a

Manual CTO
de Medicina y Cirugía

9. ª edición

• Inmunología
• Genética
 NOTA

La medicina es una ciencia sometida a un cambio constante. A medida que la investigación y la experiencia
1
clínica amplían nuestros conocimientos, son necesarios cambios en los tratamientos y la farmacoterapia. 1

Los editores de esta obra han contrastado sus resultados con fuentes consideradas de confianza,
en un esfuerzo por proporcionar información completa y general, de acuerdo con los criterios aceptados 1
en el momento de la publicación. Sin embargo, debido a la posibilidad de que existan errores humanos
o se produzcan cambios en las ciencias médicas, ni los editores ni cualquier otra fuente implicada
en la preparación o la publicación de esta obra garantizan que la información contenida en la misma sea
exacta y completa en todos los aspectos, ni son responsables de los errores u omisiones ni de los resultados
derivados del empleo de dicha información. Por ello, se recomienda a los lectores que contrasten dicha
información con otras fuentes. Por ejemplo, y en particular, se aconseja revisar el prospecto informativo
que acompaña a cada medicamento que deseen administrar, para asegurarse de que la información
contenida en este libro es correcta y de que no se han producido modificaciones en la dosis recomendada
o en las contraindicaciones para la administración. Esta recomendación resulta de particular importancia
en relación con fármacos nuevos o de uso poco frecuente. Los lectores también deben consultar
a su propio laboratorio para conocer los valores normales.

---------

No está permitida la reproducción total o parcial de este libro, su tratamiento informático, la transmisión
de ningún otro formato o por cualquier medio, ya sea electrónico, mecánico, por fotocopia, por registro
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ISBN Inmunología: 978-84-16153-11-4

ISBN Genética: 978-84-16153-55-8
ISBN Obra completa: 978-84-16153-00-8
Depósito legal: M-14652-2014
 Manual CTO
de Medicina y Cirugía

9.ª edición

Inmunología

Autora
Sara Calleja Antolín

Grupo (TO
•• Editorial
 Q)
·- (.)

-e
e
03. Células del sistema inmunitario............ .. ..
�-
9
3.1. Linfocitos T . .. - · - _ ............ - · ·-- ... .. -·- -·- ·-·

,_
9
o 3.2. Linfocitos B.... ...... - ·-···- ·· _ . 12

o 3.3. Linfocitos granulares grandes. Células NK 12

e:: 3.4. Células presentadoras de antígeno .... ... .. -·· - · · · 13

e::
04. Complejo principal
de histocompatibilidad... .. ................. .. 14
4.1. Introducción.... .. -.... . · · -- · ···-·· 14
4.2. Moléculas HLA de clase I y de clase 11 ..... 14
4.3. Genética del sistema HLA y nomenclatura _ 15
4.4. HLA y enfermedad··- - .... ·- . -·· ···
01. Estructura del sistema inmunitario. 1
16

1.1. Introducción. Inmunidad·-···· · ·- _

1.2. Órganos del sistema inmunitario __ 2
05. Respuesta inmunitaria 17
5.1. Respuesta inmunitaria.... . . . ...... -······· ·-··· ... 17
5.2. Respuesta de anticuerpos primaria y secundaria.. 17
02. lnmunoglobulinas............. . 5
5.3. Respuestas de las células T. Cooperación
2.1. Estructura y función de las inmunoglobulinas . . . . . s y citotoxicidad.. 18
2.2. Clases de inmunoglobulinas ......... . .. ......... 6 5.4. Alorreactividad · · -····-· _ ·- ... ... . .. ·-· ··-· -·· . . . 19
2.3. Antígeno, inmunógeno, epítopo, idiotipo, 5.5. 20
hapteno e isotipo... . .. . -..-·-· ·-· ---· - · ·--···· ·---·-··-·-- 8 5.6. Envejecimiento e inmunidad· ··---·--···- ·-··-··---- ·-·····- ···-· 20
2.4. Unión antígeno-anticuerpo: afinidad y avidez..... B
2.5. Cambio de clase de inmunoglobulina _ .- · - -· s

--
 Inmunología 1 1 nd iC8

06. Complemento. ............................. 21 09. Inmunoterapia 38

6.1. Funciones del complemento............. ....... 21 9.1. lnmunosupresores clásicos .... ....... ........... -·· ··- 38
6.2. Vías de activación del complemento 21 9.2. Anticuerpos monoclonales
6.3. Vía común....... . ..... .... ... 22 y proteínas de fusión. . ........ . ............ ..... 39
6.4. Regulación del complemento 22 9.3. Gammaglobulinas _ -· 40
6.5. Receptores para el complemento 22 9.4. Otros fármacos 40
6.6. Complemento e inflamación 22
6.7. Cascada de las cininas -· 22

Bibliografía . . ................................................ .................... 41

07. Inmunología clínica 23

7.1. Trasplante de órganos_ 23
7.2. Reacciones de hipersensibilidad ··· · - ···· · · ·-···-·· · ··· 25
7.3. Alergia·· - - - 25
7.4. Inmunidad tumoral ........ ..... .. ... 27

08. Inmunodeficiencias ............. 29

8.1. Concepto de inmunodeficiencia... . 29
8.2. Clínica de los defectos inmunitarios 29
8.3. Inmunodeficiencias secundarias..... 30
8.4. Inmunodeficiencias primarias 30
8.5. Inmunodeficiencias primarias humorales..... 31
8.6. Inmunodeficiencias primarias combinadas 33
8.7. Defectos primarios de la función fagocítica. 34
8.8. Defectos primarios
por disregulación inmunológica ..... ........... . .................... ... . . ....... 34
8.9. Síndromes bien definidos
que cursan con inmunodeficiencia (primaria) ..... ....... 34
8.1O. Deficiencias primarias del complemento 35
8.11. Síndromes autoinflamatorios ..... . ... -········-···· 35
8.12. Evaluación de la inmunidad .. ..... -·-···-·-· . .. .... .. 35

--

ESTRUCTURA DEL SISTEMA INMUNITARIO
En este tema se trata la estructura general del sistema inmunitario. Se debe prestar atención a las células
ORIENTACIÓN
MIR
y moléculas pertenecientes a la inmunidad innata y a la adaptativa. En los últimos años han cobrado
importancia en el examen cuestiones relacionadas con los receptores presentes en las células de la
inmunidad innata.
1.1. Introducción. Inmunidad
La inmunología es la ciencia que estudia el sistema inmunitario (SI) y las
patologías con él relacionadas. El sistema inmunitario es el encargado de
proteger al individuo de las agresiones procedentes tanto del medio exter­
no como del medio interno, así como de ser capaz de aprender a tolerar los
agentes no patogénicos.
Los diversos componentes que lo forman (células y moléculas solubles), se
distribuyen por todos los sistemas del organismo siendo el aparato digesti­
vo el de mayor concentración.
Esta disposición ubicua hace que sea imprescindible la existencia de com­
plejos y precisos mecanismos de intercomunicación y coordinación, así
como de "señales" de recirculación que permitan la movilidad de estas célu­
las.Clásicamente se pueden diferenciar dos mecanismos de inmunidad, la
innata o también llamada inespecífica, y la adaptativa o específica.
Inmunidad innata o inespecífica
Sus componentes se encuentran siempre presentes y dispuestos para ac­
tuar inmediatamente sin requerir tiempo de latencia para el desencadena­
miento de las acciones defensivas. La inmunidad innata no es específica de
antígeno y carece de memoria. Es decir, sus respuestas no registran un au­
mento de su eficacia en sucesivas exposiciones al mismo (MIR 10-11, 209).
Aunque no es específica de antígeno, sí que es capaz de diferenciar patro­
nes de estructuras microbianas conservadas o pertenecientes a grandes
grupos de microorganismos, denominados PAMP (pathogen-associated mo­
lecular patterns) (MIR 11-12, 215), (LPS, secuencias de ADN viral, ADN bac­
teriano ... ), activando así diferentes mecanismos de activación intracelular,
que van a condicionar u orientar la respuesta adaptativa que van a reclutar
(MIR 09-1o, 214). También tiene la capacidad de reconocer señales endóge-
Inmunología
nas de daño celular (como por ejemplo el ácido úrico), llamados en su con­
junto DAMP (danger-associated molecular patterns). Los PAMP y los DAMP son
reconocidos por receptores que las células de la inmunidad innata poseen de
forma mayoritaria, aunque no exclusivamente, en su membrana plasmática y
que de forma genérica reciben el nombre de PPR (pattern recognition recep­
tors), siendo los principales los receptores TLR (toll like receptor) y los NLR (nod
like receptor). Muestran especial interés el TLR2 y el TLR4 por su implicación en
el reconocimiento de polisacáridos (MIR 09-10, 217). Algunos polimorfis­
mos genéticos en la secuencia del gen NOD2, se han asociado con suscepti­
bilidad a enfermedad inflamatoria intestinal.
La inmunidad innata o natural está constituida, entre otros, por los siguien­
tes componentes:
Las barreras epiteliales.
Inmunidad innata celular: fagocitos (monocitos-macrófagos y leuco­
citos polimorfonucleares [PMN]) y células agresoras naturales (células
natural killer).
Inmunidad innata humoral: lisozima, complemento e interferones (MIR
13-14,61).
RECUERDA
Los linfocitos T no son componentes de la inmunidad natural.
Inmunidad adaptativa o específica
Se caracteriza por la especificidad de sus componentes por el antígeno
y por poseer memoria (exposiciones posteriores producen una respuesta
inmunitaria, cada vez más potente y rápida, frente al antígeno en cuestión).
Tras la entrada, por primera vez, de un germen en el organismo se desarrolla
una respuesta inmunitaria primaria. Dicha respuesta se puede estructurar
en tres etapas:
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición
Reconocimiento del antígeno.
Periodo de latencia, que dura varios días, en los que los linfocitos especí­
ficos amplifican su número (expansión clonal), a la vez que se diferencian
en células efectoras.
Respuesta efectora, que consiste en:
Secreción de anticuerpos específicos.
Desarrollo de actividad citolítica específica.
Liberación de factores que activan las células fagocíticas.
Adquisición de memoria inmunitaria.
1.2. órganos del sistema inmunitario
Los linfocitos son las principales células responsables de la respuesta in­
munitaria adaptativa. Están distribuidos por todo el organismo en órganos
bien delimitados, o en forma de acumulaciones difusas; al conjunto de estas
estructuras se le denomina sistema linfático y están en intercomunicación
continua gracias al tránsito, desde unas a otras, de los linfocitos a través de
las circulaciones sanguínea y linfática. Los órganos linfoides se dividen en
dos grandes categorías: órganos linfoides primarios (centrales) y secunda­
rios (periféricos).
órganos linfoides primarios (centrales)
Se consideran órganos linfoides primarios aquéllos en los que se originan y
maduran, hasta alcanzar su competencia funcional, las células del sistema
inmunitario.
Médula ósea
Los linfocitos proceden de las células madre hematopoyéticas pluripoten­
tes, éstas son de origen mesodérmico y aparecen inicialmente en el saco
vitelino del embrión para luego trasladarse al hígado (en la sexta semana) y
más tarde (a partir del quinto mes) a la médula ósea, que es el órgano hema­
topoyético fundamental para el resto de la vida.
Los linfocitos que maduran (se diferencian) en la médula ósea se denominan
linfocitos B (del inglés bone marrow) y están especializados en la producción
de anticuerpos y, por tanto, son los principales actores de la inmunidad hu­
moral.
El microambiente de la médula ósea que determina la maduración de los
linfocitos B no se conoce con precisión. Se cree que implica la liberación de
factores solubles (como la IL-7) y estimulaciones yuxtacrinas (entre células
adyacentes) que llevan a cabo las células del estroma medular. También es
muy importante la interacción de las células inmaduras con proteínas de la
matriz extracelular.
Timo
Es un órgano linfoepitelial, de forma bilobulada, imprescindible para la ad­
quisición de la inmunocompetencia de los linfocitos T durante los primeros
años de la vida. Aunque es en el timo donde los linfocitos T adquieren su
diferenciación y madurez, no se debe olvidar que sus precursores se origi­
nan, al igual que ocurre con los linfocitos B, en la médula ósea desde la que
migran hacia el timo. El periodo clave de este proceso lo constituirían el de­
-
sarrollo ontogénico y la infancia, ya que la extirpación del timo a un adulto
(o al final de la adolescencia, con el desarrollo completo del sistema inmuni­
tario), no implica un déficit inmunitario.
01 · Estructura del sistema inmunitario
El órgano deriva de un esbozo epitelial formado a partir de la tercera y cuar­
ta bolsas faríngeas, y es el primer órgano linfoide que aparece. El tamaño
del timo aumenta a lo largo de la vida fetal y posnatal hasta alrededor de la
pubertad, momento a partir del que empieza a involucionar. En el adulto,
la producción y maduración de los linfocitos T tiene lugar en la médula. Es
importante conocer que el desarrollo de estos linfocitos en el timo sigue
una distribución corticomedular, situándose en la médula, de forma mayo­
ritaria, los linfocitos T con mayor grado de madurez, desde donde circularán
a los órganos linfoides secundarios.
órganos linfoides secundarios (periféricos)
Son los órganos donde los linfocitos ya maduros, e inmunológicamente
competentes, toman contacto con los antígenos y donde se producen las
respuestas inmunitarias frente a los estímulos antigénicos. Básicamente,
existen tres tipos de órganos linfoides secundarios: los ganglios linfáticos,
el bazo y el tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) (MIR 08-09, 242).
El funcionamiento de los tres es similar, distinguiéndose básicamente por
la procedencia de los antígenos que penetran en ellos y que provienen,
respectivamente, de:
1. Linfa (medio extracelular de los tejidos), en el caso de los ganglios lin­
fáticos.
2. Sangre, en el caso del bazo.
3. Luz intestinal, en el caso de las placas de Peyer (tejido MALT del intestino).
Ganglios linfáticos
A través de la linfa, los antígenos procedentes del medio extracelular de los
tejidos son conducidos hacia los ganglios linfáticos, bien directamente o
mediante células presentadoras de antígenos procedentes de esos tejidos.
La localización anatómica de los ganglios linfáticos se sitúa en zonas de con­
Auencia de varios vasos linfáticos (Figura 1).
Tienen una forma similar a la del riñón, con una longitud y grosor, respec­
tivamente, inferiores a 1 y 0,5 cm, en condiciones fisiológicas. Cuando se
desencadena una respuesta, su tamaño aumenta. Histológicamente se dis­
tinguen tres zonas (Figura 2).
Corteza. Donde se localizan los linfocitos B, formando los folículos lin­
foides primarios y secundarios, en los que se sitúa el centro germinal.
Esta estructura (el centro germinal) es la zona en la que se genera el
microambiente adecuado para la presentación antigénica entre los lin­
focitos B y los linfocitos T. así como para el desarrollo, a partir de esos
linfocitos B, de células plasmáticas y linfocitos B memoria.
Paracorteza. Poblada por linfocitos T dispuestos de manera difusa.
Médula. Contiene linfocitos B yT. Los cordones medulares, que parten
de la paracorteza como prolongaciones de tejido linfoide en la médula,
contienen la mayor parte de las células plasmáticas que existen en el
ganglio.
Los linfocitos T son la población linfocitaria mayoritaria en el ganglio,
considerado en conjunto.
Tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT)
En la submucosa de los principales puntos de posible entrada de microor­
ganismos, se sitúan agregados de tejido linfoide, difusos en la lámina propia
y/o en nódulos como las amígdalas y las adenoides (en la nasofaringe) o las
placas de Peyer (en el intestino).
También existen linfocitos intraepiteliales situados entre las células del epite­
lio, por encima de la membrana basal.
 Inmunología I O1

Bazo

Piel
Nodos linfáticos Placas Nodos linfáticos
mesentéricos de Peyer periféricos

Linfáticos eferentes

Figura 1. Esquema de la circulación linfática

RECUERDA
En el MALT, la población linfocitaria mayoritaria son los linfocitos T.

El MALT desempeña un papel importante en la respuesta inmunitaria local

Cordones
de la superficie de las mucosas (Figura 3).
Linfático medulares
aferente

Hilio

secundario

Célula plasmática

Figura 3. Células del sistema inmunitario asociadas a los bronquiolos

Figura 2. Áreas funcionales del ganglio linfático terminales y alvéolos
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición

Bazo La esplenectomía aumenta el riesgo de padecer infecciones por bacterias

encapsuladas, ya que es el órgano en el que mayoritariamente se produce
En el bazo se eliminan los hematíes envejecidos (pulpa roja), pero además su eliminación mediante la fagocitosis de estas bacterias, una vez han sido
es un órgano linfoide secundario (pulpa blanca) y en situaciones extremas opsonizadas (rodeadas por inmunoglobulinas).
puede producir hematopoyesis extramedular, al igual que el hígado. El te­
jido linfoide se organiza alrededor de las arteriolas a modo de manguitos
(tejido linfoide periarteriolar) y contiene áreas de linfocitos T y B, siendo los ../ MIR 13-14, 61
linfocitos B los mayoritarios. El bazo es el órgano linfoide secundario donde ../ MIR 1 1 -12, 215
los linfocitos Ty B vírgenes entran en contacto con los antígenos circulantes ../ MIR 1 0-11 , 209
en la sangre, para poner en marcha la respuesta inmunitaria adaptativa; hay ../ MIR 09-10, 214, 217
que recordar que el bazo carece de circulación linfática. ./ MIR 08-09, 242

moleculares de diferentes grupos de patógenos y para moléculas

I deas clave � que señalizan daño celular.

" Es posible clasificar los componentes del sistema inmunitario en " La inmunidad adaptativa posee receptores específicos de antíge­
los pertenecientes a la inmunidad innata y los pertenecientes a la nos y memoria inmunológica que optimiza la respuesta en sucesi­
inmunidad adaptativa. vos contactos.

" La inmunidad innata no posee receptores específicos de antígeno

y carece de memoria, sin embargo, posee receptores para patrones

---
 Inmunología

I NMUNO G LO BULINAS

En los últimos años, este tema ha perdido la importancia que tuvo en otras épocas. No obstante, es imprescindible
ORIENTACIÓN
MIR
tener claros los conceptos que se describen en este capítulo porque no sólo son fundamentales y pueden ser
objeto de preguntas, sino porque van a ser necesarios para poder abordar cuestiones relacionadas con la
inmunología que pueden aparecer en otras asignaturas como I nfecciosas, Pediatría, entre otras.

2. 1 . Estructura y función
de las inmu noglobulinas
Los anticuerpos son glucoproteínas sintetizadas por los linfocitos B (en los
que se puede encontrar en forma de receptores de membrana) y células
plasmáticas (que los secretan como proteínas solubles) en respuesta al
estímulo antigénico.
Se trata de un tetrámero (está formado por cuatro cadenas peptídicas) for­
mado por dos cadenas pesadas H idénticas entre sí en una misma molécula
de inmunoglobulina (de heovy: 'pesado; en inglés) y dos cadenas ligeras L
(de /ight:'ligero'), también idénticas, que se ensamblan adoptando una con­
figuración espacial en forma de "Y" (Figura 4).
Dominios
variables

RECUERDA
Regla mnemotécnica de las cinco clases bdsicas de lg: GAMDE: lgG,
lgA, lgM, lgD e lgE.

Su característica fundamental es que tienen la propiedad de unirse especí·

flcamente al antígeno que indujo a su formación, son por ello uno de los
elementos fundamentales de la respuesta inmunitaria específica. Se las de·
nomina inmunoglobulinas (lg) porque son proteínas formadas por grupos Cadena ligera
globulares y son capaces de transferir pasivamente la inmunidad al adminis·
trarse a otro individuo. Clásicamente reciben también el nombre de gam­
maglobulinas por su migración electroforética en la fracción gamma (y) en
un proteinograma.

Existen cinco clases básicas o isotipos de lg que, agrupadas de mayor a me­

nor concentración en el suero de un adulto normal, son: lgG, lgA, lgM, lgD
e lgE. La frecuencia de una determinada clase de lg en los mielomas es di·
rectamente proporcional a la concentración de dicha lg en suero (G, A, M,
D y E). Cadenas pesadas

Estructura de las inmunoglobulinas Figura 4. Dominio de las inmunoglobulinas

-
Primeramente hay que referirse, como modelo básico, a la molécula de La secuencia de aminoácidos de la cadena pesada es la que determina la
lgG, y posteriormente se analizarán las diferencias de ésta con las otras clase y la subclase de la lg (es decir, lgG4, lgD . . . ). Existen cinco clases bá·
clases. sicas de cadenas pesadas, que se designan con la letra minúscula griega
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición
homóloga de la latina con la que se nombra la molécula de lg completa:
gamma (y) (lgG). alfa (a) (lgA). mu (µ) (lgM). delta (8) {lgD) y épsilon (e) (lgE).
A su vez. existen cuatro subclases de cadena gamma (y) y dos de alfa (a)
(MIR 1 2-1 3, 212).
únicamente existen dos tipos de cadenas ligeras: kappa (K) y lambda (:>..).
Las lg con cadenas ligeras kappa (K) predominan sobre las de tipo lamb­
da (:>..). en una proporción aproximada de 2:1 . En una molécula de inmu­
noglobulina determinada, las dos cadenas ligeras son siempre idénticas.
independientemente de las cadenas pesadas a las que estén unidas, es
decir que pueden existir moléculas de inmunoglobulina de clase G (y)
con cadenas ligeras K y moléculas de inmunoglobulina de clase G (y) con
cadenas ligeras :>.., y así para cada clase de inmunoglobulina.
Cada cadena ligera está unida a una de las pesadas mediante enlaces disul­
furo, y las pesadas también están unidas entre sí por puentes disulfuro. Estas
uniones son enlaces covalentes que constituyen las "regiones bisagra"de las
inmunoglobulinas, siendo éstas las zonas más sensibles a la degradación
enzimática. Las cadenas de las lg, tanto pesadas como ligeras. presentan
una parte o región variable (V} en el extremo aminoterminal y otra cons­
tante (C) en la porción carboxiterminal. Se nombran como VL y CL para las
cadenas ligeras y VH y CH para las cadenas pesadas. Esta región variable es
la que determina la especificidad de la inmunoglobulina por el antígeno.
El conjunto de inmunoglobulinas de un individuo es capaz de reconocer
millones de antígenos diferentes. pero cada molécula es específica para un
único antígeno.
Digestión enzimática
de las inmunoglobulinas
Si se realiza con papaína se obtienen tres fragmentos (Figura 5):
Dos idénticos llamados Fab; cada fragmento Fab contiene la zona de la
molécula responsable de la unión al antígeno (fracción antigen binding).
Un Fab está constituido por la mitad aminoterminal de una cadena pe­
sada unida a la cadena ligera (contiene los dominios variables y un do­
minio constante de la cadena pesada y de la ligera).
Un fragmento Fe (fracción cristalizable). formado por las dos mitades
carboxiterminales de las cadenas pesadas (sólo contiene dominios
constantes). Ejerce las funciones efectoras de las inmunoglobulinas (ac­
tivación del complemento, unión a receptores de Fe presentes en las
membranas de algunas células) (MIR 08-09, 239).
ííl
c::i c::i
CJ CJ
c::i c::i
e::, e::,
pFc 1
Pepsina Papaína
Figura 5. Digestión enzimática de inmunoglobulina G
02 · lnmunogl obulinas
Con pepsina se consigue un fragmento bivalente (que reconoce dos antíge­
nos). llamado F(ab)2 (fracción Fab doble) y dos péptidos grandes llamados
pFc'. así como pequeños fragmentos peptídicos que derivan de la zona de la
molécula situada entre F(ab)2 y pFc'.
Funciones de las inmunoglobulinas
Las inmunoglobulinas funcionan como "enlace" entre el antígeno que re­
conocen mediante el Fab y la respuesta inmunitaria que desencadenan
a través del Fe, que puede interaccionar con diversos componentes so­
lubles (complemento) y celulares (macrófagos, células NK) a los cuales
activa.
Unión específica con el antígeno. Reside en el fragmento Fab, en
una hendidura que se forma en la conjunción de las regiones VH y
VL. es decir, los dominios variables de las cadenas ligera y pesada. El
grado de complementariedad para el antígeno (Ag) que presenta
esta hendidura es lo que determina la especificidad del anticuerpo.
Dentro de las regiones VH y VL existen tres regiones hipervariables
(HR 1, 2 y 3). que son las que forman las paredes del sitio de combi­
nación con el antígeno y determinan su complementariedad para
éste.
Funciones efectoras. Mediadas por los dominios constantes de las ca­
denas pesadas. concretamente CH2 y CH3 (que pertenecen a la región
Fe). Las más importantes son:
Activación del complemento (vía clásica).
Unión a los receptores para el Fe de las células fagocíticas. con lo
que facilita la fagocitosis.
Unión a los receptores para el Fe de los mastocitos, basófilos y eosi­
nófilos. induciendo así su degranulación.
Unión a los receptores para el Fe de la membrana de las células NK.
Capacidad de atravesar membranas del organismo, como la pla­
centa (sólo la lgG).
RECUERDA
La región Fe es la zona de la/g a la que se fija el complemento.
2.2. Clases de inmunoglobulinas
La inmunoglobulina predominante en el suero
y en el espacio extravascular es la lgG; se difunde
Fab
muy bien a través de las membranas y es también
la que predomina en las secreciones internas. Es la
única lg que atraviesa la placenta: la lgG proceden­
te de la madre es la principal inmunoglobulina del
feto y del recién nacido, y persiste en la circulación
del niño durante los primeros 6-8 meses de vida.
Existen cuatro subclases, determinadas por pe­
queños cambios de aa (aminoácidos) en sus ca­
denas pesadas, denominadas lgG 1, lgG2. lgG3 e
lgG4, cuya proporción respecto del total de lgG
Fe sérica es 70, 20. 6 y 4%, respectivamente. es de­
cir, son tanto más abundantes cuanto menor es
----
el número de su subtipo. Es importante recordar
que la subclase lgG4 es la única lgG que no fija
complemento por la vía clásica (Tabla 1 ).
 Inmunología I O2
111111!!1111111111
70 20
es sino un fragmento que proviene del receptor de la membrana basal
de la célula epitelial de las mucosas a través de la que ésta capta de for­
(%) de la lgG en el suero 6 4
ma selectiva a la lgA dimérica para ser secretada. La unión del CS a la lgA
Paso de la placenta +++ + +++ +++
confiere además una mayor resistencia al ataque de enzimas proteolíti­
Fijación de complemento +++ + +++ cas presentes en el medio extracelular. Al cubrir zonas sensibles a dicho
Unión a Fe de células +++ + +++ + ataque, como la "región bisagra''. lo que permite es que los anticuerpos
de clase lgA puedan actuar en las secreciones y proteger las mucosas,
Vida media (días) 23 23 7 23
impidiendo o bloqueando la adhesión de los microorganismos. Algunos
Tabla 1 . Subclases de inmunoglobulinas G autores sostienen que la lgA también puede actuar como una barrera
contra alérgenos alimentarios.

RECUERDA
La lgG es la inmunoglobulina de mayor vida media.
Características de las otras clases
de inmunoglobulinas
JgM. La forma secretada es un pentámero de cinco moléculas de lgM.
También existe en su forma monomérica, como proteína de membrana
en la superficie de los linfocitos B. Cada uno de los cinco monómeros de
la forma secretada se mantiene unido gracias a puentes disulfuro inter­
monómeros situados en el dominio CH3. La polimerización está determi­
nada por la cadena J (proviene del inglésjunction), que es sintetizada por
lgD. Su concentración sérica es muy baja en los sujetos sanos. Los linfoci­
tos B vírgenes, cuando alcanzan el estadio de plena madurez inmunológica,
coexpresan lgD de membrana junto con lgM; se sugiere que el papel fisioló­
gico de la lgD reside, sobre todo, en actuar como receptor de los linfocitos B
para el antígeno.
lgE. La concentración sérica de lgE es muy pequeña en sujetos sanos.
Interviene fundamentalmente en la defensa frente a helmintos, gracias
a su unión a receptores de membrana específicos para la Fe de la lgE
(RFclgE) presentes en los eosinófilos, y también genera las reacciones
alérgicas, por su capacidad para unirse a los basófilos y mastocitos, me­
diante receptores de gran afinidad que estas células poseen para su ex­
tremo Fe. La activación de los eosinófilos por medio de estos receptores
produce la liberación de la proteína catiónica del eosinófilo (PCE), mientras

-----
las propias células secretoras de anticuerpos (células plasmáticas) y que se que los basófilos y mastocitos liberan múltiples moléculas vasoactivas e
une covalentemente a través de un puente disulfuro a la cadena pesada µ. inflamatorias, destacando la histamina (Tabla 2).

El carácter pentamérico confiere a los anticuerpos de clase lgM una gran

eficiencia para activar el complemento y para aglutinar antígenos particu­
lados, ya que, al contener cinco regiones Fe, lógicamente son cinco veces Concentración en suero (mg/dl) 1 .200 200 120 3 o.os
más potentes que una forma monomérica. Como desventaja, por su gran
Vida media en suero (días) 23 6 5 3 2
peso molecular, la lgM no difunde fuera de los vasos siendo por ello exclu­
sivamente intravascular y no cruzando tampoco la barrera fetoplacentaria. Paso por placenta +
Actividad reagínica ¿? +++
lgA. Está presente en suero y secreciones. Es la lg predominante en las mu­ Actividad antibacteriana + + +++ ¿?
8
cosas y secreciones externas: tubo digestivo, árbol traqueobronquial, naso­
faringe, leche y calostro, saliva, lágrimas, bilis y flujo vaginal, donde actúa Actividad antivírica + +++ + ¿? ¿?
localmente neutralizando posibles patógenos. Zona bisagra sensible +++ +++ +++
a enzimas proteolíticas
Tabla 2. Clases de inmunoglobulinas G
RECUERDA
La lgM es la inmunoglobulina más efi­
caz para fijar complemento, al ser un
pentámero.

Existen dos subclases de lgA: lgA 1 e lgA2 (en

función de cambios de aminoácidos en su ca­
dena pesada a.). La lgA2 constituye sólo el 1 0%
de la lgA sérica, mientras que en las secrecio­
nes es algo superior al 50%. La lgA sérica es, en
su mayor parte, monomérica (más del 80%),
no obstante existe también una lgA dimérica,
que es la forma mayoritaria en las secreciones,
que está constituida por dos moléculas de lgA
Luz del bronquio, intestino...
unidas por una cadena J. Esta lgA dimérica pre­ �
Liberación a la luz de la lgA con parte

-·
dominante en las secreciones y mucosas con­ del receptor: el componente secretor
tiene, además, un polipéptido denominado
componente secretor (CS) (Figura 6), que no Figura 6. Proceso de secreción de la lgA y componente secretor
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición
2.3. Antígeno, inmunógeno, epítopo,
idiotipo, hapteno e isotipo
Antígeno. Supone cualquier molécula que pueda ser reconocida
por una inmunoglobulina o por el receptor de la célula T (RCT)
(Figura 7).
Figura 7. Antígeno y epítopos
lnmunógeno. Son aquellos antígenos capaces de desencadenar
una respuesta inmunitaria, de manera más concreta se suele aplicar
a aquellos antígenos capaces de inducir la activación del clon de lin­
focitos B que lo ha reconocido de manera específica. No todos los
antígenos son inmunógenos.
Epítopo. Representa la región concreta del antígeno a la que se une el
anticuerpo (entre 15 y 20 aminoácidos). Un antígeno puede tener varios
epítopos distintos. que serán reconocidos por distintos anticuerpos. A los
epítopos también se les llama determinantes antigénicos.
ld iotipo. Es la zona del anticuerpo que se une al epítopo (se localiza en
los dominios variables de las cadenas pesadas y ligeras).
Haptenos. Son sustancias no proteicas de poco peso molecular, que
por sí solas no son inmunógenas, pero que pueden comportarse como
tales si se unen covalentemente a otra molécula más grande (a la que
se denomina portador o carrier).
lsotipo. Es sinónimo de clase de inmunoglobulina y viene definido por
el tipo de cadena pesada que lleve (G, A, M, D, E).
I d e a s c l a v e ff!"S
" Existen cinco clases de inmunoglobulinas que, ordenadas de mayor
a menor abundancia en el suero, son: lgG, lgA, lgM, lgD y lgE (pala­
bra mnemotécnica GAMDE).
" La inmunoglobulina prototipo está formada por dos cadenas pe­
sadas (H) y dos cadenas ligeras (L). Existen cinco tipos de cadenas
pesadas (y, a, µ, 6 y e).
" La clase de inmunoglobulina viene determinada por la cadena pe­
sada que tiene.
-
" La zona de unión al antígeno se forma en el extremo terminal de las
cadenas ligera y pesada.
2.4. Unión antígeno-anticuerpo:
afinidad y avidez
La unión antígeno-anticuerpo se produce por enlaces débiles o no covalen­
tes, siendo por tanto reversible.
Afinidad. Fuerza de unión entre el epítopo y el anticuerpo. Pueden existir
anticuerpos de igual especificidad, pero diferente afinidad. La afinidad au­
menta en las sucesivas reexposiciones al antígeno (ésta es precisamente
una de las características de la respuesta inmunitaria secundaria).
Avidez. Es la fuerza de unión global del anticuerpo por el antígeno. Un
conjunto de anticuerpos de baja afinidad (por ejemplo, lgM pentamérica)
pueden dar lugar al reconocimiento de un antígeno con avidez alta.
2.5. Cambio de clase de inmunoglobulina
Los linfocitos B maduros pero vírgenes, que presentan como receptores de
membrana lgM e lgD, tras el reconocimiento específico del antígeno, su­
fren un proceso de activación, proliferación e interacción con los linfocitos
T. Durante este proceso dejan de expresar lgD y las células plasmáticas pa­
san a sintetizar la misma lgM que antes se expresaba en la membrana, pero
ahora en forma de molécula de secreción. Algunos de los miembros del
clon experimentan el cambio de clase de la lg, pasando a secretar lgG o lgA
en lugar de lgM, pero conservando la misma región VH-VL propia de dicho
clon, es decir, la misma especificidad de reconocimiento del antígeno. Este
cambio de clase es inducido en el linfocito B por la interacción en la sinap­
sis inmunológica con el linfocito T de los receptores de membrana CD40,
del linfocito B con CD40L (CDl 54) del linfocito T. El mecanismo genético de
base es una reordenación en la que intervienen las regiones S (conmutador,
del inglés switch) que existen delante de cada gen C.
Exclusión isotípica. Una misma célula B y su clon (células derivadas de
una misma célula progenitora por división celular) solamente expresan
cadenas ligeras K o l, y jamás ambos tipos simultáneamente.
Exclusión alélica. Una célula B sólo expresa los genes de las cadenas
pesadas y ligeras de uno de los alelos de los cromosomas homólogos
(el materno o el paterno). El otro jamás será expresado por esa célula.
P R E G U NTA S ./ M I R 1 2·1 3 , 2 1 2
M I R ./ M I R 08·09, 239
" La primera inmunoglobulina que se fabrica en respuesta a un antí·
geno es lgM; las otras inmunoglobulinas se secretan fundamental­
mente en la respuesta secundaria.
" lgA es la inmunoglobulina de las secreciones externas (mucosas,
leche materna . . . ). En las secreciones se presenta como dímeros,
mientras que en el suero predomina la forma monomérica.
" Las únicas lg capaces de activar el complemento por la vía clásica
son la lgG (excepto lgG4) y la lgM.
" lgG predomina en el medio interno: suero, medio extracelular y flui­
dos corporales (LCR, líquido pleural. .. ).
 Inmunología

CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO

O R I E N TA C I Ó N Este es un tema que se debe estudiar en profundidad, ya que, además de caer preguntas directas sobre él,

M I R es totalmente necesario dominarlo para poder entender la respuesta inmunitaria que se trata en el Capítulo 5
y los mecanismos de algunos tipos de rechazos (Capítulo 7) y de algunos fármacos inmunosupresores (Capítulo 9).

Los linfocitos son las células leucocitarias de estirpe linfoide. En reposo, son
células pequeñas, redondas, de muy escaso citoplasma. Se han identificado
tres clases principales de linfocitos: B. T y NK.
La tasa de renovación linfocitaria es muy elevada; se calcula que cada día se
producen 1 09 linfocitos en los órganos linfoides primarios y que diariamente
se renueva el 2% de los linfocitos. En un organismo humano sano existen
alrededor de 1 0 12 células linfoides.
Los linfocitos implicados en la respuesta inmunitaria adaptativa son los B y T.
Estos reconocen antígenos específicos, y tras el estímulo antigénico, desarro­
llan una serie de transformaciones (proceso que se conoce como activación)
que consiste en un proceso de proliferación (expansión clonal) y diferencia­
ción a células efectoras.
El linfograma normal presenta 75-85% de linfocitos T (aproximadamente
dos tercios son (04+ y un tercio C08+), 5-1 5% de linfocitos B y 5-1 5% de cé­
lulas NK. Estos valores son dinámicos y presentan diferencias según la edad
del individuo (MIR 12-13, 215).
El RCT sólo reconoce al antígeno cuando éste es "presentado'; forman­
do un complejo con las moléculas del CPH (complejo principal de his­
tocompatibilidad) (MIR 1 1 -12, 21 6), bien de clase I o de clase 11, propias
del individuo, en cuyo timo se desarrollan. Este condicionamiento del
reconocimiento del antígeno a su asociación con las moléculas del CPH
(moléculas HLA) se conoce como restricción histocompatible (Figura 8)
o restricción por el CPH.
La excepción a la restricción histocompatible son los superantígenos. Una
característica del fenómeno de la restricción por el CPH es la alorreactivi­
dad: una gran proporción de los linfocitos T de un individuo son capaces
de reconocer como extrañas las moléculas del CPH de otro individuo de
su misma especie (antigénicamente distintas de las suyas) sin que medie
inmunización previa. El linfocito percibe la diferencia con las moléculas
CPH propias, e interpreta que se trata de su propio CPH, pero que lleva in­
corporado un péptido antigénico. Este fenómeno es la base del rechazo
agudo del trasplante alogénico, como se expondrá más adelante.

3.1 . Linfocitos T

Se pueden distinguir cuatro rasgos generales que diferencian la biología de

los linfocitos T (LT) respecto de los otros linfocitos.
Se desarrollan en el timo, a partir de los progenitores linfoides deriva­
dos de la CHP (célula hematopoyética pluripotencial). Se les denomina
T por originarse en el timo (los B lo hacen en la médula ósea).
Poseen el receptor de la célula T (RCT). Es una molécula de reconoci­
miento específica para cada antígeno, como las inmunoglobulinas,
pero únicamente está presente en la membrana y no es liberado al me­
dio extracelular en forma soluble en respuesta al antígeno. Todo esto se

--
expondrá con más detalle en otros apartados del capítulo.
Presentan diversidad de funciones, de esta forma, existen linfocitos T
reguladores, colaboradores y citotóxicos. Figura 8. Restricción histocompatible
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9 .ª edición
Receptor de la célula T (RCT)
El RCT ( TCR en terminología anglosajona) es bastante similar, bioquímica,
funcional y genéticamente, a las inmunoglobulinas. Son moléculas que
varían en su composición química para adaptarse a antígenos concretos,
uniéndose de modo específico. No obstante, las inmunoglobulinas y el
RC T son moléculas distintas, codificadas por genes diferentes. El RCT es un
heterodímero compuesto por dos cadenas polipeptídicas distintas unidas
por un enlace disulfuro; siempre se presenta como una molécula integral
de la membrana plasmática del linfocito T (no existen formas solubles),
es decir, tiene una porción extracelular, otra transmembrana y una cola
intracitoplásmica.
El RC T está compuesto por dos cadenas que pueden ser a y 13, o, y y o. El
95% de los linfocitos T de sangre periférica tienen el RC T tipo 2 (RCT-2),
formado por una cadena a y otra 13 (linfocitos T-al3). Menos del So/o de lin­
focitos T expresan el RCT -1 , formado por cadenas y y o, y se les denomina
linfocitos T-yo. Los linfocitos T-yo, de forma mayoritaria, no expresan en su
membrana ni CD4, ni CDS, por lo que también se les denomina células
"dobles negativas". No se sabe con exactitud cuál es su cometido ni cómo
funciona el propio receptor yo, pero parecen estar implicados en fenóme­
nos de tolerancia.
El porcentaje de linfocitos T-yo es superior en los linfocitos intraepiteliales
en mucosas que en sangre periférica, por lo que se supone que juegan un
papel importante en la defensa de éstas. El aumento de la población yo en
sangre periférica aparece en diversas patologías, como son los síndromes
linfoproliferativos neoplásicos. En la mucosa duodenal, se ha observado que
los pacientes con enfermedad celíaca presentan un mayor porcentaje de
linfocitos T-yo intraepiteliales que los individuos no celíacos.
La estructura molecular, la organización y el reordenamiento de los genes
que codifican las cadenas del RCT son bastante similares a los de las inmu­
noglobulinas. Las cadenas a y y son muy parecidas genéticamente a las ca­
denas ligeras, únicamente tienen genes V y J (lo que supone una similitud
con las cadenas ligeras de las inmunoglobinas), mientras que las 13 y o po­
seen genes V, D y J, como las cadenas pesadas (MIR 03-04, 32).
El RCT reconoce péptidos unidos a las moléculas del CPH de antígenos que
previamente han sido procesados por otra célula. La excepción es la capa­
cidad de ciertos antígenos (superantígenos). Asociado al dímero RCT se en­
cuentra un complejo de moléculas encabezado por CD3, que está involu­
crado en la transmisión de la señal de activación a través de la membrana
plasmática (transducción) y es un marcador característico del linfocito T.
Sinapsis inmunológica
Se denomina sinapsis inmunológica al conjunto de interacciones que se
producen entre el linfocito T y la célula presentadora de antígeno (CPA), con
la finalidad de producir la activación del linfocito T y poner, así, en marcha
la respuesta inmunitaria. Estas interacciones consisten, principalmente, en
señales recibidas por receptores de membrana.
Secuencia de l a sina psis inmunol ógica
En primer término, tiene lugar el reconocimiento específico por el RCT del an­
tígeno presentado por moléculas del CPH. Tras este reconocimiento antigéni­
--- -
co, se produce la transducción de la primera señal de activación mediada por
CD3. Sin embargo, para la activación completa del linfocito T es totalmente
necesario que se produzca una segunda señal o señal coestimuladora.
íl '.1 · r. P l 1 1 l ;i s r!P.I s i s t P. m a i n m u n i t a r i o
La segunda señal (coestimulación antigénica) se produce tras la interacción
entre el receptor CD2S (presente en la superficie del linfocito T) y el 87 (CDSO
o CDS6 de la célula presentadora de antígeno).
RECUERDA
Las células presentadoras de antígenos expresan 87 en su superficie
cuando ingieren antígenos extraños.
Hasta tal punto es totalmente necesaria esta interacción para la activación
del linfocito T que si no sucede, se produce el fenómeno de anergia, en el
que el LT no es capaz de transformarse en una célula efectora. Esta aner­
gia clonal es uno de los mecanismos de adquisición de tolerancia inmu­
nológica a nivel periférico (en órganos linfoides secundarios). En algunos
linfocitos T la anergia induce su apoptosis mediada por la vía FAS/FASL
(CD95/CD95L). Por tanto, sólo podrá activarse una célula T si ambas señales
( TCR-CD3 y CD2S) están presentes.
El RCT presenta una gran especificidad pero baja afinidad por el antígeno,
por lo que en la unión entre la CPA (célula presentadora de antígeno) y el
LT se necesita a las denominadas moléculas accesorias para estabilizarla. Así
las moléculas CD4 y CDS son capaces de reconocer y unirse a la molécula
del CPH en la que está siendo presentado el antígeno (CD4 se une a CPH de
clase 11 y CDS a CPH de clase 1).
En fases iniciales de la activación aparece una nueva molécula en la mem­
brana, CDl 52 (CTLA4) que interacciona con 87 (CDSO/CDS6) de forma muy
similar a CD2S, compitiendo con ella. La principal diferencia entre ambas
moléculas es que CDl 52 codifica una señal negativa que desactiva el lin­
focito T. Se trata de una señal reguladora fisiológica que sirve para inhibir la
respuesta inmunitaria, una vez vencida la infección.
Sinapsis inmunológica linfocito T activo (Figura 9):
CD69, CD25, CPH 11 (DR)
Cambio isotipo lg:
CD40-CD40L
Primera señal:
HLA---TCR-CD3
Segunda señal:
CD2S---87 (coestimulación, señales antiapoptóticas)
CTLA4---87 (inhibición)
Si no hay segunda señal:
Anergia (tolerancia/apoptosis)
Activación linfocita ria
Los linfocitos T se clasifican según el grado de activación que posean.
Linfocitos T quiescentes. También llamados "vírgenes" o en reposo.
Son los que no han tomado contacto todavía con su antígeno.
Linfocitos T activados (también llamado efectores). Son aquellos a los
que les ha sido presentado su antígeno específico y han recibido, ade­
más, las señales de coestimulación de la célula presentadora de antígeno.
Tras activarse, este tipo de linfocitos expresan:
Receptor de alta afinidad para IL-2 (CD25), que a su vez es una inter­
leucina estimuladora de la actividad de estas células.
CPH de clase 11. Todos los linfocitos T tienen CPH de clase 1, pero
únicamente los activados tienen también CPH de clase 11 (marcador
tardío de activación).
CD69 (marcador precoz de activación).

CélulaT
Seña l 2 Señal 1
TCR
Péptido
antigénico
Célula
dendrítica
Figura 9. Segundas señales de activación (CD28) e inhibición posterior a la resolución de la infección (CDl 52)
Diferenciación de los linfocitos T
La maduración de los linfocitos T. tanto en el niño como en el adolescente,
se produce en el timo, a partir de precursores provenientes de la médula
ósea. En el adulto, dicho órgano se va atrofiando y se acepta que en parte
los linfocitos T pueden madurar en la médula ósea, con un papel no claro
del intestino. Los linfocitos T inmaduros reciben el nombre de timocitos y,
según el estadio de diferenciación, se pueden subdividir en tres grandes
subpoblaciones cuyo estudio es de gran interés para comprender las leuce­
mias de células T:
Pretimocitos. Son los progenitores linfoides derivados de la CHP (célula
hematopoyética pluripotencial) de la médula ósea. No expresan CD4 ni
CD8 ("dobles negativos"). Viajan de la médula ósea al timo para seguir ma­
durando ahí.
Timocitos comunes. Se caracterizan por la expresión de CD4 y CD8
("dobles positivos").
Timocitos tardíos. Caracterizados por expresar RCT con abundancia
y además una u otra de las moléculas CD4 o CD8 (nunca "dobles posi­
tivos o negativos"). Sus características funcionales y los marcadores de
superficie son indistinguibles de los linfocitos T maduros de la periferia.
RECUERDA
La suma del CD4 y CDB no es el total de CD3, ya que hay que tener
en cuenta a los linfocitos yo dobles negativos.
Procesos d e tolerancia central d e l li n focito T
Selección de los linfocitos T
Durante la maduración de los linfocitos T en el timo, tiene lugar una serie de
procesos encaminados a lograr la tolerancia de los mismos, es decir, impe­
dir que existan linfocitos T autorreactivos (capaces de reconocer antígenos
propios). Los procesos de tolerancia que tienen lugar en el timo se denomi­
nan procesos de tolerancia "centrales·: entre los que destacan los procesos de
-i----
selección. La selección está determinada por la interacción entre el RCT que
adquieren los timocitos en desarrollo y las moléculas del complejo principal
de histocompatibilidad (CPH) expresadas por las células del estroma del timo.
Inmunología I O3
CélulaT
Célula
dendrítica
Selección positiva. Los timocitos con un RCT que reconozcan las molé­
culas del CPH son seleccionados. El resto son eliminados (apoptosis, muer­
te celular programada, vía FAS/FASL [CD95/CD9SL)). Los timocitos que no
reconocen el CPH tampoco serían capaces de reconocer el sistema HLA­
péptido antigénico, por lo que jamás podrían llegar a activarse, es decir, son
eliminados porque nunca van a ser útiles al organismo (MIR 10-11, 222).
Selección negativa. Los timocitos cuyo RCT tiene una muy alta afini­
dad por las moléculas del CPH propias son eliminados porque, si sa­
liesen del timo, se comportarían como linfocitos autoinmunitarios. Los
timocitos capaces de interaccionar con las moléculas CPH de clase II se
convierten en linfocitos T CD4 y los que lo hacen con CPH de clase 1, en
linfocitos T CD8.
La principal diferencia entre los linfocitos T CD4+ y los CD8+ es la clase de
CPH que son capaces de reconocer. Existen linfocitos, tanto T (04+ como
T CD8+, colaboradores y citotóxicos.
Fenotipo de los linfocitos T adultos
Los linfocitos T maduros presentes en la periferia se caracterizan fenotípica­
mente por expresar las siguientes moléculas de superficie: RCT, (02, (03,
receptor para las lectinas, fitohemaglutinina y concanavalina A (mitógenos)
y, además, uno de los siguientes (pero no los dos):
CD4. Los linfocitos T CD4+ son los que reconocen antígenos presen­
tados junto con el CPH de clase 11. Predominan sobre los CD8 en una
relación 2:1 . Esta relación se invierte en la infección por VIH (por linfo­
penia selectiva CD4) y, de forma transitoria, en otras infecciones vira­
les (por expansión de la población CD8). La mayor parte de los (04+
desarrollan funciones colaboradoras (helper), tanto para la respuesta
de anticuerpos como de inmunidad celular, aunque también existen
T (04+ con actividad citotóxica (el 1 0%) que participan en reacciones
de hipersensibilidad retardada.
CDS. Los linfocitos T CD8+ reconocen antígenos presentados junto con
el CPH de clase l. La mayoría son citotóxicos, pero también existen co­
laboradores. Los linfocitos T CD8+ helper 2 colaboran en la respuesta de
anticuerpos, igual que los (04 helper 2. En los pacientes con SIDA existe
una cantidad de inmunoglobulinas séricas superior a la de los sujetos
sanos. Los linfocitos colaboradores que coordinan la elaboración de an­
ticuerpos en los pacientes con SIDA son fundamentalmente CD8+.
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición
Linfocitos de memoria. Son los que se activaron durante una respues­
ta primaria y que, una vez pasada ésta, permanecen en reposo durante
mucho tiempo (incluso toda la vida). Están preparados para, cuando se
vuelven a encontrar con el antígeno (respuesta secundaria), responder
de un modo más rápido, selectivo e intenso. Son difíciles de distinguir
de los activados T y ambos circulan por la sangre y el sistema linfático.
Una característica distintiva es que los de memoria expresan CD45 Ro
(los linfocitos vírgenes expresan CD45 Ra) y carecen de CD62L.
Activación linfocitaria por superantígenos
La inmensa mayoría de los antígenos se sitúan en el surco creado entre los ex­
tremos de las cadenas a y p del CPH de clase II y son reconocidos, asimismo, por
los extremos de las cadenas a y p del receptor de la célula T. Se trata, pues, de
una interacción similar a la del antígeno con el idiotipo de las inmunoglobulinas.
Los superantígenos, a diferencia de los antígenos convencionales, se unen
directamente a una zona lateral de la cadena p del RCT que es muy poco
polimórfica, sin tomar contacto con la zona polimórfica (donde se sitúa la es­
pecificidad del RCT por el antígeno). Al no ser capaces de discriminar selecti­
vamente los RCT específicos, los superantígenos pueden estimular de modo
totalmente inespecífico, hasta el 20% de la totalidad de los linfocitos T peri­
féricos que, al activarse, secretarán citocinas e interleucinas masivamente. La
enorme cantidad de citocinas actuando sobre sus correspondientes recepto­
res es la responsable del cuadro clínico. Un ejemplo de enfermedad inducida
por superantígenos es el shock tóxico estafilocócico (MIR 04-05, 245).
3: Linfocitos B
Los linfocitos 8 son células especializadas en la producción de anticuerpos.
Se desarrollan a partir de la CHP y, una vez maduros, expresan el receptor
de la célula 8, que consiste en inmunoglobulinas de membrana asociadas a
otras moléculas. También tienen receptores para las lectinas pokeweed (solo
presentes en los linfocitos 8) y fitohemaglutinina que, se debe recordar, tam­
bién tienen los linfocitos T. Su denominación como linfocitos 8 se debe a su
origen en la médula ósea (en inglés, bone marrow). Los linfocitos 8 maduros
circulan por la sangre y el sistema linfático y, cuando encuentran el antígeno
(Ag) para el que son específicas sus inmunoglobulinas de membrana, expe­
rimentan una serie de cambios madurativos caracterizados por proliferación
y diferenciación hacia célula secretora de anticuerpos (célula plasmática), que
secreta grandes cantidades de inmunoglobulina con las mismas regiones va­
riables (misma especificidad) que las que expresaban en la membrana antes
de ser estimulados por el antígeno. Los linfocitos 8, tanto en reposo como
activados, expresan CPH de clase I y también CPH de clase 11 (pueden actuar
como células presentadoras de antígeno).
Receptor de la célula B
El receptor característico del linfocito 8 y el que le proporciona la especifici­
dad para el antígeno es la inmunoglobulina de superficie (de membrana).
Asociadas a la inmunoglobulina de superficie, existen una serie de molécu­
las cuyo conjunto constituye el receptor de la célula 8 (RCB). La misión de
éste es activar la célula cuando se fije en él el antígeno.
--
RECUERDA
Los linfocitos 8 no presentan restricción histocompatible.
. -- ·- · . .. . : ...
Las principales moléculas que forman parte del receptor son las siguientes:
lnmunoglobulina. Generalmente es lgM, pero también puede ser lgD
(linfocito 8 maduro pero virgen, que expresa lgM e lgD).
CD 19. Forma un complejo con el CD21 que contiene una tirosincinasa.
CD 21. Receptor para el fragmento C3d del complemento y virus
Epstein-8arr.
En el proceso de activación del linfocito 8, del mismo modo que en el del
T, es necesaria la interacción de otras moléculas de membrana, además del
propio receptor antigénico.
Linfocitos B CDS+. Una subpoblación de los l infocitos 8 maduros expresa la
molécula CDS, que paradójicamente es característica de las células T, y se les
denomina linfocitos 8-1. La población mayoritaria de linfocitos 8 (linfocitos
8-2) no expresan en su membrana la molécula CDS. Estos linfocitos 8 CDS+
secretan abundante lgM y algo de lgG e lgA. Esta subpoblación de linfocitos
8 tienen un importante papel en la respuesta de anticuerpos timoindepen­
dientes, como por ejemplo, la producida frente a bacterias encapsuladas.
3. "'I Linfocitos granulares grandes.
Cél ulas N K
Los términos LGL (large granular lymphocyte) y linfocito NK (células agresoras
naturales o natural killer) son prácticamente sinónimos y constituyen el 5-1 5%
de las células mononucleadas de la sangre periférica en personas sanas, tienen
un tamaño algo superior al de los típicos linfocitos pequeños y una granula­
ción azurófila en su citoplasma. Los LGL son muy importantes en los primeros
momentos de una infección vírica, cuando el virus se está multiplicando y
todavía no se ha desarrollado la respuesta de linfocitos T. Su misión, conside­
rada como perteneciente al sistema de inmunidad natural (innata), es destruir
células anormales (neoplásicas o infectadas) y contener la infección hasta que
el sistema de linfocitos T se encuentre plenamente operativo.
Una de las principales funciones biológicas de las células NK es la de destruir
células que carecen de CPII clase l. Dado que el bloqueo de la expresión del
CPH en la célula infectada es una estrategia viral para burlar al sistema inmu­
nitario, eso les convierte en un mecanismo alternativo de defensa antiviral y,
en determinadas ocasiones, de defensa antitumoral, ya que algunas células
tumorales también pierden la expresión de CPH clase I y se convierten así en
dianas de los NK. Asimismo, los linfocitos NK poseen receptores activadores,
KAR (killer activation receptor), que reconocen diversos antígenos microbia­
nos. El linfocito NK posee, además, la capacidad de amplificar la respuesta
de inmunidad, específica o adaptativa, de anticuerpos; esta capacidad vie­
ne dada por la existencia de receptores para Fe de la lgG en su membrana
(CDl 6). Esta aptitud para reconocer anticuerpos constituye el nexo de la cé­
lula NK con la inmunidad adaptativa. Fenotípicamente, las moléculas que
definen a los linfocitos NK son CD94, CD56 y CDl 6 (Tabla 3).
Tipo celular Marcador característico
Linfocito B lg de superficie, (019, (020, (021
Linfocito T CD2, CD3, CDS,CD7
NK CD16, CD56
Mieloide CD14
Leucocitos CD45
Tabla 3. Marcadores celulares

Los receptores KIR (killer ce// immunog/obulin-like receptor), como el L y -49, al
unirse al CPH de las hipotéticas células diana, apaciguan a las células NK ci­
totóxicas. Si la célula carece de CPH, el receptor KIR dejará de transmitir la se­
ñal inhibitoria y la célula NK desencadenará el mecanismo efector citolítico
sobre la célula diana. Los genes de los receptores KIR son muy polimórficos,
con gran diferencia interindividual; diferentes polimorfismos se han asocia­
do con diversas presentaciones clínicas de la infección por virus de la familia
de los herpes.
3.4. Células presentadoras
de antígeno
Se denomina célula presentadora de antígeno (CPA) a aquélla que e s capaz
de presentar antígenos de origen externo a través de moléculas CPH de cla­
se 11. Estas células son capaces de internalizar el microorganismo, digerirlo y
procesarlo. Se considera que pertenecen a esta clase las células de estirpe
monocitomacrofágica, las células dendríticas y los linfocitos B. Se debe re­
cordar que estas células, al igual que todas las células nucleadas del organis­
mo, también expresan CPH de clase l.
Los monocitos-macrófagos, al igual que los linfocitos NK, poseen CDl 6, el
receptor para la región Fe de las inmunoglobulinas. Es importante recor­
dar que se consideran monocitos a las células de esta estirpe que están
circulando por el torrente sanguíneo, mientras que cuando se localizan
en tejidos, se les llama macrófagos. En algunos casos, estos macrófagos
reciben nombre propio, en función del tejido en el que se ubiquen (células
de Kupffer, en el hígado; osteoclastos, en el hueso; microglía o células "del
Río Hortega·: en el sistema nervioso). Su función principal es localizar a los
invasores e iniciar las respuestas destinadas a restaurar el daño producido
por los mismos, es decir, comenzar la lucha frente a los mismos y los meca­
nismos de reparación de los tejidos dañados, para lo que secretan diversos
tipos de citocinas e interleucinas (IL-1 , TNF, I L -6, PDGF, VEGF, interferones,
quimiocinas . . . ).
Ideas clave �
'
" Los linfocitos T se caracterizan por expresar en su membrana una
molécula para reconocer antígenos: el RCT (receptor antigénico de
la célula T ). Asociado a esta molécula se encuentra CD3, por lo que
se puede afirmar que todos los linfocitos T son CD3 positivos.
" Los linfocitos T se pueden dividir en dos grupos básicos: los CD4+
(la mayoría son colaboradores) y los CD8+ (la mayoría son cito­
tóxicos).
" Los linfocitos T sólo pueden reconocer antígenos si estos les son pre­
sentados en el interior de moléculas del complejo principal de histo­
compatibilidad (HLA). Los CD4+ reconocen antígenos presentados
en el HLA de clase II y los C08+ reconocen en el HLA de clase l.
" El acto de presentación supone la formación de una sinapsis inmu­
nitaria entre la célula que presenta el antígeno (HLA) y el linfocito
T. En este proceso se intercambia información, en forma de interac­
ciones moleculares, entre ambas células.
" Las tres señales fundamentales de la sinapsis inmunitaria son:
----
1 ) presentación del antígeno, 2) señal de coestimulación (B7/CD28),
3) citocinas que modulan la respuesta (IL-4, IL- 1 2 . . . ).
Inmunología I O3
Células dendríticas
Son células presentadoras de antígeno que tienen unas prolongaciones
alargadas en su membrana con la finalidad de obtener una mayor superficie
de contacto. Existen dos clases distintas:
Células dendríticas interdigitantes. Expresan en su membrana una
gran cantidad de CPH de clase II y se localizan intersticialmente en casi
todos los órganos (piel, corazón, pulmón, hígado, intestino . . . ). Cuando
toman contacto con un Ag, migran a través de los vasos linfáticos hacia
la paracorteza de los ganglios linfáticos regionales; allí se transforman en
células dendríticas interdigitantes encargadas de presentar antígenos a
los linfocitos T helper. El prototipo de célula dendrítica interdigitante es
la célula de Langerhans (células dendríticas de la piel) (MIR 04-05, 244).
Células dendríticas foliculares. Se localizan en los órganos linfoides
secundarios (sobre todo, el bazo y los ganglios), en áreas ricas en linfo­
citos B, como los folículos (a lo que debe su denominación). No tienen
CPH de clase 11, pero sí receptores para complemento e inmunoglobuli­
nas, y están relacionadas con el aclaramiento de inmunocomplejos y el
desarrollo de los linfocitos B de memoria.
Las células dendríticas foliculares no funcionan como CPA de los linfocitos T;
se cree que son fundamentales para presentar el antígeno a los linfocitos B
del folículo y para generar las respuestas secundarias de anticuerpos. Los
monocitos producen I L -1 y otras citocinas importantes para que los linfoci­
tos T puedan activarse. Los linfocitos B activados también pueden producir
IL-1, pero no está claro que lo hagan las células dendríticas. El tipo de res­
puesta inflamatoria que ponga en marcha la CPA condiciona y polariza el
tipo de respuesta inmunitaria adaptativa que va a tener lugar.
./ MIR 1 2-13, 2 1 5
./ M I R 1 1 - 1 2, 2 1 6
./ M I R 1 0-1 1 , 222
./ MIR 04-05, 244, 245
./ MIR 03-04, 32
" Tras formarse la sinapsis inmunitaria y reconocerse el antígeno, los
linfocitos T se activan y presentan un fenotipo distinto, destacando
en el mismo la expresión de: 1 ) CD25 (receptor de alta afinidad para
IL-2), 2) HLA de clase 11, y 3) CD69.
" Los linfocitos T colaboradores se subdividen tomando como base
principalmente las citocinas que producen y su función. Destacan
T H 1 , TH2, T reguladores y T H 1 7.
" Los linfocitos B se caracterizan por expresar en su membrana inmu­
noglobulina de superficie (su molécula para reconocer antígenos).
La lg de superficie se asocia a la molécula C01 9, por lo que se puede
afirmar que los linfocitos B son C019+.
" Los linfocitos NK son células citotóxicas que identifican y eliminan
células infectadas por virus o con mutaciones. Se caracterizan por
expresar CD16, C056 y CD94.
" Las células presentadoras de antígenos (CPA) son las que pueden
presentar antígenos a todos los linfocitos T (tanto CD4 como CD8)
porque expresan tanto HLA de clase 1 (como todas las células nu­
cleadas) como de clase 11.
" Los superantígenos son moléculas capaces de activar hasta un 20%
de linfocitos T de sangre periférica de forma inespecífica.
 Inmunología

COMPLEJO PRINCIPAL
DE HISTOCOMPATIBILIDAD

La materia tratada en este capítulo es complementaria de la que se estudió en el Capítulo 3. Para resolver
O R I E NTACIÓN
MIR
una pregunta MIR relacionada con la activación linfocitaria o la tolerancia, es esencial manejar los conceptos
expuestos en los tres temas. También se tratarán los mecanismos básicos de rechazo de órganos,
por lo que se está ante un tema de máxima importancia que no se puede dejar de estudiar.

4.1. I ntroducción Es importante aclarar que en la molécula de HLA-1 únicamente la cadena

a. es codificada por los genes HLA. Se encarga de la presentación de
péptidos endógenos, provenientes de la síntesis proteica de la misma
La discriminación entre lo propio y lo extraño es esencial para que el siste­ célula que los presenta. Es como un "control de calidad" intracelular. Se
ma inmunitario pueda destruir cualquier agente invasor, una vez reconoci­ encuentran en la membrana de prácticamente todas las células nuclea­
do como ajeno o dañino al organismo. Los linfocitos T no son capaces de das y plaquetas. No expresan CPH de clase I hematíes, sincitiotrofoblas­
reconocer directamente a los antígenos, sino que tienen que ser mostrados to y algunos timocitos. Se distinguen dos tipos de moléculas HLA-1, las
junto con moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH). clásicas y las no clásicas. Las moléculas HLA de clase I clásicas son HLA­
A, HLA-8 y HLA-C; son moléculas de expresión ubicua. De entre las no
clásicas destaca HLA-G; su expresión queda restringida a tejidos fetales
RECUERDA y hepáticos, por lo que se intuyó su implicación en los fenómenos de
La función del HLA es presentar antígenos peptídicos a los linfocitos T.
tolerancia entre tejidos mediante la inhibición de las células NK (linfo­
citos natural killer). Se ha demostrado la relación entre el desarrollo de
preeclampsia y la baja expresión de HLA-G en tejidos fetales (Figura 1 O).
Este complejo CPH-péptido antigénico sí puede ser identificado por los lin­
focitos T por medio de su receptor específico (RCT) y, una vez realizado el
reconocimiento del antígeno, se desencadena la respuesta inmunitaria. Los HLA clase II HLA clase I
antígenos de histocompatibilidad deben su nombre a que se descubrieron
Péptido antigénico
por su participación en los mecanismos de rechazo de órganos trasplanta­
dos entre individuos genéticamente distintos. Se ha descrito CPH en todos
los vertebrados estudiados, su equivalencia en lengua inglesa es MHC (com­
plejo mayor de histocompatibilidad). El CPH humano y de grandes simios
recibe el nombre de HLA, por human leukocyte antigen (antígenos leuco­
citarios humanos). A partir de ahora se usará de manera indistinta ambas
terminologías: CPH y HLA.

4.2. Moléculas H LA
de clase I y de clase 1 1
Las moléculas HLA son glucoproteínas de membrana. Se distinguen dos cla­

- --
ses de HLA:
HLA de clase 1 (HLA-1). Están compuestas por una cadena a. que con­
tiene zonas polimórficas y una cadena p constante, la p2 microglobulina. Figura 10. HLA clase I y II

HLA de clase 11 (HLA-11). Compuestas por dos cadenas, una cadena lla­
mada o. y la otra p, conteniendo regiones polimórficas. Presenta péptidos
de origen exógeno, es decir, de antígenos que han sido captados del ex­
terior por las células que los presentan. Sólo tendrán H L A -11 aquellas cé­
lulas con capacidad endocítica y/o fagocítica, las denominadas CPA: ma­
crófagos-monocitos, células dendríticas y linfocitos B (MIR 09-1 O, 21 5).
como excepción cabe recordar que los linfocitos T, solo cuando están
activados (pero no de manera constitutiva), expresan HLA-11 de forma
transitoria . Las tres moléculas HLA-11 principales son HLA-DR, HLA-DP
y HLA-DQ (MIR 1 3-1 4, 57; MIR 06-07, 245).
Las moléculas HLA forman parte estructuralmente de la superfamilia de las
inmunoglobulinas, al igual que el RCT (curiosamente son tres moléculas capa­
ces de reconocer o interactuar con antígenos). Sus aminoácidos se disponen
formando dominios globulares similares a los que forman las lg (Tabla 4).
El hecho de que los linfocitos T no reconozcan el antígeno mas que en com­
binación con moléculas HLA, añade a la fase de reconocimiento inmunitario
un grado adicional de complejidad que puede tener repercusiones funcio­
nales. Las moléculas CPH deben poseer la cualidad de poder combinarse
con cualquier péptido, aunque la afinidad de esta combinación dependa de
la estructura del péptido y de la molécula CPH correspondiente.
Inmunología I O4
4.3. Genética del sistema H LA
y nomenclatura
Los genes HLA se localizan en el brazo corto del cromosoma 6 (Cr6p) humano.
Los genes de clase 11 (DR, DO y DP) se sitúan más centroméricos y los de clase
I más teloméricos. Entre los genes de clase II y los de clase I se encuentra un
fragmento del Cr6p al que se denominó "región genética del HLA de clase 111''.
Ese nombre es meramente descriptivo, pues la región del HLA de clase 111 no
contiene genes que den lugar a proteínas HLA, es decir, como proteína no exis­
te el HLA-111 (Figura 1 1 ).
Los genes HLA siguen un mecanismo de herencia autosómica
codominante, es decir, no sólo tenemos dos alelos para cada gen (ya
que somos diploides), una copia de origen materno y otra de origen pa­
terno, sino que cada uno de esos alelos se expresará dando lugar a una
proteína (MIR 03-04, 35). Por ejemplo, en la membrana de un macró­
fago de un individuo existirán dos variantes de la molécula HLA-A (la
correspondiente al alelo HLA-A heredado del padre y la del alelo HLA-A
heredado de la madre), dos variantes de la molécula HLA-B, dos de HLA­
C, dos de HLA-DR, y así sucesivamente. El tipaje HLA de un individuo
viene definido, entonces, por las dos variantes de cada gen HLA.

Los genes HLA se heredan en haplotipo (término que define a un conjunto

Tipo de HLA HLA-1 HLA-11 de genes que se heredan juntos) y los fenómenos de recombinación gené­
Lo expresan Todas las células no GR CPA (linfocitos B, tica en estos genes son muy poco frecuentes.
monocitos-macrófagos
y células dendríticas) El sistema de genes HLA es muy polimórfico. La definición clásica de po­
y linfocitos T activados limorfismo genético es la de una variante que aparece en más del 1 o/o de
Composición Cadena pesada o. + p2 Cadena o. + Cadena P la población sana, es decir, una variante de la normalidad. Los genes HLA
microglobulina admiten variaciones en su secuencia de nucleótidos sin alterar su funciona­
Tipos HLA A, B, C HLA DR, DP. DO lidad. Las posiciones polimórficas de estos genes se concentran en las regio­
Origen del AG Intracelular RER Extracelular nes que van a codificar las zonas de la molécula HLA donde se presenta el
antígeno. Estas variantes para cada locus (gen) HLA hace necesaria una no­
Procesado del AG en Citoplasma Fagolisoma
menclatura que nombre cada una de ellas, así, por ejemplo, en el gen H L A -B
Tabla 4. Características de los distintos tipos de molécula HLA se puede encontrar diferentes variantes como HLA-827, HLA-85, entre otras.

El hecho de que cada individuo posea varias moléculas de clase I y de clase II
puede constituir una ventaja, pues permitirá combinar más eficazmente un
mayor número de péptidos. La colección de moléculas CPH que cada indivi­
duo posee, le confieren un carácter específico de individualidad para orga­
nizar la respuesta inmunitaria.
La casi imposibilidad de encontrar dos individuos no emparentados, abso­
lutamente idénticos, permite la aplicación del sistema en los estudios de
paternidad dudosa y en la identificación de individuos a partir de restos hu­
manos, pero también es la base de los fenómenos de rechazo agudo de
trasplantes en parejas donante-receptor no HLA idénticas.

11 11
Cromosoma 6 Clase II Clase 111 Clase I

DP DQ B e A

---
Centrómero
C4 Bf C2 TNFa TNFl3

Figura 1 1 . Genética del HLA

 Manual CTO de Medicina y Cirugía , 9.ª edición
4.4. H LA y enfermedad
Algunos alelos H L A s e encuentran con gran frecuencia entre los pacientes
afectados de ciertas enfermedades, fundamentalmente autoinmunitarias e
inflamatorias. Por ejemplo, el 95% de los individuos con espondilitis anquilo­
poyética son HLA-827 positivos, mientras que la frecuencia de este antígeno
en la población general es inferior al 1 0%.
La susceptibilidad que ciertos antígenos parecen conferir ante algunas en­
fermedades puede cuantificarse mediante el cálculo del riesgo relativo (RR).
No se ha encontrado ninguna asociación absoluta entre una molécula del
CPH y ninguna enfermedad, es decir, nunca se ha encontrado un antígeno
presente en exclusividad en los enfermos y ausente en la población libre de
la enfermedad, por tanto, la presencia del alelo HLA asociado sería un factor
más de predisposición a la enfermedad en cuestión. No obstante, la asocia­
ción más fuerte de un HLA con una enfermedad es la del DRl 5 (DR2) con la
narcolepsia, la enfermedad celíaca presenta una fuerte asociación con DQ2
y DQ8 con un alto VPN (valor predictivo negativo, en este caso no ser DQ2
y/o DQ8 excluye, con una altísima probabilidad, la celiaquía).
Otras enfermedades con importante asociación con HLA son la coriorreti­
nopatía en perdigonada o enfermedad de Birdshot (HLA-A29), artritis reu­
matoide (HLA-DR4 y DRl), enfermedad de Behc;et (HLA-851 ) y la hipersen-
I d e a s c l a v e RS
" El complejo principal de histocompatibilidad (CPH) está compuesto por
un grupo de moléculas que, por su estructura y función, se clasifican en
dos tipos: CPH de clase I y CPH de clase 11. A estas moléculas también
se les denomina con la nomenclatura HLA (Human Leukocyte Antigen).
" Las moléculas HLA de clase I presentan antígenos sintetizados en la pro­
pia célula que los expresa. Los de clase II presentan antígenos exógenos,
que han sido capturados y fagocitados por las células que los expresan.
" Todas las células del cuerpo, menos los hematíes, expresan en su
membrana moléculas CPH de clase l. Los principales son los HLA-A,
HLA-8 y HLA-C.
" Los CPH de clase 11 (HLA-DR, DP y DQ) sólo los expresan conjuntos
concretos de células: monocitos, macrófagos, células dendríticas
04 · C o m p l e j o p r i n c i p a l de h i s t o c o m p a t i b ilidad
sibilidad al antirretroviral abacavir (HLA-8'57:01). En algunas enfermedades
la asociación con unas variantes HLA determinadas, se produce debido a
que son enfermedades genéticas cuyos genes responsables se localizan
cercanos a los del HLA y las mutaciones se han heredado en desequilibrio
de ligamiento de forma ancestral (por ejemplo, en mutaciones causantes
de hemocromatosis hereditaria y algunas deficiencias del complemento
como C2).
En las enfermedades inmunomediadas, como la artritis reumatoide, se han
encontrado condicionantes genéticos, de los que el más importante es el
HLA. No obstante, el mecanismo patogénico es complejo, por lo que pue­
den considerarse como enfermedades poligénicas modificadas con factores
ambientales. Para entender el complejo papel del HLA en estos procesos au­
toinmunitarios se debe considerar el papel fisiológico de las moléculas CPH
en la respuesta inmunitaria: un combinado HLA-péptido particular puede
semejarse espacialmente y, por tanto, parecer idéntico a la combinación for­
mada por otra molécula CPH del mismo individuo y un antígeno propio, lo
que explicaría ciertas reacciones autoinmunitarias.
P RE G U N T A S ./ MIR 1 3-14, 57
MIR v'MIR 09-1 0, 2 1 5
./ MIR 06-07, 245
./ MIR 03-04, 35
y del sistema retículo endotelial, linfocitos B y linfocitos T activados
(los T en reposo no lo expresan).
" Se denominan células presentadoras de antígenos profesionales
a aquellas que expresan CPH de clase 11.
" El sistema genético que codifica el CPH es uno de los más polimór­
ficos que se conocen, está en el cromosoma 6 (brazo corto) y se
hereda de modo autosómico codominante.
" El conjunto de genes CPH de un cromosoma 6 se hereda en bloque,
como si fuese uno solo (haplotipo).
" La herencia del HLA tiene pocas posibilidades de recombinación,
por lo que la probabilidad de tener un hermano HLA idéntico es
aproximadamente del 25%.
p
RESPUESTA INMUNITARIA
O R I E N TACIÓN Tema prioritario. Se debe enlazar con el Capítulo 3. Se debe prestar especial atención a los grupos
M I R de linfocitos T desde el punto de vista funcional, y a las novedades en la caracterización y función
de los T colaboradores (TH17 y T reguladores).
5.1 . Respuesta inmunitaria
La respuesta inmunitaria abarca el conjunto de procesos que desarrollan las
células del sistema inmunitario cuando penetra una sustancia inmunogénica
en el organismo. En la elaboración de esta respuesta hay una serie de fases:
Reconocimiento del antígeno.
Identificación, activación y expansión de los escasos linfocitos específi­
cos para dicho antígeno, formando clones.
Diferenciación efectora de las células del sistema inmunitario.
Desarrollo de la respuesta: acción de las células, o sus productos (anti­
cuerpos). sobre el antígeno.
Clásicamente, se distinguen dos grandes tipos de respuesta efectora:
Respuesta humoral, desarrollada por los linfocitos B y coordinada por
los TH2.
Respuesta celular, desarrollada, fundamentalmente, por los linfocitos
T citotóxicos y coordinada por los TH 1; puede ser muy heterogénea.
5.2. Respuesta de anticuerpos primaria
y secundaria
La respuesta de anticuerpos (AC) juega un gran papel en la defensa frente
a bacterias, antígenos solubles (toxinas), virus, protozoos y otros parásitos
extracelulares.
Puede ser de dos tipos: primaria y secundaria.
La respuesta primaria ocurre cuando es la primera vez que el sistema
inmunitario entra en contacto con el antígeno en cuestión. Se caracte­
riza porque, después de la exposición al antígeno, hay:
Fase de latencia de 5-7 días. En esta fase todavía no aparecen
anticuerpos.
Inmunología
Fase de incremento. La concentración de los anticuerpos séricos
aumenta en progresión geométrica hasta alcanzar:
Fase de meseta. La secreción se mantiene durante unos días (de
3-5) y, luego, desciende lenta, pero progresivamente, en los si­
guientes 10-15 días.
En la respuesta primaria, los anticuerpos son siempre de la clase lgM
y con baja afinidad por el antígeno (MIR 05-06, 242).
La respuesta secundaria tiene lugar cuando el sistema inmunitario
encuentra un antígeno por segunda vez o en subsiguientes ocasiones.
Se distingue de la primaria por:
Mayor rapidez en instaurarse, es decir, presenta una fase de latencia
más corta.
Los anticuerpos duran más tiempo en el suero (fase de meseta más
prolongada).
El título de anticuerpos alcanza un valor mucho más alto (mayor
potencia).
Cambio de clase: los anticuerpos, en vez de lgM son lgG, lgA o lgE
(revisar cambio de clase o isotipo del linfocito B en el Capítulo 3,
apartado Secuencio de lo sinopsis inmunológico) (MIR 09-1 O, 216).
La afinidad de los anticuerpos por el antígeno es mayor.
RECUE R DA
La presencia de lgM específica para el microorganismo sospechado,
permite detectar primoinfecciones agudas.
Las características de mayor potencia y rapidez de la respuesta secundaria
se deben a:
Un mayor número de linfocitos B yT. seleccionados para el Ag, que en la
respuesta primaria (células de memoria). Las estrategias de vacunación
se basan en generar linfocitos de memoria por exposición a antígenos
atemperados respecto a su patogenicidad, de modo que, en caso de

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición
infección por el patógeno, se pueda establecer rápidamente una res­
puesta secundaria.
Las células B de memoria generadas han experimentado hipermuta·
ciones somáticas puntuales en la zona de unión al antígeno que les
confieren mayor afinidad por éste.
RECUERD A
La respuesta primaria estó mediada por células vírgenes y la secun­
daria por células de memoria.
Antígenos T-dependientes
La mayoría de los linfocitos B específicos necesitan la ayuda de linfocitos T
colaboradores para activarse, proliferar y diferenciarse hacia células secre­
toras de anticuerpos. Estos linfocitos B productores de la respuesta de an­
ticuerpos T-dependiente (timo-dependiente) se localizan en los folículos
linfoides de los ganglios y en la médula ósea.
La cooperación T·B se establece gracias al papel de los linfocitos B como
células presentadoras de Ag (CPA).
Los linfocitos B, específicos para un epítopo, tras reconocer el Ag con su lg
de superficie, endocitan todo el antígeno, lo procesan (degradación y des·
naturalización) y pasan a expresar péptidos del antígeno en su membrana,
unidos a las moléculas CPH de clase 11.
Los linfocitos T colaboradores (helper) 2, con un RCT capaz de reconocer el
antígeno unido al CPH de clase 11, se unen a él y se activan, transmitiendo a
su vez señales de activación al linfocito B:
IL-4 promueve la proliferación de los linfocitos B activados, así como la
diferenciación de los linfocitos B que están proliferando.
IL-6 actúa promoviendo la diferenciación.
Interacción CD40 (célula B) con CD40L (CD154) de la célula T colabora·
dora (helper) induciendo el cambio de isotipo de las lg del linfocito B de
lgM a lgG, A, E.
Como resultado final de la respuesta T·dependiente, se genera un gran nú­
mero de células secretoras de anticuerpos específicos y linfocitos B memo­
ria, que permitirán la respuesta secundaria tras subsiguientes contactos con
el mismo antígeno.
Antígenos T-independientes
Hay un pequeño número de sustancias, conocidas como antígenos T-inde·
pendientes, que son capaces de inducir la respuesta de anticuerpos sin ne­
cesidad de la cooperación de los linfocitos T. Entre ellos están:
Lipopolisacárido (LPS) de la endotoxina bacteriana de Gram (·).
Flagelina polimérica microbiana.
Polisacáridos: dextrano, levano, entre otros.
Polímeros de D-aminoácidos.
Se caracterizan por ser estructuras poliméricas en las que los determinan­
tes antigénicos se repiten muchas veces además de por ser resistentes a la
degradación metabólica y no ser presentados a través de la moléculas del
sistema HLA. Frente a estos antígenos, la respuesta siempre tiene caracte­
-
rísticas de respuesta primaria, aunque se hayan tenido contactos previos
con el antígeno: se producen sólo anticuerpos lgM y no existe memoria
inmunitaria, ya que la interacción entre el linfocito B y el linfocito T es nece·
0 5 · Resouesta i n m u n i t a r i a
$
saria para generar el cambio de isotipo de inmunoglobulina y para generar
la memoria inmunológica B. Se debe recordar que existe una subpoblación
de linfocitos B que expresan el marcador CDS, muy implicadas en la res­
puesta de anticuerpos timoindependiente. Esta población celular no gene­
ra memoria, pero puede producir cierta cantidad de lgG. Su funcionalidad
es mínima en niños, especialmente menores de 2-3 años.
Es posible incrementar la inmunogenicidad de los antígenos polisácaridos
conjugándose con un carrier proteico, de modo que se consiga una respuesta
T-dependiente. Esta estrategia es la que siguen las nuevas vacunas conjugadas
(MIR 07-08, 244; MIR 06-07, 246) contra los meningococos (MIR 03-04, 36).
La mayor parte de los linfocitos B productores de anticuerpos contra antígenos
T-independientes se encuentran en el bazo. Tras una esplenectomía, se produ­
cen respuestas deficientes frente a ese tipo de antígenos.
5.3. Respuestas de las células T.
Cooperación y citotoxicidad
Tras la activación específica de antígeno del linfocito T en la sinapsis inmu­
nológica (véase el apartado 3.1. Linfocitos T), se pueden presentar diferentes
mecanismos efectores. Se puede clasificar al linfocito T desde el punto de
vista funcional en T citotóxico y en T colaborador (cooperador o helper).
Linfocitos T citotóxicos
Este tipo de respuestas son esenciales en la defensa contra virus y en la eli­
minación de otros microorganismos intracelulares: Candida, Pneumocystis,
Toxoplasma, mycobacterias, entre otros.
En la respuesta de citotoxicidad específica, los linfocitos T helper juegan un
papel fundamental como células colaboradoras (TH 1 ). La función coope­
radora depende, en su mayor parte, de la acción de las interleucinas (JL-2,
INF-y. . . ) que actúan sobre las células efectoras ( T citotóxicos) y sobre los
macrófagos, dando lugar a las reacciones de hipersensibilidad retardada.
Los linfocitos T citotóxicos (TC) reconocen el antígeno en asociación con las
moléculas CPH en la membrana celular de otras células y, una vez activadas,
lisan dichas células (células diana).
El principal papel biológico de los linfocitos TC es intervenir en la elimina·
ción de las células infectadas por virus y células no infectadas, pero que son
detectadas como extrañas, tales como las tumorales o las de los órganos
trasplantados. La mayor parte de los linfocitos TC son CDS+, pero también
existe cierta proporción de linfocitos T CD4+ citotóxicos con especificidad
restringida a moléculas CPH de clase 11.
Generación de linfocitos T citotóxicos. Al igual que la respuesta de anti·
cuerpos, obedece a los mismos principios vistos con anterioridad:
Selección por el Ag de los escasos linfocitos específicos existentes antes
del estímulo antigénico.
Amplificación clonal de los linfocitos seleccionados mediante un proceso
de proliferación selectiva. El número incrementado de linfocitos T CDS+
específicos garantiza que la respuesta secundaria sea más potente y rápida.
La respuesta citotóxica, se desarrolla en tres etapas:
Reconocimiento del Ag. Los linfocitos T citotóxicos reconocen el Ag uni·
do a moléculas CPH propias, o bien reconocen exclusivamente (sin nece·
>
Inmunología I O5
sidad de que presenten ningún antígeno) las - Produce Interviene Implicación
molécu las CPH present es en células alogénicas TH1 IL-2, IFN-y, TNF-cx Inmunidad celular Infecciones por microorganismos
(por ejemplo, en el caso de un trasplante de ó r ­ de crecimiento intracelular
ganos de un donante no HLA idéntico). TH2 IL-4, IL-5, IL-6 Inmunidad humoral Infecciones de crecimiento extracelular.
Activación. Se activan y expresan receptores Respuestas lgE (mastocitos
de IL-2. Para que puedan proliferar y manifes­ y eosinófilos)
tar su función citolítica, requieren que otras TH3 IL-1 O, TGF-p Funciones reguladoras Regulación inhibición de la respuesta
células los estimulen con I L -2 (suelen ser lin­ inmunitaria. Regulación linfocitos
focitos TH 1 próximos). autorreactivos
Destrucción de las células diana. Como
TH17 IL-17, IL-22 Inflamación, infecciones Infecciones fúngicas y bacterianas
respuesta a la IL-2, los linfocitos citotóxicos
proliferan y se activan de modo que, al entrar Tabla 5. Características de los linfocitos TH
en contacto con las células diana que expre-
san el antígeno inducen su apoptosis (principalmente vía perforinas/
caspasas). Una vez han destruido la célula, pueden seguir ejerciendo su
efecto citotóxico sobre otras, ya que la acción lítica es específica contra
la diana y no existe daño contra la propia célula efectora de la respuesta. IFN-y

Linfocitos T colaboradores
Los linfocitos T colaboradores modulan la respuesta inmunitaria ofreciendo
su colaboración, en forma de citocinas, a otras células del sistema inmunita­
rio. Los linfocitos T pueden ser funcionalmente colaboradores, independien­
IL-4
temente de que sean CD4+ o CD8+. Estas células se clasificaban clásicamen­ IL-5
te en diversas categorías determinadas por el patrón de citocinas que son
capaces de producir (Figura 1 2 y Tabla 5):
TH1, producen IL-2 e IF-y. Controlan las reacciones de inmunidad celu­
lar, que son especialmente útiles en infecciones por microorganismos de
crecimiento intracelular o que son capaces de resistir dentro de las células
(micobacterias). Aportan citocinas que potencian la actividad de linfoci­
IL-17
tos T citotóxicos, NK y macrófagos (MIR 06-07, 226; MIR 03-04, 53). IL-22
TH2, producen IL-4, IL-5, IL-6 y colaboran en las reacciones de inmuni­
dad humoral (anticuerpos) mediante su capacidad de actuar sobre LB y
células plasmáticas, fundamentales para neutralizar toxinas e infeccio­
nes por gérmenes de crecimiento extracelular (MIR 03-04, 34).
TH3, producen IL-1O y TGF-p, tienen funciones reguladoras o supreso­
ras. Expresan los marcadores CD25 y FOXP3 (además de CD3 y CD4). Se
TGF-P
han descrito alteraciones en el número y/o función de las células T re­ IL-10
guladoras (Treg) en grupos de pacientes con diferentes enfermedades
inmunomediadas (enfermedad inflamatoria intestinal, espondiloartro­
patías, uveítis no infecciosas. . . ).
TH 1 7, producen entre otras IL-17 e IL-22. Participan de forma impor­ Figura 1 2. Grupos efectores de TH. Se representan las principales
tante en la defensa frente a infecciones por hongos, como la Condido interleucinas implicadas en la activación de los diferentes grupos, así
y frente algunas infecciones bacterianas. La disregulación de la res­ como las producidas por ellos
puesta inmunitaria, hacia esta vía, parece estar detrás de la fisiopa­
togenia de algunas enfermedades de base inmunológica como la
psoriasis, espondiloartropatías y enfermedad inflamatoria intestinal, 5.4. Alorreactividad
entre otras, hasta ahora consideradas mediadas principalmente por
una disregulación TH 1 .
La alorreactividad (o alorreconocimiento) es el hecho de que una gran pro­
El tipo de respuesta de linfocitos colaboradores que se desarrolle frente a un porción de los linfocitos T de un individuo reconocen, sin necesidad de inmu­
antígeno concreto es tremendamente importante y puede significar que el nización previa, las moléculas CPH alogénicas distintas a las propias (de otro
desarrollo de la respuesta concluya en desenlaces tan opuestos como la cura­ individuo genéticamente distinto de la misma especie), es decir, las variantes
ción o la aparición de formas graves de enfermedad. Que un linfocito virgen polimórficas expresadas por otras personas. Es importante comprender la alo­
TH se convierta en TH1, TH2, Treg o THl 7, depende de múltiples factores, tanto rreactividad para el posterior estudio de los fenómenos de trasplante en el re­
genéticos como adquiridos (muchos no están todavía bien caracterizados). El chazo de órganos y en la enfermedad injerto contra huésped. No se conocen
mejor conocido es la citocina con la que se ha coestimulado en el momento los mecanismos exactos del alorreconocimiento. Se consideran varias posibili­

--- - -----
de reconocer el antígeno. Si es IL-1 2, se convertirá en TH 1 , y si, por el contrario, dades de reconocimiento por parte del RCT, siendo la principal que las regio­
es IL-4, se convertirá en TH2; un microambiente rico en TGF-P, IL- 1 0 e IL-2, favo­ nes polimórficas de las moléculas CPH alogénicas, no presentes en el individuo
rece la inducción de Treg y TGF-P e IL-6 hacia TH-17 (MIR 1 3-14, 35). receptor, son reconocidas como el CPH propio con un Ag incorporado.
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9.i.l edición
La existencia de una gran proporción de linfocitos T alorreactivos determina
que la respuesta a estos antígenos tras una estimulación primaria sea ya
muy considerable.
5.5. Tolerancia
Se trata de un estado de ausencia de reactividad específica para antígenos
concretos que se adquiere de forma activa. La más importante es la autoto­
lerancia, que permite que el sistema inmunitario de un individuo no ataque
a las células de su propio organismo. Los mecanismos de tolerancia pueden
establecerse a nivel central, durante la génesis y diferenciación de las célu­
las (timo en células T y médula ósea en células B) y a nivel periférico, sobre
células adultas. La tolerancia establecida a nivel central sobre los linfocitos
B en la médula ósea es menos efectiva que la realizada sobre los linfocitos T
en el timo, de tal modo que se considera que la presencia de un pequeño
número de linfocitos B levemente autorreactivos es normal.
RECUERDA
En sangre periférica no debe existir ningún linfocito T autorreactivo.
No obstante, estos permanecen inactivos por la falta de colaboración de los
linfocitos TH2. Se conocen varios mecanismos para establecer la tolerancia:
Deleción clonal. Representa el principal mecanismo de la "tolerancia
a nivel central" por el que se eliminan las células autorreactivas. Gra­
cias a él se garantiza que los linfocitos maduros que dejan los órganos
linfoides y van hacia tejidos periféricos no respondan a antígenos pro­
pios.
Anergia clona!. Pérdida de la capacidad de respuesta a su antígeno
de células concretas. Se produce cuando la célula presentadora de
antígeno confiere estimulación antigénica al linfocito TH con activa­
ción de la 1 .ª señal (CD3) en ausencia de coestimulación antigénica
(2.ª señal).
I d e a s c l a v e ,g
" La respuesta inmunitaria (inmunidad adquirida o específica) con­
siste en el conjunto de acciones específicas que conducen a la eli­
minación de la infección o situación de peligro para el organismo.
" La respuesta inmunitaria se puede dividir en varias fases, entre las
que destacan: el reconocimiento del antígeno extraño, la expan­
sión de los linfocitos específicos para ese antígeno, y el desarrollo
de la respuesta efectora propiamente dicha.
" Existen dos tipos de respuesta efectora: 1 ) humoral (anticuerpos),
desarrollada por los linfocitos B y coordinada por losTH2, 2) celular,
desarrollada básicamente por los linfocitos T citotóxicos.
" La respuesta primaria (tras el primer contacto con el antígeno) tiene
un tiempo de latencia, entre su inicio y la respuesta efectora, de algo
menos de una semana. Al final de la respuesta primaria se generan
células de memoria.
" La respuesta secundaria (los sucesivos contactos con el antígeno)
- --- -
es llevada a cabo por las células de memoria y tiene un tiempo de
latencia muy corto (horas).
0 5 · Resouesta inmunitaria
Supresión activa. Inhibición de la actividad celular por interacción con
otras células, básicamente mediante secreción de citocinas inhibitorias
como TGF-� e IL-1O (población TH3).
Desviación de la respuesta. Por ejemplo, al cambiar una respuesta de
THl aTH2.
5.6. Envejecimiento e inmunidad
Al iniciarse la vida adulta, comienza una disminución lenta y permanente en
la inmunidad. El primer cambio aparece en el timo, órgano que comienza a
atrofiarse después de la adolescencia y que, en la mitad de la edad adulta,
sólo tiene un 15% de su tamaño original.
La capacidad de detectar moléculas extrañas se va perdiendo con la edad,
lo que conlleva que la incidencia de infecciones y neoplasias se incremente.
Los anticuerpos se elaboran de forma más lenta y menos efectiva, por lo
que el efecto protector de vacunas, como la de la gripe, a veces no se pro­
duce y los resultados de las campañas de vacunación en la tercera edad no
suelen ser los esperados. También es frecuente en el anciano, la aparición
de autoanticuerpos a títulos bajos. Algunos estudios han observado que la
prevalencia de anticuerpos antinucleares (ANA) positivos a título bajo en
población mayor de 65 años, podría encontrarse alrededor del 1 5%. Sin em­
bargo, la mayoría de las veces éstos no son patogénicos ni causan clínica­
mente la enfermedad autoinmunitaria, pues hay que recordar que este tipo
de enfermedades, con alguna excepción como el pénfigo y el penfigoide,
no son típicas de ancianos.
./ MIR 1 3-1 4, 35
./ MIR 09-1 0, 21 6
./ MIR 07-08, 244
./ MIR 06-07, 226, 246
./ MIR 05-06, 242
./ MIR 03-04, 34, 36, 53
" En la respuesta primaria de anticuerpos, la lg elaborada es la lgM.
En la respuesta secundaria, los anticuerpos elaborados son lgG, lgA
e lgE y se produce la maduración de la afinidad, por lo que, además
de ser más rápida, es más eficaz.
" La mayoría de respuestas de anticuerpos son T-dependientes.
" En la respuesta de anticuerpos T-independiente, la latencia es más
corta pero no se produce memoria inmunológica.
" Las vacunas conjugadas están formadas por antígenos polisacári­
dos y proteínas que aumentan la inmunogenicidad para obtener
una respuesta T-dependiente.
" La alorreactividad consiste en que los linfocitos T de un individuo
reconocen, sin necesidad de inmunización previa, las células de
otra persona genéticamente distinta (moléculas CPH alogénicas).
" Aunque los linfocitos T CDS+ y los NK tienen diferentes modos de
identificar a las células diana, el mecanismo de eliminación es el
mismo: inducción de apoptosis en dicha célula.
" La tolerancia consiste en la falta de respuesta frente a antígenos
propios o inofensivos (alimentos . . . ).
 Inmunología

COM PLEMENTO

Este tema es muy poco importante

para el MIR. Aunque hace años
generaba un gran número de preguntas,
en los últimos tiempos han aparecido
muy pocas.
Vía clásica
Se inicia por la unión del Cl q al Fe de las inmunoglobulinas G y M (excepto
G4). Por tanto, esta vía es el nexo del sistema del complemento con la inmu­
nidad específica. Necesariamente, para que se active esta vía, el anticuerpo
se debe encontrar unido específicamente a su antígeno, por lo que forma
entonces los denominados inmunocomplejos. En definitiva, la vía clásica se
activa cuando reconoce inmunocomplejos (antígeno-anticuerpo).

El sistema del complemento consiste en una cascada de activación enzimáti­
ca de un conjunto de proteínas, cuya finalidad principal es la de producir la lisis
bacteriana. Los componentes del complemento son más de 30 proteínas sé­
ricas. la mayoría de ellas se sintetizan en el hepatocito. Se encuadra dentro de
la inmunidad innata o inespecífica, aunque como se verá, posee un nexo con
la inmunidad específica o adaptativa gracias a una de sus vías de activación.
Vía alternativa
La ruta alternativa se activa directamente sobre la superficie de muchos mi­
croorganismos a través de los factores C3 y factor B (FB). El principal des­
encadenante es el reconocimiento de LPS (lipopolisacárido). Es, sobre todo
en los primeros años de vida, el principal mecanismo de defensa frente a
bacterias encapsuladas (MIR 08-09, 245).

6.1. Funciones del complemento Vía de las lectinas (MBL)

Su mecanismo de activación es, en esencia. equivalente al de la vía al­
Lisis del microorganismo o célula diana (Figura 1 3). ternativa, siendo específicamente manosas los antígenos microbianos
Actuar como anafilotoxinas reclutando células para la respuesta inflama­ reconocidos y siendo lectinas las proteínas del complemento que inician
toria. esta vía.
Amplificación de la respuesta humoral espe­
cífica.
Eliminación de los inmunocomplejos: fun-
ción realizada por la vía clásica. Vía clásica Vía MB-lectina Vía alternativa

Complejos antígeno: Unión de lectina Superficies

6.2. Vías de activación anticuerpo a manosas de microorganismos

del complemento
Activación del complemento
Clásicamente, se describían dos vías de activación
del complemento: la vía clásica y la vía alternativa.
Recientemente se ha descrito una tercera vía de ac­
tivación, la vía de las lectinas unidoras de manosa
!
Movilización de células
¡
Opsonización
Eliminación
potenciación
(en inglés, vía de las MBL), que es importante cono­ inflamatorias de la fagocitosis de patógenos
cer, puesto que en la actualidad ya se han caracte- de agentes patógenos

-
rizado inmunodeficiencias causadas por alteracio-
nes en proteínas propias de esta vía. Es prioritario
conocer las diferencias en la activación de cada vía. Figura 1 3. Tabla del complemento
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9 . ª edición
6.3. Vía común
Independientemente d e l a vía que inicie l a activación, todas convergen en
la formación de una e3 convertasa, punto desde el que se pone en marcha
una ruta común para la formación del complejo de ataque a la membrana,
eAM (en inglés, MAe). El eAM se forma por el ensamblaje de las proteínas
es, e6, C7, e8 y (9 sobre la membrana microbiana, formando en ella un
poro, cuyo efecto esencial es producir un notable desequilibrio osmótico en
el microorganismo, que conduce a su lisis.
6.4. Regulación del complemento
El complemento, por su vía alternativa, sufre una activación permanente­
mente por la hidrólisis espontánea de e3, por lo que necesita unas vías de
regulación finas y precisas que eviten la producción de daños tisulares al
propio individuo por el estado de inflamación continuo.
Existen varias formas de regulación del complemento:
Labilidad de las proteínas del complemento, es decir, se degradan fá­
cilmente.
e, lnh, que se une e inactiva Cl r y e1 s del complejo e , .
Proteínas d e control del complemento (eeP), que inactivan la forma­
ción de (3 convertasas.
6.5. Receptores para el complemento
CR1 (= C035). Su ligando es, sobre todo, el componente e3b, y en me­
nor medida, el ie3b, así como e4b. Sus principales funciones son:
Receptor opsónico en fagocitos, mediante el que reconocen y en­
gullen mejor los microorganismos recubiertos con e3b.
Los eritrocitos y plaquetas captan a través de este receptor inmu­
nocomplejos opsonizados y los llevan a los fagocitos "carroñeros"
del sistema reticuloendotelial.
Su defecto se ha asociado a pacientes con lupus.
CR2 (= (021). Se une a varios productos de degradación derivados del
C3b (como iC3b y C3dg). También puede ligarse con el virus de Epstein-Barr.
I d e a s c l a v e ff6
" El complemento en un sistema multiproteico de activación en
cascada cuya misión consiste en marcar a las células potencial­
mente peligrosas para ser fagocitadas y, si fuese posible, llenar la
membrana plasmática de poros por donde entren agua e iones
que produzcan la descompensación de la homeostasis intracito­
plásmica.
0 6 · C o m p l e mento
6.6. Complemento e inflamación
El sistema del complemento interviene de forma decisiva en el desenca­
denamiento de la inflamación, debido a la actividad quimiotáctica de las
anafilotoxinas C3a, e4a y esa. De ellas, la más potente es esa. De su acción
se derivan los siguientes efectos:
En neutrófilos. Aumento de las moléculas de adhesión, potenciación
del estallido respiratorio (producción de radicales libres).
En mastocitos. Provocan la degranulación, con el consecuente au­
mento de la permeabilidad.
Circulación extracorpórea y complemento
Durante el paso de la sangre por circuitos extracorpóreos se produce
una notable producción de anafilotoxinas, con las consiguientes secue­
las clínicas. El contacto del plasma con las membranas de los aparatos
de hemodiálisis produce la activación de la vía alternativa del comple­
mento, lo que causa una granulopenia transitoria durante los primeros
minutos de la diálisis. Unos efectos similares, pero más intensos, ocurren
durante el bypass cardiopulmonar; en este caso, también se activa la vía
clásica.
6.7. Cascada de las cininas
Son el tercer sistema de formación d e mediadores en cascada del plasma;
los otros son el sistema del complemento y la cascada de la coagulación.
En la vía de las cininas, el e, inh inhibe la enzima kalicreína, que es la res­
ponsable de la conversión del cininógeno en bradicinina, molécula que
incrementa notablemente la permeabilidad vascular.
En los pacientes con edema angioneurótico familiar, está aumentada la
actividad de la enzima por la deficiencia del e, inhibidor, cuantitativa o
cualitativa (MIR 1 1 -1 2, 21 8). La deficiencia de factores de complemento
más frecuente en Europa es la de e1 inh.
P R E G U N TA S ./ MIR 1 1 -1 2, 2 1 8
M I R ./ MIR 08-09, 245
" Existen tres vías de activación: la clásica, la alternativa y la de las lectinas.
" La principal deficiencia de factores del complemento a escala mun­
dial es la de C9. En Europa es la de e1 inhibidor (C1 inh).
" El déficit de los factores de la vía clásica se asocia a una mayor pre­
disposición a padecer enfermedades autoinmunitarias, mientras
que el déficit de los factores de la vía común produce mayor sus­
ceptibilidad a infecciones.
--

, ,
I NMUNOLOGIA CLINICA
O R I E N TA C I Ó N Este es un tema muy importante. En los últimos años, las preguntas de inmunología clínica se han
MIR consolidado, y lo cierto es que algunas son tan clínicas que equivalen a las de otras asignaturas (Infecciosas,
Reumatología . . . ). Se debe estudiar el tema con detenimiento, sin pasarlo por alto.
La inmunología clínica comprende múltiples facetas, entre las que se en­
cuentra el trasplante, la patología alérgica, la autoinmunidad y las inmuno­
deficiencias.
Estas últimas. por ser un tema amplio e importante en el estudio del MIR,
serán tratadas en un capítulo propio.
7.1. Trasplante de órganos
Generalidades
En la práctica, antes de realizar un trasplante se deben tener en cuenta
tres elementos en la evaluación de la compatibilidad donante-receptor
(MIR 04-05, 103-UR):
En primer lugar, el grupo sanguíneo ABO.
El grado de semejanza entre los fenotipos CPH entre donante
y receptor. La influencia de la compatibilidad CPH entre donante y
receptor varía de unos trasplantes a otros. En el trasplante hepático
por razones aún no muy bien aclaradas, la importancia de la compa­
tibilidad CPH donante-receptor es inferior a la del resto de los órga­
nos sólidos.
Una peculiaridad especial la representa el trasplante de córnea. tejido
que, por no estar vascularizado, no es accesible para los linfocitos T cito­
tóxicos en condiciones normales y, por tanto, la compatibilidad CPH ca­
rece totalmente de importancia. Asimismo distintos HLA parecen tener
una importancia diferente en el rechazo de los injertos, atribuyéndose
una mayor influencia al DR. La gradación de la importancia de la com­
patibilidad sería en el siguiente orden:
DR > B > A > C
La posible existencia, previa al trasplante, de anticuerpos en el recep­
tor que puedan estar dirigidos contra los antígenos CPH del donante
(prueba cruzada).
Inmunología
RECU ERDA
En órganos sólidos, lo primero que hay que comprobar es la com­
patibilidad ABO.
RECUERDA
En el trasplante de médula ósea, la compatibilidad HLA debe ser del
7 00%, pero no se tiene en cuenta la compatibilidad ABO.
Tipos de trasplante
Según la pareja donante-receptor:
Xenotrasplante. El donante y el receptor son de especies animales dis­
tintas.
Alogénico. Donante y receptor son de la misma especie, pero distintos
genéticamente.
Singénico. Donante y receptor son genéticamente idénticos.
Autólogo. De células o tejidos procedentes del propio receptor.
Según la topología del trasplante:
Ortotópico. El injerto se coloca en el receptor en su lugar anatómico
original.
Heterotópico. La localización del injerto en el receptor es diferente a su
lugar anatómico original.
Tipos de rechazo
Rechazo hiperagudo. Aparece a las pocas horas del trasplante. Está cau­
sado por la existencia de anticuerpos preformados en la sangre del recep­
tor contra el CPH del donante que fijan complemento sobre las células
del injerto, destruyéndolas rápida y masivamente. Es una de las peores
complicaciones de un trasplante, pero se puede prevenir realizando una
prueba cruzada pretrasplante con suero del receptor y linfocitos del do­
nante.
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición
Rechazo agudo. Aparece a las pocas semanas del trasplante de un órgano
CPH no compatible. La causa es la alorreactividad de los linfocitos T a tra­
vés de una respuesta primaria de los linfocitos T CDS contra las moléculas
CPH de clase I del injerto, así como por la activación de los linfocitos T CD4
contra las moléculas CPH de clase II expresadas por las células dendríticas
y monocitos del donante que se hallan presentes en el tejido trasplantado y
que son distintas a los HLA del receptor (MIR 10-11, 207; MIR 05-06, 244).
RECUERDA
A mayor expresión de 87 por las células presentadoras del antígeno
del donante, mayor es la tasa de rechazo agudo.
El rechazo agudo acelerado ocurre unos días después del trasplante, y
se debe a la reactivación de células T sensibilizadas previamente (es una
respuesta secundaria).
Rechazo crónico. Aparece años después del trasplante y se ve bajo la
forma de una arteriosclerosis acelerada en el órgano injertado (arteritis
obliterante), lo que hace que, por lo general, el envejecimiento de los
órganos trasplantados tenga lugar de una forma siete veces más rápida
que el que se desencadena de forma natural. La causa está poco clara,
pero en trasplante renal parece tener una relación clara con las diferen­
cias en HLA entre donante y receptor. No se conocen fármacos para
controlarlo (MIR 03-04, 235) (Tabla 6).
Prev e n c i ó n del rechazo
El órgano ideal para trasplante es aquél que comparte todas las moléculas
CPH presentes en el receptor. Esta situación es extremadamente rara y la
alternativa razonable es encontrar la mayor compatibilidad posible.
RECUERDA
Las diferencias entre las moléculas HLA de clase II inducen a una
respuesta alogénica más fuerte que la inducida por las diferencias
en clase/.
En el trasplante de órganos sólidos, la compatibilidad debe establecerse, en
primer lugar, a nivel de las moléculas CPH de clase 11, especialmente DR. ya
que dichas moléculas están directamente implicadas en la activación de la
población mayoritaria de los linfocitos T helper (los CD4+).
Trasplante de progenitores hematopoyéticos
Consiste en administrar al receptor del trasplante la infusión intravenosa de
los progenitores del donante.
Pueden producirse varias complicaciones: principalmente el rechazo de la
médula ósea trasplantada y la enfermedad de injerto contra huésped, en
Rechazo Hiperagudo Agudo
Patogenia RHS RHS
Tipoll Tipo IV
Tarda en aparecer Horas postrasplante Meses postrasplante
Comentario Prevención: prueba cruzada Alorreactividad
con suero del receptor
---------
y linfocitos del donante
Tabla 6. Características de los distintos tipos de rechazo
0 7 · l n m u n o l o !l í a clínica
ocasiones fatal. Ambos fenómenos se deben a las respectivas diferencias
genéticas que puedan existir entre el donante y el receptor. Por ello, la pareja
donante-receptor idónea es la formada por dos hermanos HLA-idénticos O
el autotrasplante o trasplante autólogo siempre que sea posible.
A pesar de ello, en el caso del trasplante alogénico HLA idéntico, también se
producen rechazos y, en mayor o menor medida, cuadros de enfermedad
de injerto contra huésped, lo que sugiere la existencia de otros sistemas de
histocompatibilidad menores, algunos de ellos de herencia ligada al cro­
mosoma Y por lo que se han observado diferencias entre los trasplantes de
progenitores hematopoyéticos en función del género de la pareja donante­
receptor.
El mejor test funcional disponible para evidenciar si existe compatibilidad
entre donante y receptor es el cultivo mixto de linfocitos, donde se coculti­
van linfocitos de ambos. La activación y proliferación de los linfocitos implica
que se han reconocido células extrañas y, por tanto, hay incompatibilidad.
En muchas ocasiones, el paciente que requiere un trasplante de médula ósea
no dispone de hermanos HLA-idénticos; en estos casos, se puede realizar un
trasplante haploidéntico de un hermano, o de los padres, o un trasplante
de médula procedente de donantes voluntarios HLA-idénticos (banco de
donantes). Los resultados obtenidos con médula procedente de donantes
no relacionados familiarmente, HLA-idénticos, son similares a los obtenidos
cuando el donante y el receptor son hermanos.
Los mejores resultados se obtienen en los pacientes afectados de leuce­
mia mieloide crónica, y los peores, en pacientes con aplasia medular grave.
Cuando el receptor presenta diferencias CPH con el donante, el éxito del
trasplante es muy inferior.
En leucemias, se ha observado que los trasplantes de médula alogénicos
dan mejor resultado que los autotrasplantes, porque las recidivas son me­
nos frecuentes. La explicación que se ha dado es que aparece una reacción
de injerto contra leucemia (forma leve y beneficiosa de la enfermedad de
injerto contra huésped), que reconoce como extrañas las células malignas
y las destruye.
Enfermedad d e l injerto
contra el h u ésped ( E I C H )
Se desarrolla cuando se trasplantan células inmunocompetentes procedentes
del donante a un individuo inmunodeprimido HLA-incompatible. Las células
T del sujeto trasplantado no pueden reaccionar contra aquéllas y rechazarlas
(por la inmunodepresión), mientras que las del donante reconocen a las del
receptor como extrañas y atacan al endotelio vascular, tejidos y órganos.
Constituye una grave complicación del trasplante alogénico de progeni­
tores hematopoyéticos, aunque también puede aparecer en otros injertos
(trasplante intestinal). La EICH no aparece exclu­
Crónico sivamente en los trasplantes. También puede
Arterioesclerosis acelerada presentarse cuando se realizan transfusiones de
(arteritis obliterante) sangre a un paciente inmunodeprimido o con
una inmunodeficiencia celular. Si un paciente pre­
Años postrasplante senta un déficit inmunitario celular grave y precisa
No existe tratamiento una transfusión, la sangre que se le vaya a admi­
Envejecimiento nistrar debe ser previamente irradiada con el fin
acelerado del órgano de impedir que los linfocitos T alorreactivos proli-
feren y desarrollen la enfermedad.
p
Las manifestaciones clínicas de la EICH son más comunes en pacientes ma­
ores y mimetizan un proceso autoinmunitario. Las más comunes son las al­
;eraciones cutáneas, hepáticas (colangitis con colestasis). gastrointestinales
(malabsorción), artritis y bronquiolitis obliterante.
Dentro de las manifestaciones cutáneas, lo más característico es la presen­
cia de un rash maculopapular. En los casos más graves aparece la necrólisis
epidérmica tóxica.
Según el momento de aparición; la EICH se clasifica en:
Aguda. Se desarrolla dentro de los primeros 3 meses postrasplante
(generalmente entre los 15 y 30 primeros días).
Crónica. Se considera que existe una EICH crónica si ésta se produce
después del tercer mes del trasplante o si una aguda se prolonga más
allá de los 3 primeros meses. Se considera que, a los 6 meses de sufrir un
trasplante alogénico, al menos el 20% de los pacientes presenta alguna
manifestación de EICH crónica. El pronóstico es peor en los pacientes
que sufren inmunodeficiencias. En el resto de los pacientes, si se so­
meten a un adecuado tratamiento inmunosupresor a largo plazo (2-3
años), la enfermedad revierte en la mayor parte de ellos.
7.2. Reacciones de hipersensibilidad
Existe una reacción de hipersensibilidad cuando se desarrolla una respues­
ta inmunitaria dirigida contra elementos que no deberían ser considerados
como extraños, o hacia elementos patógenos, pero de una forma inadecuada.
Hay cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad, descritos porGell y Coombs:
Tipo l. Hipersensibilidad mediada por lgE. Se verá con extensión más
adelante.
Tipo 11. Anticuerpos citotóxicos. Existen anticuerpos circulantes que se unen
a células diana. La lisis se produce por fijación del complemento o por ci­
totoxicidad mediada por anticuerpos (NK). Como consecuencia de la ac­
tivación del complemento, se liberan fragmentos quimiotácticos (como
CSa) que provocan la infiltración de polimorfonucleares. Son ejemplos de
este mecanismo la enfermedad hemolítica del recién nacido (por incom­
patibilidad Rh) y el rechazo hiperagudo de trasplantes (MIR 06-07, 243).
Tipo 111. Patología por depósito de inmunocomplejos. Los inmunocomple­
jos son agregados de antígeno, anticuerpos y complemento que normal­
mente son retirados de la circulación por fagocitosis directa o por trans­
porte de los mismos hacia órganos, como el bazo. donde también son
fagocitados por los monocitos-macrófagos. En el Capítulo 6, Complemento,
se trata el tema de los inmunocomplejos con más extensión (ejemplos son
la enfermedad del suero y algunas de las manifestaciones del LES).
Tipo IV. Son las reacciones tardías mediadas por células. El prototipo es la
reacción de Mantoux: se produce tras la administración de tuberculina a
un paciente que previamente esté sensibilizado. La reacción aparece a las
48-72 h como una induración en el área de inyección. Ejemplos de pato­
logía mediada por hipersensibilidad de tipo IV son el rechazo agudo de
los trasplantes (no confundir con el hiperagudo) y los granulomas.
7.3. Alergia
·
Todos los individuos sanos desarrollan respuestas de lgE frente a compo­
nentes de helmintos; esta respuesta desempeña un papel fundamental en
la protección del huésped frente a dichas infestaciones.
Inmunología I O7
No obstante, los atópicos tienen una predisposición genética a desarro­
llar respuestas de lgE frente a moléculas antigénicas presentes en material
usualmente no infeccioso ni patógeno (pólenes, ácaros . . . ), antígenos ino­
cuos, contra los que la mayoría de la población no presenta tales respuestas.
Los términos alergia atópica o atopia se usan, de forma mayoritaria, para de­
signar a todo tipo de reacciones alérgicas mediadas por lgE. Sin embargo,
en algunas de las manifestaciones clínicas de los individuos atópicos, exis­
ten mecanismos inmunológicos que implican a componentes del sistema
inmunológico, más allá de la lgE.
Respuesta de lgE
Las lgE tienen la propiedad de unirse a la membrana de basófilos y mastoci­
tos a través de receptores de alta afinidad para el Fe de la lgE. Si un individuo
sensibilizado entra de nuevo en contacto con el mismo alérgeno, éste inte­
raccionará con las lgE fijadas en la membrana de los mastocitos y basófilos.
Esta interacción induce en las células un estado de activación que determi­
na la rápida y brusca liberación de mediadores inflamatorios preformados
que contienen en sus gránulos (histamina y otros) y la síntesis de novo de
otros mediadores (prostaglandinas y leucotrienos).
Son ellos los que determinan la sintomatología clínica, al inducir en los teji­
dos a los que acceden:
Vasodilatación.
Aumento de la permeabilidad vascular.
Contracción de la musculatura lisa.
Hipersecreción mucosa.
Acumulación de infiltrados inflamatorios.
La sintomatología aparece de forma brusca en cuestión de 2 a 20 minutos,
tras la exposición al alérgeno. Las manifestaciones pueden quedar circuns­
critas a un órgano o territorio (por ejemplo, rinitis) o bien dar lugar a una
reacción sistémica (shock anafiláctico).
Alérgenos
Los antígenos que estimulan la formación de respuestas de Ac lgE causan­
tes de las enfermedades atópicas se denominan alérgenos. Puede tratarse
de proteínas o glucoproteínas que forman parte de productos naturales o
de sustancias químicas de naturaleza hapténica -que se denominan hapte­
nos- (por ejemplo, la penicilina) que, al unirse a una proteína portadora del
organismo, se convierten en material inmunogénico.
Existen tres tipos de alérgenos, según la vía de contacto con el mismo:
lnhalables (aeroalérgenos).
Alérgenos por ingestión (medicamentos, alimentos . . . ).
Alérgenos por inoculación (fármacos y venenos de picaduras de insectos).
Los aeroalérgenos son los que provocan con mayor frecuencia alergia atópi­
ca de las vías respiratorias (asma y rinitis alérgica). Forman parte de la com­
posición del material particulado de la atmósfera normal.
Entre ellos destacan:
Pólenes.
Material desprendido o producido por animales (descamación de piel,
pelo . . . ).
Partículas fecales de ácaros microscópicos del polvo doméstico.
Esporas fúngicas.
Productos de polvo industrial.
 M a n u a l CTO de Medici n a y Cirugía, 9 .ª edición
Los distintos materiales alergénicos son mezclas antigénicas complejas. El
aislamiento y la identificación bioquímica del componente que actúa como
alérgeno es de gran importancia para lograr la máxima fiabilidad en la estan­
darización de los preparados que se usan en las pruebas diagnósticas y en la
inmunoterapia hiposensibilizante.
Factores genéticos y ambientales
que controlan la síntesis de lgE
Cuando los dos padres tienen antecedentes de atopia, hay un 50% de pro­
babilidades de que los hijos desarrollen enfermedades atópicas. Cuando es
sólo uno de ellos, la posibilidad baja al 30%.
Existen dos mecanismos de control genético de la síntesis de lgE, uno rela­
cionado con CPH y otro independiente de HLA.
Ciertas condiciones ambientales actúan como factores promotores de las
respuestas de Ac lgE frente a alérgenos en individuos genéticamente predis­
puestos. Tales condiciones incluyen polutos atmosféricos irritables (tabaco,
N02, gases de combustión de motores diesel). La exposición a los aeroalér­
genos durante la primera infancia y la exposición al alérgeno durante infec­
ciones víricas de las vías respiratorias favorecen el desarrollo de enfermeda­
des respiratorias atópicas.
Basófilos y mastocitos
Mediadores preformados
contenidos en los gránulos
Los gránulos citoplásmicos de basófilos y mastocitos contienen numero­
sos mediadores preformados, como aminas vasoactivas, proteoglicanos,
proteasas neutras, factores quimiotácticos, hidrolasas ácidas y enzimas
oxidativas:
Histamina. Es la principal amina vasoactiva en el ser humano. En otras
especies, los gránulos de los mastocitos también contienen serotonina,
pero esto no ocurre en mastocitos humanos; las plaquetas humanas sí
contienen serotonina.
La histamina actúa sobre las estructuras hísticas a través de los recep­
tores:
Hl (contracción de la musculatura lisa bronquial y gastrointestinal,
vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular).
H2 (secreción de ácido por las células parietales gástricas, per­
meabilidad incrementada de las barreras epiteliales y aumento de
la secreción de moco). Existe un receptor H3 de la histamina que
está implicado, únicamente, en la síntesis y liberación de la misma.
Heparina. Principal proteoglicano.
Proteasas neutras. Las más conocidas de los gránulos de los mastoci­
tos humanos son la quimasa y la triptasa.
Triptasa. Tiene actividad proteolítica sobre C3, generando C3b y
C3a.
Quimasa. In vitro, convierte la angiotensina I en angiotensina II y tie­
ne la capacidad de degradar componentes de la membrana basal
de las uniones dermoepidérmicas.
--- -------
Factores quimiotácticos. Incluyen el factor quimiotáctico de los eosi­
nófilos de la anafilaxia (ECF-A) y otro factor con actividad quimiotáctica
restringida para los neutrófilos (NCF).
07 · Inmunología clínica
Fija ción de la l g E a eosinófilos, basófilos
y m astocitos
La lgE se fija en la membrana de estas células (mastocitos y basófilos) a tra­
vés de receptores de alta afinidad para el Fe de lgE, a los que se denomina
de tipo 1 (FclgEI) para distinguirlos de los de baja afinidad, o de tipo 11, (CD23)
presentes en la membrana principalmente de eosinófilos. El receptor está
compuesto por una cadena a, una cadena p y dos cadenas y idénticas. Una
sola célula cebada o mastocito puede unir cientos de moléculas lgE con
especificidades distintas.
La unión de la lgE con su receptor en el eosinófilo lleva a una forma especial
de citotoxicidad mediada por anticuerpos, mediada, entre otras, por la pro­
teína catiónica del eosinófilo, que desencadena la muerte de las células de
los helmintos.
Activación de basófilos y mastocitos mediada por lgE: liberación de media­
dores.
La unión del alérgeno con los anticuerpos lgE fijados en los basófilos y mas­
tocitos desencadena la activación de estas células, lo que conduce a varios
tipos de respuesta celular:
Degranulación, al cabo de 30-40 segundos se produce la exocitosis de
los gránulos, con la liberación de mediadores preformados (histamina);
producen los efectos antes mencionados.
Formación de productos del metabolismo del ácido araquidónico. El
entrelazamiento de los receptores FclgEI determina la activación de
la enzima fosfolipasa A2, que libera ácido araquidónico a partir de los
fosfolípidos de membrana. La metabolización por la vía de la ciclooxi­
genasa origina prostaglandinas, principalmente, PGD2 y tromboxano
A2, mientras que su metabolización por la vía de la lipooxigenasa ge­
nera leucotrienos (en concreto, LTC4) a partir del que se obtienen otros
como LTD4 y LTB4. A los leucotrienos (LTC4 y LTD4) se les llamaba sus­
tancia de reacción lenta de la anafilaxia (SRS-A) debido a una mayor
duración de su acción. La acción inflamatoria de estos metabolitos in­
cluye contracción de la musculatura lisa (broncoconstricción), vasodila­
tación e hiperpermeabilidad vascular, edema e hipersecreción mucosa,
así como un potente efecto quimiotáctico para los neutrófilos (LTB4).
Factor activador de plaquetas (PAF). Los basófilos y mastocitos activa­
dos de diversas especies producen factor activador de plaquetas (PAF)
a partir de un precursor almacenado, que causa agregación plaquetaria
con formación de microtrombos y secreción de mediadores contenidos
(como la serotonina, en el caso de las plaquetas humanas). El PAF tiene
también propiedades espasmogénicas, que al igual que las de los leu­
cotrienos son mucho más prolongadas que las de la histamina. Además,
los leucocitos atraídos al lugar de la reacción por los factores quimiotác­
ticos liberados por los mastocitos pueden, a su vez, liberar mediadores
que refuerzan y prolongan los citados efectos inflamatorios.
Ana fi l a x i a generalizada o shock anafiláctico
Se trata de una reacción sistémica, a menudo incluso de carácter explosivo
(minutos), que refleja la liberación masiva de mediadores, principalmente
histamina y leucotrienos (SRS-A), por basófilos sanguíneos y mastocitos de
múltiples territorios. Las manifestaciones clínicas aparecen con gran rapidez
tras la exposición al alérgeno en cuestión.
Los primeros síntomas suelen ser angustia y malestar profundos, y manifesta­
ciones de rinitis y conjuntivitis aguda (estornudos, rinorrea, congestión nasal,

r conjuntiva!), prurito y eritema generalizados, seguidos de
lagrimeo y escozo
urticaria y angioe dema ·
en d'1versas regiones; es frecuente eI edema 1aringeo,
· ción de antígenos debido, sobre todo, a la inestabilidad genética propia de
ueden apare cer vómitos, diarrea y dolor abdominal. En los casos más graves,
�parece broncospasmo, taquicardia, arritmias e hipotensión.
Los signos de shock pueden constituir la primera manifestación y causar la
muerte en los primeros momentos.
Los principales alérgenos implicados son medicamentos, venenos inocula­
dos por insectos, alimentos y, con menor frecuencia, caspas de animales y
gas de óxido de etileno en las membranas de hemodiálisis. Los síntomas
suelen desaparecer a las 2 horas, pero pueden reaparecer a las 8 horas, m o ­
tivo por el que se debe ingresar a los pacientes durante 2 4 horas. El trata­
miento requiere de identificación precoz del cuadro, y de la administración
de adrenalina por vía intramuscular (MIR 12-13, 1 63).
7.4. Inmunidad tumoral
lnmunovigilancia
Se conoce desde hace mucho tiempo el fenómeno de la desaparición de
algunos tumores malignos de modo espontáneo. A principios del siglo xx,
Erhlich sugirió que las células malignas podían ser detectadas y eliminadas
por el sistema inmunitario. El principio de la inmunovigilancia sostiene que,
cuando surgen células aberrantes, son reconocidas y eliminadas por las cé­
lulas del sistema inmunitario (fundamentalmente por las células T y NK). Los
fallos en esta respuesta inmunitaria serían uno de los múltiples factores que
en último término llevarían a la aparición del tumor.
Al existir reconocimiento por parte del sistema inmunitario, ello implica que
deben existir antígenos en las células malignas que no existen en el resto de
las células del organismo.
Esta teoría estuvo en vigencia hace unos años, cayendo en el olvido con pos­
terioridad. Últimamente han aparecido una serie de estudios y evidencias que
han llevado a replantearse el estudio de la inmunidad tumoral. Dichas eviden­
cias son, entre otras, la alta incidencia de tumores malignos en los pacientes con
inmunodeficiencias primarias (linfomas, carcinoma gástrico), adquiridas (Kaposi,
linfomas . . . ) o iatrógenas por inmunosupresores (linfomas, carcinoma gástrico).
Otro acontecimiento reciente es la consecución de remisiones de tumores
malignos mediante inmunoterapia (en tumores como el carcinoma renal y
melanoma con resultados equivalentes, incluso a veces superiores, a otras
técnicas terapéuticas como quimioterapia o radioterapia).
Sistema inmunita rio y tumor
Las biopsias y piezas de extracción quirúrgica de tumores sólidos suelen
mostrar un infiltrado de células mononucleares entre las células del estroma
y del tumor. Estas células son una mezcla de fagocitos, monocitos, linfocitos
B, T y NK, y a veces células plasmáticas. El volumen de esas células llega a
representar, en algunos casos, más de la mitad del total del tumor.
La reacción del sistema inmunitario contra los tumores implica que en ellos
debe haber antígenos que no se encuentran en tejidos normales.
Los detractores de la teoría de la inmunovigilancia sostienen que el sistema
inmunitario es ineficaz contra las células neoplásicas, basándose en el hecho
Inmunología I O7
de que los tumores humanos son heterogéneos en cuanto a la presenta­
las células malignas. Como consecuencia de dicha inestabilidad, aparecen
muchos tipos de expresión antigénica. el sistema inmunitario destruirá las
células que expresen antígenos detectables y dejará intactas a aquéllas que
no los expresen; en otras palabras, se seleccionará a la población que carece
del antígeno y, a la larga, todas las células presentes en el tumor eludirán el
sistema inmunitario.
Mecanismos de escape a l a resp uesta
inmunitaria
El crecimiento de un tumor implica que las células malignas consiguen elu­
dir la respuesta inmunitaria frente a ellas o, al menos, la modulan para que
sea menos intensa que la capacidad proliferativa del tumor. Existen varios
mecanismos que utilizan las células malignas para evitar su destrucción.
Modulación antigénica. Los antígenos son modulados por la célula
maligna, y ésta deja de expresarlos mientras le suponga una desventaja.
Selección de células que no expresan los antígenos. Ya se vio con
anterioridad.
Factores bloqueantes. La secreción de productos inmunosupresores
como histamina y citocinas (TGF-13) por parte de las células del tumor.
Tolerancia forzada, por ejemplo, por la ausencia de expresión de mo­
léculas como CD80 (87) con la consiguiente anergia por ausencia de
señal coestimuladora.
Expresión de moléculas protectoras en la superficie celular. Algu­
nos tumores expresan una variedad mutante de la ICAM-1 (proteína
de adhesión celular), que tiene una gran homología con las proteínas
reguladoras del complemento (pertenecen a la misma superfamilia) y
protege a las células de la lisis mediada por complemento.
Expresión de fas-ligando (CD95L). Esta molécula induce la apoptosis
de los linfocitos que se acercan a intentar destruirlas.
Además de estos mecanismos, las células tumorales suelen aumentar su ca­
pacidad de diseminación disminuyendo su adhesión, por ejemplo median­
te la inactivación de moléculas como la cadherina E (MIR 09-1 O, 21 1 -GT).
Antígenos oncofetales
Algunos tumores expresan antígenos que, si bien no son específicos de tu­
mor, no es normal que se expresen en células adultas diferenciadas, puesto
que sólo lo hacen de modo normal durante el desarrollo embrionario.
Los mejor caracterizados son:
a-fetoproteína. Constituye la primera globulina en el suero embriona­
rio. Se comienza a producir en el saco vitelino y luego en endodermo
e hígado. Tras el nacimiento, cesa su producción y es paulatinamente
sustituida por la albúmina. Niveles altos en adulto implican una desdife­
renciación del tejido hepático hacia formas embrionarias, características
asociadas a la presencia de un hepatocarcinoma o a la regeneración
hep�tica (hepatitis, cirrosis . . . ).
Antígeno carcinoembrionario. Es una proteína de superficie presente
en la membrana de las células del intestino fetal. Los niveles altos en un
adulto se asocian, asimismo, a procesos de desdiferenciación celular en
tejidos endodérmicos: tumores y procesos de regeneración tras des­
trucciones celulares de origen inflamatorio. Aunque no es un marcador
tumoral utilizable en diagnóstico, una vez confirmada la existencia del
tumor, sirve para valorar la masa tumoral y valorar la evolución posope­
ratoria (recidivas, metástasis. . . ).
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición
P R E G U NTAS ./ MIR 12-13, 163
MIR ./ MIR 10-1 1 , 207
./ MIR 09-10, 21 1 -GT
./ MIR 06-07, 243
I d e a s c l a v e PS
" El estudio de expresión de moléculas y la cuantificación de las po­
blaciones de linfocitos (B, T CD4,T CDS y NK) y el cociente CD4/CD8
mediante citometría de flujo es una de las herramientas más utiliza­
das para valorar el grado de competencia inmunitaria.
" En un trasplante de órganos, la primera compatibilidad que se debe
asegurar es la de grupo sanguíneo ABO, debido a la presencia en la
sangre de los anticuerpos naturales frente a los GS.
" La influencia de la compatibilidad CPH entre donante y receptor
varía de unos trasplantes a otros, siendo máximo en médula ósea
y poco i mportante en el trasplante hepático.
" Se ha determinado que la principal compatibilidad de CPH, de cara
a la compatibilidad de órgano, es la de los CPH de clase 11, concre­
tamente DR.
" Se han descrito tres tipos de mecanismo de rechazo: hiperagudo
(inmunidad humoral), agudo (inmunidad celular) y crónico (no se
conoce su causa).
" La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) es una situación
parecida al rechazo agudo de órganos en la que el rechazado es el
íl 7 · l n m 11 n n l n n í � r l í n i r � - --
./ MIR 05-06, 244
./ MIR 04-05, 103-UR
./ MIR 03-04, 235
cuerpo del receptor del tejido y los atacantes los linfocitos T del do­
nante. La casi totalidad de los casos se producen tras un trasplante
de médula ósea, y su clínica es similar a un cuadro autoinmunitario:
alteraciones cutáneas, hepáticas (colangitis con colestasis), gas­
trointestinales (malabsorción), artritis y bronquiolitis obliterante.
" La manifestación más específica de la EICH es la bronquiolitis oblite·
rante, mientras que lo más frecuente son las manifestaciones cutáneas.
" La hipersensibilidad consiste en el desarrollo de una respuesta in­
munitaria dirigida contra elementos que no deberían ser conside­
rados como extraños, o hacia elementos patógenos, pero de una
forma inadecuada.
" Se han descrito cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad
(RHS): 1 (anafiláctica), 11 (citotóxica). 111 (por inmunocomplejos) y IV
(mediada por células).
" El rechazo hiperagudo es una reacción de hipersensibilidad tipo II
y el rechazo agudo es de tipo IV.
" La inmunovigilancia es una teoría que sostiene que, al surgir células
mutantes con potencialidad maligna, éstas son reconocidas y elimi­
nadas por las células del sistema inmunitario (fundamentalmente,
las células T y NK). Los fallos en esta respuesta inmunitaria, como el
retardo en la respuesta, llevarían a la aparición de tumores.

I NMUNO DEFICIENCIAS
Una pregunta obligada en el examen MIR es sobre las inmunodeficiencias, tanto en forma de caso clínico
O R I E N TA C I Ó N como conceptual. Es un tema complicado y extenso, pero en el que hay que detenerse y priorizar. Se debe
M I R prestar especial atención a los microorganismos "propios" de cada grupo de inmunodeficiencias y a rasgos
sindrómicos, que ayudarán al estudiante a orientar el caso clínico.
8.1. Concepto de inmunodeficiencia
Las alteraciones cuantitativas o cualitativas en uno o más de los componen­
tes de la respuesta inmunitaria producen una descoordinación de las res­
puestas inmunitarias que se manifiesta a nivel clínico, por lo general, como
una mayor susceptibilidad a las infecciones.
Las anomalías intrínsecas (genéticas) de los componentes del sistema in­
munitario, que a su vez pueden ser congénitas o adquiridas, son la causa
del grupo de síndromes y enfermedades denominadas inmunodeficiencias
primarias. Las inmunodeficiencias secundarias se producen por agentes o
situaciones ajenos al sistema inmunitario, pero que, al alterarlo, dan lugar a
una respuesta inmunitaria deficitaria, algunos autores citan al síndrome de
Down y al síndrome de Turner, como causas congénitas de inmunodeficien­
cia secundaria.
Las inmunodeficiencias más frecuentes son las secundarias, globalmente en
primer lugar, la malnutrición y en el mundo desarrollado las iatrógenas (in­
munosupresores, esplenectomías . . . ) y, en segundo lugar, el SIDA.
8.2. Clínica de los defectos inmunitarios
Las infecciones de repetición suelen ser el motivo que hace sospechar que
se está ante una inmunodeficiencia aunque, a veces, otros signos y carac­
terísticas sindrómicas del paciente como, por ejemplo, la facies típica del
síndrome de Di George, nos orienten hacia el diagnóstico antes de que apa­
rezca el déficit inmunitario.
Además del síndrome infeccioso de repetición, los pacientes con inmuno­
-
deficiencias (ID) padecen una mayor incidencia de neoplasias, enfermeda­
des autoinmunitarias y atopia. Estas asociaciones son más frecuentes en las
ID primarias que en las secundarias.
Inmunología
Como se vio en capítulos anteriores, cuando la agresión por un germen
pone en marcha la respuesta inmunitaria, ambas variantes, específica e ines­
pecífica, actúan en estrecha conexión; esta respuesta global y coordinada
no es igual para todos los gérmenes.
Tampoco los diferentes componentes del sistema inmunitario tienen la mis­
ma importancia en la defensa contra un agente infeccioso determinado.
Por esta razón, deficiencias en diferentes componentes del sistema inmuni­
tario producirán una patología infecciosa diferente en cada caso:
Déficit de anticuerpos. Las infecciones y sepsis suelen ser por Haemophilus,
neumococo y estafilococos. Las de origen fúngico son muy infrecuentes y
las infecciones víricas están causadas casi exclusivamente por enterovirus.
En niños aparecen infecciones pu lmonares, otitis y meningitis; también
son frecuentes las diarreas por Giardia lamblia. En adolescentes y adultos
son características las neumonías de repetición, bronquitis crónica, sinusitis
crónica (enfermedad sinopulmonar crónica) y otitis media crónica.
Déficit de complemento. Presentan una elevada incidencia de infec­
ciones de repetición por bacterias capsuladas, especialmente por el
género Neisseria y enfermedades por depósito de inmunocomplejos
cuando el déficit afecta a alguno de los factores de la vía clásica. La sin­
tomatología infecciosa es especialmente relevante durante los prime­
ros años de vida, especialmente las meningitis.
Déficit de inmunidad celular. Presentan infecciones graves y recu­
rrentes por virus latentes como el herpes simple o varicela zóster. Estos
pacientes presentan infecciones por microorganismos que habitual­
mente no son patógenos (oportunistas), como hongos, levaduras y
Pneumocystis. La candidiasis mucocutánea aparece, prácticamente, en
todos ellos. También pueden presentar infecciones por otros microor­
ganismos como las micobacterias.
Inmunodeficiencias combinadas. Afectan tanto a la inmunidad ce­
lular (mediada por células T) como a la humoral (anticuerpos) y son,
por lo general, las más graves. Cualquier microorganismo, incluidos los
no patógenos, puede dar lugar a infecciones graves, sobre todo, los de
crecimiento intracelular obligado.
 M a n u a l CTO de Medicina y Cirugía, 9." edición

Es tan bajo el nivel de inmunidad de estos pacientes que, si se realiza 8.4. Inmunodeficiencias primarias
una transfusión sanguínea, los escasos linfocitos presentes en la san­
gre del donante pueden desencadenar una enfermedad injerto contra
huésped mortal. La mayor parte son de origen genético, por lo que su diagnóstico es más
Déficit de células fagocíticas. Los agentes infecciosos más frecuen­ frecuente en la infancia. Son entidades descritas clínicamente mucho antes
tes suelen ser bacterias piógenas, en especial Staphylococcus aureus, así de su caracterización genética, por lo que la actualización y revisión de su
como bacterias de crecimiento intracelular obligado, si los monocitos­ clasificación es constante.
macrófagos están afectados. Otras infecciones comunes en estos pa­
cientes son las de origen fúngico (Tabla 7 y Tabla 8). El objetivo de este texto es facilitar una breve descripción de las inmunode­
ficiencias primarias (IDP) más representativas (Tabla 9), no pretendiendo y
sacrificando para una mayor simplificación la clasificación "académica"de las
Déficit inmunitario Clínica mismas (Figura 14).
Anticuerpos Infecciones respiratorias: neumonías, otitis
y sinusitis de repetición
Inmunidad celular · Formas graves de enfermedades por virus
· Candida. Oportunistas
Anticuerpos
Fagocitosis Infecciones por hongos y bacterias saprofitas (50%)
como estafilococo coagulasa-negativo
Complemento Patología por inmunocomplejos (clásica)
· Predisposición a infecciones por bacterias
encapsuladas
Tabla 7. Orientación diagnóstica de las inmunodeficiencias

Tipo de déficit inmunitario

Inmunidad
Microorganismo Anticuerpos Complemento Fagocitosis
celular
Estafilococos o o

Neumococos o o

Haemophilus o o o

Neisseria
Resto (23%)
o o o
(combinadas, otras ID...)
Virus ADN o o o

Brotes repetidos o o o
virus Figura 14. Frecuencia de diferentes inmunodeficiencias primarias
Enterovirus o o o

Hongos o o Patología asociada

Giardia /amblia o o o
Tabla 8. Infecciones en sujetos inmunodeprimidos
8.3. I nmunodeficiencias secundarias
Son las causadas por agentes que alteran, de forma indirecta, un sistema in­
munitario previamente normal, desencadenando un cuadro de inmunode­
ficiencia. Son mucho más frecuentes que las primarias y, por lo general, me­
nos selectivas en cuanto al componente del sistema inmunitario afectado.
Si se soluciona el problema que originó la inmunodeficiencia secundaria,
generalmente es posible recuperar la función del sistema inmunitario. Las
más frecuentes son las debidas a malnutrición, fármacos, diabetes mellitus,
uremia, e infección VIH.
Síndrome infeccioso de repetición que lleva asociado, a consecuencia del
mismo, una serie de síndromes como malnutrición, retraso en el crecimiento,
anemia ferropénica, organopatías pulmonares y cuadros diarreicos crónicos.
Las IDP se asocian con mayor frecuencia de la esperada a:
Autoinmunidad. Las enfermedades autoinmunitarias son más frecuen­
tes en las ID que conservan, al menos de manera parcial, la formación
de anticuerpos, en tanto que su incidencia es menor en las formas com­
binadas graves. Las enfermedades autoinmunitarias más frecuentes son
aquéllas en las que la autoagresión se dirige hacia células sanguíneas:
anemias hemolíticas, trombocitopenias y neutropenias.
Las colagenosis son especialmente frecuentes en las deficiencias del
complemento. En los pacientes con inmunodeficiencias, además de las
enfermedades autoinmunitarias, también es típica la presencia de au­
toanticuerpos sin significado clínico concreto. Los más frecuentes son
los dirigidos contra la lgA, cardiolipina, antígeno microsomal tiroideo.
factor reumatoide y ANA.
Neoplasias. La incidencia de tumores es de 10 a 100 veces mayor de

------
Las iatrógenas (fármacos, incluyendo la corticoterapia prolongada) son las la esperada en grupos de edad similar. Son más frecuentes en las ID
más frecuentes en los países desarrollados y la malnutrición, en los países en asociadas a alteraciones de las células T, por ejemplo, en el síndrome de
vías de desarrollo (MIR 08-09, 236). ataxia-teleangiectasia.
F
Inmunología I O8
Enfermedad Tipo de déficit Linfocitos lnmunoglobulina
Síndrome de Bruton X Anticuerpos Ausencia de B Muy bajas
Síndrome hiper-lgM X Anticuerpos Déficit de CD40L en linfocitos T · lgM elevadas
AR Déficit de CD40 en linfocitos B · lgG, lgA e lgE bajas
inmunodeficiencia variable común Anticuerpos Bajas
·7
l

Inmunodeficiencia X Combinada Ausencia de T Bajas

combinada grave
Inmunodeficiencia AR Combinada Ausencia de T y B Bajas
combinada grave
Déficit de ADA AR Combinada Descenso progresivo de T y B Bajas
Déficit de HLA de clase II AR Combinada Normal (LTCD4+ bajos) Normales o bajas
Síndrome de Wiskott- Aldrich X Complejo Descenso progresivo de T y B lgM baja
lgA e lgE elevadas
Síndrome de ataxia-telangiectasia AR Complejo lgM elevadas
lgA e lgE bajas
Síndrome de Di George Cr22q Complejo (celular) Descenso progresivo de T y B Normales o bajas
Enfermedad granulomatosa crónica AR (30%) Fagocitosis
Enfermedad granulomatosa crónica X (70%) Fagocitosis
Síndrome hiper-lgE AD o AR Fagocitosis lgE elevadas
Tabla 9. Principales inmunodeficiencias primarias

Las neoplasias más frecuentes son las de origen linforreticular (linfoma
no Hodgkin). seguidas por el carcinoma gástrico (en los déficits de an­
ticuerpos).
Atopia. Las enfermedades de origen atópico son especialmente fre­
cuentes en las deficiencias de lgA. También es frecuente la aparición de
dermatitis similar a la de origen atópico en las ID combinadas, así como
en las deficiencias de la función fagocítica.
S.S. I nmunodeficiencias primarias
humorales
Clínica
Las infecciones típicas del déficit de anticuerpos suelen comenzar entre
los 6 meses y el año de vida, cuando han desaparecido los anticuerpos
maternos. Estos pacientes pueden padecer un cuadro de artritis reuma­
toide like causada frecuentemente por Mycop/asma spp. Otro cuadro que
incide en estos pacientes es un síndrome similar a la dermatomiositis,
que evoluciona hacia una meningoencefalitis generalmente fatal, y que
es producido por una infección por virus ECHO. Son muy frecuentes las
diarreas por G. lamblia, pero sólo el 1 0% de los pacientes desarrollan dia­
rreas crónicas que, dada su edad, pueden hacer pensar en una enferme­
dad celíaca.

Son las IDP más frecuentes. Engloban a las entidades cuyo cuadro clínico evi­
dencia un fallo en la formación de anticuerpos específicos. La inmunidad me­
diada por las células T suele ser normal. La sintomatología más habitual consiste
en infecciones de repetición causadas por bacterias extracelulares. La localiza­
ción más frecuente de estas infecciones es el tracto respiratorio (neumonías y
bronquitis de repetición), seguido del digestivo (diarreas intermitentes).
Otras infecciones frecuentes son sepsis, otitis, sinusitis, meningitis y pioder­
mitis. Como enfermedades asociadas destacan las autoinmunitarias, gastri­
tis atróficas, los eczemas y los tumores, en particular carcinomas gástricos.
Las complicaciones más frecuentes son las bronquiectasias, otitis y sinusitis
crónicas, así como síndromes malabsortivos.
Agammaglobulinemia ligada al sexo
(síndrome de Bruton)
Diagnóstico
Se requieren los siguientes datos: sexo masculino, comienzo en la edad infan­
til, valores de lgG sérica inferiores a 200 mg/dl, lgA e lgM séricas prácticamente
indetectables. Es característica la ausencia de linfocitos B circulantes (< 2% de
LB) y de células plasmáticas en los tejidos (como en intestino). La inmunidad
mediada por células Tes normal (MIR 06-07, 182; MIR 03-04, 1 69).
El tratamiento de elección, como para la mayoría de las deficiencias de an­
ticuerpos, es la administración periódica de gammaglobulina por vía paren­
teral.
Síndrome hiper-lgM
Causa

Se debe a mutaciones en los genes de las moléculas que median el cam­

Causa
Se debe a deleciones e n el gen de la tirosina-cinasa d e Bruton (BTK) localiza­
do en el cromosoma X). Esta deficiencia condiciona un "stop" en la diferen­
ciación de los linfocitos B a nivel intramedular.
bio de clase de la inmunoglobulina, siendo los principales CD40 ligando
(CD40L) y CD40. Las alteraciones en el gen CD40L (también llamado CDl 54)
presentan un patrón de herencia ligada al cromosoma X (regla mnemotéc­
nica "ligando-ligada"), mientras que CD40 tiene un patrón de herencia auto­
sómica recesiva.
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9." edición
C l ínica
Los pacientes presentan un cuadro clínico de déficit de inmunidad humoral
(neumonías, sinusitis, otitis . . . ). También son muy sensibles a las infecciones
por Cryptosporidium. Los niveles de lgM están elevados, mientras que los de
lgG, lgA e lgE están muy bajos y a diferencia de los pacientes con síndrome
de Bruton, los linfocitos B se encuentran en número normal.
Inmunodeficiencia variable común
Es la segunda IDP más frecuente (MIR 08-09, 246) y la más frecuente con
sintomatología infecciosa. Se considera que, en realidad, es un síndrome
que agrupa varias enfermedades que aparecen después de la infancia y
cuya expresión primaria es una producción de anticuerpos alterada. Apa­
rece a partir de la adolescencia, siendo la edad de comienzo más frecuente
entre los 20 y los 30 años. Afecta tanto a varones como a mujeres. Los
hallazgos inmunológicos son muy variables. Las cifras de lgG son bajas,
pueden oscilar entre su ausencia y 500 mg/dl; la lgM e lgA pueden te­
ner valores muy variables. Los linfocitos B suelen ser normales en número,
aunque un pequeño porcentaje de pacientes puede tenerlos disminuidos
(MIR 07-08, 245).
La etiología es, por lo general, desconocida (se han descrito mutaciones en
genes relacionados con la diferenciación de linfocitos B, en el 20% de los
pacientes); existe un defecto intrínseco del linfocito B, que es incapaz de
madurar a célula plasmática o, si lo hace, las células plasmáticas no segregan
las IG que producen. Un dato característico es la ausencia de células plasmá­
ticas en tejidos.
El cuadro clínico corresponde al reseñado para las deficiencias de anti­
cuerpos (bronquitis y sinusitis crónicas, neumonías de repetición . . . ). Las
infecciones más frecuentes son las de senos paranasales y pulmonares,
seguidas por las intestinales. La incidencia de enfermedades autoinmu­
nitarias es alta. Son muy frecuentes la anemia perniciosa y la aclorhidria
gástrica que, probablemente, tenga que ver con la alta incidencia de
carcinomas gástricos en estos pacientes. Son también frecuentes los
linfomas.
RECUE R DA
Es una inmunodeficiencia de anticuerpos primaria y adquirida.
El pronóstico (principalmente infeccioso), bien tratada, es relativamente
bueno, pudiendo llegar a la octava década, pero siendo muy variable en
función de las complicaciones a diferentes niveles (bronquiectasias, hiper­
tensión portal. . . ) ya presentes al momento del diagnóstico. Una de las cau­
sas principales de mortalidad en estos pacientes es el linfoma. Los hijos de
enfermas (no tratadas) nacen con niveles bajos de inmunoglobulinas que
progresivamente van aumentando hasta llegar a igualarse con los de niños
nacidos de madres sanas.
Deficiencia selectiva de lgA
La producción, niveles sanguíneos y funcionalidad del resto de inmunoglo­
bulinas, así como la inmunidad celular, son normales.
Según las publicaciones al uso, la frecuencia es de 1/800 en individuos cau­
--
cásicos e inferior en japoneses y afroamericanos, y es la IDP más frecuente.
Dichos estudios se suelen referir a EE.UU.
ílll · l n m 1 1 n n n P f i r i P n r i � �
Clínica
La gran mayoría de los pacientes están asintomáticos, pero algunos presen­
tan infecciones respiratorias o digestivas de repetición, de origen general­
mente bacteriano.
En estos pacientes hay mayor incidencia de trastornos autoinmunitarios
(especialmente diabetes tipo 1}, alergia y enfermedad celíaca que en la
población general (uno de cada 200 alérgicos es deficiente en lgA).
Se han descrito reacciones graves tras la administración de hemoderivados
(MIR 03-04, 254).
RECUE R DA
Si cursa con clínica hay que sospechar e investigar otro déficit de
anticuerpos asociado, como el déficit de subclases de lgG2 e lgG4.
Si se confirma, puede recibir tratamiento con gammag/obulinas.
Pronóstico
La enfermedad suele pasar desapercibida (85% de los pacientes está asin­
tomático). Si los pacientes son sintomáticos, el pronóstico depende de las
enfermedades asociadas (infecciones recurrentes bacterianas de vías altas
respiratorias, alergia, autoinmunidad).
Diagnóstico diferencial
Debe tenerse en cuenta que algunos anticonvulsivos como las hidantoínas
suprimen la producción de lgA. Los criterios diagnósticos establecidos (So­
ciedad Europea de Inmunodeficiencias) requieren que el paciente tenga
más de 4 años de edad.
Tratamiento
Las infecciones de repetición se tratarán con antibióticos; no debe emplear ­
se gammaglobulina. Las vacunas contra Haemophilus spp y neumococos
pueden ser de utilidad en pacientes con síndrome infeccioso de repetición.
Se recomienda portar identificación con el diagnóstico de deficiencia selec­
tiva de lgA.
Deficiencia selectiva de subclases de lgG
Definición
Se define como la existencia de valores inferiores a los normales de una o
más subclases de lgG, con normalidad de la cantidad total de lgG sérica. Es
frecuente la inmunodeficiencia conjunta de subclases lgG2 e lgG4 y en un
importante número de casos asociado a déficit parcial o total de lgA. Suelen
presentar clínica infecciosa recurrente ORL y de vías altas respiratorias. Los
criterios diagnósticos requieren edad del paciente que sea mayor de 7 años
y dos subclases de lgG (G 1 , G2 o G3) disminuidas.
Trata miento
El tratamiento de la deficiencia debe efectuarse con gammaglobulina, si
existe una clínica infecciosa suficientemente grave y deficiencia en la ca­
pacidad de producción de anticuerpos frente a antígenos proteicos y po­
lisacáridos.
 Inmunología I O8
Hipogammaglobulinemia
mg/dl
transitoria de la infancia
1 .200

Durante los últimos meses de la gestación, la lgG 1 .000

materna pasa a través de la placenta mediante un
mecanismo activo y persiste en la sangre del recién 800
nacido hasta los 6-8 meses de vida. La primera lg que
prod uce el niño es la lgM, seguida por lgG e lgA. La 600
lgG adquirida pasivamente se cataboliza, mientras
que el lactante inicia su propia producción de lgG. 400

Como consecuencia, entre los 3 y 6 meses de vida, 200

existe una hipogammaglobulinemia fisiológica,
con valores de lgG bajos. En algunos niños, este dé­
ficit fisiológico se prolonga hasta los 3 años. en cuyo 0 1 2 3 4 5 6 7 s O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 1 12
caso se dice que padecen una hipogammaglo­
bulinemia transitoria de la infancia (Figura 15). El
origen de este trastorno no está aclarado, aunque Figura 15. Niveles de inmunoglobulinas durante el periodo fetal y la lactancia
parece existir una mayor frecuencia en niños con
familiares afectos de inmunodeficiencias primarias de anticuerpos. Inmunodeficiencia combinada severa
La hipogammaglobulinemia transitoria produce sintomatología muy raras
veces y generalmente conservan una adecuada respuesta frente a vacunas.
No está indicado administrar gammaglobulina, excepto en los casos ex­
traordinarios en que se producen infecciones muy graves y repetidas.
8.6. I nmunodeficiencias primarias
combinadas
Representan cerca del 25% de las IDP Todas son hereditarias y están causa­
das por la ausencia o por una alteración funcional grave de los linfocitos T y B.
Cuando se conoce el gen responsable, es posible su diagnóstico prenatal estu­
diando el genotipo tras obtener células por amniocentesis, y en algunos casos
se ha realizado, incluso, el tratamiento con trasplante de médula intraútero.
La ausencia o la alteración grave de la inmunidad mediada por las células T,
así como la escasa o nula producción de Ac, ocasiona cuadros clínicos de
extrema gravedad, que, en ausencia de tratamiento correctivo, suelen con­
ducir al fallecimiento durante la infancia.
Aunque estos pacientes sufren todo tipo de infecciones, las más frecuentes
suelen ser las de origen vírico, así como las producidas por hongos y por
bacterias de crecimiento intracelular (MIR 07-08, 182).
Los datos que permiten sospechar una ID combinada son:
Aparición temprana de infecciones graves repetidas y de difícil control.
Anorexia intensa con paro o retraso en el desarrollo ponderoestatural
y síndrome diarreico.
Candidiasis oral resistente al tratamiento tópico.
Neumonías intersticiales.
Historia familiar de fallecimientos tempranos.
Ante la sospecha de la tríada: candidiasis, diarreas, neumonías, debe evitarse
la vacunación con gérmenes vivos. En el caso de tener que transfundirlos, y
Nacimiento Meses
Es un síndrome que agrupa varias enfermedades congénitas con ausencia
virtual tanto de inmunidad mediada por células T como la subsiguiente alte­
ración en una correcta respuesta humoral.
Patogen i a
La patogenia de este síndrome es múltiple (heterogeneidad genética), aun­
que recientemente se van identificando muchos de los genes responsables
y definiendo, por tanto, entidades clínicas concretas. En la mayoría de los
casos, los linfocitos T están ausentes o muy disminuidos. El timo de estos
pacientes suele ser de pequeño tamaño y no se visualiza en la radiografía
de tórax.
Diagnóstico
S e establece ante una historia clínica sugerente. Entre los datos d e labora­
torio, destaca:
Hipogammaglobulinemia intensa. Afecta por lo general a todas las
IG (aunque, en algún caso, la lgM puede estar conservada).
Linfopenia. Más intensa a medida que se deteriora el estado general
del paciente.
Ausencia de linfocitos funcionantes. Pueden carecer de linfocitos T
o haberlos en bajo número. Cuando existen linfocitos T, estos presen­
tan incapacidad, prácticamente total, de responder con proliferación
a mitógenos como fitohemaglutinina o concanavalina.
Tratamie nto
Trasplante de médula ósea (MIR 07-08, 242):
Inmunodeficiencia combinada severa ligada al sexo. Es la más frecuente.
Se debe a mutaciones en el gen de la cadena y común del receptor de
la IL-2 (situado en el cromosoma X). Los linfocitos T de sangre periférica
están ausentes o en número muy bajo; los linfocitos B suelen estar nor­
males o elevados (MIR 04-05, 190).
Inmunodeficiencia combinada severa autosómica recesiva. Son un

-
para evitar la enfermedad del injerto contra el huésped, la sangre o sus deri­ grupo de enfermedades con heterogeneidad genética. Los linfocitos T
vados deben ser frescos y previamente irradiados con objeto de eliminar la están muy bajos o ausentes; los linfocitos B pueden ser normales, muy
funcionalidad de los linfocitos T. bajos o estar ausentes.
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición
Deficiencia de adenosindesaminasa (ADA)
El cuadro clínico de esta enfermedad es el de la inmunodeficiencia com­
binada severa. La ausencia de esta enzima del metabolismo de las purinas
origina la acumulación, en los linfocitos T y B, de metabolitos (dATP), por lo
que se bloquea la síntesis de ADN y los linfocitos pierden su capacidad de
proliferar. La entidad se asocia con frecuencia a anomalías en los cartílagos.
Se trata de una enfermedad autosómica recesiva que se debe a deleción, o
mutaciones puntuales, en el gen que codifica la enzima. Los homocigotos
sólo presentan ID cuando la actividad de la enzima es inferior al So/o de la nor­
mal. Los heterocigotos no presentan alteraciones de la respuesta inmunitaria.
Disgenesia reticular
Es la más infrecuente y grave de las ID combinadas. Estos pacientes presen­
tan pancitopenia: carecen de linfocitos T y B y de células mielomonocíticas,
lo que provoca infecciones extraordinariamente graves desde los primeros
días de vida. Sin trasplante de médula ósea, fallecen en el primer trimestre.
8.7. Defectos primarios
de la función fagocítica
Constituyen un grupo de enfermedades en las que se alteran uno o varios
de los pasos secuenciales de la fagocitosis. Las anomalías del funcionalismo
leucocitario pueden afectar a la quimiotaxis, la fagocitosis o a la capacidad
bactericida; existen también trastornos de carácter mixto:
Trastornos de la quimiotaxis. Es la deficiencia de adhesión leucocitaria.
Trastornos de la capacidad bactericida. Destacan la deficiencia de
glucosa 6-fosfato-deshidrogenasa, la deficiencia de mieloperoxidasa y
la enfermedad granulomatosa crónica.
Enfermedad granulomatosa crónica
Se caracteriza por falta de capacidad bactericida de los granulocitos y por
falta de producción de radicales libres de oxígeno. La clínica infecciosa suele
comenzar durante el primer año y las localizaciones más frecuentes son las
pulmonares, hepáticas, genitourinarias, en ganglios linfáticos y óseas.
Los gérmenes más frecuentes son los que habitualmente no son patóge­
nos para personas sanas como estafilococos coagulasa (+) y (-), Escherichia
coli, Serratia marcescens y hongos. Son típicas las infecciones por bacterias
catalasa-positivas. Paradójicamente, las bacterias como el neumococo y el
estreptococo p-hemolítico rara vez infectan a estos pacientes, ya que pro­
ducen su propio peróxido de hidrógeno, que acabará siendo letal para ellos.
Fisiopatología
A nivel molecular, existe un fallo en la activación del complejo NADPH­
oxidasa, enzima formada por cuatro cadenas peptídicas: el citocromo b558
(heterodímero: p91 y p22) y otras dos proteínas. Su función normal es cata­
bolizar el paso de un electrón al oxígeno para formar el anión superóxido;
con posterioridad se forma peróxido de hidrógeno.
La mieloperoxidasa de la célula utiliza el Hp2 para formar el anión hipocl oroso,
----- -
que es tremendamente oxidante y microbicida. En el transcurso del metabolis­
mo microbiano, las bacterias producen peróxido de hidrógeno. y aquellas que
son catalasa-positivas lo degradan inmediatamente. Sin embargo, las catalasa-
0 8 · I n m u n o d e f i ciencias
negativas no lo degradan y aportan a la célula enferma el peróxido de hidróge­
no que necesitaba para poder activar la maquinaria de destrucción microbiana.
Por tanto, no suele haber problemas para eliminar bacterias catalasa-negativas.
Genética
Es una enfermedad con heterogeneidad genética. El 70% de los casos se
debe a alteraciones en el gen de la p91 del citocromo b588, situado en el
cromosoma X y, por tanto, con herencia ligada al sexo. Los otros genes del
complejo NADPH-oxidasa tienen herencia autosómica recesiva.
Diagnóstico
Negatividad repetida de la prueba de reducción del nitro-azul de tetrazolio
(NBT). En la actualidad se han desarrollado test que emplean la citometría de
flujo para estudiar la capacidad oxidativa.
Tratamiento
Es sintomático. lFN-y como profilaxis infecciosa. En algunos casos se ha logrado
la corrección del defecto mediante trasplante alogénico de médula ósea.
Déficit de adhesión leucocitaria (LAD1)
Producido por mutaciones en el gen de la p2 integrina (CDl 8). Síntomas
desde el nacimiento, con el dato característico de retraso en la caída del
cordón umbilical, onfalitis y alteración en cicatrización. El pronóstico en los
casos de deficiencia grave de CDl 8, es deletéreo a los 2 años de vida sin
tratamiento (trasplante de progenitores hematopoyéticos).
8.8. Defectos primarios
por disregulación inmunológica
Síndrome de Chediak-Higashi
Las células fagocíticas presentan gránulos gigantes debido a la fusión anó­
mala de lisosomas (cuerpos de inclusión gigantes en todas las células con
gránulos, dato patognomónico). El cuadro clínico se caracteriza por infec­
ciones piógenas recurrentes con frecuente localización cutánea, nistagmo,
fotofobia y albinismo parcial. En ocasiones asocian diátesis hemorrágica y
neuropatía. Su herencia es autosómica recesiva. El tratamiento comprende
desde la administración de factores estimulantes de granulocitos (G-CSF),
hasta el trasplante de progenitores hematopoyéticos.
8.9. Síndromes bien definidos
que cursan con inmunodeficiencia
(primaria)
Síndrome de Di George
Es una embriopatía causada por microdeleciones en el brazo largo del cro­
mosoma 22, que afecta a los órganos derivados del tercer Y cuarto arcos
faríngeos. Suele ser esporádica. Los pacientes presentan una amplia gama
de anomalías en su fenotipo: ausencia total o parcial de la glándula tímica,
p
ausencia total o parcial de paratiroides, facies con micrognatia, hipertelorismo
e implantación baja de pabellones auriculares. La manifestación clínica más
temprana es la tetania, debida a la hipocalcemia por ausencia de paratiroi­
des. Otras malformaciones frecuentes son las cardíacas, en particular en la
salida de los grandes vasos. Pueden asociar además retraso mental leve, dé­
ficit de atención e hiperactividad, alteraciones esqueléticas (polidactilia . . . ).
Es frecuente que el número de linfocitos T esté disminuido y que éstos pre­
senten características de inmadurez. Las cifras de IG séricas suelen ser nor­
males o discretamente disminuidas; en general, la producción de anticuer­
pos no está abolida, pero sí alterada. El espectro de infecciones depende del
grado de afección del sistema inmunitario de cada paciente, habiendo casos
sin sintomatología infecciosa. El pronóstico es diferente para cada pacien­
te, así como la estrategia terapéutica incluyendo en los casos de síndrome
completo (con afectación grave del sistema inmunológico) el trasplante de
progenitores hematopoyéticos (MIR 12-13, 214).
Síndrome hiper-lgE
Suelen ser casos esporádicos, aunque existe una forma autosómica domi­
nante (síndrome de Job, con mutaciones en el gen STAT3) con penetrancia
incompleta. Se caracteriza por dermatitis crónica pruriginosa e infecciones
bacterianas sinopulmonares y cutáneas, acompañadas de cifras elevadas de
lgE y eosinofilia. La manifestación clínica más típica es la aparición de absce­
sos cutáneos recidivantes por Staphylococcus aureus.
El síndrome de Job presenta además unos rasgos fenotípicos faciales y cor­
porales característicos (hipertelorismo, ensanchamiento del puente nasal,
retención de piezas de la dentadura primaria, hiperlaxitud ligamentosa, es­
coliosis . . . ).
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Herencia ligada al cromosoma X (gen WASP). Cursa con eczema, trombo­
citopenia e infecciones recurrentes. Datos de diátesis hemorrágica (epistaxis,
melenas, hematomas, petequias). Infecciones de localización ORL, neumo­
nías, sepsis, candidiasis. El defecto inmunológico es complejo, con disminu­
ción de lgM, aumento de lgE, disminución de la respuesta proliferativa de
linfocitos T. El tratamiento curativo consiste en el trasplante de progenitores
hematopoyéticos (MIR 11-12, 139; MIR 05-06, 189).
Síndrome de ataxia-telangiectasia
Se encuadra dentro del grupo de inmunodeficiencias primarias con defec­
tos en la reparación del ADN. Su herencia es autosómica recesiva, con mu­
taciones en el gen ATM. Se caracteriza por ataxia cerebelosa, telangiectasias
cutáneo-mucosas (frecuentemente con localización ocular), infecciones
(sinopulmonares), neoplasias. Presentan disminución de la concentración
sérica de lgA, linfopenia T y aumento de alfafetoproteína (AFP).
8.1 O. Deficiencias primarias
del complemento
De forma general, las inmunodeficiencias del complemento se caracterizan
por incremento a la susceptibilidad por infecciones bacterianas por bacte­
rias encapsuladas. Los déficits de los factores de la vía clásica pueden asociar,
además, clínica compatible de enfermedades mediadas por inmunocom­
plejos.
Inmunología I O8
Además de las deficiencias en factores que intervienen en la activación del
complemento, se han identificado múltiples defectos de proteínas regula­
doras ("inhibidoras") del mismo, cuyos cuadros clínicos no cursan con in­
fecciones sino con síntomas derivados de un "exceso de función� como el
síndrome hemolítico urémico atípico (factor I y factor H).
Angioedema hereditario (AEH)
Angioedema mediado por bradiquinina, no por histamina (no subyace pa­
tología alérgica). De características clínicas típicamente no eritematosas,
no pruriginosas, sin respuesta a tratamiento con antihistamínicos ni corti­
coides. Cursa típicamente en brotes en ocasiones precedidos de factores
desencadentes (traumatismos, intervenciones quirúrgicas, procedimien­
tos odontológicos). Si los brotes afectan localizaciones faciales y cervicales
(angioedema lingual, de glotis . . . ), pueden comprometer seriamente la vía
aérea, siendo potencialmente mortales, si no reciben el diagnóstico y trata­
miento adecuado. Se han descrito tres tipos principales de AEH, todos ellos
con herencia autosómica dominante:
Tipo l. Por mutaciones en el gen del Cl inhibidor, que condicionan una
disminución en la concentración sérica de Cl inhibidor.
Tipo 11. Por mutaciones en el gen del C l inhibidor, que condicionan una
disminución en la función de Cl inhibidor, con concentraciones séricas
normales.
Tipo 111. Hasta hace pocos años se incluían aquellos AEH sin alteración
cuantitativa o funcional en Cl inhibidor. Recientemente se ha identifi­
cado una mutación en el gen del factor XII de la coagulación (factor
de Hageman) como causante de AEH-111 en parte de estos pacientes.
El estímulo hormonal estrogénico parece desempeñar un papel como
desencadenante.
8.1 1. Síndromes autoinflamatorios
Incluidos en la clasificación de las inmunodeficiencias primarias. Se deben
a mutaciones en genes que intervienen en la respuesta inmune innata. Se
diferencian dos grandes grupos, los que se deben a defectos en el inflamo­
soma y las no relacionadas con el inflamososma.
Entre las inflamosomopatías se encuentran, la fiebre mediterránea familiar, el
síndrome hiper-lgD, síndrome de Muckle-Wells. De las no relacionadas con
el inflamosoma destacan el síndrome periódico asociado al receptor del TNF
(TRAPS), enfermedad inflamatoria intestinal de inicio precoz, el síndrome PAPA
(pioderma gangrenoso, acné, artritis piogénica estéril), déficit del antagonista
del receptor de la IL-1 (síndrome DIRA).
8.12. Evaluación de la inmunidad
Un diagnóstico correcto de una inmunodeficiencia (ID) comienza con una
historia clínica/exploración y una serie de analíticas básicas; encabezadas
por fórmula, recuento y velocidad de sedimentación y cuantificación de in­
munoglobulinas. Deben seguir pruebas más específicas, según la clínica del
paciente.
Valoración de la inmunidad celular
Cuantificación de las poblaciones de linfocitos T CD4, T CDS y NK y el co­
ciente CD4/CD8, mediante citometría de flujo. Puede orientar hacia un
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición
diagnóstico de déficit de inmunidad celular, pero la normalidad en el nú­
mero y proporción de las células no descarta la existencia de una alteración
funcional.
Pruebas funcionales
Las pruebas más empleadas en la clínica son:
Pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada a antígenos
como PPD, candidina estreptocinasa y estreptodornasa (ADNasa). Al
ser reconocida la sustancia como extraña, los monocitos-macrófagos
secretan citocinas que atraen a otras células y desencadenan la típica
reacción inflamatoria con induración del área afectada.
Un individuo sano, mayor de 3 años, debe responder al menos a uno de
estos antígenos, puesto que a lo largo de su vida ha debido sufrir alguna
infección por estreptococos o Candida y debe tener memoria inmunitaria
de los citados antígenos. La tuberculina (PPD) contiene, entre otros, mu­
ramildipéptidos que activan a los macrófagos y células de Langerhans.
Respuesta proliferativa. Consiste en estimular in vitro los linfocitos del
paciente con mitógenos tipo lectinas (como fitohemaglutinina o conca­
navalina A) o estimulando directamente el RCT con un anticuerpo anti­
CD3, o con antígenos específicos. La proliferación obtenida en los linfoci­
tos del paciente y las moléculas secretadas en los sobrenadantes de estos
cultivos celulares, se comparan con la de las células de personas sanas.
Valoración de la inmunidad humoral
Se deben estudiar los anticuerpos y el complemento, puesto que hay déficit
de complemento que tienen sintomatología parecida a algunos déficit de
anticuerpos.
Anticuerpos. Las concentraciones de las diferentes clases de lg se al­
teran no sólo en los déficit de función humoral, sino también en los
de función celular: las inmunodeficiencias primarias de función celular
casi siempre se acompañan de alteraciones de las lg, y en el SIDA existe
hipergammaglobulinemia policlonal. Ante un caso de sospecha de dé­
ficit de inmunidad humoral con niveles de lg normales, se debe cuan­
tificar las subclases de lgG y realizar pruebas funcionales para evaluar la
I d e a s c l a v e RS
" Las inmunodeficiencias (ID) son enfermedades que aparecen
como consecuencia de una descoordinación de la respuesta in­
munitaria.
" Se las divide en dos grandes grupos: primarias (fallo en el propio sis­
tema inmunitario) y secundarias a otras patologías. Aunque las se­
cundarias son las más frecuentes, las ID primarias son las más pre­
guntadas en el MIR.
" Las inmunodeficiencias primarias suelen ser de origen congénito
y las secundarias suelen ser adquiridas.
" La clínica que más destaca en las inmunodeficiencias es el aumento
en el número de infecciones.
" Además de las infecciones, en las ID aparecen autoinmunidad (a ve­
ces es el cuadro predominante), anafilaxia y tumores (sobre todo, el
linfoma no Hodgkin).
" Existen diversos grupos de ID primarias, destacando de forma prác­
tica las predominantemente de anticuerpos, las combinadas, las del
complemento y las de la fagocitosis.
n R · l n m 1 1 n n rl P f i r i P n r. i � �
respuesta de anticuerpos tras vacunación con toxoide tetánico o virus
gripal. Se deben cuantificar las concentraciones de anticuerpos especí­
ficos frente a los microorganismos más habituales, así como la respues­
ta frente a vacunas de antígenos proteicos y polisacarídicos. Hay que
realizar cuantificación de LB en sangre, mediante citometría de flujo.
Complemento. Para determinar si existe déficit de complemento, se
realiza la prueba CH50 y la cuantificación de C3 y C4. El CH50 es un test
que consiste en utilizar el complemento del suero del paciente en un
ensayo de hemólisis. Se enfrentan hematíes de carnero y un anticuer­
po dirigido contra ellos (sólo pueden lisarse en presencia de comple­
mento), y luego se añaden diluciones del suero del paciente, aportando
complemento en concentraciones decrecientes. La CH50 es la dilución
del suero en la que se consigue el 50% de hemólisis. En las fases agudas
de enfermedades infecciosas o autoinmunitarias, puede haber cifras ba­
jas de CH50 por el consumo de factores de complemento. Si la sospe­
cha clínica persiste a pesar de un CH50 normal, se debe testar mediante
estudios funcionales las vías alternativa y MBL.
Valoración de la función fagocítica
Las dos pruebas más empleadas son el test de reducción de azul de tetra­
zolio (NBT es una prueba funcional que indica la capacidad de estas células
de experimentar la "explosión metabólica") y el test de inhibición de la mi­
gración (MIT). Existen en la actualidad pruebas desarrolladas para citometría
de flujo, para estudiar la combustión oxidativa, la capacidad fagocítica y la
quimiotaxis.
v" MIR 1 2- 1 3, 214
v"' MIR 1 1 -12, 1 39
v" MIR 0 8 -09, 236, 246
v" MIR 07-08, 182, 242, 245
v" MIR 0 6 -07, 1 82
v" MIR 05-06, 1 89
v" MIR 04-05, 1 90
v" MIR 03-04, 1 69, 254
" Las ID de anticuerpos se caracterizan por infecciones de repetición
por bacterias de crecimiento extracelular que afectan al aparato
respiratorio (neumonías, otitis . . . ) y digestivo (diarreas).
" En las ID combinadas destaca el fallo en la inmunidad celular (in­
fecciones por virus hongos, parásitos unicelulares y micobacterias)
que conlleva una deficiencia de la inmunidad humoral (de ahí el
nombre de combinadas).
" La ID primaria más frecuente es el déficit aislado de lgA, asintomá­
tica en la mayoría de los pacientes. No requiere tratamiento espe­
cífico, pero se recomienda seguimiento. Precaución con la adminis­
tración de hemoderivados. La ID combinada más frecuente es la ID
combinada grave ligada al X.
" De forma general, el tratamiento de las deficiencias de anticue r ­
pos consiste en la administración sustitutiva de inmunoglobulinas
(contraindicación en déficit asilado de lgA).
" Generalmente, el tratamiento de las deficiencias combinadas con­
lleva el trasplante de progenitores hematopoyéticos.
----
" El síndrome de Bruton es una deficiencia de anticuerpos (agam­
maglobulinemia ligada al X) que se caracteriza por la ausencia de
linfocitos B en la sangre periférica.
 Inmunología I O8
Un niño de 20 meses, con antecedentes de un hermano y un primo
Casos c l ínicos ., materno muertos por neumonía en la infancia, ha presentado, des­
de los 1 O meses de vida, dos neumonías y 5 episodios de otitis me­
Niño de 1 1 meses que, a los 2 meses de vida, empieza a tener muguet dia. Se encuentra marcada hipogammaglobulinemia con recuento
de repetición, diarrea e incapacidad para ganar peso. A los 1 O meses y fórmula leucocitarios normales. ¿Cuál de los siguientes estudios
tuvo una neumonía por Pneumocystis carinii. En la analítica, hipogam­ solicitaría, en primer lugar, en el proceso diagnóstico del paciente?
maglobulinemia, linfopenia grave con ausencia de linfocitosTy de cé­
lulas NK y elevados linfocitos B. ¿De qué diagnóstico se trata? 1) Gammagrafía con captación de Ga.
2) Biopsia del tejido linfoide amigdalino/adenoideo.
1) Síndrome de hiper-lgM ligado al cromosoma X, 3) Cuantificación de linfocitos circulantes T, B y NK.
2) Infección porVIH. 4) Biopsia de timo.
3) Inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma K 5) Cuantificación de sublases de lgA (lgA 1 , lgA2).
4) Síndrome de Wiscott-Aldrich.
5) Déficit de subclases de lgG. RC: 3; MIR 06-07, 182

RC: 3; MIR 04-05, 190

-

I NMUNOTERAPIA
O R I E N TA C I Ó N De forma aislada se han preguntado cuestiones relacionadas con inmunoterapia. Es necesario tener una idea
MIR global y puede ser de ayuda también para otras asignaturas. La inmunoterapia es un campo muy amplio
y cada vez de mayor relevancia clínica.
En la actualidad son múltiples las patologías con base inmunológica, cuyos
enfermos son susceptibles de recibir tratamientos con fármacos que poseen
la capacidad de modular y/o disminuir diferentes componentes de la res­
puesta inmunológica. El manejo clínico correcto de estos fármacos requiere
un conocimiento tanto de su mecanismo de acción, como de las vías inmu­
nológicas a las que afectan, además de sus posibles efectos adversos y riesgos
derivados de su uso, especialmente la susceptibilidad a ciertas infecciones.
Por tanto, se intentará plasmar de forma resumida y clara los principales grupos
de fármacos que se utilizan en inmunología. En muchos casos sus indicacio­
nes aprobadas, especialmente en el caso de los biológicos, se van ampliando
a lo largo de los años, y suelen situarse en escalones terapéuticos finales, tras
el fracaso de otros fármacos y/o en combinación con ellos (con diferencias y
matices en relación con cada molécula y con cada indicación, que no compe­
ten a este manual). Su uso fuera de indicación, o como tratamiento compasivo
no es infrecuente, atendiendo al posible beneficio en pacientes en los que las
medicaciones habitualmente utilizadas no son eficaces.
9.1. l nmunosupresores clásicos
Corticoides
De acción inespecífica sobre varios componentes del sistema inmunológico.
Tienen una potente acción antiinflamatoria al actuar sobre la producción de
factores proinflamatorios. En dosis altas añade un efecto inmunosupresor.
Suelen utilizarse para el control rápido en fases agudas de inflamación. Su uso
prolongado conlleva múltiples efectos adversos (alteraciones metabólicas en­
tre otras) por lo que tienden a ser reemplazados por fármacos inmunomodu­
ladores, que ayuden a disminuir su dosis y retirarlos, pasadas las fases iniciales
de la inflamación.
lnhibidores de la calcineurina
La calcineurina es una molécula que interviene, principalmente, en diver­
sas señales de activación intracitoplasmática del linfocitoT. Los fármacos de
Inmunolog ía
este grupo desarrollan su acción inmunosupresora de forma muy específica
sobre los linfocitos T. Son principalmente la ciclosporina y el tacrolimus. Se
utilizan en múltiples enfermedades de base inmunológica, así como en la
prevención del rechazo de algunos órganos trasplantados y médula ósea.
Su toxicidad es principalmente nefrológica (mayor en el caso de la ciclospo­
rina) y neurológica (MIR 12-13, 213).
lnhibidores de m-Tor
lnhibidores de m-Tor en su implicación en el desarrollo correcto del ciclo
celular y por lo tanto con efecto antiproliferativo. Everolimus y sirolimus son
los dos fármacos principales de este grupo. Se utilizan principalmente en
diferentes pautas de prevención de rechazo de trasplante, aprovechando su
menor nefrotoxicidad, respecto a los inhibidores de la calcineurina.
Principalmente antiproliferativos
Inhiben el metabolismo de los nucleótidos, mediante la interrupción de la sín­
tesis de pirimidinas o purinas. Por su mecanismo de acción algunos poseen
mayor especificidad sobre la proliferación de los linfocitos T y B, como el mico­
fenolato y la leflunamida, mientras que otros son de acción más inespecífica
sobre diversas estirpes celulares, como el metotrexato y la azatioprina. Su uso
es diverso en múltiples enfermedades de etiología autoinmune, aunque prin­
cipalmente el metrotexato es de amplio uso en enfermedades con afectación
articular y la azatioprina es usada en enfermedades autoinmunes e inflama­
torias del aparato digestivo. El micofenolato parece ser útil en enfermedades
autoinmunes que cursan con autoanticuerpos patogénicos.
Agentes alquilantes
Su efecto es altamente inespecífico, sin embargo a pesar de su potencial
toxicidad, son de uso frecuente en situaciones que pueden cursar con alta
morbimortalidad. Requiere especial monitorización la leucopenia que pro­
ducen de forma habitual. Los fármacos de este grupo más usados en enfer­
medades de etiología inmunológica son la ciclofosfamida y el clorambucil o.
Algunas situaciones de posible riesgo vital donde son usados son vasculitis
sistémicas (principalmente con afectación renal) y nefropatía lúpica grave.

R E C UERDA
No todos /os inmunosupresores clásicos tienen el mismo mecanis­
mo de acción.
9.2. Anticuerpos monoclonales
y proteínas de fusión
comprendidos dentro de los denominados fármacos biológicos, en la
actualidad existen múltiples fármacos que se dirigen contra diferentes
moléculas implicadas en la respuesta inmunológica, tanto citocinas,
como otras, como son algunas moléculas de adhesión leucocitaria y
proteínas presentes en las membranas linfocitarias. Su uso no se limita a
las enfermedades inmunomediadas, sino que se utilizan en otras pato­
logías principalmente tumorales. Conceptualmente su respuesta es más
específica que la de los inmunosupresores tradicionales, y potencial­
mente con menores reacciones adversas inespecíficas, al dirigirse con­
tra moléculas concretas, inhibiendo acciones específicas de la respuesta
inmunológica. Destacan por la importancia en número y diversidad de
patologías aprobadas y pacientes a tratamiento, las moléculas dirigidas
contra el TNF.
RE C UERDA
Dentro de los fármacos biológicos se incluyen diferentes tipos
de moléculas.
Anti-TNF
lnfliximab, adalimumab y golimumab son anticuerpos monoclonales anti­
TNF. Todas ellas son moléculas completas de anticuerpo, la primera de ellas
con un componente quimérico murino y humano (y más antigua), mientras
que las dos últimas son completamente humanizadas.
Otras moléculas que bloquean TNF son certolizumab-pegol y etaner­
cept. En ambos casos no son moléculas completas de anticuerpo. El
etanercept, concretamente, es una proteína de fusión, formada por un
fragmento Fe de una lgG 1 humana y una molécula de receptor soluble
de TNF humano.
Sus indicaciones aprobadas, se encuentran en el ámbito de las espondi­
loartropatías, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, pso­
riasis . . . pudiendo variar entre unas moléculas y otras, principalmente por
su diferente antigüedad dentro del arsenal terapéutico, y los resultados
obtenidos en ensayos en diferentes patologías. Es obligado, previo a la
utilización de este grupo de fármacos, descartar la existencia de tuber­
culosis latente en el paciente, debido al alto riesgo de reactivación de la
infección.
Anti-CD20
El rituximab es una anticuerpo completo con componente quimérico muri­
no y humano, dirigido contra la molécula CD20, presente en células linfoides
de estirpe B. Su uso inicial fue en neoplasias linfoides B, pero actualmente sus
indicaciones aprobadas comprenden enfermedades autoinmunes que son
linfoma no Hodgkin, leucemia linfática crónica, artritis reumatoide, granu­
lomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica. Se destaca el riesgo
Inmunología I O9
de reacivación de VHB (virus hepatitis 8) y de leucoencefalopatía multifocal
progresiva (virus JC).
Anti-lL-1a y p y sus receptores
Anakinra y canakinumab pertenecen a este grupo, algunos de ellos se diri­
gen contra receptores de IL-1 y otros directamente contra IL-1 �- Su uso gira,
principalmente, en torno a un grupo de patologías denominadas inflamoso­
mopatías pertenecientes a los síndromes autoinflamatorios incluidos en la
clasificación de las inmunodeficiencias primarias (crioporinopatías). Anakin­
ra tiene indicación en artritis reumatoide. Canakinumab tiene indicación en
síndromes periódicos asociados a criopirinopatías (CAPS), artritis idiopática
juvenil de comienzo sistémico y gota artrítica.
Otras moléculas
Tocilizumab. Anti-lL-6R (antirreceptor de IL-6), con indicación en artritis reu­
matoide, artritis idiopática juvenil sistémica y poliarticular.
Ustekinumab. Dirigida contra la subunidad p40, común a la IL-12 e IL-23.
Indicación en psoriasis en placa y artritis psoriásica.
Belimumab. Dirigido contra la molécula BAFF o Blys, implicada en la
supervivencia de los linfocitos B. Indicación en lupus eritematoso sisté­
mico.
Natalizumab. Anti-a4 integrina (molécula relacionada con la migración
y adhesión leucocitaria), indicado en esclerosis múltiple remitente-recu­
rrente.
Eculizumab. Anti-CS (factor del sistema del complemento), impide su es­
cisión en esa y CSb y la formación del complejo de ataque a la membrana
(CAM). Indicado en dos patologías relacionadas con deficiencias de factores
reguladores del complemento, la hemoglobinuria paroxística nocturna y el
síndrome hemolítico urémico atípico.
Omalizumab. Anti-lgE, indicado en asma mediado por lgE con sensibilidad
alérgica demostrada. Fuera de indicación, parece ser útil en algunos pacien­
tes con otros trastornos dentro del espectro de la atopia, urticaria crónica
idiopática y trastornos eosinofílicos.
Abatacept. Proteína de fusión formada por un fragmento Fe de lgG 1 hu­
mana y una molécula C TLA4 humana, que inhibiría la coestimulación de los
linfocitos T por medio de su receptor CD28, compitiendo con las moléculas
CD80/CD86 (87). Indicaciones en artritis reumatoide y artritis idiopática ju­
venil poliarticular.
Basiliximab. Anti-CD25 (cadena a del receptor de la IL-2), indicado en re­
chazo agudo en trasplante renal alogénico de novo.
Ranibizumab y bevacizumab. Anti-VEGF (vascular endotelio/ growth factor).
Ranibizumab es una molécula incompleta de anticuerpo indicado en DMAE
neovascular (degeneración macular asociada a la edad en su forma exudati­
va, edema macular secundario a oclusión venosa retitiniana). Bevacizumab
es un anticuerpo completo con indicación, entre otras, en cáncer de mama,
colon y recto, metastásicos.
Muromonab (OKT3). Anti-CD3 murino, produce depleción de linfocitos T.
Ha sido usado en el rechazo agudo de trasplantes alogénicos, principalmente
renal y cardíaco.
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9 .ª edición
9.3. Gammaglobulinas
Son inmunoglobulinas obtenidas de la fracción no celular de la sangre de do­
nantes. En ellas están representadas, por tanto, las especificidades más prevalen­
tes en la población. Sufren procesos en la industria farmacéutica para estabilizar
las inmunoglobulinas, purificar la lgG y dejar la menor concentración posible
de otras clases de inmunoglobulinas (relacionadas con un mayor número de
reacciones adversas relacionadas con la infusión) y cumplir con los controles
microbiológicos establecidos. Se utilizan principalmente con dos finalidades:
sustitutivas en inmunodeficiencias primarias y secundarias y como inmunomo­
duladoras en algunas enfermedades inmunomediadas (MIR 13-14, 53).
En su uso como terapia sustitutiva existe, además de preparados para uso
intravenoso, algunas para administración subcutánea.
Entre las indicaciones inmunomoduladoras/antiinflamatorias, se encuen­
tran la púrpura trombocitopénica idiopática, el síndrome de Guillain-Barré,
enfermedad de Kawasaki.
R E C UERDA
Las inmunoglobulinas tienen indicaciones en inmunodeficiencias
y en patologías inflamatorias y/o autoinmunitarias.
J!!S
I deas clave
" La inmunoterapia es un campo muy amplio que engloba desde los
corticoides hasta modernos fármacos biológicos.
" Su aplicación es diversa y se extiende mayoritariamente en el cam­
po de las enfermedades inmunomediadas (autoinmunidad, infla­
mación, trasplante, atopia . . . ).
" Los inmunosupresores clásicos poseen diferentes mecanismos que
los hacen más efectivos frente a distintas dianas inmunológicas.
09 · I n m u n o t e r a p i a
9.4. Otros fármacos
Citocinas
IL-2. De indicación en carcinoma metastásico de células renales. Uso fuera
de indicación en melanoma.
lnterferones. IFN-a. con propiedades antivirales, usado en el tratamiento
de algunas hepatitis víricas (VHB, VHC). IFN-P de uso en esclerosis múltiple
remitente-recurrente. IFN-y usado en la enfermedad granulomatosa crónica
(inmunodeficiencia primaria) y la osteopetrosis maligna grave.
Además de las citados en este capítulo existen otras moléculas y trata­
mientos que se utilizan en enfermedades inmunomediadas como las te­
rapias de desensibilización en pacientes con hipersensibilidad alérgica, la
plasmaféresis en enfermedades autoinmunes con anticuerpos patogéni­
cos (vasculitis ANCA positivos . . . ) y leucocitoaféresis (granulocitoaféresis),
con indicación en enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad de Be­
h<;et ocular entre otras.
PREGUNTAS ./ MIR 1 3-14, 53
MIR ./ MIR 1 2-1 3, 213
" Los fármacos biológicos no sólo engloban a los anticuerpos mono­
clonales (mab), sino también a otras moléculas como ciertas proteí­
nas de fusión (cept), entre otras.
" El uso de inmunoglobulinas puede ser no sólo sustitutivo (en el
caso de las inmunodeficiencias), también pueden utilizarse como
inmunomoduladores (en algunas patologías autoinmunitarias e in­
flamatorias).
 Inmunología I Bibliografía

Bibliografía
Inmunología
1' Abbas AK. Inmunología celular y molecular, 7.• ed. Madrid. Elsevier, 201 2. r, Roitt l. Inmunología. Fundamentos, 12.• ed. Panamericana, 2014.
1' Grupo CTO. Manual de Inmunología. 8.• ed. Madrid. CTO Editorial, 2012. LJ Sánchez-Ramón S. Inmunodeficiencias. Madrid. Marbán, 2013.

i, Rich R. Clinical lmmunology. Principies and Practice, 3•d ed. Philadelphia. i, Shoenfeld Y. Diagnostic Criteria in Autoimmune Diseases. Towota.
Mosby Elsevier, 2009. Humana Press, 2008.
 M a n u a l CTO
de Medicina y Cirugía

9.ª edición

• Genética

Autora
Sara Ca l l ej a Antol ín

Grupo CTO
•• Editorial
 Q)
·- (.)

-e
e
03. Herencia y enfermedad ... 7
3.1. Herencia autosómica ....... . . . . . . .. . ........ ............. ...... 7

,_
3.2. Herencia ligada al sexo.... . . .. .. .. .. .. · -·· · -·· -·· · -·--- 8
C'C
u 3.3. Herencia au tosómica influida por el sexo......... 8
+-' 3.4. Herencia mitocondrial . . . · · ······· -··-··········· 8
.. Q) 3.5. Anomalías cromosómicas 9
Q)

04. Mecanismos mutacionales ..... .. .................. .... 12

' .
05. liecno1 og,a
' genet,ca ......... . . . .. .. ....................... 13
01. Introducción a la genética 1 5.1 . Citogenética ..... ....... . ... . ..... ......... ......... . .... ...... ........ 13

1.1. La célula . .. - -·· · ··-·· -··· ·· ·· ··· · · 5.2. Biología molecular .... ... . . . . 13

1.2. Ácidos nucleicos..... ............ 4

06. Genética del cáncer .. 15

02. Regulación y expresión de los genes ... s 6.1. El cáncer como enfermedad genética ....... . . . ....... . . . .. . . . . 1 s
2.1 . Factores que afectan a la transcripción.. . .. ................. ............ s 6.2. Características de las células
Regulación postranscripcional ( ARNm) ........ . de los tumores malignos....... ..... ···· · ···-·············· · ···· . ............. 1 s
2.2. s
6.3. Oncogenes y transformación celular... 16
2.3. Traducción · ·-· -· · · ··· ·-· · -· -· ···· ···-·· - ·-··-·· ·- 6
6.4. Herencia del cáncer········ · ··- · -······ ··- · ·-·-- --·· · -··· -·-··-· ·-·· ·· -·· - 1 6

07. Glosario.... . . 18

Bibliografía.... . ............. 20

- --
p

Genética

, ,
I NTRODUCCION A LA GENETICA

Las preguntas de genética en el MIR suelen basarse en conceptos básicos y en problemas de probabilidades.
O R I E N TA C I Ó N
MIR
En este tema se tratan conceptos que debes manejar y que sin duda has estudiado en diversas etapas de
tu vida académica, incluso mucho antes de afrontar la universidad. Por eso, hay que dedicarle una lectura
comprensiva y prestar atención a las preguntas que se repasarán en los test de clase.

La genética surge como la ciencia que estudia la herencia y la expresión de Estructura de la célula eucariota
los caracteres hereditarios. Desde ese concepto clásico, culminado con los ex­
perimentos de Mendel, hasta nuestros días, los conocimientos de la genética Membrana plasmática (Figura 1 ). Delimita a la célula. Fundamental­
se han extendido a todos los campos de la biología y, por supuesto también, mente es una bicapa lipídica, en la que aparecen múltiples moléculas
a la medicina. En este Manual se pretende, de una manera concisa y con claro insertadas (proteínas, glicolípidos, entre otras), que permiten a la célula
carácter práctico, facilitar el acceso a los conceptos básicos de la asignatura. relacionarse con el medio externo.
Citoplasma. Es el medio coloidal que se encuentra entre la mem­
brana plasmática y la membrana nuclear. Contiene unas estructuras
1 . 1 . La célula membranosas llamadas orgánulos y el citoesqueleto, compuesto por
diversas estructuras (actina y tubulina, fundamentalmente) implica­
das en la forma y movilidad de los componentes celulares.
La célula define a la unidad básica morfológica y funcional d e vida. E n fun­ Retículo endoplasmático liso (REL). Se sintetizan ácidos grasos y molé­
ción de la manera en que organiza su material genético, se divide en dos culas fosfolipídicas.
tipos fundamentales: célula eucariota y célula
procariota.
Membrana
Membrana citoplasmática
La célula eucariota se caracteriza por tener una
estructura llamada núcleo, delimitada por una
membrana (membrana nuclear) que contiene
el material genético en forma de ADN asociado Vesícula picnótica
a diversas proteínas formando la cromatina que
durante los procesos de división celular se con­
densa dando lugar a los cromosomas. Tipos de Ribosomas
cromosomas según la situación del centrómero:
Metacéntricos, central.
Submetacéntricos, ligeramente desplaza­ Núcleo
do del centro. Vacuolas

Subtelocéntricos o acrocéntricos, cercano

a uno de los extremos del cromosoma (los
brazos son desiguales). Liposomas
Telocéntricos, en un extremo cromosómico.
Aparato de Golgi
La célula procariota. No tiene núcleo. El ADN se
almacena como una molécula circular. Figura 1 . Componentes de la célula eucariota
 o
Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 9.ª edición

Retículo endoplasmático rugoso (RER).

Anafase GO-Gl G2 Metafase
Contiene los ribosomas en los que se pro­
duce el proceso de la traducción (síntesis de Telómero
proteínas desde el ARN mensajero).
Brazo P
Mitocondrias. Son las fábricas de energía de
la célula, en ellas tienen lugar los procesos Centrómero
oxidativos de la respiración celular. Contienen
su propio ADN, de características similares a l
d e las células procariotas (MIR 09-1 O , 21 8). Brazo Q

Procesos de división
de la célula eucariota Telómero

Todas las células somáticas de un individuo con- Figura 2. Cromosoma en distintos momentos del ciclo celular
tienen el mismo número de cromosomas.

En la especie humana los cromosomas están

duplicados, por ello somos individuos diploides
(2n) (Figura 2 y Figura 3). Los cromosomas de
cada par se denominan homólogos y contienen
M (mitosis)
los mismos genes, pero difiriendo su proceden­ s
cia (materna o paterna). Cada cromosoma vi­
sualizado en metafase contiene dos cromátidas
En una célula en división continua
exactas, llamadas cromátidas hermanas (ambas
del mismo origen). Es importante nombrar a la
pareja de cromosomas sexuales, que en el caso
de los individuos masculinos no son homólo­
gos (XY).

M itosis
M (mitosis)
s

•
Es e l proceso d e división celular por e l que, a partir
de una célula 2n, se originan dos idénticas (cada (
una de ellas 2n). Requiere la duplicación previa del \
En una célula que se detiene
ADN (fase S del ciclo celular) y la división en dos
en GO y podría reentrar en ciclo
núcleos y, por tanto, dos células (cariocinesis y cito­ con los estímulos adecuados
cinesis). Las fases de la mitosis son (Figura 4):
Profase. Migración de los centríolos (polari-
zación de la célula), formación del huso mitó- Figura 3. Ciclo celular
tico, desaparición de la membrana nuclear y
condensación de la cromatina formando los cromosomas. Paquiteno, sinapsis entre cromosomas homólogos y recombi­
Prometafase. Desplazamiento de los cromosomas. nación genética entre cromátidas homólogas.
Metafase. Máxima visualización de los cromosomas en la placa metafásica. Diploteno, visualización de las zonas de sobrecruzamiento
Anafase. Separación de cromátidas hermanas y migración hacia los po­ o quiasmas entre las cromátidas homólogas.
los celulares. Diacinesis, desaparición de la membrana nuclear y separa­
Telofase. División del citoplasma (citocinesis) y formación de dos célu­ ción de los cromosomas que permanecen unidos por los
las independientes. quiasmas.

M eiosis Metafase l. Máxima visualización de los cromosomas en la placa

metafásica.
Obtención d e cuatro células haploides (n) a partir d e una diploide (2n). Es Anafase l. Disyunción o separación de los cromosomas (uno a
el proceso fundamental para la formación de los gametos o células de la cada polo celular). Los errores en esta fase dan lugar a las aneu­
reproducción sexual. Fases de la meiosis: ploidías.
Primera división meiótica: (Figura 5) Telofase l. Formación de membrana nuclear y separación ce­
Profase 1: lular.
Leptoteno, condensación de cromatina, formación de cromo­

----------
somas. Segunda división meiótica. Consta de profase 11, metafase 11, anafase 11
Zigoteno, búsqueda del cromosoma homólogo y formación y telofase 11, y es fundamental para la separación de cada cromátida en
del complejo sinaptinémico. una célula que será, por tanto, haploide.

01 · I n t r o d u c c i ó n a la g e n é t i c a
 Genética IO1

Cromatina

División del
centríolo

Cromatina Cromosomas
Citoplasma condensándose con dos cromátidas

Célula normal Interfase Profase temprana

Microtúbulos
cinetocóricos Cromosomas Separación
Microtúbulos en placa ecuatorial de cromosomas
del huso hijos
Centrómero
\

Migración
de centríolos
hacia los polos

polares Cinetocoro
Acortamiento
Profase tardía Metafase Anafase
de microtúbulos

Cromosomas
en la proximidad del polo Agrupamiento
de cromosomas

citocinesis

Reconstrucción
Desaparición de envoltura nuclear
de microtúbulos y ásteres

Telofase Citocinesis Dos células hijas

(División del citoplasma)

Figura 4. Distintas fases de la mitosis

 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición

Finalmente, se debe señalar que existen dife­

2 3 4 1 2 3 4 2 3 4
rencias fundamentales entre la meiosis de los
gametos masculinos (espermatogénesis) y la
de los gametos femeninos (oogénesis}, es de­
cir, en la oogénesis las dos células formadas
tras la primera d ivisión meiótica no reciben
la misma cantidad de citoplasma, por lo que
es la mayor el oocito secundario y la menor el
primer corpúsculo polar; en la mujer la meiosis
se interrumpe en la profase 1, no reiniciándose
hasta el momento de la ovulación y finalizan­ 2 3 4 1 2 3 4 2 3 4
do sólo tras la fecundación.

1 .2. Ácidos nucleicos

Los ácidos nucleicos son polímeros formados por

la unión de su estructura fundamental, el nucleó­ La pareja superior realiza una recombinación sencilla, sólo afecta a dos cromátidas
tido, mediante enlaces de tipo fosfodiéster. En la pareja inferior, el proceso es más complejo y engloba a todas las cromátidas

Los diferentes tipos de nucleótidos, así como Figura 5. Recombinación de dos parejas de cromosomas
la estructura, estabilidad y organización, ge­
neran diferentes tipos de ácidos nucleicos. Los nucleótidos están for­ ARN
mados por una pentosa (azúcar), una base nitrogenada y un grupo
fosfato. En cuanto a las claves del ARN:
Mayoritariamente se encuentra en forma de cadena sencilla.
Según la pentosa se define: Existen tres formas principales, ARN mensajero (ARNm), ribosomal
2-desoxirribosa: ADN (ácido desoxirribonucleico). (ARNr) y de transferencia (ARNt).
Ribosa: ARN (ácido ribonucleico). Inestable, de vida media corta, está implicado en los procesos de expre­
sión y regulación de los genes.
Según la base nitrogenada se diferencian:
Purinas: guanina (G) y adenina (A), comunes para ADN y ARN.
Pirimidinas: uracilo (U), exclusivo para ARN; timina ( T}, exclusivo del RECUERD A
ADN, y citosina (C) común a ADN y ARN.
El ADN es estable y transmite y almacena la información genética.
El ARN es una molécula implicada en los procesos de expresión
ADN de los genes.

Los conceptos clave sobre la estructura del ADN son:

Doble cadena.
Complementariedad de bases (A-T, G-C). P RE G U N T A S ../ MIR09-10, 21 8
Estabilidad, constituye la forma de almacenar y transmitir la información
genética.
MIR
" Discriminación básica entre mitosis (generación de dos células 2n
I d e a s c l a v e fa.6 a partir de una célula 2n) y meiosis (generación de 4 células n a par­
tir de una célula 2n).
" Diferencias entre célula eucariota (núcleo y ribosomas 805) y proca­
riota (sin núcleo y con ribosomas 705). " Características de las moléculas de ADN y ARN.

íl1 · l n t rn rl 1 1 r r i ñ n � I� nP.nP.tir.a ---

p

Genética

, ,
REGULACION Y EXPRESION DE LOS GENES

En este tema se incide en términos
básicos específicos de los procesos
de expresión de los genes. Se deben
leer y asimilar estos conceptos, pues
se darán por obvios y conocidos en
muchas de las preguntas.
lntensificador. Al que se unen proteínas denominadas factores de trans­
cripción y otras proteínas reguladoras. Controlan la tasa de transcrip­
ción.
Silenciador. Reprimen la transcripción.

Todas las células somáticas de nuestro organismo contienen la misma in­
formación genética (genotipo); sin embargo, el conjunto de los genes que
expresan (fenotipo) es diferente entre ellas, dando lugar a células de extirpes
y funciones totalmente distintas. Incluso una misma célula puede expresar
genes diferentes en función de múltiples factores; un ejemplo clásico son
los linfocitos T que, en función de su estado de activación y de las vías por
las que se han activado, expresarán genes distintos (activación de la expre­
sión del gen), que posteriormente pueden volver a no expresar (represión)
(MIR 08-09, 243).
Básicamente el paso de la información genética a su producto proteico se
resume en dos conceptos clave:
Transcripción. Paso de ADN a ARNm (sucede en el núcleo).
Traducción. Paso de ARNm a proteína (sucede en el citoplasma a nivel
del RER).
2.1 . Factores que afectan
a la transcripción
Factor de
Hormonas transcripción
Organización del ADN. La cromatina debe estar
descondensada para poder ser transcrita.
Metilación de ADN. Ocurre en los dobletes CG
("islas" CG), a mayor metilación, menor expresión.
2.2.Regulación
postranscripcional (ARNm)
En la transcripción se ha formado el ARNm, por la acción de la ARN poli­
merasa 11 a partir de una cadena molde de ADN. Este ARNm sólo contiene
la información correspondiente a los exones del gen, no siendo transcri­
ta la secuencia de los intrones (véanse las definiciones en el Capítulo 1.
Glosario). Una vez formado el transcrito (ARNm) diversos factores pueden
modificar la expresión.
Splicing alternativo. Un mismo gen (ADN) puede generar diferentes
ARNm omitiendo unos u otros exones. Para algunos genes este fenó­
meno es fisiológico, mientras que en otros casos se produce por mu­
taciones en las secuencias adyacentes a los límites entre exón e intrón,
confundiendo a la maquinaria de corte (splicing) que reconoce dónde
comienza y termina el exón (MIR 08-09, 244).
Vida media del ARNm. Viene condicionada por su secuencia, por el
nivel de traducción y por unas moléculas de ARN denominadas ARN
corto de interferencia (ARNsi).
Proteína
de unión
a TATA
Secuencia del en

Regiones de los genes. Los genes contienen tres

tipos de regiones que intervienen en su transcrip­
ción (Figura 6): Transcripción !
Promotor. Sobre su secuencia se unen la ARN- Receptores hormonales
polimerasa y los factores de transcripción,
contienen secuencias típicas (TATA, CAAT y
GC). Inician la transcripción basal. Figura 6. Promotor de un gen
 Manual CTO de Medicina y C irugía, 9.ª edición

genético y su aa correspondiente. El ARNt se une al ARNm en función de la

RECUERDA
complementariedad de las bases del anticodón/codón.
Los principales mecanismos de regulación de la expresión de los
genes suceden a nivel pretranscripcional, transcripcional y pos­
transcripcional (MIR 08-09, 243).
ADN

i Transcripción

2.3. Traducción ARN t

-�
t

Es el proceso por el que, a partir de una molécula de ARNm, se sintetiza una ! Maduración
(splicing) !
¡ ¡
proteína (Figura 7). Tiene lugar en los ribosomas del RER. El ribosoma de las
células eucariotas está formado por dos subunidades (una 605 y otra 405).
Traducción
Se denomina código genético a la lectura de la secuencia de nucleótidos Péptido
del ARNm, lectura que se realiza siempre siguiendo unas mismas reglas y
que cumple estas características básicas:
Es universal, para virus, procariotas y eucariotas.
Se organiza en codones o tripletes, cada tres nucleótidos se escribe la Plegamiento
secuencia necesaria para codificar un aminoácido (aa). Cadena a Cadena 13

/
Las combinaciones de los cuatro nucleótidos que existen organizados
en distintas combinaciones de tripletes (43 = 64) es superior al núme­
ro de aminoácidos que existen (20). De este modo, cada aminoácido
puede ser codificado por más de un triplete, ésto se denomina código
Proteína (heterodímero)
degenerado.
Cada triplete sólo codifica un aminoácido, por ello el código no tiene
ambigüedades. Figura 7. Síntesis de una proteína compuesta por dos péptidos
Existen codones que señalizan el comienzo y el final de la traducción. codificados por genes distintos (heterodímero)

El transporte de los aminoácidos hacia el ribosoma y su unión en un orden

determinado establecido por la secuencia del ARNm, se produce gracias P R E G U N TAS ../ MIR 08-09, 243, 244
a la molécula del ARNt. Esta molécula contiene un triplete de nucleótidos
denominado anticodón, que es complementario a los codones del código
MIR

J!!S
" Los genes (ADN) contienen secuencias promotoras e intensificado­
I deas clave ras, que regulan su expresión.

" La secuencia de los genes eucariotas contiene segmentos codifi­ " El ADN se transcribe a ARN primario (copia del gen) y debe ser
cantes (exones) intercalados con segmentos no codificantes (intro­ procesado para eliminar los intrones (splicing) y obtener el ARNm
nes). Los genes procariotas no contienen intrones. (mensajero), que será traducido a péptido en los ribosomas.

02 · Reaulación v expresión de los nenes


H ERENCIA Y ENFERMEDAD
Este tema es fundamental
en el marco de las preguntas
de genética en el MIR. Hay que prestar
atención y comprender los tipos
de herencia, las correlaciones
fenotipo/genotipo y las consecuentes
probabilidades de transmisión.
La herencia es la transmisión de unas determinadas características entre
individuos de una generación a otra. Este capítulo se centrará en los me­
canismos básicos de la herencia implicados en las enfermedades genéticas
humanas. Se debe recordar que los individuos de la especie humana son
diploides, es decir, que para cada gen han heredado dos copias o alelos,
uno de procedencia paterna y otro de procedencia materna. Se va a utilizar
la siguiente nomenclatura: 'A' (alelo "enfermo") y 'a' (alelo "sano").
Ejemplos de enfermedades con cada tipo de herencia se muestran en las
tablas de este capítulo.
3.1. Herencia autosómica
Es la herencia que se transmite en genes que se encuentran en los autoso­
mas o cromosomas no sexuales.
Autosómica dominante
Para que se transmita la enfermedad, sólo se requiere un alelo enfermo. Para
estas enfermedades existirán dos genotipos y dos fenotipos básicos:
Aa o aA: enfermo.
aa: sano.
La mayoría de las enfermedades dominantes suelen mostrar dos caracte­
rísticas que no aparecen en síndromes recesivos: edad tardía de aparición
y expresión clínica variable. Esta última característica está en función de la
penetrancia y expresividad del gen afectado.
Se conocen más de 1.500 enfermedades que siguen esta herencia (Tabla 1 ).
La más frecuente es la hipercolesterolemia familiar.
Genética
Corea de Huntington
Distrofia miotónica
Enfermedad de Alzheimer
Esclerosis tuberosa
Esferocitosis hereditaria
Hipercolesterolemia familiar
Neurofibromatosis tipo 1 y tipo 2
Osteogénesis imperfecta
Otosclerosis
Poliposis colónica familiar
Poliquistosis renal del adulto
Síndrome de Marfan
Ataxia espinocerebelosa 1 y 2 (SCA 1 y 2 [MIR 13-14, 58))
Tabla 1 . Enfermedades con herencia autosómica dominante
RECUERDA
La enfermedad con herencia autos6mica dominante mós frecuente
en nuestro medio es la hiperco/esterolemia familiar.
Patrón hereditario. Los alelos dominantes (patológicos o no) siguen un pa­
trón característico (MIR 13-14, 58; MIR 1 1-12, 221):
Transmisión vertical. Todo individuo afectado tiene un progenitor afec­
tado. No hay portadores sanos (aunque sí modificaciones de la expre­
sión).
Afecta a ambos sexos por igual, el individuo sano es genotípicamente
homocigoto recesivo.
Un enfermo tendrá un 50% de hi jos afectados y un 50% de hijos sanos.
Los hijos sanos de un afectado sólo tendrán h ijos sanos.
Cierta proporción de afectados se debe a una mutación de novo o es­
pontánea, en la que el gen sano pasa a defectuoso, éste con patrón de
herencia dominante.
Se debe tener en cuenta que algunas de las enfermedades con herencia
autosómica dominante no se manifiestan hasta la edad adulta, por lo que
pueden ser aparentemente sanos fenotípicamente progenitores de hijos
enfermos, ya que en algunas de ellas se produce, además, el fenómeno
de anticipación, debido a que su mecanismo mutacional es la expansión
de tripletes (véase el Capítulo 4) (MIR 12-13, 211 ).
 1
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9:1 edición

Autosómica recesiva Herencia ligada al cromosoma X

Un individuo sólo puede ser enfermo si ha heredado dos alelos enfermos. Existe herencia ligada al cromosoma X dominante y recesiva. Como los indi­
Los genotipos/fenotipos posibles son: viduos masculinos solo portan un cromosoma X (XY) en el caso de heredar
aa: sano. el alelo enfermo, siempre serán fenotípicamente enfermos.
aA o Aa: sano portador.
AA: enfermo. X recesiva. Todas las hijas de un varón enfermo serán portadoras sanas
(MIR 1 2-13, 209; MIR 11-1 2, 220; MIR 07-08, 142). No se transmite nunca
Los varones y las mujeres tienen la misma probabilidad de padecer y trans­ de padre enfermo a hijo varón enfermo (ya que el padre sólo transmite su
mitir la enfermedad (MIR 1 0-11, 1 99). cromosoma Y a los hi jos varones).

Patrón de herencia: X dominante. Pueden existir mujeres afectadas, aunque la gravedad de la

Transmisión horizontal, en la que padres sanos pueden tener hijos en­
fermos.
Un progenitor enfermo tiene hijos sanos, a no ser que el otro progenitor
también sea portador y/o enfermo.
Se pueden producir los siguientes casos:
Los dos progenitores enfermos: todos los hijos enfermos.
Un progenitor enfermo y otro portador: 50% de los hijos enfermos
y 50% portadores.
Ambos progenitores son portadores: el 25% de los hijos serán enfermos,
otro 25% serán sanos y el 50% restantes portadores (MIR 13-14, 36).
Sólo un progenitor portador: 50% de los hijos portadores y 50% sanos.
La consanguinidad favorece la reunión en un individuo de genes recesivos
poco frecuentes, de tal forma que en poblaciones endogámicas son más
habituales las enfermedades de base genética transmitidas con herencia
recesiva.
afectación suele ser menor que en los varones afectados. Esto se explica
debido al fenómeno de Lyon o inactivación de un cromosoma X en las mu­
jeres. En cada célula XX uno de los dos cromosomas X está inactivado, esta
inactivación es independiente para cada célula y clás_icamente se ha defini­
do como aleatoria.
Actualmente los conceptos de herencia ligada al X recesiva y dominante
son muy discutidos, decantándose la mayoría de los autores por los térmi­
nos herencia ligada al X con expresividad variable y penetrancia incom­
pleta.
Herencia ligada al cromosoma Y
Sólo se pueden transmitir de varón a varón. En el cromosoma Y se encuen­
tran genes determinantes para una correcta definición del sexo fenotípico
(gen SRY, relacionado con síndrome del testículo femineizante) y para el de­
sarrollo de la espermiogénesis.

La ventaja selectiva del heterocigoto hace que a veces aparezca cierta en­
fermedad en mayor porcentaje de lo esperado (MIR 07-08, 256). Un ejem­ 3.3. H erencia autosómica
plo se muestra en los individuos heterocigotos para el gen de la anemia
falciforme, más resistente al paludismo que los homocigotos sanos (con dos
influida por el sexo
copias no alteradas del gen de la anemia falciforme).
Muchas enfermedades, cuyos /oci se sitúan en autosomas, se expresan en
La enfermedad monogénica autosómica recesiva más frecuente es la ane­ ambos sexos, pero con frecuencias distintas: la hemocromatosis es una
mia drepanocítica (Tabla 2). enfermedad autosómica recesiva que tiene una incidencia 1 O veces infe·
rior en mujeres. Se piensa que este hecho es debido a factores ajenos a la
enfermedad, como la pérdida de hierro menstrual o la ingesta de hierro
Déficit de o.1 -antitripsina Poliquistosis renal infantil más reducida en mujeres.
Enfermedad de Tay-Sachs Talasemia o.
Enfermedad de Wilson Talasemia p Otro ejemplo es la calvicie; los heterocigotos para un par de alelos autosómi­
Fibrosis quística Xeroderma pigmentosum cos son calvos si son varones, y tienen pelo normal si son mujeres. Por tanto,
Hemocromatosis Anemia drepanocítica el gen responsable del fenotipo de la calvicie se manifiesta como dominan­
Tabla 2. Enfermedades con herencia autosómica recesiva te en los hombres y recesivo en las mujeres.

RECUERDA
3.4. H erencia mitocondrial
La enfermedad monogénica autosómica recesiva mós frecuente
es la anemia drepanocítica con diferentes frecuencias genéticas
geogróflcas.
Como se expuso en el primer capítulo, las mitocondrias son unas estruc­
turas membranosas contenidas en el citoplasma de las células eucariotas.
Recuerdan a organismos procariotas especialmente por el hecho de que
contienen su propio material genético (ADN) con la organización típica de
3.2. H erencia ligada al sexo estos organismos.

- ---
El ADN mitocondrial se transmite de manera casi exclusiva por vía ma­
Es la herencia que se transmite en genes que se localizan en los cromoso­ terna (tanto a hijos varones, como a mujeres), ya que sólo el ovocito
mas sexuales (X o Y). aporta mitocondrias durante la fecundación al cigoto (MIR 13-14, 50;

03 · H e r e n c i a v e n f e r m e d a d

MIR 06-07, 241 ). El ADN mitocondrial sufre una alta tasa de mutacio­
nes, por lo que en un mismo individuo y célula pueden existir diferen­
tes ADN mitocondriales (heteroplasmia). Esta característica confiere una
gran variabilidad a la expresión de las enfermedades con herencia mi­
tocondrial.
Algunos cuadros de encefalopatía y miopatías se transmiten característica­
mente por herencia mitocondrial.
Algunos ejemplos de enfermedades que se transmiten con este tipo de
herencia son la neuropatía óptica de Leber, el síndrome MELAS (del inglés
myoencephalopathy, Jactic acidosis and stroke-/ike episodies) y el síndrome
MERRF {epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rotas).
3.5. Anomalías cromosómicas
Las alteraciones cromosómicas que pueden originar patologías son de dos
tipos: estructurales y numéricas.
Cualquier anomalía cromosómica puede presentarse de modo congénito
en la totalidad de las células del organismo (el cigoto ya presentaba la alte­
ración), o bien en células aisladas (mosaicismo). Se considera que del 65%
al 80% de las alteraciones cromosómicas del cigoto se asocian con abortos
espontáneos.
La mayoría de los casos son esporádicos y no existe una historia familiar; el
riesgo de recurrencia en madres que tienen ya un hijo con una alteración
cromosómica es del 1%. Existen anomalías cromosómicas adquiridas (sólo
afectan a algunas células y tejidos del organismo) en patologías como el
cáncer, la exposición a mutágenos químicos y radiaciones ionizantes. En los
casos adquiridos suele haber una gran heterogeneidad en las alteraciones
cromosómicas, mientras que en los congénitos la alteración es la misma
para todas las células afectadas.
Anomalías cromosómicas
estructurales
Consisten en una reordenación lineal de los ge­
nes sobre los cromosomas (Figura 8). La inci­
dencia es de 1 cada 2.000 nacimientos, siendo las
más frecuentes las deleciones y traslocaciones.
Deleción. Pérdida de un segmento cromo­
sómico y, por tanto, de la información con­ Deleción
tenida en él. Una deleción se nombra con el
número del cromosoma y el brazo afectados,
seguida del signo menos.
Microdeleción. Son deleciones no obser­
vables por técnicas citogenéticas habituales
(pero sí por técnicas de biología molecular).
Tienen interés clínico las deleciones:
1 3q14. Brazo largo del cromosoma 13,
asociada al retinoblastoma.
22q 1 1 . Brazo largo del cromosoma 22,
asociada al síndrome de Di George.
Dicéntricos
----
5p 1 5. Brazo corto del cromosoma 5,
que origina el síndrome del maullido de
gato. Figura 8. Anomalías cromosómicas estructurales
Genética I O3
Duplicación. Repetición de un segmento cromosómico.
Inversión. Cambio de sentido de un segmento cromosómico.
Transposición. Un segmento delecionado de un cromosoma se trasla­
da a otra posición, bien dentro del propio cromosoma o a otro distinto.
En el 1 5% de las deleciones, el fragmento se traspone en otro cromoso­
ma; el contenido genético de la célula es el mismo, por lo que no suele
afectar al individuo donde se presenta (reordenamiento balanceado
o equilibrado) pero, al separarse los cromosomas en la meiosis, unos
gametos llevan el cromosoma delecionado y otros el que tiene el frag­
mento añadido, lo que originará que, en la descendencia, aparezcan
monosomías o trisomías parciales.
Traslocación. Se produce una deleción en dos cromosomas y, en la
reparación, se intercambian los segmentos. Se denomina también tras­
locación balanceada o recíproca. La nomenclatura de las traslocaciones
consiste en: la letra t y, entre paréntesis, los cromosomas implicados por
orden numérico, separados por punto y coma. Por ejemplo, la trasloca­
ción 8-14 del linfoma de Burkitt se indicaría así t(8;14).
Cromosomas dicéntricos. Es una traslocación o transposición en la
que el segmento traslocado lleva centrómero; por tanto, el nuevo cro­
mosoma tendrá dos centrómeros.
Cromosomas en anillo. Se produce una deleción en los dos polos de
un cromosoma y en la reparación se empalman ambos extremos.
lsocromosomas. Deleción de un brazo y duplicación del otro, dando
lugar a cromosomas con ambos brazos idénticos.
Roturas cromosómicas. Hay cuadros clínicos, de herencia autosómi­
ca recesiva, en los que se observan abundantes roturas cromosómicas,
como el síndrome de Bloom, la ataxia-telangiectasia y el xerodermapig­
mentosum, que, como se vio anteriormente, se deben a una reparación
defectuosa de las lesiones en el ADN.
Traslocación robertsoniana (Figura 9). Es una situación intermedia
entre las anomalías numéricas y estructurales. Se produce por la fu­
sión de cromosomas acrocéntricos. Los brazos largos de ambos cro­
mosomas quedan preservados. Los gametos que producen los por­
tadores de esta traslocación dan lugar a trisomías o monosomías de
Transposición Traslocación Inversión
En anillo lsocromosomas
 Manual CTO de Me dicina y Cirugía, 9 .ª edición
14 14
Las seis posibles combinaciones afectadas por una traslocación robertsoniana t(14;21 ) en las células geminales son:
••· : · ··
. ·· •
·· · · •
.·· ·
Resultados tras la fusión con un gameto normal
t t
. ... ... .. . . .
Figura 9. Traslocación robertsoniana, un portador asintomático puede tener hijos con trisomía
un cromosoma completo. El individuo con fenotipo normal portador
de la traslocación posee 45 cromosomas (uno de ellos en realidad es
doble). Algunos casos de síndrome de Down o de Patau se producen
por este mecanismo. Los enfermos presentan 46 cromosomas, uno de
ellos doble.
Anomalías cromosómicas numéricas
El número euploide de cromosomas es 46 (diploide); existe una anomalía
numérica cuando hay una variación (ganancia o pérdida) del número eu­
ploide.
Poliploidía. La célula tiene un número de cromosomas distinto de 46,
pero múltiplo de 23 (triploide, 69; tetraploide, 92; entre otros), el 1 ,7%
de las concepciones son de embriones poliploides, pero todos acaban
como abortos espontáneos.
Aneuploidía. Situación en la que una célula tiene un número de cro­
mosomas distinto del euploide y que no es múltiplo de 23. Las trisomías
son las aneuploidías más frecuentemente observadas en la especie hu­
mana.
Las aneuploidías distintas de las trisomías y el síndrome de Turner que afec­
tan a todas las células del organismo no son compatibles con la vida, pero sí
se pueden observar en material de abortos y en grupos celulares aislados en
patologías genéticas adquiridas (cáncer y exposición a mutágenos químicos
y radiaciones).
Anomalías cromosómicas más frecuentes
Trisomías
El paciente tiene 47 cromosomas, existiendo, por tanto, uno de más. Más
de la mitad de los abortos espontáneos presentan aneuploidía. La trisomía
03 · Herencia y enfermedad
Cromosomas
recombinados
t t t t
. . .: . .: .:
más frecuente en la especie humana es la del par 1 6, pero sólo se advierte
en abortos espontáneos.
Sólo se ven en la práctica médica pacientes con trisomías de los gonosomas
y de los pares 2 1 , 1 3, 1 8 y 9 (el 92% de los embriones afectos de trisomía 9
completa no llegan a nacer). A la edad adulta sólo llegan los pacientes de
síndrome de Down y los portadores de trisomías de gonosomas.
Trisomía del 21. Síndrome de Down. Es la trisomía más frecuente en
clínica: 1/700 nacidos vivos, a pesar de esto, el 78% de los fetos con esta
trisomía no llegan a nacer (abortos espontáneos).
El 95% de los enfermos tienen cariotipo 47,+21 y se han originado por
falta de disyunción (separación de cromosomas o cromátidas) en la
meiosis. Un 1 % son mosaicos: coexisten células 46 y 47,+21, y se origina­
ron por falta de disyunción en una de las primeras mitosis de la vida em­
brionaria. El 3-4% tienen un reordenamiento balanceado (traslocación
robertsoniana), siendo la más frecuente t( 14q;21 q). Los genes responsa­
bles de la patología típica del síndrome están en la región 21 q22. 1 del
cromosoma. En esta zona se sitúan cinco genes, siendo los más intere­
santes la superóxido dismutasa-1 (SOD1) y GART. SODl es una enzima
que cataboliza el paso de radicales de oxígeno a peróxido de hidróge­
no. La sobreexpresión podría tener que ver con el envejecimiento pre­
maturo de los pacientes. El gen GART codifica tres enzimas básicas en la
síntesis de purinas, cuyos niveles están aumentados permanentemente
en los pacientes. Esto podría explicar las anomalías neuropsíquicas del
síndrome. El riesgo de recurrencia es de 1 -2% según dos factores: edad
de la madre y posibilidad de que los progenitores sean portadores de
una traslocación.
Trisomía del 18. Síndrome de Edwards. Predomina en mujeres. El
95% de los fetos afectados acaba como abortos espontáneos, y de los
que llegan a nacer, el 90% muere en el primer año de vida.
Origen: no disyunción cromosómica en la meiosis. El riesgo de recurren­
cia es del 1 %.

Trisomía del 1 3. Síndrome de Patau. El 90% muere en el primer año
de vida.
Origen: en el 80% de los casos, una no disyunción meiótica; en el res­
tante 20%, uno de los padres es portador de una traslocación entre los
cromosomas 13 y 14: t(13;14q).
Alteraciones de los cromosomas sexuales
Son menos graves que las alteraciones en autosomas. Producen como rasgo
principal infertilidad, mientras que las autosómicas originan malformaciones
graves y retraso mental. Las más frecuentes son:
Síndrome de Turner (45,X). Es la única monosomía compatible con la
vida. Frecuencia: 1 /5.000 mujeres. Aunque es la aneuploidía más habi­
tual en embriones humanos, la mayor parte no llega a nacer, siendo la
frecuencia de abortos espontáneos de los fetos 45,X del 99%.
Un 50% son monosomías puras (45,X): todas sus células tienen 45 cro­
mosomas, un 33% presentan mosaicismo y el resto presenta un cario­
tipo 46,XX, pero uno de los cromosomas X es anormal, existiendo dele­
ciones en su brazo corto.
La patología del síndrome se debe a la no expresión de algunos genes,
situados en el segmento homólogo del cromosoma X, que deben estar
duplicados para un metabolismo celular normal. Se debe recordar que
estos genes no se inactivan por efecto Lyon.
Síndrome de la "superhembra" o triple X (47,XXX). Origen: no
disyunción meiótica. Es un síndrome mal definido. En la mayor par­
te de las ocasiones no aparece patología. Se ha asociado con retraso
mental leve y psicosis. En pacientes que poseen más de tres cromo­
somas X (48,XXXX, 49,XXXXX, etcétera) aparece retraso mental y cua­
dros psicóticos, que son más intensos cuanto mayor sea el número de
cromosomas X.
Síndrome de Klinefelter (47,XXY). Aparece en hombres. Origen: no
disyunción meiótica. En el 60% de los casos, el cromosoma X extra es
de origen materno. A veces aparece el mosaico 46,XY/47,XXY. Sus cé­
lulas tienen un corpúsculo de Barr, característica propia de las células
"femeninas''.
Sintomatología: microrquidia, azoospermia y ginecomastia. En algunos
casos aparece retraso mental y conducta antisocial.
Síndrome del "supermacho" (47,XYY). En estudios de cribado reali­
zados sobre recién nacidos que luego fueron controlados, se evidenció
I d e a s c l a v e RS
" Concepto de fenotipo y genotipo. El patrimonio genético de un in­
dividuo recibe el nombre de genotipo. El fenotipo es la expresión
observable de la expresión génica.
" Locus genético. El lugar concreto que ocupa un gen en el genoma
humano (localización en un determinado segmento de un cromo­
soma concreto).
" Alelos. Son las distintas variantes de la secuencia de un gen poli­
mórfico. Si las dos copias son iguales en un individuo, será homoci­
goto para ese gen, si son distintas, será heterocigoto.
Genética I O3
que son más altos que la media, suelen tener inteligencia normal o algo
disminuida, generalmente no son estériles (pueden tener hijos sanos) y
tienen un riesgo elevado de padecer problemas conductuales.
Síndrome del cromosoma X frágil o de Martin-Bell. Es, en frecuen­
cia, la segunda causa de retraso mental tras el síndrome de Down y la
primera ligada al sexo. Se trata de un síndrome recesivo ligado a la fra­
gilidad de la región Xq27.3 (telómero del brazo largo del cromosoma X).
El mecanismo de la enfermedad es, como en la corea de Huntington, la
expansión de secuencias de tripletes. El síndrome se denomina así por­
que el telómero presenta un aspecto deshilachado, como si se hubiese
roto por mínimas manipulaciones (frágil).
Sintomatología: retraso mental y genitales, orejas y nariz de mayor ta­
maño del normal. El 30% de las mujeres portadoras tienen retraso men­
tal moderado.
Otras anomalías en cromosomas sexuales. Son anomalías frecuen­
tes entre los cromosomas X e Y la formación de ISOCROMOSOMAS (de­
leción de un brazo y duplicación del otro) o la deleción de un brazo o
de todo el cromosoma, dando lugar a cuadros clínicos no puros por
aparecer en el mismo individuo varios cariotipos.
Molas hidatiformes. Constituyen un caso excepcional de alteraciones
numéricas en embriones. Conviene recordar que las molas se originan
a partir de un embarazo anormal, las vellosidades coriónicas crecen de
modo anormal y constituyen un tumor invasivo (véase Sección de Gine­
cología y obstetricia, para más información). Las molas son de dos tipos:
Completa: no contiene feto. Las células tienen un cariotipo 46,XX,
siendo todos los cromosomas de origen paterno. Todos los marca­
dores son homocigotos, es decir, los dos cromosomas de cada pa­
reja son idénticos entre sí. Se piensa que se origina por fecundación
de un ovocito sin núcleo.
Parcial: contiene restos de placenta y/o un feto atrófico. Son triploi­
des, el contenido haploide adicional puede ser paterno o materno.
./ MIR 1 3-14, 36, 50, 58
./ MIR 12-13, 209, 2 1 1
./ MIR 1 1 - 1 2, 220, 221
./ MIR l 0-1 1 , 1 99
./ MIR 07-08, 142, 256
./ MIR 06-07, 241
" Alelo dominante. Se expresa con estar presente.
" Alelo recesivo. Solamente se puede expresar si ambos alelos son
iguales.
" Alelo codominante. Se expresa independientemente de cuál sea el
otro alelo de ese gen presente en el individuo.
" Las aneuploidías son anomalías cromosómicas numéricas en las
que el número de cromosomas no es el euploide (46) y no es múl­
tiplo de 23.

MECANISMOS MUTACIONALES
Independientemente del tipo
de herencia de una enfermedad,
ésta puede estar causada por
un tipo concreto de mutación.
Es especialmente importante conocer
la expansión de tripletes y las
enfermedades genéticas derivadas.
Mutación es la alteración en la secuencia del ADN.
El concepto clásico de que mutación era igual a enfermedad se encuentra
en desuso en la actualidad.
No se debe confundir mecanismo mutacional con tipo de herencia. Las mu­
taciones se clasifican de diferentes maneras en función de cómo se originan
y de qué cambios producen.
Mutaciones espontáneas. Se producen de manera natural general­
mente durante la replicación del ADN en el ciclo celular.
Mutaciones inducidas. Se ocasionan por la acción de agentes exter­
nos (radiaciones, agentes químicos . . . ) (MIR 04-05, 247).
Mutaciones somáticas. Pueden afectar a cualquier célula, menos a los
gametos, por ello no se transmiten a la descendencia.
Mutaciones germinales: afectan a los gametos. se transmiten a la des­
cendencia.
Mutación puntual. Afecta a un único nucleótido. Se asimila al término
SNP (single nucleotide polymorphism) (MIR 1 0- 1 1 , 214). Si no produce
cambio de aminoácido (aa), se denomina mutación silente. Si se pro­
duce cambio de aa, se denomina mutación de cambio de sentido. Si
produce un codón de parada (codón stop) prematuro, se denomina
I d e a s c l a v e RS
" Una enfermedad genética es aquella que se produce a consecuen­
cia de una información genética alterada.
•
Genética
mutación sin sentido. Asimismo, inserciones o deleciones de un nucleó­
tido pueden alterar la pauta de lectura del gen.
Otros tipos de mutaciones son las ganancias (inserciones) o pérdidas (dele­
ciones) de más de un nucleótido y el cambio en el sentido de orientación
del ADN (inversión).
Mutación por expansión de tripletes. Algunos genes contienen
una zona de repetición de un triplete de nucleótidos determina­
dos. Estas regiones son inestables lo que puede, en el proceso de
replicación de ADN, aumentar el n ú mero de repeticiones por en­
cima del número de los alelos normales y dando lugar a enferme­
dades.
Ejemplos de enfermedades cuyo mecanismo mutacional es la expan­
sión de tripletes son el síndrome del X frágil (triplete CGG), la corea de
Huntington (CAG), la ataxia de Friedrich (GAA) (MIR 10-1 1 , 1 99) y la
distrofia miotónica de Steinert (CTG).
Mutaciones de splicing. Afectan a nucleótidos situados en las regiones
flanqueantes entre exones e intrones, lo que produce pérdida de exo­
nes o ganancia de intrones.
RECUERDA
La ataxia de Friedrich, corea de Huntington, distrofia miotónica
de Steinert y síndrome del X frágil, se producen por expansión de
tripletes.
P R E G UNTAS ./ MIR 1 0-1 1 , 199, 214
M I R ./ MIR 04-05, 247
" Existen diferentes tipos/mecanismos de mutaciones causantes de
enfermedades, destacando las mutaciones puntuales, la expansión
de tripletes y las mutaciones de splicing.
-
, ,
TECNOLOGIA GENETICA
O R I E N TA C I Ó N El tema de la biotecnología ha irrumpido con fuerza en los últimos años. Aunque, principalmente, no sólo
MIR compete a las técnicas para el estudio genético pues también incluye a otros campos como la inmunología.
Es necesaria su lectura y quedarse con la utilidad de las principales técnicas y su fundamento básico.
De manera simple se podrían dividir las técnicas de estudio genético en dos
grandes grupos: la citogenética y la biología molecular.
5.1 . Citogenética
La citogenética engloba el estudio de los cromosomas. Esta tecnología ha
evolucionado desde el clásico cariotipo (visualización de los cromosomas
en metafase a través de un microscopio), hasta las modernas técnicas de
FISH (f/uorescence in situ hybridization). Estas técnicas se han utilizado para el
estudio de aneuploidías (monosomías y trisomías) y para la determinación
de traslocaciones cromosómicas, fundamentalmente.
5.2. Biología molecular
Cuando se requiere una aproximación mayor al estudio de los genes (deter­
minación de la secuencia genética, análisis de mutaciones . . . ), las técnicas
de la citogenética no aportan el grado de resolución necesario. Se entra en­
tonces en el ámbito de la biología molecular.
Reacción en cadena de la polimerasa
La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es la técnica básica de la bio­
logía molecular. Si el objetivo es el estudio de un determinado gen de un
individuo, se necesita amplificar de manera específica el fragmento concre­
to del genoma que interesa. Por medio de la PCR se obtienen millones de
copias de ese fragmento. Sin entrar en detalle, se debe conocer los elemen­
tos básicos de una PCR:
ADN problema (el ADN del individuo a estudio).
- --·
Taq polimerasa es la enzima encargada de unir nucleótidos para
sintetizar las moléculas de ADN a partir del molde del ADN del pa­
ciente.
-
Genética
Primers u oligonucleótidos son secuencias, de aproximadamente
25 nucleótidos, diseñadas para ser específicas de las zonas iniciales
(primer 5 ') y finales (primer 3 ') del fragmento de ADN que se quiere am­
plificar. Son necesarios, ya que dan la "señal" a la Taq polimerasa para
comenzar a funcionar.
Cloruro magnésico (Mg CI), el magnesio es el cofactor necesario para
la Taq polimerasa.
La PCR consiste en ciclos de temperatura repetidos en un número determi­
nado de veces en una máquina llamada termociclador. Cada ciclo consta de
tres fases:
Desnaturalización. Se produce a 95 ºC. el ADN pasa a estar en forma
de cadena sencilla.
Anillamiento. Generalmente entre 54 ºC y 64 ºC, la temperatura se baja
para permitir que los primers se unan específicamente a su secuencia
complementaria sobre el ADN desnaturalizado del individuo. La tempe­
ratura de anillamiento viene determinada por la secuencia de nucleóti­
dos del primer.
Elongación. La Taq polimerasa se une al ADN del paciente en las re­
giones donde han hibridado los primers y comienza a generar una ca­
dena de nucleótidos complementaria al ADN molde. La temperatura
óptima es de 72 ºC. ya que esta enzima proviene de la bacteria Thermus
aquaticus, cuyo hábitat natural son aguas a altas temperaturas.
El producto de amplificación obtenido tras realizar la PCR (amplicón) pue­
de ser posteriormente analizado por diferentes técnicas. A continuación, se
describen muy brevemente algunas de ellas.
Secuenciación directa. Consiste en la obtención de la secuencia nu­
cleótido a nucleótido.
RFLP (restriction fragment /ength polymorphism). Tras someter al
amplicón a una digestión enzimática, se obtienen fragmentos de ADN
de diferente tamaño. Se utilizan las denominadas enzimas de restric­
ción; existen múltiples enzimas de restricción, y es su acción específica
de secuencia. En función de si esa secuencia se encuentra o no en nues­
tro amplicón, la enzima cortará o no el ADN.

Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 9.ª edición
Otras técnicas
8/ot. Las técnicas de blot consisten en depositar sobre un soporte físico
(generalmente, una membrana de nitrocelulosa o nylon) una molécula
para su posterior estudio. En función de qué molécula se trate, se habla
de Southem Blot (ADN), Northem Blot (ARN), Western Blot (proteínas).
Arrays. Sobre una superficie denominada chip, se colocan fragmentos
de ADN complementarios a los genes que interesa estudiar y se en­
frentan con los del paciente. Su mayor aplicabilidad se produce en el
estudio de expresión de genes (MIR 06-07, 235).
Espectrometría de masas. Explicado de forma sencilla, un espectró­
metro de masas es un equipo en el que se convierten las proteínas en
iones en estado gaseoso, para luego acelerarlas en un gradiente de po­
tencial eléctrico y, a continuación, hacerlas pasar a través de un tubo de
vacío de gran longitud en "vuelo libre·: ya sin campo eléctrico.
El tiempo que tarda en llegar la proteína ionizada desde donde se pro­
dujo hasta el detector situado al final del tubo de vacío, es proporcional
a su masa. La sensibilidad de estos sistemas permite calcular la masa
con una resolución inferior al Dalton (la masa del protón), y esto es sufi­
ciente para distinguir no sólo entre varias proteínas, sino también entre
diferentes modificaciones postraduccionales como fosforilación, aceti­
lación, glicosilación, entre otras (MIR 04-05, 241 ).
I d e a s c l a v e RS
" Sonda génica. Fragmento de ácido nucleico monocatenario com­
plementario de una región que se quiere localizar y a la que se une
por complementariedad de bases.
" La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) permite amplificar
fragmentos concretos de ADN, obteniendo millones de copias del
mismo.
0 5 · Te c n ología g e n é t i c a •
+:
Citometría de flujo. Principalmente dirigida al estudio de moléculas
presentes en las membranas celulares, mediante su identificación con
anticuerpos monoclonales marcados con moléculas capaces de emi­
tir fluorescencia al ser excitadas con una luz láser (MIR 06-07, 242;
MIR 05-06, 245). La citometría de flujo no es una técnica propiamente
del estudio genético, se emplea, principalmente, en los laboratorios de
inmunología.
RECUERD A
La cítogenética se encarga del estudio de los cromosomas.
La biología molecular comprende el estudio de técnicas genéticas
a nivel de secuencia.
La citometría de flujo permite el recuento de células y su identifi­
cación mediante moléculas generalmente presentes en su mem-
brana plasmática.
PREG UNTAS ./ MIR 06-07, 235, 242
MIR ./ MIR 05-06, 245
./ MIR 04-05, 241
" Animal transgénico es aquel al que se le ha transfectado en sus cé­
lulas un gen ajeno a ellos (humano o de otra especie), haciendo que
lo exprese.
" Los arrays permiten el estudio simultáneo de la expresión de varios
genes.
" La citometría de flujo permite estudiar células marcadas con anti­
cuerpos modificados para emitir fluorescencia y de ese modo iden­
tificarlas (ejemplo: una célula CD3+ y CD4+ sería un linfocito T CD4).
-
Genética

, ,
GENETICA DEL CANCER

O R I E N TA C I Ó N En este tema se debe prestar atención al concepto de oncogén y a las características generales de las células

MIR tumorales. Repasa los principales cánceres familiares, complementando la información con la de los manuales
de sus especialidades concretas (digestivo, ginecología. . .).

6.1 . El cáncer
como enfermedad genética
La totalidad de las células malignas presentan algún tipo de alteración ge­
nética que transmiten a sus células hi jas y que es la responsable del fenotipo
maligno.
Esta alteración puede ser tan sutil como una simple mutación en una base
en un único gen (e-ras, por ejemplo), o ser tan evidente como una poliploi­
día (células con hasta 90 cromosomas).
El cáncer se puede considerar como una enfermedad genética esporádica y,
en casos excepcionales, hereditaria.
A este proceso se le llama inhibición por contacto. Las células transfor­
madas continúan creciendo porque son incapaces de inhibir su creci­
miento, aunque cubran toda la superficie.
Alteración de membrana. Los gangliósidos de la membrana celular
son de cadena más corta que los de las células normales.
La relación núcleo-citoplasma está desplazada a favor del núcleo.
Otras alteraciones bioquímicas son: citoesqueleto desagregado, sín­
tesis de colágeno anormal y resurgimiento del fenotipo fetal (desdife­
renciación).
Como consecuencia de la desdiferenciación, aparece la expresión de
moléculas típicas de células embrionarias que pueden ser utilizadas
como marcadores tumorales (Tabla 3). Su presencia no significa que
exista un tumor, aunque ayuda mucho para orientar el diagnóstico y
juegan un papel en el seguimiento (por ejemplo, detectar precozmente
una recidiva).

' 2. Características de las células

Marcador Tumores en los que aparece
de los tumores malignos a-feto proteína Testículo y carcinoma hepático

Las características biológicas que diferencian las células tumorales y malig­ Ca 125 Ovario y endometrio
nas de las células normales, se describen a continuación. Ca 19.9 Páncreas
Antígeno carcinoembrionario (CEA) Gastrointestinales
Crecimiento exagerado
Antígeno prostático específico (PSA) Próstata
Estas células no envejecen, por lo que proliferan continuamente. La ausen­ 13-hCG Ovario y testículo
cia de envejecimiento es debida, entre otras causas, a la sobreexpresión de
la enzima telomerasa. lo que impide que se acorten los telómeros de los Tabla 3. Principales marcadores tumorales
cromosomas.
Alteraciones genéticas
Alteraciones celulares
La gran mayoría de las veces, la alteración genética es tan grande que puede
Pérdida de la inhibición por contacto. Si se pone en cultivo células di­ evidenciarse por técnicas citogenéticas y pueden observarse alteraciones
ploides, según va aumentando su número, confluyen unas sobre otras, tanto en el número como en la forma de los cromosomas. En otros casos
y llega un momento en el que cubren toda la superficie y cesa la repro­ donde la alteración es menos evidente (mutaciones puntuales) es necesario
ducción celular. recurrir a técnicas de biología molecular.

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 9.ª edición
Angiogénesis
Las células tumorales y las transformadas son capaces de producir el TAF
(factor de angiogénesis tumoral) que algunos autores consideran como
miembro de la familia de los FGF (del inglés fibroblast growth factor). Dicho
factor induce a la formación de vasos sanguíneos, lo que permite que el
tumor esté bien vascularizado y sus células no se necrosen por falta de nu­
trientes (MIR 04-05, 231 ).
lnvasividad
Metástasis
Refiere la capacidad que adquieren las células tumorales para desprenderse
del tumor primario y migrar a través de la circulación sanguínea y/o linfática,
lo que da lugar a tumores secundarios. En el desarrollo de las metástasis
se encuentran implicados mecanismos de alteración en genes de enzimas
proteolíticas y de moléculas de adhesión celular. En los tumores con alta
capacidad invasiva se han detectado niveles elevados de metaloproteina­
sas (enzimas proteolíticas), siendo éstas, además, insensibles al control por
sus moléculas reguladoras: los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas
(TIMP). Asimismo se ha observado que las uniones entre células están dismi­
nuidas, por lo que los tumores presentan niveles disminuidos de la molécula
E-cadherina (MIR 09-1 O, 2 1 1 ).
6.3. Oncogenes
y transformación celular
Se denomina oncogén a un gen que, como consecuencia de una alteración en
su código o en su regulación, codifica una proteína capaz de desencadenar la
transformación maligna en la célula portadora de ese gen. Una célula normal
no posee oncogenes, tiene genes de control del ciclo celular, que en sus varian­
tes sanas suelen recibir el nombre de protooncogenes; cuando uno de estos
genes se altera o se desregula, pasa a denominarse oncogén (MIR 12-13, 21 O).
Atendiendo al mecanismo de acción de las proteínas por ellos codificadas,
se puede clasificar a estos genes en cuatro grupos:
Control de la entrada en el ciclo celular. La existencia de una proteína
codificada por un oncogén haría que la célula entrase en ciclo (y, por
tanto, se dividiese), sin que nadie le hubiese dado la orden para ello, y
una vez originadas dos células h i jas, volverían ambas a entrar en ciclo.
Es el mecanismo por el que actuaban los primeros oncogenes descritos,
como por ejemplo: SRC, RAS, HER2 y MYC.
Control de la salida del ciclo celular. A los genes normales (no altera­
dos) que codifican moléculas encargadas de desmontar la maquinaria
de división celular, cuando se descubrieron, se les llamó antioncogenes
(u oncogenes recesivos). Las proteínas que codifican son los factores su­
presores, por ejemplo, Rb y p-53. Las formas patológicas de los factores
supresores son incapaces de inducir la salida del ciclo celular, mante­
niéndose por ello activa la maquinaria de división celular.
Control de la muerte celular programada (apoptosis). Al alterarse el
gen en cuestión, la célula se negaría a suicidarse cuando fuera instada a
ello, por haberse detectado cualquier mutación en la misma. Son genes
de este tipo BCL-2 y FAS.
Sistema de reparación de lesiones en el ADN. Si se alteran los me­
•
canismos de reparación, es fácil que surjan mutaciones en cualquiera
de los genes de los tres grupos estudiados anteriormente que, al no ser
reparadas, llevan a la enfermedad de modo rápido.
0 6 · Genética del cáncer
o
Los oncogenes pueden comportarse de modo dominante o recesivo:
Oncogenes dominantes. Producen transformación, aunque la otra
copia del gen esté sana. Suelen codificar formas anómalas (hiperfuncio­
nantes) de proteínas que inician el ciclo celular.
Factores supresores (oncogenes recesivos). Para que induzcan la
transformación celular, es preciso que las dos copias del gen estén al­
teradas. Si existe una copia sana, se comporta como dominante y la
enfermedad no se desarrolla. Suelen codificar proteínas cuya misión es
sacar a la célula del ciclo celular y pasarla a GO.
Genes de factores supresores. Son genes implicados en el control de sa­
lida del ciclo celular. Se debe recordar que también se les conoce como an­
tioncogenes.
Cuando no se expresan o lo hacen de forma ineficiente, dejan de ejercer el
control sobre dicho ciclo, lo que impide que la célula deje el ciclo de división
y vuelva a GO. Entonces, el ciclo celular se vuelve incontrolado. Cuando exis­
ten lesiones en el ADN, p53 detiene la maquinaria del ciclo celular el tiempo
necesario para que el sistema de reparación del ADN repare los defectos. Si
el daño de las moléculas es tan intenso que el sistema es incapaz de reparar­
lo, p53 se encarga de enlazar con la maquinaria de autodestrucción celular
(apoptosis). La pérdida de función de p53 impedirá que una célula pueda
reparar su ADN, con lo que irá acumulando mutaciones, es decir, se irá ha­
ciendo más anaplásica y agresiva; además, será incapaz de autodestruirse.
De forma esquemática podrían resumirse las alteraciones genéticas presen­
tes en el cáncer en:
Activación de oncogenes.
lnactivación de genes supresores.
Alteraciones en genes reparadores de ADN.
Alteración de genes de apoptosis.
Inestabilidad genética.
Alteración de la actividad de las telomerasas.
6.4. Herencia del cáncer
El cáncer. de forma general, no se hereda según los postulados clásicos de
la herencia mendeliana. La patología oncológica que se va a encontrar en la
práctica médica es de origen adquirido, aunque pueden existir situaciones
con una predisposición genética.
Actualmente se estima que, aproximadamente, entre un 5 y 10% de los cán­
ceres muestran una base hereditaria. Es en estos casos de síndromes here­
ditarios donde en algunas ocasiones pueden aplicarse las características de
la herencia mendeliana, pero influenciada por una gran variabilidad en la
expresividad genética.
El caso mejor estudiado de herencia de cáncer es el del cáncer de colon,
donde se ha comprobado que, además del gen predisponente, es necesaria
una serie de mutaciones en otros genes que tienen lugar a lo largo de la
vida, siguiendo las leyes del azar. La única diferencia entre un sujeto que he­
reda el gen predisponente y otro sano es que, en el primero, el camino que
tiene que realizar una célula para llegar a ser maligna es más corto.
La pérdida de función de los factores supresores precisa la alteración de los
dos genes situados en ambos cromosomas homólogos. Existen sujetos he­
terocigotos que heredan de sus progenitores un cromosoma con una copia
alterada (oncogén recesivo) y otro con una copia sana. Este último se com-
p
porta de modo dominante, por lo que no manifestarán la enfermedad. En
estos sujetos es probable que, según avanzan los años, alguna de sus células
pierda o mute la copia del gen sano y pase a tener, por tanto, dos onco­
genes. Este tipo de mecanismo de oncogénesis aparece, generalmente, en
personas de más de 50 años, por lo que representa el mecanismo de génesis
más frecuente del cáncer hereditario (MIR 03-04, 161 ).
La situación de heterocigoto se producirá en las familias portadoras de mu­
taciones en estos genes y en ellas habrá una alta incidencia de tumores. El
mecanismo de herencia, aunque aparentemente dominante, en realidad es
recesivo, pero modificado por la influencia del ambiente (mutágenos quími­
cos, radiaciones. . . ).
El síndrome de Li Fraumeni es el síndrome de cáncer familiar mejor cono­
cido y se debe a la herencia, en heterocigosis, de una copia alterada del gen
de p53 (el mós frecuentemente alterado en patología tumoral humana) situa­
do en el brazo corto del cromosoma 1 7 (Crl 7p). Se trata de familias donde
I d e a s c l a v e RS
" Las células malignas contienen alteraciones genéticas.
" La base genética de la mayoría de síndromes de cáncer familiar es la
mutación en línea germinal de un alelo de un gen supresor de tumo­
res e inactivación somática del otro alelo por factores ambientales.
" El gen diana más frecuentemente afectado en las neoplasias huma­
nas es p53.
" Rb y p53 son genes que intervienen en la salida del ciclo celular.
Genética I O6
son muy frecuentes los tumores (siendo el tumor mós típico el sarcoma de
partes blandas), pudiendo padecer un mismo individuo varios tumores dife­
rentes a lo largo de la vida. Los tumores que padecen con mayor frecuencia
son los de colon, mama y piel (MIR 03- 04, 237).
RECUERDA
Los marcadores tumorales generalmente no son especfficos. En
algunos casos son útiles como información complementaria al
diagnóstico, pronóstico y seguimiento.
La herencia del cáncer no sigue un patrón mendeliano.
P R E G U N TA S ../ MIR 12-13, 210
M I R ../ MIR 09-10, 21 1
../ MIR 04-05, 231
../ MIR 03-04, 1 6 1 , 237
" Src, Ras, Her2 y Myc intervienen en la entrada al ciclo celular.
" Her 2 (ERB2) es diana de diversos fármacos quimioterápicos en cán­
cer de mama.
" Bcl2 y Fas intervienen en la apoptosis.
" Las células malignas poseen unas características propias: no inhi­
ben su crecimiento por contacto, poseen una relación núcleo-cito­
plasma elevada, se desdiferencian y expresan proteínas con utili­
dad clínica variable.
 Genética

G LOSARIO

Se debe prestar especial atención a
este tema para dominar los conceptos
fundamentales que p ueden aparecer
en las preguntas, incluso preguntados
de forma directa. También es
fundamental para poder entender
la asignatura en su totalidad.
Expresividad. Grado en que se expresa un fenotipo para un genotipo
determinado.
Fenocopia. Rasgo fenotípico originado por causas no genéticas, pero que
puede ser igual a un fenotipo de origen genético. La fenocopia no es here­
dable. Por ejemplo, la catarata congénita en un tercio de los casos es de cau­
sa genética, pero también pueden existir fenocopias por causa infecciosa,
como el virus de la rubéola.

Fenotipo. Las características observables de un organismo.

Alelos. Formas alternativas de un gen.
Aneuploidía. Alteración en el número de cromosomas de un individuo o
célula, por lo que su número de cromosomas no es múltiplo exacto del con­
tenido haploide (23).
Gen. Secuencia de ADN que codifica un polipéptido. Unidad física funda­
mental de la herencia.
Genoma. Dotación genética característica de una especie o individuo.

Anticodón. Secuencia de tres nucleótidos perteneciente a la molécula de
ARNt y que es complementaria a los codones del ARNm según las normas
del código genético.
Autosoma. Cromosoma que no interviene en la determinación del sexo.
Cariotipo. Disposición ordenada de mayor a menor tamaño de los cromo­
somas de un individuo, que se visualizan a partir de células en metafase.
Codón. Secuencia de tres nucleótidos que codifica para un aminoácido
o para una señal de parada (codón stop) en la transcripción del ARNm.
Genotipo. Conjunto de los alelos (variante concreta de cada gen) que con­
tiene un individuo.
Haplotipo. Grupo de genes que se heredan juntos.
Heterogeneidad genética. Una misma enfermedad puede tener diferen­
tes causas genéticas (Tabla 4). Se divide en:
Heterogeneidad genética de /ocus. Mutaciones en diferentes genes
producen la misma enfermedad.
Heterogeneidad genética de alelo. Son mutaciones diferentes en un
mismo gen.

Cromatina. Complejo formado por ADN y proteínas. Es la forma organizati­

va que adopta el ADN en las células eucariotas. Su unidad fundamental es el Albinismo
nucleosoma (histona + 200 pares de bases de ADN). Ataxia telangiectasia
Atrofia medular espinal del adulto
Cromosoma. Molécula de ADN, proteínas y ARN que contiene la informa­ Enfermedad granulomatosa crónica
ción genética de una manera lineal. Es posible visualizarlo durante la mitosis Inmunodeficiencia combinada grave
y la meiosis. Retinitis pigmentaria
Síndrome de Ehlers- Danlos
Epigenética. Ciencia que estudia los mecanismos implicados en la expre­ Sordera
sión de los genes, como el patrón de metilación de los mismos. Tabla 4. Enfermedades con heterogeneidad genética

-
Exón. Segmento de ADN de un gen que se transcribe a ARNm y se traduce Heterocigoto. Individuo que para un determinado gen contiene dos alelos
a proteína. (o variantes) distintas.

Homocigoto. Individuo que para un determinado gen contiene dos alelos
idénticos.
lmprinting. Situación en que la expresión de un gen es diferente si el gen
se hereda del padre o de la madre (Tabla 5). Están implicados procesos de
metilación que difieren entre sexos durante la gametogénesis.
Genética I O7
Locus. L ugar que ocupa un gen en el cromosoma.
Mosaicismo. Coexistencia en un individuo de dos cargas genéticas diferen­
tes procedentes de un mismo cigoto.
Penetrancia. Proporción de individuos que, teniendo un determinado
genotipo, lo expresan (MIR 06-07, 244).

Enfermedades con imprinting Pleiotropía. Una mutación afecta en un mismo individuo a diferentes
Paterno Materno caracteres.

SNP. Siglas provenientes del inglés single nucleotide polymorphism o polimorfis­

Ataxia espinocerebelosa
Corea de Huntington
Neurofibromatosis tipo 1
Síndrome de Prader-Willi
Tabla 5. Enfermedades con imprinting
Distrofia miotónica
Neurofibromatosis tipo 2
mo de un único nucleótido. Define variantes genéticas presentes en la pobla­
Síndrome de Angelman
ción que implican una única base nitrogenada. Se han descrito SNP en algunos
genes que aparecen en mayor proporción en poblaciones de individuos afecta­
dos de una determinada enfermedad que en población sana (MIR 10-11, 214).

Existen enfermedades de imprinting paterno (corea de Huntington) y de Un ejemplo serían los SNP descritos en el gen NOD2/CARD15 asociados a en­
imprinting materno (distrofia miotónica de Steinert). Asimismo, mutacio­ fermedad inflamatoria intestinal, o los descritos en el gen IL288 que condi­
nes en un mismo gen originan dos cuadros clínicos totalmente distintos cionan diferente capacidad de respuesta terapéutica frente a virus hepáticos.
si se heredan del padre o de la madre (síndrome Prader-Willi/síndrome de
Angel man).
P R E G U N TA S ./ MIR 10-1 1 , 2 1 4
lntrón. Secuencia de ADN de los genes que es eliminada en el ARNm ma­
duro y no se traduce a proteína.
MIR ./ MIR 06-07, 244

RECUERDA
El intrón es muy "intronvertido" y no dice nada.
I d e a s c l a v e RS
" Diferencias entre heterogeneidad genética de locus y de alelo.
Ligamiento o desequilibrio de ligamiento. Situación en la que dos genes " Comprensión del concepto de imprinting como consecuencia de
tienden a heredarse juntos. A mayor cercanía entre genes, mayor posibilidad fenómenos modificadores de la expresión de los genes.
de ligamiento.
 Manual CTO de Medicina y C i rugía, 9.ª edición

Bibliografía
Genética

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Biblioorafía •