Fumar tabaco y hendiduras bucales: un metanálisis

Objetivo: examinar la asociación entre el tabaquismo materno y las fisuras orofaciales no

sindrómicas en lactantes.

Métodos: se realizó un metanálisis de la asociación entre el tabaquismo materno durante el

embarazo y los datos de 24 estudios de casos y controles y de cohortes.

Hallazgos: Se encontraron asociaciones consistentes, moderadas y estadísticamente significativas

entre el tabaquismo materno y el labio leporino, con o sin paladar hendido (riesgo relativo 1,34,
intervalo de confianza del 95% 1,25-1,44) y entre el tabaquismo y el tabaquismo maternos (riesgo
relativo 1,22, 95% intervalo de confianza 1.10-1.35). Hubo evidencia de un modesto efecto dosis-
respuesta para el labio leporino con o sin paladar hendido.

Conclusión: La evidencia de una asociación entre el tabaquismo materno y las hendiduras

orofaciales es lo suficientemente fuerte como para justificar su uso en campañas contra el
tabaquismo.

Palabras clave: Tabaquismo / efectos adversos; Labio fisurado / etiología / epidemiología; Paladar
fisurado / etiología / epidemiología; Embarazo; Recién nacido; Relación dosis-respuesta a droga;
Meta-análisis; Estudios de casos y controles; Estudios de cohortes.

Introducción

El hábito de fumar es practicado por alrededor de un tercio de la población mundial de 15 años o

más, incluido el 12% de las mujeres (1). La proporción de mujeres que fuman en los países
desarrollados se estima actualmente en 24%, mientras que la proporción en los países en
desarrollo es de aproximadamente 7% (1). Aunque el consumo de tabaco por las mujeres puede
estar disminuyendo en algunos países, en general hay signos de que la proporción de mujeres que
fuman está aumentando, particularmente en los países en desarrollo (2), donde se estima que el
consumo de tabaco aumenta alrededor de 3.4% por año ( 3). A nivel mundial, cada año
aproximadamente 12 millones de mujeres fuman durante el embarazo (4). En vista de los
conocidos efectos adversos del tabaquismo en la salud reproductiva, así como en la salud en
general, es necesario considerar nuevos métodos para el control del tabaco. En este artículo
revisamos la evidencia de una relación entre las fisuras orales y el tabaquismo. Proponemos que
esta evidencia se pueda utilizar como base para crear conciencia sobre las consecuencias adversas
del tabaquismo en un subgrupo de la población que se sabe que tiene una motivación
relativamente alta para dejar de fumar (5). Esto reforzaría un mensaje entregado en un informe
reciente sobre anomalías craneofaciales (6).

Las hendiduras orofaciales (OFC) ocurren a una frecuencia promedio de aproximadamente 1 por
cada 600 nacidos vivos (7), pero existe una variación geográfica sustancial. Algunas encuestas
hospitalarias en países en desarrollo han revelado frecuencias marcadamente más altas (8). Los
bebés afectados requieren atención quirúrgica y no quirúrgica multidisciplinaria desde el
nacimiento hasta la edad adulta. Por lo tanto, además de la carga para las familias, los OFCs
representan un costo importante para la salud y los servicios relacionados.

Los OFCs se dividen comúnmente en dos grupos etiológicamente distintos: labio leporino con o sin
paladar hendido (CL ± P) y paladar hendido solamente (CP). Se puede hacer una división adicional
dentro de estos grupos en hendiduras aisladas (aquellas no asociadas con otras malformaciones),
hendiduras sindrómicas (aquellas que son parte de un síndrome reconocido) y aquellas asociadas
con defectos múltiples que no son parte de un síndrome reconocido (en adelante " múltiple"). Se
producen variaciones menores en las definiciones de estos grupos dadas por diferentes
trabajadores.

Un metaanálisis previo de la asociación entre el tabaquismo materno y las hendiduras bucales no

sindrómicas, basado en 11 estudios, indicó odds ratios (OR) tanto para el labio leporino como para
el paladar hendido de aproximadamente 1.3 (9). El presente metanálisis, que también se centra en
el tabaquismo materno, se basa en 24 estudios.

Métodos

Las publicaciones de posible relevancia para nuestro estudio se identificaron mediante el uso de
encabezados MeSH y palabras de texto en una búsqueda en las bases de datos MEDLINE (1966-
2002) y EMBASE (1980-2002). Los principales términos de búsqueda fueron "labio leporino",
"paladar hendido", "fumar", "tabaco", "cigarrillo", "madre" y "maternal". Dado que los OFCs no se
pueden indexar específicamente cuando un estudio se relaciona con varios tipos diferentes de
anomalías congénitas, también realizamos búsquedas de anomalías congénitas y malformaciones
en general. Se identificaron otros artículos de posible relevancia mediante búsquedas manuales de
listas de referencias en artículos identificados durante las búsquedas electrónicas y de revistas
actuales que cubren los campos de la epidemiología y la teratología. También se utilizó una
búsqueda bibliográfica en la preparación de una monografía sobre los defectos del tubo neural
(NTD) para identificar trabajos anteriores (10).

La presente revisión se limita a estudios de casos y controles y de cohortes que incluyen datos
sobre el tabaquismo en mujeres durante el embarazo. No cubre estudios en animales y estudios
de series de casos. Cuando los estudios se superpusieron, solo se incluyó el conjunto de datos más
grande o el que contiene los datos más relevantes. Las estimaciones OR del riesgo relativo (RR) y
los intervalos de confianza (IC) del 95% asociados para su uso en el metanálisis se calcularon a
partir de los datos presentados en cada artículo y, por lo tanto, no se ajustaron, con la excepción
de tres estudios donde solo se ajustaron los RR disponible (11-13). Se realizó una evaluación
cualitativa del efecto de la posible confusión.
Llevamos a cabo análisis por tipo etiológico (aislado o múltiple) siempre que sea posible. En la
mayoría de los estudios que consideraron hendiduras asociadas con defectos adicionales, se hizo
una distinción entre los casos múltiples y sindrómicos, y los últimos se excluyeron del análisis.
También omitimos casos sindrómicos siempre que fue posible, aunque no siempre pudimos
distinguir entre grupos múltiples y sindrómicos (11, 14, 15). No se realizó un metanálisis para los
casos sindrómicos solo debido al pequeño número de estudios que presentaron datos relevantes y
porque el número de casos en estos estudios fue pequeño.

Realizamos metanálisis para CL ± P, CP y hendiduras totales. Sin embargo, los últimos

mencionados solo se analizaron con respecto a los estudios que no distinguieron entre CL ± P y CP.
Los análisis de CL ± P y CP se repitieron después de la estratificación por la presencia o ausencia de
malformaciones además de la hendidura, después de la exclusión de los estudios que utilizaron
controles mal formados. Todos los análisis se realizaron mediante el software Stata Version 7 (16).
El comando "meta" se usó para obtener modelos de efectos fijos y aleatorios. La heterogeneidad
se evaluó usando la prueba Q (17) y, de acuerdo con la convención, se utilizó un modelo de
efectos aleatorios si el valor de P era menor que 0,1, porque esta es una prueba débil. Probamos el
sesgo de publicación mediante el gráfico en embudo de Begg y las pruebas formales propuestas
por Begg (18) y Egger (19). Se llevaron a cabo pruebas para detectar la presencia de un efecto de
dosis-respuesta lineal cuando se disponía de datos adecuados.

Resultados

Se identificaron diez cohortes y 22 publicaciones de casos y controles como potencialmente

elegibles para la inclusión, una de las cuales incluyó datos de dos estudios de cohortes separados
(20). Se excluyeron un estudio de cohortes y siete estudios de casos y controles, dejando 24
estudios para el metanálisis. Una lista de los trabajos excluidos está disponible de los autores. Las
razones para la exclusión incluyeron datos insuficientes (una publicación), datos muy similares o
reemplazados por los de otras publicaciones (seis publicaciones) y el uso de un grupo de control
poco probable que sea representativo con respecto a la exposición al tabaco (una publicación).

La mayoría de los estudios derivaron sus casos de varios registros de malformaciones. Los
métodos de evaluación de la exposición variaron ampliamente, desde el uso de cuestionarios o
entrevistas diseñados específicamente hasta el examen de los registros estándar recopilados
durante las historias clínicas de madres o niños. El tiempo de recopilación de datos varió desde el
primer trimestre hasta más de tres años después del nacimiento. La cantidad de detalles de
exposición varió desde la simple presencia o ausencia de fumar durante el embarazo hasta la
cantidad de cigarrillos fumados y la exposición por mes de embarazo (Tabla 1).

Nuestro metaanálisis de tabaquismo materno y CL ± P incluyó trece estudios de casos y controles

(11, 14, 15, 21-30) y dos estudios de cohortes (20, 31), uno de los cuales (20) incluyó datos de dos
cohortes separadas. . El análisis inicial se basó en el número máximo de casos por estudio después
de la exclusión de los casos sindrómicos. Se incluyeron los datos de seis estudios combinados y
múltiples defectos combinados, seis estudios sobre defectos aislados y tres estudios en los que no
se indicó la presencia o ausencia de defectos adicionales. Cada estudio fue representado solo una
vez. Una prueba formal de heterogeneidad no arrojó un resultado significativo (Q = 16,6, P = 0,28)
y, por lo tanto, se utilizó un modelo de efectos fijos. Encontramos un RR general de 1,34 (IC del
95% = 1,25-1,44) con un rango de 1,0 a 2,73 (22) (Fig. 1). El RR fue de 1.2 o superior en 13 de los
estudios, variando de 1.3 a 2.3 para los estudios de casos y controles y de 1.0 a 1.17 para los
estudios de cohortes. El RR no cambió sustancialmente al limitar el análisis a estudios que
consideraron solo CL ± P aislado (1,35; IC del 95% = 1,25-1,46; doce estudios) o CL ± P múltiple
(1,38; IC del 95% = 1,14-1,66; siete estudios ), y al excluir los estudios que utilizaron controles mal
formados (1,34; IC del 95% = 1,22-1,46; nueve estudios). El gráfico de embudo Begg no mostró una
evidencia sorprendente de sesgo de publicación (Fig. 2). Ni la prueba de correlación de rango
ajustada de Begg ni la prueba de asimetría de regresión de Egger dieron un resultado
estadísticamente significativo.

La evidencia de una relación entre el tabaquismo materno y la PC parece algo similar a la de CL ±

P.Los estudios utilizados fueron los mismos que los utilizados para el análisis CL ± P. Una prueba
formal para la heterogeneidad no dio un resultado significativo (Q = 15.5, P = 0.28) y, por lo tanto,
se utilizó un modelo de efectos fijos. La estimación combinada de RR fue 1.22 (IC 95% = 1.1-1.35) y
el rango fue de 0.7 (20) a 2.3 (Fig. 3). Diez de los estudios tenían valores RR de 1.2 o más. Los dos
estudios de cohorte tuvieron RR de 0.7 y 1.3. El RR cambió poco cuando el análisis se limitó a los
estudios que no utilizaron controles mal formados (1,34; IC del 95% = 1,18-1,52; nueve estudios).
El análisis por subgrupos de PC indicó un RR aumentado para CP aisladas (1,31; IC del 95% = 1,17-
1,47; doce estudios) pero no para CP múltiples (0,97; IC del 95% = 0,77-1,21; siete estudios). El
gráfico de embudo Begg no muestra una evidencia sorprendente del sesgo de publicación (Fig. 4).
Ni la prueba de correlación de rango ajustada de Begg ni la prueba de asimetría de regresión de
Egger dieron un resultado estadísticamente significativo.

Los estudios de hendiduras totales indicaron un RR global que fue intermedio entre los de CL ± P y
CP (1,26; IC del 95% = 1,10-1,43). Se incluyeron siete cohortes (12, 13, 32-36) y dos estudios de
casos y controles (37, 38). Uno de los estudios de casos y controles incluyó datos de dos grupos de
control separados. Se utilizó un modelo de efectos aleatorios debido al valor de P de 0.003 en la
prueba Q de heterogeneidad.

Nueve estudios de CL ± P incluyeron información suficiente para permitir el análisis de dosis-

respuesta (Tabla 2). Cinco sugirieron una relación dosis-respuesta débil, dos mostraron un riesgo
creciente con dosis pero un riesgo reducido en el grupo de exposición más alta, y uno encontró
riesgos iguales (elevados) en los grupos de baja exposición y exposición media y un mayor riesgo
en el grupo de mayor exposición . Nuestro análisis de dosis-respuesta de PC incluyó ocho estudios
(Tabla 3). No se observó evidencia clara: cuatro estudios sugirieron una relación dosis-respuesta
positiva débil y cuatro no indicaron tal relación. No realizamos nuestro propio análisis de dosis-
respuesta para hendiduras totales ya que no se disponía de datos brutos suficientes, aunque se
informó una asociación positiva en cuatro de los ocho estudios de hendiduras totales que
consideraron este asunto y se incluyeron en el metanálisis.
Se prestó cierta consideración a la confusión en todos menos seis de los estudios en la Tabla 1 (ver
la versión web). En la mayoría de los estudios hubo un ajuste para las características
sociodemográficas de la madre, predominantemente la edad materna y la educación, pero
algunos estudios también consideraron la paridad, el estado civil y la raza / etnia. El consumo de
alcohol también se consideró como un posible factor de confusión en cinco estudios, y un estudio
omitió a las mujeres que habían consumido alcohol durante el embarazo. El ajuste para el uso de
multivitaminas se realizó en tres estudios. En general, los riesgos relativos ajustados fueron
similares a los riesgos relativos crudos.

Discusión

El presente estudio respalda la hipótesis de que el tabaquismo materno aumenta el riesgo de

OFCs. Aunque los estudios incluidos en nuestro análisis variaron en términos de definición de caso,
selección de control y evaluación de la exposición, la relación, aunque solo sea de intensidad
moderada, es en gran medida consistente. El efecto se observó tanto en hendiduras aisladas como
múltiples y fue más fuerte y consistente para CL ± P que para CP. No realizamos un análisis
separado para las hendiduras sindrómicas. La evidencia de un efecto dosis-respuesta para CL ± P
puede verse como un apoyo para una relación causal, aunque se observó un riesgo reducido en
algunos de los grupos de alta exposición. Sin embargo, este riesgo reducido puede ser un artefacto
atribuible a los pequeños tamaños de muestra de estos grupos o puede indicar que los altos
niveles de exposición son tan tóxicos para el feto que dan como resultado la muerte fetal. Hubo
poca evidencia de un efecto dosis-respuesta para CP.

Nuestro análisis se limitó a los estudios publicados. Sin embargo, no encontramos pruebas sólidas
del sesgo de publicación, aunque las pruebas estadísticas para detectar esto tienen un poder
limitado, especialmente para un número relativamente pequeño de estudios.

Dado que el fumar se correlaciona con el consumo de alcohol, la dieta y otros factores del estilo de
vida en muchos entornos, el control de la confusión es un tema importante. En la mayoría de los
estudios hubo ajustes para diversos factores sociodemográficos que pueden estar relacionados
con el estilo de vida. De los cinco estudios que controlaron la ingesta materna de alcohol, tres
ingesta tratada como una variable dicotómica, lo que puede hacer que la confusión residual sea un
problema. Sin embargo, los estudios de la asociación entre el alcohol y los OFCs son inconsistentes
y el sesgo de publicación puede ser un problema (6). Existe alguna evidencia de posibles
asociaciones con el consumo excesivo de alcohol, pero ninguno de los estudios incluidos en
nuestro metanálisis consideró esto. Potencialmente, la suplementación con vitaminas también
puede confundir la asociación entre OFC y el tabaquismo materno. En los estudios que
consideraron esto, sin embargo, los RR ajustados y no ajustados fueron similares. Además, al igual
que con el consumo de alcohol, la relación no está clara. En el estudio que fue más completo en su
evaluación de la confusión, que incluyó una consideración del consumo de alcohol, se encontraron
RRs ajustados y no ajustados similares.

Desde mediados de la década de 1990, varios estudios epidemiológicos han tratado de investigar
las interacciones entre varios genes (TGFα, TGFβ3, RARA, MSX1, CYP, GST y EPHX1) y el
tabaquismo de las mujeres durante el embarazo en relación con los OFCs en sus descendientes.
Los hallazgos han sido inconsistentes y sugieren que cualquier interacción probablemente
explicaría solo una pequeña proporción de OFCs. Sin embargo, este es un área prometedora de
investigación que se puede esperar que se expanda.

Se ha discutido mucho sobre la importancia potencial del sesgo de recuerdo en los estudios de
casos y controles, pero pocos estudios han intentado demostrarlo o cuantificarlo. La evidencia
disponible que compara la información recopilada antes del embarazo con la recabada
retrospectivamente no demuestra ningún sesgo severo en relación con las mujeres que tuvieron
resultados adversos en el embarazo en comparación con las mujeres que tuvieron partos
normales. Además, se ha demostrado que el sesgo de recuerdo puede conducir a inferencias falsas
solo bajo condiciones extremas. Un estudio cubierto por la presente revisión incluyó dos grupos
de control, uno con y otro sin malformaciones que se pensaba que no estaban relacionadas con el
tabaquismo. Esencialmente, se obtuvieron los mismos RR para ambos grupos.

El tabaquismo materno se ha considerado en relación con otros tipos de malformaciones

congénitas. No se ha observado una asociación consistente con defectos del tubo neural,
anomalías cardiovasculares o síndrome de Down. Algunos estudios sugieren una asociación
positiva con los defectos de las extremidades. En cuatro de cinco estudios sobre gastrosquisis se
observó una asociación positiva. No conocemos ninguna evidencia de factores etiológicos
comunes entre hendiduras y gastrosquisis, que también es un defecto de la línea media.

Se ha sugerido que algunos aspectos de la etiología de los defectos del tubo neural y los OFC
pueden compartirse, sobre la base de la participación de las células de la cresta neural craneal en
la patogénesis. Sin embargo, existen diferencias en el patrón de variación geográfica en la
prevalencia al nacimiento, en la distribución por sexo y en las tendencias temporales. Además, si
bien el folato y el ácido fólico tienen un papel claro en la etiología de los defectos del tubo neural,
la evidencia sobre el papel del folato en la etiología de los OFCs es conflictiva. El contraste en los
hallazgos sobre el tabaquismo materno proporciona evidencia adicional de diferentes etiologías
para estas anomalías.

Encontramos asociaciones consistentes, moderadas y estadísticamente significativas entre CL ± P y

CP y el tabaquismo materno. Suponiendo una causalidad y una prevalencia del tabaquismo del
24% durante el embarazo, los RR totales de los metanálisis sugieren fracciones de exceso de
población del 7,5% para CL ± P y del 5% para CP. Las mujeres jóvenes continúan fumando a pesar
de que los efectos adversos del tabaquismo sobre la salud reproductiva son bien conocidos. La
demostración de una asociación entre el tabaquismo durante el embarazo y los OFCs, y la
provisión de una medida de la asociación fácilmente comprensible, pueden crear la base para un
nuevo enfoque para reducir la captación y la continuación del tabaquismo. Es probable que la
forma en que se presenta la asociación para fines de comunicación de riesgos sea importante. Por
ejemplo, su presentación como un cambio en el riesgo absoluto de 1 por 600 nacimientos a 1 por
450 nacimientos puede tener un impacto menor que señalar que una mujer tiene
aproximadamente un 30% más de riesgo de tener un hijo con CL ± P y un 20 % aumento del riesgo
de tener uno con PC si fuma durante el embarazo.

Resumen

Tabaquismo y hendiduras bucales: metanálisis

Objetivo: Estudiar la relación entre el tabaquismo materno y las hendiduras orofaciales en la edad
media.

Métodos: Partiendo de los datos de 24 estudios de casos y testigos y de cohortes, se realizó una
metanálisis de la relación entre el hábito de fumar en las mujeres durante el embarazo y la
incidencia de hendiduras orgánicas en su descendencia.

Resultados: Encontramos relaciones coherentes, moderadas y estadísticamente significativas

entre el tabaquismo materno y el labio leporino, con o sin hendidura del paladar (riesgo relativo:
1,34, intervalo de confianza del 95%: 1,25-1,44), y entre el tabaquismo materno y la hendidura del
paladar (riesgo relativo: 1,22, intervalo de confianza del 95%: 1,10-1,35). La evidencia reunida
muestra una relación dosis respuesta moderada para el labio leporino, con o sin palatosquisis.

Conclusión: Las pruebas de la existencia de una relación entre el tabaquismo materno y las
hendiduras orofaciales son bastante sólidas para justificar su uso en las campañas antitabáquicas.