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Autorreactividad y autoinmunidad
D. Díaz Martín*,a, H. Barcenilla Rodríguezb, M. Úbeda Canteraa,c y L. Muñoz Zamarrónc
a
Laboratorio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología. Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España.
b
Department of Clinical and Experimental Medicine. Linköping University. Linköping. Suiza. cCentro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas
y Digestivas (CIBERehd). Instituto de Salud Carlos III. Madrid. España.
Keywords: Abstract
- Self-reactivity Self-reactivity and autoimmunity
- Self-antigens Definition of Autoimmunity and autoimmune diseases. Autoimmunity is an immune response against one
or several self-antigens. Autoimmune diseases are the result of damage or loss of physiological function
- Tolerance in organs and tissues due to an autoimmune response. This specific recognition is mediated by cells of
- T-regulatory cells (Tregs) the adaptive immune system, i.e., T and B lymphocytes, while in the mechanisms of damage also partici-
pate cells and molecules of the innate immune system.
Features of the autoimmune diseases. Autoimmune diseases are chronic and often progressive. The per-
sistence of the antigen, antigen-specific memory T and B cells and the powerful inflammatory mecha-
nisms of amplification are pathogenetic mechanisms that perpetuate the disease.
Immune tolerance. The mechanisms of tolerance are essential for the control of the autoreactivity, main-
ly in the periphery by T lymphocytes. These mechanisms are typically divided into central tolerance, pe-
ripheral tolerance and tolerance mediated by regulatory T cells (Tregs).
Etiology of the autoimmune diseases. The etiology of the autoimmune diseases is not evident, although it
seems clear that it is multifactorial. The genetic propensity is an important factor and certain sets of al-
leles of genes can predispose to the disease. In addition, environmental factors as the infection and the
tissue injury seem fundamental in its development.
*Correspondencia
Correo electrónico: david.diaz@uah.es
respuesta al antígeno. Sin embargo, los receptores para el conocer antígenos propios con alta afinidad. Si esto sucede,
antígeno de las células de B sufren hipermutación somática, los linfocitos T inmaduros que reconocen estos antígenos
así como procesos de recombinación que se traducen en con alta avidez son eliminados o dirigidos hacia la línea de
oportunidades adicionales para tener reactividad cruzada con linfocitos T reguladores (fig. 1).
antígenos propios. Hay, por lo tanto, varios mecanismos para Este proceso se conoce como selección negativa5. Las cé-
mantener la tolerancia como veremos a continuación. lulas T en el timo que se unen al complejo formado por el
complejo principal de histocompatibilidad (MHC) más el
péptido propio con muy alta afinidad y que tienen, por tanto,
Mecanismos de tolerancia un claro potencial para el reconocimiento propio en otras
partes del cuerpo con la consecuente inducción de autoin-
Las respuestas autoinmunes son muy similares a las respues- munidad, se eliminan. Este proceso de educación tímica es
tas inmunitarias frente a antígenos extraños. Ambas están parcialmente exitoso, pues pueden detectarse células T auto-
dirigidas por el antígeno, implican las mismas células del sis- rreactivas en personas sanas5. La razón más importante (aun-
tema inmune adaptativo (células T y B) y producen daño ti- que infrecuente) para el fracaso de la tolerancia tímica es que
sular por los mismos mecanismos efectores. En todos los muchos péptidos propios no se expresan en suficiente nivel
individuos se generan a nivel central linfocitos T y B auto- en el timo como para inducir la selección negativa. Concre-
rreactivos que salen a la periferia; sin embargo, solo unos tamente, el timo tiene un mecanismo especial para expresar
pocos desarrollan una enfermedad autoinmune. Esto implica muchos antígenos proteínicos que suelen estar presentes en
que existen mecanismos de regulación que mantienen la to- ciertos tejidos periféricos, de forma que pueden detectarse
lerancia a lo propio. La aparición de una enfermedad autoin- los linfocitos T inmaduros específicos frente a estos antíge-
mune implica el fracaso de estos mecanismos normales de nos a partir del repertorio de linfocitos T en desarrollo. Es-
regulación. Estos mecanismos se dividen habitualmente en tos antígenos de tejidos periféricos se expresan en células
tolerancia central, tolerancia periférica y tolerancia mediada epiteliales medulares tímicas bajo el control de la proteína
por células T reguladoras (Treg). regulador autoinmunitario (AIRE —autoimmune regula-
La tolerancia a nivel central consiste esencialmente en la tor—). Las mutaciones del gen AIRE son la causa de una
eliminación de precursores de las células T y B fuertemente enfermedad autoinmune multisistémica llamada síndrome
autorreactivos en los órganos linfoides primarios (timo y mé- poliendocrino autoinmunitario de tipo 1 (APS-1 —autoim-
dula ósea, respectivamente). La tolerancia periférica son to- mune polyendocrine syndrome type 1—)6.
dos los procesos de inducción de tolerancia que tienen lugar
fuera de los órganos linfoides primarios y afectan a linfocitos Tolerancia periférica
T y B maduros. Por último, las Treg se originan a nivel cen- Existen varios mecanismos por los cuales se mantiene la to-
tral, pero actúan en periferia reconociendo antígenos pro- lerancia periférica. Estos mecanismos pueden ser responsa-
pios y regulando negativamente. Existen muchos más puntos bles de la tolerancia del linfocito T a antígenos propios espe-
de control en la tolerancia periférica que en la central. Del cíficos de tejidos, especialmente a aquellos que no abundan
mismo modo, existen más puntos en el control de la toleran- en el timo. Actualmente, no sabemos si son específicos del
cia de los linfocitos T que en los linfocitos B como detallare- antígeno y si actúan individual o cooperativamente para evi-
mos a continuación. tar la autoinmunidad.
Fig. 1. Tolerancia central y periférica de los linfocitos T. Durante el desarrollo en el timo, los linfocitos T inmaduros (timocitos) con una elevada afinidad por complejos
MHC/péptido-propio son eliminados por apoptosis (rojo). Los timocitos con una baja afinidad por los complejos MHC/péptido-propio son seleccionados positivamen-
te y se convierten en linfocitos T maduros convencionales (azul). Algunos linfocitos autorreactivos con una afinidad intermedia por estos complejos se diferencian
hacia el linaje de células T reguladoras (Treg) (en color naranja).
En periferia, los linfocitos T autorreactivos pueden ser inactivados (anergia en azul) o eliminados (apoptosis en rojo) tras el encuentro con antígenos propios. También
pueden ser suprimidos por las Treg. Además, estos linfocitos T autorreactivos son excluidos de determinados tejidos como el ojo, el sistema nervioso central (SNC) y
las gónadas (tejidos con privilegio inmunológico).
Separación física entre células T autorreactivas y antíge- rán desactivados cuando reconozcan su antígeno presentado
nos propios. Los autoantígenos y los linfocitos T también se por APC que no les aportan las señales coestimuladoras. Este
mantienen separados por las vías restringidas de circulación hecho explica el fuerte vínculo existente entre la infección y
que limitan a los linfocitos novatos, a los tejidos linfoides la aparición de una enfermedad autoinmune.
secundarios y a la sangre. Puesto que los antígenos, incluyen- Para evitar que grandes cantidades de antígenos propios
do los propios, drenan a los ganglios linfáticos locales y las sean accesibles a las APC, el debrís (restos celulares) en los
células presentadoras de antígeno (APC) en condiciones nor- tejidos debe ser retirado y destruido rápidamente. Esto se
males no expresan moléculas coestimuladoras, no existe acti- logra mediante la muerte celular por apoptosis que evita la
vación en ausencia de inflamación. Para que esto suceda, es liberación del contenido celular al medio externo, o la auto-
necesario que la APC presente moléculas coestimuladoras que fagia que recicla componentes celulares. Como vimos en la
actúen como segunda señal de activación del linfocito T7. actualización sobre respuesta inmune innata, existe una gran
El que la APC que presenta un antígeno exprese o no las variedad de mecanismos de búsqueda y eliminación de restos
moléculas coestimuladoras CD80 y CD86 depende de diver- celulares, entre los que se encuentran el sistema del comple-
sos factores. En primer lugar, la APC solo presenta señales mento, ciertas proteínas de fase aguda (por ejemplo, la pro-
coestimuladoras cuando sus receptores para patrones mole- teína C reactiva) y los receptores scavenger de los fagocitos.
culares asociados a patógenos (PRR) han sido estimulados Defectos del complemento o de los fagocitos están asociados
por la presencia de sus ligandos específicos (ver actualización con el desarrollo de autoinmunidad contra las moléculas in-
sobre la respuesta inmune innata en esta unidad temática). tracelulares.
Este sistema permite responder ante los antígenos de pató-
genos y tolerar los antígenos propios. Sin embargo, la APC Anergia, apoptosis y autofagia. Existen mecanismos ac-
que presenta antígenos de un patógeno y aporta señales tivos de tolerancia periférica que también operan después
coestimuladoras no puede evitar presentar simultáneamente del reconocimiento del antígeno. Estos implican la elimi-
antígenos propios que ha fagocitado en el lugar de infección. nación de la célula autorreactiva por apoptosis o la induc-
Por tanto, la APC puede coestimular a linfocitos autorreac- ción de un estado de no respuesta funcional o anergia (fig. 1).
tivos que de no ser controlados podrían iniciar una reacción Las células Th novatas necesitan dos señales para activarse
autoinmune. Sin embargo, estos linfocitos autorreactivos se- e iniciar una respuesta inmune: una señal específica de an-
tígeno a través del TCR y, en segundo lugar, una señal de lan su biomasa citoplasmática, el número y distribución de
coestimulación no específica, generalmente a través de la los orgánulos, elimina agregados proteicos perjudiciales, pa-
unión de CD28 (en la célula de T) a un miembro de la fa- tógenos y procesa proteínas extrañas o propias para ser pre-
milia B7 (CD80 o CD86) en la APC. Si la célula T recibe sentadas. En los seres humanos, la autofagia está implicada
ambas señales se activa, prolifera y produce citoquinas. Si en muchos estados de salud y enfermedad, incluyendo el
no hay señalización a través de las moléculas coestimula- cáncer, la neurodegeneración, la edad, la inmunidad y el
doras, entonces la estimulación a través del TCR solo con- mantenimiento de la homeostasis. Por ejemplo, ante la falta
duce a una larga anergia o a la muerte de la célula de T por de apoptosis, la autofagia es inducida para prevenir la infla-
apoptosis8. mación provocada por necrosis en un microambiente tumo-
Debido a su importancia, la expresión de estas moléculas ral con moléculas de estrés. Además, se han encontrado alte-
coestimuladoras está muy controlada. La expresión restringi- raciones en la autofagia de los linfocitos T en muchas
da de las moléculas coestimuladoras significa que, incluso si enfermedades autoinmunes como, por ejemplo, el lupus eri-
una célula T reconoce un complejo péptido/MHC específico tematoso sistémico (LES) y la artritis reumatoide10,11.
de un tejido (por ejemplo, un antígeno derivado de una célu-
la de un islote pancreático), entonces es probable que esa Regulación de la supresión. La supresión de las respuestas
célula sufra anergia en lugar de activación, pues en ese tejido inmunes no deseadas es tan importante que hay mecanismos
sano la APC no expresará moléculas de coestimulación. La adicionales de tolerancia periférica para ello, entre los que se
expresión de estas moléculas puede ser inducida en otras cé- incluye la supresión activa de las células T autorreactivas por
lulas por una variedad de estímulos, generalmente en asocia- Treg. Existen Treg inducidas, que son antígeno-específicas y
ción con inflamación o daño celular. que reconocen el mismo antígeno que las células T efectoras,
Además, el patrón de estimulación a través del TCR tam- así como Treg naturales, que son antígeno-inespecíficas. Las
bién puede ser importante en la determinación de si una cé- Treg las estudiaremos en profundidad más adelante.
lula se activa o se vuelve anérgica. La estimulación continua Las células T activadas también pueden expresar molécu-
de baja intensidad de un pequeño número de receptores de las de superficie celular estructuralmente similares a las mo-
antígeno de la célula T (como podría ocurrir con un antíge- léculas coestimuladoras, pero que ejercen un efecto negativo
no propio) tiende a producir anergia; sin embargo, la estimu- en la activación de células T. En particular, CTLA-4 (Cyto-
lación fuerte y que aumenta rápidamente (como en la infec- toxic T-Lymphocyte Antigen 4) tiene una estructura similar a
ción) favorece la activación. CD28 y se une a los mismos ligandos, aunque con mayor
Los linfocitos T maduros que reconocen antígenos pro- afinidad, para prevenir o limitar la activación. La unión de
pios con alta afinidad y que son estimulados repetidamente CTLA-4 a CD80 o CD86 induce anergia o la muerte por
pueden morir por apoptosis. La apoptosis es un modo de apoptosis, como una contraparte negativa a la coestimula-
muerte activo y fisiológico en el que una célula diseña y eje- ción que puede ser importante en el «apagado» de las res-
cuta el programa de su propia muerte. Existen dos tipos ge- puestas inmunes. Esta característica se ha aprovechado para
nerales de vías de señalización que permiten el inicio de la el desarrollo de una terapia basada en inducir una «autoin-
activación de caspasas iniciadoras de la muerte por apoptosis. munidad» beneficiosa en pacientes con melanoma mediante
La primera de ellas depende de la participación de la mito- el uso de anticuerpos monoclonales que bloquean la señal
condria y la segunda implica a los receptores de muerte reguladora de CTLA4. La eliminación de esta inhibición en
como son el receptor 1 del TNF (TNFR-1) y Fas (CD95). estos pacientes, que podría estar evitando el rechazo del tu-
Los linfocitos T que reconocen antígenos propios sin coesti- mor, permite a los linfocitos Tc destruir las células de mela-
mulación pueden activar la expresión de proteínas proapop- noma maligno12.
tóticas como Bim, lo que puede dar lugar al inicio de la apop-
tosis por la vía mitocondrial (o intrínseca). La activación de Tolerancia periférica en los linfocitos Tc. La mayor parte
esta vía se produce cuando la cantidad de proteínas proapop- del conocimiento que existe actualmente sobre la tolerancia
tóticas (por ejemplo, Bim o Bax) es mayor que la de antia- periférica se centra en los linfocitos Th. Es probable que, si
poptóticas (por ejemplo, Bcl-2). Por otro lado, la activación los linfocitos Tc reconocen péptidos asociados a MHC de
prolongada de linfocitos T da lugar a la coexpresión de re- clase I sin coestimulación ni colaboración del linfocito Th,
ceptores de muerte y de sus ligandos cuya unión a los recep- los linfocitos CD8+ se vuelvan anérgicos. También, los re-
tores de muerte desencadena la muerte por la vía extrínseca ceptores inhibidores como PD-1 suprimen la activación de
de apoptosis. En los linfocitos Th, el receptor de muerte más los linfocitos Tc y pueden participar en la finalización de sus
importante es Fas (CD95) y su ligando es el ligando de Fas respuestas, en un fenómeno denominado agotamiento. Por
(FasL). Cuando los linfocitos T se activan de forma repetida, último, los linfocitos Tc que se exponen a elevadas concen-
FasL se expresa en la superficie celular y se une al Fas de la traciones de antígenos propios también pueden sufrir una
superficie situado en los mismos linfocitos T o adyacentes, lo muerte celular por apoptosis.
que da como resultado la denominada muerte celular indu- Hay evidencias en ratones de una subpoblación de célu-
cida por activación (AICD —activation-induced cell death—)9. las T reguladoras CD8+ específicas (conocidas como CD8+Ti)
Este proceso es necesario para evitar respuestas inmunitarias que contribuyen a la tolerancia periférica y tienen caracterís-
excesivas y para eliminar las células T autorreactivas. ticas particulares (activación de genes de interferón y apop-
La autofagia es un proceso celular homeostático conser- tosis) que sugieren un fenotipo protector13. Sin embargo,
vado durante la evolución a través del cual las células contro- tiene que definirse su función en seres humanos.
la modulación de CD y la disrupción
metabólica26. Las Treg pueden pro-
ducir diversas proteínas con función
inmunomoduladora como las cito-
quinas IL-10, TGFE e IL-3527 o
granzimas y perforina capaces de
causar la citolisis de las células efec-
toras28. La expresión de CTLA-4 en
las células Treg puede suprimir la
expresión de moléculas coestimula-
doras en CD29. Las células Treg ex-
presan además las ectoenzimas
CD39 y CD73. Estas enzimas facili-
tan la conversión del ATP extracelu-
lar en adenosina, lo que inhibe la
función de las células efectoras a tra-
vés de receptores de adenosina30. Por
último, el consumo de IL-2 por par-
te de las células Treg puede inducir
apoptosis mediada por deprivación
de citoquinas. El consumo de IL-2
Fig. 2. Etiología de las enfermedades autoinmunes. Arquitectura de enfermedades autoinmunes monogénicas
parece tener un papel esencial en el frente al modelo de enfermedades autoinmunes debidas a una combinación de rasgos poligénicos complejos
control de las respuestas de células que actúan junto con los factores ambientales para provocar la enfermedad. A. En el modelo mendeliano
Tc, pero es prescindible en el control simple, la relación entre la variante genética causal (genotipo) y el estado de enfermedad es determinista.
B. En el modelo de rasgos complejos, la enfermedad clínicamente reconocida es el resultado de interaccio-
de células Th. Aunque las células
nes entre los múltiples genotipos y el ambiente. Los genotipos individuales pueden afectar a uno o más
Treg pueden usar múltiples meca- componentes del sistema inmune innato o adaptativo; juntos conducen a una respuesta inmune alterada
nismos de supresión y ninguno de contra antígenos propios en el contexto proporcionado por los factores ambientales y el azar.
ellos cubre por completo el espectro
de la función supresora, la señaliza-
ción a través del TCR e IL-2 son indispensables para la acti- Etiología de las enfermedades
vidad supresora31.
autoinmunes
Inmunoterapia mediante Treg. Existen evidencias de que
Los mecanismos por los que los linfocitos autorreactivos
alteraciones en el número o una pérdida de función de célu-
escapan a la tolerancia y son activados, así como el desarro-
las Treg causa o perpetúa la autoinmunidad, y su manipula-
llo y la aparición de la enfermedad autoinmune no están
ción ha demostrado ejercer potentes efectos inmunosupreso-
esclarecidos34. Sin embargo, el desarrollo de una enferme-
res en modelos preclínicos de diversas patologías. Numerosas
dad autoinmune es multifactorial (fig. 2). La propensión
estrategias para modificar estas células con un objetivo tera-
genética es un factor importante y determinados conjuntos
péutico están siendo desarrolladas.
de alelos de genes pueden predisponer a la enfermedad. Los
El requerimiento único de las células Treg de IL-2 exóge-
factores ambientales como la infección y la lesión tisular
na, la expresión constitutiva de CD25 y la asociación de una
parecen fundamentales en su desarrollo, pues se han encon-
pobre respuesta a IL-2 con autoinmunidad hacen de la seña-
trado asociaciones claras entre infecciones por determina-
lización a través de IL-2 una diana ideal para la manipulación
dos patógenos y la aparición de una enfermedad autoin-
terapéutica. Mientras que altas concentraciones de IL-2 in
mune. Los mecanismos subyacentes a este proceso los deta-
vivo potencian a las células T efectoras, bajas concentraciones
llaremos más adelante. El estado y la historia reproductiva
parecen estimular específicamente la supervivencia y el creci-
de la mujer también se han postulado como factores am-
miento de las células Treg. En un ensayo con bajas concentra-
bientales que promueven o bloquean el desarrollo de deter-
ciones de IL-2 en diabetes tipo 1 se halló un aumento de Treg
minadas enfermedades autoinmunes. Otros factores am-
y una supresión de la respuesta de células T efectoras contra
bientales como el tabaco, el alcohol, la contaminación, los
antígenos de células beta pancreáticas32. Esta estrategia se ha
tóxicos, etc. también se han relacionado, aunque más indi-
probado con éxito en el LES33 y está siendo utilizada en otras
rectamente, con la aparición de enfermedades autoinmunes.
enfermedades de origen autoinmune.
Otros factores de riesgo, como los cambios en el microbio-
Otra estrategia prometedora es la transferencia de células
ma del huésped y las alteraciones epigenéticas en las células
Treg. En dos ensayos en diabetes tipo 1 las células Treg fue-
de sistema inmune pueden desempeñar funciones importan-
ron expandidas policlonalmente in vitro y transferidas de
tes en la patogenia, pero los estudios sobre estos temas están
nuevo a los pacientes sin efectos adversos22. El tratamiento
en sus comienzos.
mejoró la supervivencia de células beta pancreáticas y se ha
observado que las células Treg permanecen presentes al me-
nos un año sin pérdida de su fenotipo regulador.
dades autoinmunes38 (fig. 2). En la mayoría de las ocasiones, mecanismos por los que esto sucede no están bien compren-
el microorganismo infeccioso no está presente en las lesiones didos actualmente41.
y no es siquiera detectable en el sujeto cuando surge la enfer-
medad autoinmune. Por tanto, las lesiones de la autoinmuni-
dad no se deben al propio microorganismo infeccioso, sino a Otros factores implicados en enfermedades
las respuestas inmunitarias que se inducen contra él o que autoinmunes
están reguladas inadecuadamente.
La infección de un órgano provoca la expresión de mo- El sexo es un factor importante en el desarrollo de enferme-
léculas coestimuladoras en las APC y la inducción de patro- dades autoinmunes. La mayoría de los enfermos con autoin-
nes de ataque al patógeno, así como la presentación de antí- munidad son mujeres (80%) y actualmente se desconoce la
genos propios en un contexto inflamatorio. Esto puede base inmunológica de este hecho42 (fig. 2). Las influencias
conducir al desarrollo de autoinmunidad como vimos ante- hormonales desempeñan cierto papel en algunas enfermeda-
riormente. Se han hecho muchos intentos en algunas enfer- des autoinmunes y parecen la causa más obvia. La alta inci-
medades autoinmunes, especialmente la artritis reumatoide y dencia de enfermedades autoinmunes durante los años re-
la esclerosis múltiple, para identificar las infecciones desen- productivos y la presencia de brotes frecuentes durante el
cadenantes, pero hasta ahora sin éxito. embarazo al igual que, por ejemplo, el aumento de los niveles
La similitud estructural entre proteínas propias y de mi- plasmáticos de estrógenos en pacientes con LES, así lo apun-
croorganismos también puede desencadenar una respuesta tan. Además, ratones tratados con estradiol tienden a desa-
autoinmune39. Esta reactividad cruzada puede causar expan- rrollar LES. Sin embargo, los estudios que comparan los
sión de determinadas poblaciones de células T respondedo- perfiles de hormonas sexuales entre los pacientes con enfer-
ras. Estas células T pueden reconocer entonces péptidos medad autoinmune y los controles demuestran una ausencia
propios si las condiciones locales permiten la migración de de correlación.
estas células autorreactivas y la presentación de este péptido Se ha postulado también que la patogénesis de las enfer-
en moléculas MHC de clase II. Este proceso se conoce como medades autoinmunes y el predominio en el sexo femenino
mimetismo molecular. El mimetismo molecular se produce pueden ser secundarias a la presencia en las mujeres afecta-
cuando los patógenos imitan moléculas del huésped para be- das de células fetales masculinas alogénicas décadas después
neficiarse de la tolerancia a antígenos propios y eludir de este del embarazo (microquimerismo fetal). Una hipótesis es que
modo la respuesta inmune. Así, el sistema inmune tiene que podría responderse contra antígenos de estas células, que no
«decidir» si responde eficazmente contra el patógeno, con la deja de ser alogénico, y esto colateralmente podría provocar
posibilidad de desarrollar colateralmente una enfermedad una respuesta contra antígenos propios. Sin embargo, otros
autoinmune, o si no lo agrede con virulencia con la posible estudios han demostrado también que el microquimerismo
victoria del patógeno. Existen ejemplos clínicos en los que el fetal y maternal adquirido naturalmente son comunes en in-
mimetismo molecular puede inducir respuestas inmunes que dividuos sanos.
provocan autoinmunidad. En algunos casos la asociación Además, existen muchos genes implicados en la toleran-
causal es muy clara. Por ejemplo, en la fiebre reumática la cia a lo propio que se encuentran en el cromosoma X como,
reacción cruzada entre antígenos de la proteína M del es- por ejemplo, FoxP3. Las mujeres con síndrome de Turner
treptococo grupo A, y la miosina del huésped desencadena presentan características autoinmunes y las mujeres con en-
procesos inflamatorios en tejidos musculares (miocardio). fermedades autoinmunes presentan una frecuencia significa-
Las espondiloartropatías se producen tras infecciones por tivamente mayor de células de sangre periférica con un solo
Yersinia, Klebsiella o Shigella, si bien la relación causal no está cromosoma X (monosomía X) en comparación con las muje-
tan clara. res sanas.
Por otro lado, la infección también puede ejercer una El uso de determinados medicamentos puede desencade-
influencia totalmente diferente en el desarrollo de las enfer- nar la aparición de una enfermedad autoinmune en una baja
medades autoinmunes. Las enfermedades autoinmunes tien- proporción de los individuos tratados. Los mecanismos au-
den a ser menos frecuentes en las partes del mundo con una toinmunes que subyacen a la autoinmunidad inducida por
alta carga de enfermedades parasitarias y otras infecciones40. medicamentos pueden involucrar mecanismos similares al
Curiosamente, en algunos modelos animales de autoinmuni- mimetismo molecular, o depender de la capacidad del medi-
dad (por ejemplo, en ratones NOD) el desarrollo de la enfer- camento para unirse directamente a la hendidura de unión al
medad puede ser drásticamente inhibido manteniendo los péptido de las moléculas de MHC y, por lo tanto, inducir
animales en un entorno con una alta prevalencia de infec- directamente respuestas de células T anormales. Los medica-
ción. El mantenimiento de los mismos animales en condicio- mentos también pueden tener efectos inesperados como
nes libres de gérmenes promueve el desarrollo de la autoin- adyuvante intrínseco o efectos inmunomoduladores que per-
munidad. Los mecanismos subyacentes a esta protección turben los mecanismos normales de tolerancia, por ejemplo,
inespecífica de la autoinmunidad por infección (y posible- la autoinmunidad contra la tiroides puede aparecer tras el
mente otros factores ambientales) no están aún esclarecidos. tratamiento de interferón-D.
Por último, el microbioma intestinal y cutáneo puede in- Por último, las alteraciones en los tejidos causadas por la
fluir en el desarrollo de las enfermedades autoinmunes. Los inflamación, la lesión isquémica o el traumatismo pueden
microbios comensales ejercen efectos significativos sobre la provocar la exposición de antígenos propios que normal-
maduración y activación del sistema inmunitario, si bien los mente están ocultos al sistema inmunitario (tejidos privile-
giados). Como vimos anteriormente, estos antígenos secues- 12. Caspi RR. Immunotherapy of autoimmunity and cancer: the penalty for
success. Nat Rev Immunol. 2008;8(12):970-6.
trados pueden no haber inducido tolerancia frente a lo
propio. Por tanto, si se liberan estos antígenos propios que
✔•
13. Singh RP, Waldron RT, Hahn BH. Genes, tolerance and systemic
autoimmunity. Autoimmun Rev. 2012;11(9):664-9.
antes estaban ocultos, y lo hacen en un contexto de señales ✔
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tion. Curr Opin Organ Transplant. 2015;20(4):369-75.
de daño, pueden interactuar con linfocitos maduros auto- 15. Blair PA, Noreña LY, Flores-Borja F, Rawlings DJ, Isenberg DA, Ehrens-
tein MR, et al. CD19(+) CD24(hi)CD38(hi) B cells exhibit regulatory
rreactivos e inducir respuestas inmunitarias específicas. capacity in healthy individuals but are functionally impaired in systemic
Ejemplos de antígenos secuestrados en zonas anatómicas son lupus erythematosus patients. Immunity. 2010;32:129.
16. Flores-Borja F, Bosma A, Ng D, et al. CD19+CD24hiCD38hi B cells
las proteínas intraoculares y el esperma. Se cree que la uveítis maintain regulatory T cells while limiting TH1 and TH17 differentia-
y la orquitis postraumáticas se deben a respuestas autoinmu- tion. Sci Transl Med. 2013;5:173ra23.
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20. • Baecher-Allan C, Viglietta V, Hafler DA. Human CD4+CD25+
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22. Bluestone JA, Buckner JH, Fitch M, Gitelman SE, Gupta S, Hellerstein
MK, et al. Type 1 diabetes immunotherapy using polyclonal regulatory T
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que para esta investigación no se han realizado experimentos 23. Fontenot JD, Gavin MA, Rudensky AY. Foxp3 programs the development
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en seres humanos ni en animales. 4(4):330-6.
24. Zhou L, Lopes JE, Chong MM, Ivanov II, Min R, Victora GD, et al.
TGF-beta-induced Foxp3 inhibits T(H)17 cell differentiation by antago-
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en nizing RORgammat function. Nature. 2008;453(7192):236-40.
este artículo no aparecen datos de pacientes. 25. Wang J, Ioan-Facsinay A, van der Voort EI, Huizinga TW, Toes RE.
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