FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS – ESCUELA DE BIOQUÍMICA Y FARMACIA

FARMACOLOGÍA II
Estudiante: Karla Vanessa Loaiza Santín Fecha: 07/11/16
Docente: Dra. Maritza Ochoa Nivel: 8vo Nivel

CISTITIS HEMORRÁGICA ASOCIADA A PENICILINA

La penicilina es uno de los antibióticos más antiguo y uno de los mas utilizados a nivel de la clínica
por su buen espectro y su buena efectividad terapeútica, el caso clínico “Cistitis hemorrágica
asociada a penicilina” se me hizo bastante interesante, ya que como es conocido por todos que
uno de los principales efectos adeversos tras el uso de este beta-lactámico son reacciones de tipo
alérgicas o en casos más graves un shock anáfilactico, es muy infrecuente encontrarnos con una
reacción nefrotóxica asociada a este fármaco, sin embargo puede darse, como es en este caso
clínico en el que se esta tratando a un paciente de sexo masculino por una endocarditis
bacteriana de la válvula aórtica por Enterococcus faecalis la misma que estaba siendo
tratada con penicilina y gentamicina, y tras cuatro semanas de tratamiento se presenta
dicha cistitis de tipo hemorrágica, la cual tras exámenes no se observó asociación
alguna con la enfermedad inicial, al ser la gentamicina un nefrotóxico “por excelencia”
se sospechó inicialmente que este era el causante por lo que se dejó de administrar al
paciente, manteniendo el tratamiento con penicilina empeorando aún más el cuadro
por lo que se diagnosticó finalmente que esta afección hemorrágica estaba asociada
con la penicilina y no con el aminoglucósido, por lo que finalmente puedo mencionar
entonces que la elección de este caso clínico fue por la infrecuencia de esta RAM en el
uso de penicilina y por la facilidad de confusión del cuadro nefrotóxico ya que este
principalmente lo podríamos asociar con la gentamicina y no con la penicilina, pero
como se puede observar este no fue el causante, sino la penicilina lo que es muy
infrecuente.

RESUMEN DE CASO CLÍNICO

El caso clínico habla sobre un paciente de sexo masculino el cual es ingresado por una
endocarditis bacteriana de la válvula aórtica asociada a Enterococcus faecalis por lo
que se le administra como tratamiento penicilina sódica 5 millones de UI cada 6 horas
más gentamicina 80 mg cada 8 horas por vía endovenosa, el paciente tras cuatro
semanas de tratamiento empezó a mostrar ciertas afecciones como molestias al orinar,
hematuria y una leve elevación de la temperatura corporal, inicialmente en el ingreso
el paciente presento normalidad en los exámenes de laboratorio tanto en EMO como en
PCR así como en estudios de imagen, al pasar los días el paciente persiste con la
disuria, se observa ya una marcada hematuria, además de proteinuria, elevación de la
creatinina principalmente, también la hipertermia se mantiene y se presentan vómitos,
y tras hemo y urocultivos negativos se sospecha de nefrotoxicidad asociada a la
gentamicina, por ser este un aminoglucósido por lo que se suspende su administración
y se lo cambia por otro antibiótico, persistiendo el uso de penicilina, sin embargo con
la supresión de este aminoglucósido no se observa mejoría alguna en el paciente más
bien el cuadro clínico empeoraba por lo que se sospecha de cistitis hemorrágica y
nefritis intersticial asociada a penicilina por lo que se realiza una citoscopía
confirmando el diagnóstico planteado, tras esto se decide cambiar el tratamiento de
penicilina a vancomicina en el cual se tuvo que realizar un ajuste de dosis por el
evidente daño a nivel renal que se generó por la penicilina, tras la suspensión del beta-
lactámico se observó una evidente mejoría en el paciente.

CONCLUSIONES
 La penicilina es un Beta-láctamico utilizado ampliamente en la clínica por el
buen espectro que presenta, entre sus principales reacciones adversas están
aquellas de tipo alergénicas o de hipersensibilidad, las afecciones a nivel renal
son infrecuentes, pero se pueden dar y es por esto que se complicó el
diagnóstico, más aún al administrar conjuntamente con un aminoglucósido de
los cuales su principal RAM esta la Nefrotoxicidad, pudiendo confundir
fácilmente a este como causante de la cistitis hemorrágica y no a la penicilina.

BOBLIOGRAFIA
Pérez, C., & et. (2002). Cistitis Hemorrágica asociada a penicilina. Revista chilena de infectología.

ANEXOS
Cistitis hemorrágica asociada a penicilina
Carlos Pérez C.1, Pablo Brockmann V.2, Isabel Errázuriz C.2, Carmen Toro M.3,
y Fernando del Campo S.4

Penicillin induced haemorrhagic cystitis

Hematuria and impairment of the renal function was observed in a 50-year-old patient
who was receiving penicillin and gentamicin due to a bacterial endocarditis. The
symptoms resolved after these antibiotics were changed for vancomycin. The diagnosis
of an haemorrhagic cystitis was made through cytoscopy and the possibility of an
interstitial nephritis was proposed. These abnormalities are thought to be induced by
penicillin. The mechanisms involved would be hypersensitivity reactions and/or direct
toxicity. Although interstitial nephritis is a complication rarely observed, its presence
combined with haemorrhagic cystitis is quite infrequent. If hematuria appears during
an antibiotic treatment with penicillin, one must think of these complications as a
possible cause.

Key words: Penicillin, Adverse reaction, Haemorrhagic cystitis.

INTRODUCCIÓN

El uso de antimicrobianos en las últimas décadas, ha cambiado el curso de un gran

número de las enfermedades infecciosas. Entre las familias más destacadas figuran las
penicilinas y otros agentes -lactámicos. Debido a que las penicilinas son uno de los
antibacterianos más antiguos y frecuentemente administrados, se conocen variadas
complicaciones y efectos adversos que éstos pueden producir destacando las
reacciones de hipersensibilidad, la colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile,
convulsiones, neutropenia, alteraciones de las pruebas hepáticas y complicaciones
renales. En algunas ocasiones los efectos adversos pueden confundirse con la
enfermedad original que motivó el uso de los fármacos y es por ello que nos pareció
importante reportar este caso de endocarditis bacteriana tratada con penicilina que se
complicó de cistitis hemorrágica y nefritis intersticial.

CASO CLÍNICO

Paciente hombre de 50 años, sin antecedentes mórbidos de importancia, que ingresó a

raíz de una endocarditis bacteriana de la válvula aórtica por Enterococcus faecalis. No
existían antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a fármacos, incluidas las
penicilinas. Recibió tratamiento con penicilina sódica 5 millones de UI cada 6 horas
más gentamicina 80 mg cada 8 horas endovenosos. Cuando estaba en la cuarta
semana de tratamiento antimicrobiano comenzó con disuria; a los dos días se agregó
hematuria franca con coágulos y sensación febril. El sedimento de orina era
completamente normal. Asimismo, las pruebas de función renal y la PCR resultaron
normales al ingreso. Se efectuó TAC y ecotomografia abdominal; ambos resultaron
normales.

En los días siguientes, el paciente persistió con hematuria y además presentó cólico
renal izquierdo. Se mantuvo el tratamiento con penicilina, se agregó ciprofloxacina y
se suspendió la gentamicina. Evolucionó en forma tórpida con temperaturas entre 37 y
38°C, náuseas y vómitos persistentes y con una creatininemia en ascenso hasta 3,18
mg/dl. El sedimento de orina mostró glóbulos rojos muy abundantes sin hematíes
dismórficos ni leucocitos, pero con piocitos en regular cantidad y con proteinuria de
0,72 grs/dl. No se encontraron eosinófilos en orina. En el hemograma destacaba un
hematocrito de 33,7%, leucocitos de 5.000/mm3 con 5% de eosinófilos, sin desviación
a izquierda y con una VHS de 49 mm/hr.

Se realizaron hemocultivos y urocultivo que resultaron negativos. La PCR aumentó

hasta 10,9 mg/dl (VN hasta 0,9 mg/dl), lo que apoyaba el empeoramiento del cuadro.
Además se repitió un ecocardiograma de control que no mostró cambios con respecto
al anterior. Estando ya en su quinta semana de tratamiento etiológico se sospechó el
diagnóstico de cistitis hemorrágica y nefritis intersticial por penicilina. Se decidió
realizar una cistoscopia, que mostró una mucosa difusamente sangrante sin lesiones
circunscritas lo que confirmó el diagnóstico planteado. Se cambió el esquema
terapéutico a vancomicina, la cual fue ajustada a la función renal del enfermo. A los
dos días de suspender la penicilina se observó una franca regresión de la hematuria,
desapareció la fiebre y la función renal tuvo una progresiva mejoría hasta su completa
recuperación.

DISCUSIÓN

La nefritis intersticial, la cistitis hemorrágica e incluso la insuficiencia renal aguda,

pueden presentarse infrecuentemente como complicaciones del uso de penicilina y de
sus derivados como carbenicilina, piperacilina, meticilina y ticarcilina. En el caso de
nuestro paciente, la sintomatología y las alteraciones urinarias tenían una clara
relación temporal con la administración de penicilina. Los síntomas comenzaron a las 4
semanas de uso del fármaco y persistieron hasta 2 días después del momento en que
se suspendió. No es posible atribuir estas alteraciones al uso de aminoglucósidos,
agentes conocidamente nefrotóxicos, ya que la evolución no cambió al suspenderlos.

En general, los casos clínicos descritos de alteraciones renales por penicilinas se han
caracterizado por la presencia de fiebre, rash, eosinofilia marcada, alteraciones del
sedimento urinario (hematuria, proteinuria leucocituria -especialmente con
eosinofiluria-) y azotemia 1-4.

En nuestro paciente, el cuadro clínico fue enteramente concordante con una cistitis
hemorrágica causada por penicilina, lo cual fue confirmado por citoscopia. No se
efectuó biopsia vesical por el riesgo de aumentar el sangramiento. Simultáneamente
existió un deterioro de la función renal y proteinuria, que también mejoraron con la
suspensión de este agente -lactámico. La patogenia exacta de la nefritis intersticial y
de la cistitis hemorrágica secundaria al uso de penicilinas se mantiene bastante oscura,
pero en los casos que han sido reportados se debate si el mecanismo sería causado por
hipersensibilidad, o bien por acción directa de las penicilinas o de sus metabolitos1-4. Es
importante destacar, que la evidencia que apoya el rol causal de penicilina en los casos
de cistitis hemorrágica citados en la literatura médica, no es concluyente. Los síntomas
sugerentes de reacción alérgica como fiebre, rash y eosinofilia2 se desarrollaron sólo
parcialmente en nuestro paciente, ya que la eosinofilia fue más bien leve y no
existió rash cutáneo. En los casos reportados en la literatura médica la presencia de
estos síntomas ha sido variable. Chudwin et al.6 describe un caso similar con la
presencia de rash, pero con falta de eosinofilia importante, fiebre, eosinofiluria y con
una complementemia normal. En otros reportes como el de Cook et al. 2 se ha
demostrado con técnicas de inmunofluorescencia la presencia de inmunoglobulinas G y
M y complemento en tejido renal y vesical. Además se ha determinado la presencia un
antígeno derivado de meticilina, llamado dimetoxifenilpeniciloil (DPO) en estos mismos
tejidos2,3. Se ha planteado que las penicilinas se unirían directamente a ciertas
proteínas presentes en el intersticio renal. Se producirían enlaces covalentes con los
terminales de lisina, que se tiñen intensamente y de forma lineal con la
inmunofluorescencia3. En los casos en que se ha podido contar con biopsias renales, se
ha descrito indemnidad de los glomérulos y de los vasos de las mismas zonas con un
intersticio francamente alterado. En las lesiones del intersticio se encuentra
característicamente edema intersticial, infiltración predominantemente mononuclear y
de eosinófilos, y en algunos casos rastros de necrosis3,4. El mecanismo por el cual la
nefritis intersticial alteraría la función renal sería por un aumento de la presión
intersticial que se opondría a la presión de filtración 3. Alteraciones hemodinámicas
adicionales o de daño a los glomérulos, como ya se ha señalado, no se han podido
demostrar suficientemente. La presencia de hematuria se puede atribuir al daño
tubular mismo y a la irritación tóxica directa de la mucosa vesical ya comentada. No se
sabe con certeza si la reacción adversa es dosis dependiente o no, pero se postula
fuertemente que la reacción de hipersensibilidad se produciría independientemente de
la dosis. Esto fue descrito por Martin y Alpert1 al observar que una disminución en las
dosis del antibacteriano, en este caso ticarcilina, no prevenía la recurrencia de
hematuria y cistitis en sus pacientes. Godin et al. describen que la cistitis hemorrágica
precedió el cuadro de nefritis intersticial y agranulocitosis por 8 días 7. Moller8 sugiere el
monitoreo urinario diario durante el tratamiento con pencilinas especialmente en niños,
ya que éstos frecuentemente no relatan de forma espontánea la presencia de
hematuria.

Nos parece importante destacar que las complicaciones renales parecen ser más
frecuentemente producidas por penicilinas del tipo de meticilina y otras semisintéticas
que por el resto de los antibióticos de esta familia, incluyendo a penicilina G. No
obstante, el caso clínico aquí presentado nos deja de manifiesto que la cistitis
hemorrágica y la nefritis intersticial se pueden ver como efecto de penicilina G.

En los casos en que sea requerido un tratamiento antimicrobiano más prolongado se

sugiere cambiar el esquema por vancomicina, fármaco eficaz contra los
microorganismos comúnmente involucrados, pudiendo su dosis ser corregida
apropiadamente según la función renal del paciente. No se han descrito reacciones de
hipersensibilidad cruzada al usar vancomicina en estos casos. En general, la respuesta
al cambio ha sido muy favorable, logrando revertir las alteraciones renales y la
hematuria en forma bastante rápida. Sí se han descrito reacciones de hipersensibilidad
cruzada entre distintos tipos de penicilinas1. Es importante destacar que las
alteraciones antes descritas regresaron en nuestro paciente completamente, asimismo
la función renal se corrigió hasta los niveles anteriores al inicio del tratamiento.
Resultados similares se han reportado en la literatura1,3.

Por lo tanto, aunque este tipo de efecto secundario sea bastante infrecuente, es muy
útil para el equipo médico conocerlo, ya que al suspender la penicilina y modificar
eventualmente el esquema terapéutico, se logra una regresión total de las alteraciones
en la gran mayoría de los casos2,5.

En suma, en este caso nos permitió revisar la literatura médica respecto al manejo y
orientación clínica de la cistitis hemorrágica y nefritis intersticial, dos reacciones
adversas de muy baja frecuencia a penicilinas y que excepcionalmente coexistieron en
este paciente.

Además, nos parece de gran importancia recordar acerca de la notificación de las

reacciones adversas a fármacos, al Centro Nacional de Información de Medicamentos y
Farmacovigilancia del Instituto de Salud Pública.

RESUMEN

En un paciente de 50 años que estaba en tratamiento con penicilina y gentamicina por

una endocarditis bacteriana, se observó hematuria y deterioro de la función renal. Los
síntomas se resolvieron después de que estos antimicrobianos fueron cambiados por
vancomicina. Se diagnosticó una cistitis hemorrágica a través de cistoscopia y se
planteó la existencia de una posible nefritis intersticial.

Se piensa que estas anormalidades son inducidas por penicilina. Los mecanismos
involucrados serían reacciones de hipersensibilidad y/o toxicidad directa. Si bien la
nefritis intersticial es una complicación que se observa ocasionalmente, la combinación
de ésta con cistitis hemorrágica es de muy baja frecuencia. La aparición de hematuria
en el curso de un tratamiento con penicilina, debe hacer plantear la posibilidad de este
tipo de complicaciones.

BIBLIOGRAFÍA

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2. [ Links ]
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carbenicillin and other semisynthetic penicillins. Amer J Dis Child 1979; 133: 98-
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acute interstitial nephritis during methicillin therapy. J Antimicrob Chemother 1980; 6:
296-7. [ Links ]
8.- MOLLER N. Carbenicillin - induced haemorrhagic cystitis. Lancet 1978; 2:
946. [ Links ]

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Pontificia Universidad Católica de Chile:

1
Departamento de Medicina Interna.
2 Estudiantes de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile.
3 Servicio de Medicina, Hospital de Coyhaique.
4
Departamento de Urología.

Correspondencia a:
Carlos Pérez Cortés
E-mail: cape@med.puc.cl