22/Agosto/2011

Enfermedades genéticas

Clase VIII

Son más comunes de lo que se pensaba. Después del genoma humano podemos identificar que en esta
zona existen 670 personas que en cualquier momento de su vida van a desarrollar alteraciones de tipo
genética, algunas de ellas graves. La enfermedad en el ser humano se ha clasificado en tres categorías:

1. Aquellas que están determinadas genéticamente.

2. Aquellas que están determinados por factores ambientales.
3. Aquellas en la cual participan factores genéticos y ambientales--- Son las determinadas
enfermedades multifactoriales o poligénicas.

Se ha demostrado por estudios de citogenética, por cariotipo, que el 50% de los abortos que acontezcan en
la primera semana de gestación y en los primeros meses de gestación tienen anomalías citogenéticas
graves; y el 1% de los recién nacidos van a desarrollar anomalías triviales. El 5% de los pacientes
menores de 25 años en cualquier momento de su vida van a desarrollar una patología de base que tiene
alteración de tipo genética.

Genómica- se encarga del estudio de genes y sus interrelaciones. A través de la genómica hoy en día,
después de la determinación del genoma humano, sabemos que el genoma humano está formado de entre
26 mil y 30 mil genes.

Proteónica- es una terminología nueva que se utiliza para el estudio de las proteínas estructurales y
enzimáticas. Más recientemente se ha utilizado la tecnología recombinante del ADN. Esta tecnología
recombinada del ADN se ha usado:

1. Para determinar la base molecular de las enfermedades

2. Se ha utilizado en la terapia genética
3. Se ha utilizado con fines de diagnostico de las enfermedades

ENFERMEDADES HEREDITARIAS

Se caracterizan porque son aquellas que son transmitidas de los padres que son portadores a sus proles.

 Las enfermedades hereditarias, algunas no son congénitas, como sucede con la corea de
Huntington, ya que las manifestaciones clínicas aparecen aproximadamente entre la cuarta y
quinta década de la vida.
 No todas las enfermedades congénitas son hereditarias. Dentro de ellas tenemos infecciones
virales que se pueden transmitir de manera vertical de los padres a los proles, y aunque son
congénitas no son hereditarias, como el virus de la Hepatitis B y la sífilis, producida por la
espiroqueta de tipo pallidum.

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Las mutaciones se caracterizan porque son daños permanentes que acontecen a nivel del ADN, a nivel de
los ácidos nucléicos.

 Estas mutaciones pueden afectar las células germinales, entonces pueden transmitirse de
generación en generación, de los padres a los proles.
 Mutaciones somáticas- tienen la características de que no son hereditarias, pero estas mutaciones
somáticas aumentan la incidencia de tumores malignos.

Trastornos genéticos se han clasificado en tres categorías:

1. Los relacionados con genes de tipo mutante, estos son los trastornos mendelianos. Son muy
comunes.
2. Herencia multifactoriales o denominados poligénicas. En las cuales van a participar factores
genéticos y ambientales. Son enfermedades comunes que vemos en las emergencias de los
centros hospitalarios. Dentro de estas enfermedades tenemos la diabetes mellitus, la artritis
gotosa, ulcera péptica y esquizofrenia.
3. Enfermedades cromosómicas, que se caracteriza porque son alteraciones estructurales y
numéricas. Dentro de las estructurales tenemos la delección; dentro de las numéricas tenemos las
trisomías y monosomías, que pueden afectar los cromosomas somáticos y sexuales.

Trastornos mendelianos

Se deben a un solo gen mutante que puede producir muchos efectos. Este efecto recibe el nombre de
pleiotropismo. Las enfermedades asociadas a la mutación de un solo gen tienen 3 patrones:

1. Los que se heredan en forma autosómica dominante.

2. Los que se heredan en forma autosómica recesiva.
3. Los que se heredan en forma recesiva ligado al cromosoma x.

Características de los trastornos autosómicos dominantes

****Pregunta de examen

a) Se manifiestan en pacientes heterocigotos.

b) Uno de los progenitores están afectados.
c) Se manifiesta en ambos sexos.
d) La probabilidad de que aparezca en cada embarazo es de un 50%.
e) Afectan dos tipos de proteínas: Proteínas estructurales y las proteínas enzimáticas.

Trastornos que se heredan en forma autosómica dominante y el sistema que afecta

SISTEMAS ENFERMEDADES
Nervioso Enfermedad de Huntington, neurofibromatosis,
distrofia miotónica, esclerosis tuberosa.
Urinario Riñón poliquístico del adulto.
Gastrointestinal Poliposis adenomatosa de tipo familiar
Hematopoyético Esferocitosis, enfermedad de von recklinghausen
denominado factor hemofílico.

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Esquelético Síndrome de Marfán, enfermedad de erlen darlos,
osteogénesis imperfecta, acondroplasia.
Metabólico Hipercolesterolosis, porfiíria.

SÍNDROME DE MARFÁN

Trastorno mendeliano. Se hereda en forma autosómica dominante. Se caracteriza porque afecta las
proteínas estructurales, y esencialmente afectan una proteína denominada fibrilina. Esta proteína es un
componente esencial de la malla de microfibrillas que forma las unidades de tropoelastina de las fibras
elásticas.

Defecto molecular o citogenético se encuentra a nivel del brazo largo del cromosoma 15 banda 21
(15q21). Función: codifica la proteína denominada fibrilina, cuando esta mutada hay un déficit de la
síntesis de esta fibrilina, que morfológicamente se expresa de la siguiente manera:

1. Afectación esquelética
2. Alteración a nivel del órgano de la vista
3. Alteración a nivel del aparato vascular

A nivel esquelético hay una complexión delgada y una configuración alargada. Se caracteriza porque los
miembros superiores e inferiores son excesivamente largos y alargamiento a nivel de los dedos, esto
recibe el nombre de aracnodactília.

A nivel del sentido de la vista: se caracteriza por luxación del cristalino, desprendimiento de la retina.

A nivel del Aparato circulatorio: prolapso a nivel de válvula tricúspide y mitral; debilitamiento de las
estructuras de mayor calibre, que recibe el nombre de aneurisma. Esto es debido a un defecto molecular
por la falta de síntesis de una proteína que recibe el nombre de fibrilina que es un componente esencial de
la tropoelastina, de las fibras elásticas.

ENFERMEDAD DE ERLEN DARLOS

Trastorno mendeliano. Se hereda en forma autosómica dominante. Se caracteriza porque afecta las
proteínas estructurales que reciben el nombre de colágenas. Estas fibras colágenas forman
aproximadamente el 20% de las proteínas de tipo estructural. Afecta las fibras colágenas fibrilares, como
la tipo 1, 2, 3, 5, 8 y 11.

Desde el punto de vista citogenético es un trastorno muy heterogéneo, se han podido identificar unas 6
variables diferentes. Es debido a la falta de síntesis de la enzima lisil hidroxilasa. Una falta de síntesis de
la lisil hidroxilasa conlleva a unidades anormales de tropocolágenas. Esto conlleva a una hiperflexibilidad
a nivel de la piel, a nivel de los tendones, de las articulaciones vertebrales, de los ligamentos y a nivel de
las vísceras. Luego son múltiples las complicaciones que se pueden presentar en estos individuos que
conocemos como los encontorcionistas de los circos.

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Complicaciones: roturas de las vísceras por la flexibilidad de manera excesiva, dislocación a nivel de las
vertebras.

ACONDROPLASIA

Trastorno mendeliano que se hereda en forma autosómica dominante. Se caracteriza por una hiperplasia
marcada a nivel de la línea epifisiaria. Afecta principalmente los huesos que se originan de cartílago, es
decir endocondral. Se caracteriza porque hay un cierre prematuro de la línea hipofisiaria.

De los pacientes acondroplásicos el 20% es de tipo familiar y 80% mutación de novo. Las alteraciones
clínicas solamente la podemos encontrar en los pacientes heterocigotos, porque en los pacientes que son
homocigotos las alteraciones esqueléticas son tan graves que generalmente son de tipo natimuertos.

NEUROFIBROMATOSIS

Se caracteriza porque es un trastorno patológico muy común. Se diagnostican aproximadamente unos

100,000 casos en los E. U. Engloba dos entidades patológicas que son clínicamente y citogenéticamente
totalmente diferentes. Dentro de ellas tenemos:

1. Neurofibromatosis tipo I o enfermedad de Von Recklinghausen- es la más frecuente. Su

incidencia aproximadamente es de 1:100; el 50% es hereditario, esta recibe el nombre de Von
Recklinghause. El otro 50% se da por nuevas mutaciones

Se caracteriza porque hay mutación de un gen supresor del cáncer el NF1, localizado en 17q11 y codifica
una proteína que se denomina neurofibromina, la cual controla la traducción de la señal a través de un
oncogen que es un protooncogen denominado K-rass.

La falta de síntesis de esta proteína va a desencadenar una serie de manifestaciones clínicas:

Desarrolla una serie de neurofibromas que pueden ser cutáneos, subcutáneos y piciformes. Además se
acompaña de los apotemas de luz, que son pigmentos localizados a nivel de la retina y una mancha café
con leche a nivel facial. Estos pacientes también tienen alteraciones esqueléticas: tienen cifosis, escoliosis
y pectum excavatum. Es importante señalar que aproximadamente el 30% de los pacientes que
desarrollan la enfermedad de Von Recklinghausen algunos de estos neurofibromas pueden transformarse
en neurofibrosarcomas.

2. La variante es la Neurofibromatosis tipo II o variante tipo II. Por la falta de síntesis del NF2

Es un trastorno citogenético clínico totalmente diferente denominado neurofibroma del acústico. Se

caracteriza porque la alteración de tipo patológica se localiza a nivel 22q12, y codifica una proteína
denominada Merlin que es muy parecida a la 4.1

Los pacientes que desarrollan la neurofibromatosis tipo II tienen alta probabilidad de desarrollar
neurofibroma del acústico, swamnoma, tumor de mex, rabdomiosarcoma. Y una segunda neoplasia
benigna localizada a nivel de las células de la aracnoides, de las células meningotelial de la aracnoide
denominado meningiom.a

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Del punto de vista clínico los pacientes que desarollan la neurofibromatosis necesitan procesos de tipos
anémicos, y necesitan seguimiento porque un gran porcentaje posiblemente desarrolla neurofibrosarcoma.

PÓLIPOS FAMILIAR

Se caracterizan porque son acrecencia de la mucosa, algunos de estos pólipos son hereditarios. De estos
los más comunes se heredan de manera mendeliana de forma autosómica dominante. Dentro de estos que
son hereditarios tenemos la polipósis adenomatosis familiar y se han subclasificado en dos tipos:

1. Tipo clásica- es la polipósis coli familiar y es de alta penetrancia.

Se caracteriza porque es un trastorno mendeliano que se hereda de forma autosómica dominante
de alta penetrancia. Se caracteriza porque los pacientes desarrollan millares, hasta dos mil pólipos
a nivel gastrointestinal, desde el esófago hasta el ano, promedio pueden ser más de 300. Estos
pólipos pueden ser sésiles o pediculados.
2. Patrón de tipo atenuado- dentro de esta tenemos el síndrome de Gartner y el síndrome de turcoq.
 Síndrome de Gartner: se caracteriza porque el paciente puede tener hasta 30 pólipos
localizados en el tubo gastrointestinal, pero además el paciente puede tener
manifestaciones de tipo extraintestinal. Tumores degmoides localizados a nivel de la piel,
osteomas en los maxilares y quistes.
 Síndrome de Turcot: menos pólipos de localización gastrointetsinal y tumores en el SNC:
meduloblastomas

Citogenética: las poliposis familiares están relacionadas con la mutación de un gen supresor del cáncer
gen APC en el 5q21. Función principal es codificar la proteína del APC, la cual se encuentra a nivel del
núcleo de las células epiteliales del intestino, entonces controla una proteína denominada beta catenina,
la cual cuando se codifica se localiza a nivel del núcleo, y estimula la división del ciclo celular, y la célula
va de ciclo celular en ciclo celular, que se divide en interfase y mitosis.

Cuando hay mutación sobre el gen del APC, que codifica la proteína del APC, que controla y degrada la
beta catenina, entonces la beta catenina se acumula a nivel del núcleo, y esta estimula la célula de manera
continua al ciclo celular, entonces esta células son más propensas al desarrollo de pólipos. El pólipo es
una acrecencia a nivel de la mucosa. Las personas que desarrollan esta poliposis familiar, como es de alta
penetrancia, tienen alta probabilidad de desarrollar adenocarcinoma antes de la segunda década de vida.
Por estudio de biología moecular en el que se demuestra que el gen del APC esta mutado, estos pacientes
deben ser sometidos a una colectomía de manera profiláctica antes de la segunda década de la vida, ya
que un 100% van a desencadenar en un adenocarcinoma. Es decir que hay que quitar el intestino.

RINON POLIQUISTICOS

Este es el del adulto. Se caracteriza porque es un trastorno patológico hereditario de alta penetrancia. La
incidencia en Estados Unidos es de 1 entre 1000 a 3000 nacidos vivos. Ocasiona el 10% de la
insuficiencia renal crónica en el adulto. Es debido a la falta de codificación de una proteína adherencial
que recibe el nombre de policistina. Es un trastorno citogenéticamente heterogéneo y se han podido
identificar tres alteraciones moleculares:

 Riñón poliquístico del adulto Tipo 1- se caracteriza porque es la variante más frecuente. La
alteración patológica se localiza a nivel de 16q3. Codifica la proteína policistina tipo 1.

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 Representa casi el 80% del riñón poliquístico del adulto y es el de peor pronóstico. Las
manifestaciones se presentan antes de los 53 años.
 Riñón poliquístico del adulto Tipo 2- se caracteriza porque la alteración patológica está
localizado en 4q21 y entonces codifica la policistina tipo 2.
 Riñón poliquístico del adulto Tipo 3- todavía no se ha podido identificar en el área citogenética
de su localización.

Además de las alteraciones renales los pacientes tienen alteraciones a nivel del aparato circulatorio,
principalmente como son prolaxos valvulares, dilatación y debilitamiento a nivel de las estructuras
vasculares como son principal aneurisma sacular del polígono de Willis.

Cuando comienzan a aparecer las primeras manifestaciones? Las primeras manifestaciones renales
comienzan a aparecer cuando el 33% del parénquima renal ha sido sustituido por neoformación quística.
Esta neoformación quística varía en tamaño y formación. Contienen un líquido turbio.

Manifestaciones clínicas:

Manifestaciones floridas ya han instaurado que evoluciona la insuficiencia renal crónica en el riñón
poliquístico tipo 1, están instauradas a los 53 años. Mientras que el riñón poliquístico del adulto las
manifestaciones comienzan aproximadamente a los 60 años. Quiere decir que el riñón poliquístico del
adulto tipo1 es más severo. El paciente presenta proteinuria, hematuria, un aumento de la urea y la
creatinina.

La causa de fallecimiento son: insuficiencia renal, complicaciones de la hipertensión arterial, rotura de los
aneurismas saculares que se encuentran a nivel del sistema nervioso central.

COREA DE HUNTINGTON

Trastorno mendeliano, se hereda en forma autosómica dominante. Esta en relación con la expansión de un
trinucleótido que codifica una poliglutamida, precursora de la huntingtina. Se caracteriza porque afecta a
individuos entre la cuarta y quinta década de la vida. Esta caracterizado por movimientos involuntarios
coreiformes.

Desde el punto de vista citológico la alteración se encuentra a nivel de 4q. Los hallazgos morfológicos se
localizan a nivel del SNC, como son degeneración de tipo quística, localizado a nivel del conglomerado
de neuronas que recibe el nombre de núcleo, principalmente el núcleo putamen.

Los pacientes de manera progresiva evolucionan a la muerte.

HIPERCOLESTEROLOSIS

Se caracteriza porque es el trastorno mendeliano que se transmite de manera autosómica dominante más
común. Citogeneticamente es una mutación del gen que codifica el receptor de la lipoproteína de baja
densidad. Es un trastorno muy heterogéneo y se han podido identificar aproximadamente unas 150
mutaciones. Esta hipercolesterolosis familiar se ha dividido en cinco grupos.

Se caracteriza porque los pacientes tienen hipercolesterolosis de manera excesiva desde la infancia, con
valores de colesterol y triglicéridos que oscilan entre los 650 y 850 mg/dl. Este triglicérido y colesterol, o

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lipoproteína de baja densidad se depositan a nivel de las estructuras vasculares y esto recibe el nombre de
aterosclerosis. Posteriormente endurecen las arterias y recibe el nombre de arteriosclerosis. Cuando las
arterias están endurecidas, tiene mayor predisposición a desarrollar IAM antes de la segunda década de la
vida.

Trastornos recesivos

****Pregunta de examen

Características:

1. Las manifestaciones se inician a temprana edad

2. Estas manifestaciones son mucho más homogéneas
3. Las proteínas enzimáticas están más afectadas que las proteínas estructurales

Dentro de los trastornos mendelianos recesivos que son muy comunes en la infancia, tenemos los errores
innatos del metabolismo o enfermedades por almacenamiento. Se caracterizan por déficit de una enzima
lisosomal que conlleva generalmente al depósito de sustratos. Cuando se deposita el sustrato el paciente
desarrolla los denominados errores innatos del metabolismo o enfermedad por almacenamiento.

Son múltiples los errores innatos del metabolismo, pero son tres las enfermedades por almacenamiento
más comunes, dentro de ellas tenemos:

1. La enfermedad de Gaucher- Trastorno mendeliano que se hereda en forma autosómica recesiva y

se caracteriza porque hay un déficit de una enzima denominada glucocerebrosidasa y se deposita
glucocerebrosido. Se ha subclasificado en 2 tipos:
 Variante tipo 1- tiene la característica de que afecta el SNC y hay depósito de
glucocerebrosido a nivel del mismo.
 Variante tipo 2- afecta vísceras internas.

Ambas entidades son causas importantes de mortalidad infantil.

2. La enfermedad de Newman Pick- se caracteriza porque son dos trastornos de tipos afines. En este
hay déficit de una enzima llamada esfingomielinasa que se deposita esfingomielina. Estos dos
trastornos de tipos afines se han caracterizado porque son la esfingomielina tipo a, y la tipo b y c.
 Esfingomielina tipo A- se caracteriza porque la esfingomielina afecta principalmente las
neuronas ocasionando principal muerte celular a nivel de las neuronas. Los pacientes
tienen falta del desarrollo motor. A nivel de la retina podemos encontrar células cargadas
de esfingomielina.
 Esfingomielina B y C- se caracteriza porque afecta vísceras internas como el hígado y el
bazo, produciendo hepatoesplenomegalia. El paciente tiene retraso del crecimiento y
alteración de la función motora. Es una causa importante de mortalidad infantil.
3. La enfermedad de Tay Sach- Se caracteriza porque el trastorno citogenético es una mutación que
afecta un complejo enzimático denominado las exoxaminidasas, entonces se deposita
ganglioóidos. Estos gangliósidos pueden afectar:

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  El sistema nervioso central- cuando afecta el SNC se caracteriza en el infante o lactante
por un deterioro de tipo motor y mental. Desarrollan ceguera; la muerte acontece antes de
los dos años. Encontramos depósitos lipídicos a nivel de los ganglios que se acompañan
con una destrucción excesiva de las neuronas.
 Vísceras internas

Los trastornos mendelianos son muy comunes.

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