurofibrilares que se acumulan en el cere-
cada 100 en una madre de 40 años). Los riesgos para bro de las personas con enfermedad de Alzheimer
el padecimiento de las trisomías 18 y 13 son muy e idéntico a la proteína que se acumula en las lesio-
similares en cuanto a la edad de la madre. nes cerebrales de todos los afectos por síndrome de
Este síndrome fue descrito por primera vez por el Down de más edad. Por último, el gen que codifica
médico inglés Langdon Down en 1866. El cariotipo la proteína -A-cristalina, componente estructural
Capítulo XVI. Manifestaciones oculares de enfermedades generales de origen genético 475
del cristalino, se ha localizado en este cromosoma, otros procesos morbosos entre los que se incluyen la
lo que explicaría la elevada frecuencia de la presen- leucemia y otras alteraciones hematológicas, enfer-
cia de cataratas en estos pacientes. medades endocrinas (hipotiroidismo, anormalidades
en el hipotálamo, la hipófisis y las glándulas adreno-
corticales y una incidencia elevada de diabetes melli-
Manifestaciones sistémicas tus), infecciones respiratorias frecuentes por anorma-
lidades en el tracto respiratorio y más raramente exis-
Ya el desarrollo anormal intraútero incluye la pre- ten anomalías intestinales.
sencia de pliegues epicantales, defectos cardíacos,
pliegues palmares anormales y flacidez muscular. Con
el desarrollo se hacen evidentes otras anormalidades Manifestaciones oculares
como: talla pequeña, retraso mental e hipogenitalis-
mo. Mientras que algunas de las características están La mayor parte de los pacientes con síndrome de
invariablemente presentes (retraso mental), otras son Down presentan anormalidades oculares (Roizen et al.,
menos comunes (las malformaciones congénitas car- 1994, France et al., 1990, Falls 1970). Así la incidencia
díacas aparecen en un 40% de los pacientes). El sín- media de anormalidades oculares en estos niños alcan-
drome se asocia a una prevalencia aumentada de za el 69% en algunas series (Wong et al. 1997.
476 Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
La más frecuente es la estrechez de las hendidu- Además, otras afectaciones oculares comunes en
ras parpebrales de tipo mongoloide (97%), junto con estos pacientes son: las anomalías pupilares y las fís-
los pliegues epicantales que constituyen una de las tulas del saco lagrimal.
características fisicas más típicas de los individuos con
síndrome de Down y fue la razón por la que Down
describió a estos pacientes como mongoloides. Típi- TRISOMÍA 18 (Síndrome de Edwards)
camente la hendidura parpebral está inclinada hacia Inicialmente descrita por Edwards en 1960. Está
arriba y temporalmente aproximadamente 10º y es causada por un cromosoma 18 extra y tiene múltiples
unos 7 mm más corta de lo normal. causas. La ausencia de disyunción en la meiosis puede
La blefaritis es frecuente aunque su incidencia producir un cromosoma 18 extra en línea germinal. Si
varía según las series consultadas (2-67%) (Cullen et una célula germinal anormal se fertiliza, la trisomía afec-
al. 1963, Skeller et al. 1951). No parece existir una tará a todos los tejidos fetales. Si la ausencia de disyun-
relación entre la alta incidencia de infecciones parpe- ción ocurre después de la fertilización, la trisomía estará
brales de estos pacientes y una menor higiene o una presente solamente en una fracción de las células del
menor resistencia a la infección. cuerpo (trisomía 18 en mosaico). En estos casos los
Casi el 90% de estos individuos tienen iris azules hallazgos clínicos son similares o ligeramente menos
o gris claros. Las manchas de Brushfield o lesiones severos que para la trisomía 18 completa. Para la apari-
blancas que representan zonas de hipoplasia en la ción de las características clínicas y anatómicas del sín-
periferia del iris aparecen en el 75% de los casos drome parece ser suficiente la replicación del segmento
(Brushfield 1924, Donaldson 1961). Sin embargo, las distal del brazo largo. Puede darse una trisomía parcial si
manchas de Brushfield se pueden observar en el 10- hay una translocación balanceada en uno de los padres
20% de la población normal por lo que no deben ser y esta célula con el cromosoma anormal se fertiliza.
consideradas patognomónicas de este síndrome. Es la segunda anomalía autosómica en frecuencia
Las ametropías están presentes en el 5 al 70% de ya que afecta a un nacido de cada 3500. Es una causa
los casos (Roizen et al. 1994, Falls et al. 1970, Capu- reconocida de aborto espontáneo y muerte neonatal.
to et al. 1989, Peterson 1984). Más del 25% de los Entre los recién nacidos vivos afectos de esta enfer-
pacientes con síndrome de Down tienen miopía medad la expectativa de vida es de un mes para el
mayor de 5 dioptrías (Shapiro et al. 1985) y un por- 70%, 1 año para el 10% y 10 años para el 1%.
centaje similar, astigmatismo de más de 3 dioptrías.
Del 12 al 44% de los pacientes (Roizen et al.
1994, Falls 1970, Caputo et al. 1989, Peterson et al. Manifestaciones sistémicas
1984) tienen estrabismo. La mayor parte son endo-
tropías que se acompañan de una desviación vertical. Los hallazgos característicos en el momento del
El nistagmus congénito puede aparecer en un 5 a nacimiento son: bajo peso (media de 2180 gramos
un 17% de los casos, normalmente es horizontal y no incluso en gestaciones superiores a las 38 semanas),
se asocia con otras anormalidades oculares. madres añosas (32,5 años), polihidramnios, placenta
El queratocono se da en el 10% de los pacientes, pequeña y arteria umbilical única. En muchos casos es
pudiendo evolucionar en más de un 15% de los casos necesaria la reanimación cardiopulmonar en el perio-
de una manera aguda (Roizen et al. 1994, Kenyon et do neonatal. Por otra parte presentan un llanto débil,
al. 1976, Peterson 1984; Walsh 1981). El padeci- episodios de apnea, hipotonía y un reflejo de succión
miento de queratocono abarca desde queratoconos pobre. Estos pacientes presentan: microcefalia asocia-
iniciales sólo detectables por estudio topográficos da a dismorfia (escafocefalia, orejas puntiagudas «de
corneales hasta casos avanzados con un manifiesto fauno» y nariz pequeñas), atresia del esófago, ano-
signo de Munson. La causa de una mayor incidencia malías cardíacas (septo ventricular incompleto), ester-
de queratocono es desconocida, aunque algunos nón corto, hipoplasia de diafragma, pelvis estrecha y
investigadores han sugerido como origen el frota- anomalías de los dedos características.
miento ocular, que frecuentemente puede observarse El enzima peptidasa A se localiza en la banda
en estos individuos. Sin embargo, no se debe excluir 18q23. Se ha demostrado que al comparar los niveles
la posibilidad de alteraciones moleculares en la com- medios del enzima en afectados con la media de los
posición corneal. valores paternos los primeros alcanzan concentracio-
Las anomalías cristalinianas se observan en el nes que son 1,5 veces superiores.
60% de los casos. Las cataratas han sido descritas
morfológicamente como copos corticales y opacida- Manifestaciones oculares
des arcuatas. La catarata requiere la mayor parte de
las veces un tratamiento quirúrgico en el periodo Los hallazgos oculares pueden ir de la normalidad
postpuberal. a la anormalidad severa, pero los hallazgos son
Capítulo XVI. Manifestaciones oculares de enfermedades generales de origen genético 477
menos frecuentes que en la trisomía 13. Se dan en el genito-urinario y al tracto gastrointestinal. Los pacien-
50% de los casos y se ha visto que éstas son múlti- tes sufren retraso mental, sordera, ceguera, episodios
ples en el 30% de los mismos. de apnea y ataques.
Las más frecuentes son: estenosis de hendiduras
parpebrales con hipertelorismo, coloboma de iris,
microftalmos y catarata que se observa en menos del Anomalías oculares
10% de los casos.
En el examen histopatológico se han detectado Su incidencia es del 100%. En la inmensa mayoría
anomalías en las vías visuales centrales (mielinización de los casos afectan a los dos ojos. Al conjunto de estas
escasa, tractos ópticos pequeños, ausencia de cuerpo anomalías se les ha denominado como una disembrio-
y de lóbulos occipitales). génesis e incluye: microftalmos (incluso aparente anof-
Los defectos oculares identificados en microsco- talmos, sinoftalmos y ciclopía), colobomas, persistencia
pía óptica y electrónica incluyen: engrosamiento irre- hiperplásica del vítreo primario, catarata, persistencia
gular de la membrana de Descemet, endotelio corne- de la arteria hialoidea, metaplasia cartilaginosa del teji-
al plegado en múltiples capas formando parches, do fibrovascular en/o cerca del coloboma, opacidades
ángulo irido-corneal inmaduro, pigmentación epite- corneales, anomalía de Peters, hipoplasia del nervio
lial irregular del iris, longitud variable de los procesos óptico, anomalías del ángulo, persistencia de membra-
ciliares, cataratas microscópicas, persistencia hiper- na pupilar, hipertelorismo y epicanto
plásica del vítreo primario, displasia retiniana espe-
cialmente en las regiones adyacentes a los colobomas
del nervio óptico, hipopigmentación del epitelio pig- TRISOMÍA 22
mentario de la retina, disminución de la vascularidad
coroidea y nervio óptico hipoplásico. En la retina pos- En la literatura sobre la trisomía 22 hay confusio-
terior, células fotorreceptoras largas con núcleos alar- nes debidas a las dificultades técnicas del cariotipado,
gados y volumen citoplasmático mayor del normal, Así, Schinzel clasificó estas trisomías en parciales y
junto con procesos gliales prominentes son el reflejo totales y describió sus manifestaciones fenotípicas
de inmadurez más que de desarrollo anormal (Fulton (Schinzel et al. 1981a, Schinzel et al. 1981b, Schinzel
et al. 1980). 1981c, Schinzel 1981d).
El síndrome de ojo de gato es una trisomía parcial
o una tetrasomía parcial de 22pterq11 (Schinzel et al.
TRISOMÍA 13 (Síndrome de Patau) 1981a).
Hay también casos de cromosoma 22 derivado
La trisomía 13 es una de las anomalías cromosó- (Schinzel et al. 1981b). Tales pacientes son trisómicos
micas que más frecuentemente causa anormalidades para 22pter-q 11 como los que sufren síndrome de ojo
oculares. Los hallazgos oculares son tan característi- de gato pero también son trisómicos para 11 q23 -
cos que pueden ser de ayuda en el establecimiento >qter y son fenotípicamente diferentes de los pacien-
del diagnóstico clínico (Hoepner et al. 1972, Gieser et tes con síndrome de ojo de gato (Phelan et al. 1987).
al. 1986). Este cuadro representa la tercera trisomía Además, existe la trisomía 22 parcial, la cual afec-
en frecuencia, afectando a un nacido vivo de cada ta al segmento distal de 22q (Schinzel 1981c). Al con-
5.000 a 14.000 nacimientos (Magni et al. 1991). La trario que estas trisomías parciales, la trisomía total
incidencia aumenta con la edad materna. Ocurre con 22 es normalmente letal (Schinzel 1981d).
igual frecuencia en ambos sexos y normalmente es
una condición letal. El 50% de los afectos mueren
antes de cumplir el mes de edad y el 95% mueren Síndrome de ojo de gato
antes del año de edad aunque se han descrito super-
vivencias mayores. La asociación de coloboma iridiano, atresia anal y
anormalidades renales fue descrita por primera vez
por Haab en 1878 (Haab, 1878). En 1965, este sín-
Manifestaciones sistémicas drome se relacionó con la presencia de un cromoso-
ma acrocéntrico extra que muchas veces se situaba
Constituye un cuadro polimalformativo. Las prin- como satélite de los brazos cortos (Schachenmann et
cipales manifestaciones extraoculares afectan al siste- al. 1965). Recientemente, utilizando sondas cromosó-
ma nervioso central (microcefalia, holoprosencefalia y micas radiactivas (McDermid y cols. 1986) se ha
arhinencefalia), a la cara (labio y paladar hendidos, demostrado que el síndrome de ojo de gato resulta
pabellones auriculares malformados y de baja implan- de la presencia de 3 ó 4 copias de secuencia de ADN
tación), al esqueleto, al sistema cardiovascular, al de la porción q11 del cromosoma 22.
478 Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
Estas afectan a múltiples órganos y sistemas y Las más frecuentes son el retraso mental, las ano-
son variables. El hallazgo más característico, en un malías preauriculares, la implantación baja de las ore-
75% de los casos, es la atresia anal, frecuentemen- jas, anomalías del paladar, micrognatia, y la enferme-
te asociada a fistula recto-perineal o recto-vaginal. dad cardíaca congénita (Zackai et al. 1980).
Esta anomalía requiere una corrección quirúrgica Los varones afectados pueden tener testículos no
precoz. descendidos, hernias inguinales y micropene.
El retraso mental aparece en el 80% de los casos.
Otras anomalías comunes son: orejas malforma-
das y de implantación baja y microcefalia. Manifestaciones oculares
Las anormalidades cardiovasculares ocurren con
una prevalencia del 55% e incluyen: tetralogía de Son mucho menos características que en síndro-
Fallot, retorno venoso pulmonar anómalo, atresia tri- me de ojo de gato e incluyen: estrabismo, epicanto,
cuspídea y defectos septales, atriales y ventriculares hipertelorismo, hipotelorismo y hendiduras parpebra-
(Freedom et al, 1973). les mongoloides y antimongoloides.
En un 20% de los casos se encuentran alteracio-
nes del tracto urinario.
Trisomía del segmento distal de 22
DELECIÓN DEL BRAZO LARGO DEL CROMOSOMA 13 hipertelorismo, epicantus, ptosis palpebral y microf-
talmía. Sin embargo, la más importante manifesta-
Las enfermedades asociadas con deleciones de ción oftalmológica del síndrome de deleción 13q es el
parte del brazo largo del cromosoma 13 van desde retinoblastoma. Éste se encontró en el 85% de los
síndromes congénitos severos multisistémicos a reti- niños con síndrome de deleción 13q clínicamente
noblastoma, un tumor letal intraocular que puede ser detectable observado en la serie de Niebuhr (1977).
heredado de forma autosómica dominante. Los sín- Las deleciones son también una causa importante
dromes multisistémicos generalmente resultan de de retinoblastoma en niños sin hallazgos dismórficos.
una gran alteración en el cromosoma cariotípicamen- De hecho, el 5 a 10% de todos los retinoblastomas
te detectable. Mientras que el retinoblastoma en pueden estar asociados con la deleción de una porción
forma aislada puede estar causado por pequeñas de 13q (Liberfard et al. 1984). Es importante detectar
deleciones ocultas o por mutaciones en un único gen. tales deleciones por dos razones: primero, establecer la
El brazo corto del cromosoma 13 representa única- heredabilidad del tumor, esto es, aunque solamente un
mente un 5% de la longitud total del cromosoma y 40% de todos los retinoblastomas son hereditarios, el
hasta el momento no se conocen síndromes o enfer- 100% de esos que ocurren sobre la base de una dele-
medades relacionadas con esta región. Por el contrario, cion germinal en 13q se heredan de forma autosómi-
el brazo largo contiene el 3% del genoma humano ca dominante con penetrancia alta. Segundo, las
haploide y existen diferentes genes localizados en esta mutaciones con mutaciones germinales en el gen del
región: enzimas reparadores de ADN, colágeno tipo IV, retinoblastoma tienen un riesgo aumentado de pade-
esterasa D, ferritina, factores de la coagulación VII y X, cer otros tumores (generalmente osteosarcoma).
propionil coenzima A carboxilasa y una proteína citosó-
lica linfocitaria. Además, se han mapeado tres enferme-
dades hereditarias a este cromosoma: la enfermedad de DELECIONES EN EL CROMOSOMA 18
Wilson (Frydman et al 1985), el retinoblastoma (Friend
et al. 1986) y el osteosarcoma (Friend et al. 1986). Deleción del brazo corto
del cromosoma 18
Manifestaciones sistémicas El síndrome 18p- fue descrito por primera vez por
De Grouchy y cols en 1963. La deleción l8p es más
El número de manifestaciones sistémicas es frecuente en mujeres (Wilson et al. 1979) y su inci-
amplio e incluye muchos hallazgos no específicos pre- dencia parece depender de la edad materna. Así, en
sentes en otros síndromes cromosómicos. Los hallaz- un estudio realizado (Rethore et al. 1987) se ha visto
gos más característicos son el perfil griego, incisivos que el 53% de las madres tenían más de treinta años
con protrusión anterior («dientes de conejo»), orejas cuando dieron a luz a su hijo afecto y el 21% tenían
mal rotadas y grandes y ausencia de pulgares. La más de cuarenta años.
microcefalia está casi siempre presente y generalmen-
te refleja un defecto intracraneal tal como la arinen-
cefalia, la holoprosencefalia, o la agenesia del cuerpo Manifestaciones sistémicas
calloso. La anencefalia puede ocurrir ocasionalmente.
La mayoría de las anormalidades esqueléticas Son muy variables y en realidad no existe un sín-
asociadas con la deleción de 13q afectan a las manos: drome clínico específico. Existe un retraso en el creci-
ausencia de pulgares, agenesia del primer metacar- miento pre y postnatal, grados variables de retraso
piano, y cuarto y quinto metacarpianos fusionados mental y diferentes características dismórficas.
con sindactilia. El quinto dedo del pie puede estar Este síndromes se ha asociado a diferentes endo-
ausente, puede haber costillas supernumerarias, dis- crinopatías de origen autoinmune: Diabetes mellitus,
locación de cadera y agenesia lumbosacra. Hipotiroidismo, Hipertiroidismo, Hipoparatiroidismo y
Las anormalidades génito-urinarias son frecuen- Artritis reumatoide entre otras.
tes e incluyen la presencia de hipospadias, epispadias, Aproximadamente un 10% de los pacientes tie-
escroto bífido, testículos no descendidos, criptorqui- nen malformaciones cerebrales severas.
dia, útero bífido y atresia anal.
Manifestaciones oculares
Manifestaciones oculares
Entre un 40 y un 65% de los casos ptosis, plie-
Existe una gran variedad de signos externos que gues epicantales, estrabismo e hipertelorismo. Otros
han sido observados en niños con deleciones 13q: hallazgos menos frecuentes lo constituyen: microftal-
482 Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
mía, glaucoma, coloboma, queratocono, leucoma La forma esporádica es mucho más rara (15% de
corneal y ciclopía. los casos) y casi siempre unilateral. Sin embargo pre-
senta un importante interés clínico y genético, ya que
se asocia en un 20% de los casos, sobre todo cuan-
Deleción del brazo largo del cromosoma 18 do es bilateral, a un nefroblastoma o tumor de Willns,
raro tumor embrionario (unitaleral en el 87-95% de
Aparece con la misma frecuencia que la deleción los casos) que afecta a 1 de cada 10.000 niños de la
anterior, aunque la repercusión de la edad materna es población general. Además de la aniridia, el nefro-
menos relevante. blastoma se asocia en un 15% de los casos a otras
anomalías congénitas (microcefalia, hemi-hipertrofia,
retraso mental, malformaciones auriculares y uro-
Manifestaciones sistémicas genitales entre las que se encuentra otro tumor
embrionario, el gónadoblastoma (Jotterand et al.
Los hallazgos fenotípicos del Síndrome 18q- son 1990). Se constituye así el síndrome WAGR (Wilms+
bastante característicos. Entre ellos se incluyen: retra- aniridia + anomalías urogenitales + retraso mental
so en el crecimiento pre y postnatal, retraso en el (Digeorge 1966), en el cual la frecuencia de aniridia
desarrollo psicomotor, hipotonía muscular y caracte- (1 de cada 73) es significativamente más elevada que
rísticas dismórficas bastante típicas (orejas grandes, en la población general (1 de cada 50000). Este sín-
hipoplasia facial, boca de tiburón, cuello corto, y drome y su forma incompleta WA son la consecuen-
manos grandes entre otros). En un 70% de los casos cia de una pequeña deleción cromosómica 11 p13
se observa microcefalia. que afecta al brazo corto del cromosoma 11 (locus
AN2) que corresponde a los locus de los genes de la
catalasa y de la subunidad beta de la FSH. Cuando
Manifestaciones oculares esta deleción se encuentra presente en una aniridia el
riesgo de padecer tumor de Wilms oscila del 50 al
Los hallazgos más frecuentes son: hipertelorismo, 90% (Mannens et al. 1991). Por ello es indispensable
nistagmus, pliegues epicantales, estrabismo, ptosis y en presencia de una aniridia infantil definir rápida-
palidez del disco óptico. mente su carácter hereditario o no realizando una
encuesta genética y un cariotipo. Si la deleción 11p13
se demuestra, el examen clínico del niño debe orien-
DELECIÓN 11p13 tarse hacia la búsqueda del retinoblastoma realizando
controles ecográficos mensuales.
La deleción 11p13 es la causa de una aniridia defi-
nida no sólo como la ausencia clínica de iris, sino tam-
bién por sus formas incompletas que pueden estar OTRAS DELECIONES
reducidas a algunas zonas hipoplásicas. Se asocia
generalmente a una ambliopía profunda consecutiva a La deleción 13q14 conduce al retinoblastoma.
una hipoplasia foveolar con nistagmus de fijación. La deleción 17plI.2 se expresa fenotípicamente
Esta agenesia parece corresponder a un defecto en la por el síndrome de SmithMagenis (retraso mental, tele-
copia activa de proteína humana PAX6 (Churchill et al. canto, ptosis, estrabismo, miopía, anomalías iridianas,
1996). Se observa un glaucoma de naturaleza disge- catarata, hipoplasia del nervio óptico, desprendimiento
nésica en el 50-75% de los casos, más frecuente en el de retina y microcórnea). Forma parte de una lista de
adolescente y adulto joven que en el niño. Por ello se aproximadamente 2.000 síndromes de muy baja fre-
deben realizar revisiones oculares anuales de la PIO cuencia en los cuales las manifestaciones oculares más
posteriores al diagnóstico de la anomalía iridiana. frecuentes afectan al iris y a la posición de los ojos.
Se distinguen dos formas epidemiológicas clara-
mente diferenciadas:
La forma hereditaria es la más frecuente y se Anomalías de los cromosomas sexuales
observa en el 85% de los casos, la aniridia se encuen-
tra clínicamente aislada es bilateral y completa y siem- SÍNDROME DE TURNER
pre se asocia a una ambliopía profunda. El glaucoma
existe en el 75% de los casos, es una afección auto- El Síndrome de Turner se da en individuos fenotípi-
sómica dominante y corresponde a una anomalía camente femeninos pero cuyo genotipo corresponde a
genética del locus para el enzima fosfatasa ácida 1 un solo cromosoma X (60% de los casos), un mosaico
que se encuentra en el brazo largo del cromosoma 2 de la forma 45X/46XX o un solo cromosoma X normal
(locus ANI). con una anomalía estructural en el otro cromosoma X
Capítulo XVI. Manifestaciones oculares de enfermedades generales de origen genético 483
(deleción del brazo corto, isocromosoma del brazo terísticas sexuales secundarias. El tratamiento cíclico
largo o cromosoma en anillo) (Hall et al. 1982). con estrógenos y progesterona permite el desarrollo
El complemento cromosómico 45X es la anorma- de estos caracteres secundarios y de menstruación.
lidad citogenética más frecuente en abortos (18%).
Se estima que aparece en un 9% de los abortos
espontáneos y en un 1,4% de todas las concepcio- Manifestaciones oculares
nes. Este síndrome se presenta con una frecuencia de
1/3.000 niñas nacidas. La letalidad prenatal del cario- Las anomalías oculares primarias son raras: estra-
tipo 45X y su relativa benignidad después del naci- bismo (33%), ptosis (15-30%), hipertelorismo (10%),
miento se explica por la alta proporción de mosaicis- hipermetropía (17-40%), ambliopía (40%), hendidu-
mos entre las supervivientes (cercano al 40%). ras parpebrales antimongoloides (10%) y discroma-
topsia en el eje rojo-verde (10%) (tabla 3).
Manifestaciones sistémicas
SÍNDROME DE KLINEFELTER
Turner fue el primero en describir el síndrome de
infantilismo sexual, estatura corta, pterigium coli y Afecta a varones que poseen dos cromosomas X
cubitus valgus Ford et al en 1959 demostraron el y uno Y (47XX’Y), aunque aproximadamente un 15%
cariotipo 45,X. de los pacientes son mosaicos, con dos o mas líneas
Los genitales externos son femeninos, sin embar- celulares distintas (Thopmson 1980). Es la más fre-
go se asocia a una agenesia ovárica que da lugar a cuente de las anormalidades de la diferenciación
amenorrea primaria y a otras anomalías viscerales sexual ocurriendo en 1 de cada 500 varones. El
entre las que destaca la coartación aórtica, las ano- mosaico más frecuente es 46,X/47,XXY.
malías renales y las esqueléticas y el linfaedema de
extremidades que suele estar presenta al nacimiento.
Estos pacientes generalmente tienen una inteligencia Manifestaciones sistémicas
normal. Pueden desarrollar problemas psicológicos en
la pubertad debido a la falta de desarrollo de carac- Estos individuos carecen de dismorfias en la edad
infantil, por lo que es dificil realizar el diagnóstico aun-
que pueden presentar hipospadias, ectopia testicular e
Tabla 3. Manifestaciones oculares hipoplasia peneana. El desarrollo intelectual es normal
en las anomalías de los cromosomas en la mayor parte de los casos y el diagnóstico se efec-
sexuales túa después de la pubertad. La muerte de la línea celu-
lar germinal conduce a la hialinización de los túbulos
Síndrome de Turner seminíferos con azoospermia y atrofia testicular. Esto
Estrabismo generalmente conlleva esterilidad, aunque algunos
Ptosis mosaicos han sido fértiles. Los niveles de testosterona
Hipertelorismo en plasma son aproximadamente la mitad de los valo-
Hipermetropía res normales, aunque pueden variar considerablemen-
Ambliopía te. Los niveles de FSH y LH, así como los niveles de
Hendiduras parpebrales antimongoloides estradiol en plasma están típicamente elevados. Apa-
Discromatopsia en el eje rojo-verde rece la ginecomastia en la pubertad y el riesgo de cán-
cer de mama es hasta 20 veces más frecuente que en
Síndrome de Klinefelter varones normales, aunque bastante más bajo que en
Anoftalmos bilateral hembras normales. La obesidad y las venas varicosas
Ametropías aparecen en un tercio a la mitad de los pacientes.
Colobomas uveales
Retinosis Pigmentaria
Estrabismo Manifestaciones oculares
Ptosis
Heterocromía de Fuchs Los signos oculares son infrecuentes (Duke-Elder
Queratocono posterior 1976). Se han publicado casos de anoftalmos bilate-
Hendidura parpebral horizontal ral con ausencia completa de nervios ópticos, quias-
Ectopia cristaliniana ma y tractos ópticos (Welter DA et al. 1974).
Discromatopsias (protanopia, deuteranopia) Otras anormalidades oculares incluyen: anomalí-
as refractivas, colobomas uveales, retinosis pigmenta-
484 Manifestaciones oftalmológicas de las enfermedades generales
ria, estrabismo, ptosis, heterocromía de Fuchs, quera- — Down JLH. Observations of ethnic classifications of
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sentar algunos rasgos. Consiste en una fragilidad en — Friend S, Bernards R, Rogelj S et al. A human DNA seg-
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