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El eje hipotalmico - hipofisiario controla muchas partes del sistema endocrino. Se ha descrito
que el envejecimiento se asocia con una prdida funcional progresiva de varias funciones y
sistemas corporales, incluido el eje hipotlamo-hipfisis. Esta disminucin progresiva de la
funcin se desarrolla gradualmente en una deficiencia endocrina, que est potencialmente
involucrada en la senescencia humana. ejemplo, los niveles de hormona de crecimiento (GH),
factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), TSH y hormonas tiroideas disminuyen
progresivamente con la edad en adultos.
Segn una "teora del xido ntrico" del envejecimiento revisada, una produccin excesiva de
radicales libres y ROS en el sistema nervioso central y sus glndulas relacionadas, incluido el
eje hipotlamo-hipfisis, podra ser uno de los factores ms importantes en el envejecimiento
de la poblacin. estas estructuras y el proceso de envejecimiento en general. A favor de esta
hiptesis, Kondo et al.5 describieron una clara acumulacin dependiente de la edad de 8-
hidroxi-2-desoxiguanosina, un importante producto oxidativo, en la glndula pituitaria
humana. Del mismo modo, Rodrigues et al. encontraron que durante el envejecimiento de las
ratas Wistar, los niveles de radicales libres en el hipocampo aumentaban, en paralelo con una
capacidad antioxidante reducida tanto en el hipocampo como en el hipotlamo. Por lo tanto,
un desequilibrio entre la produccin de oxidantes y los sistemas antioxidantes protectores a
favor de una acumulacin excesiva de ROS podra causar dao oxidativo celular en el
hipotlamo y la glndula pituitaria, como lo demuestra el aumento en el nmero de clulas
apoptticas durante el envejecimiento, particularmente para las clulas que secretan GH y
TSH. Curiosamente, el estrs oxidativo causado por este desequilibrio podra inducir una
disfuncin progresiva relacionada con la edad del eje hipotlamo-hipfisis no solo a travs del
dao celular directo, sino tambin por alteraciones en la funcin de las protenas y mediante la
supresin de la sntesis de protenas.
En animales y seres humanos, el envejecimiento tambin se asocia con la disfuncin del eje
hipotalmico-pituitario-adrenal (HPA), que conduce a una mayor liberacin de
glucocorticoides de la corteza suprarrenal (Figura 1) .9 Aunque la activacin del eje HPA es
esencial para la adaptacin a un desafo homeosttico, la exposicin crnica a altos niveles de
glucocorticoides puede ser perjudicial para la salud humana y predisponer a la persona a
trastornos neurolgicos, psiquitricos, cardiovasculares, metablicos e inmunolgicos.10 La
disfuncin del eje HPA que se observa durante el envejecimiento parece ser causada por una
disminucin en la inhibicin de la retroalimentacin negativa de los niveles de glucocorticoides
sobre la actividad del eje HPA. Este mecanismo de retroalimentacin, que est regulado por
los receptores de glucocorticoides y mineralocorticoides en el hipocampo, el hipotlamo y la
glndula pituitaria, constituye el mecanismo de control ms importante que modula el eje HPA
y su respuesta al estrs (Figura 1) 11,12.
Puntos clave
Las especies reactivas del oxgeno (ROS) son un subproducto inevitable del metabolismo
oxidativo y se cree que estn involucradas en el envejecimiento, pero tambin son esenciales
para varias funciones fisiolgicas
Los datos indican que el sistema endocrino est involucrado en la modulacin del estrs
oxidativo a travs de la produccin de varias hormonas
No est claro cmo el estrs oxidativo causa envejecimiento en los tejidos endocrinos; en
algunos tejidos, la inflamacin es probablemente el vnculo entre los dos procesos
Sin embargo, el origen de la disfuncin dependiente de la edad del control de los niveles de
glucocorticoides an no se ha definido completamente. Los niveles de estrs oxidativo y
citoquinas inflamatorias aumentan gradualmente con el envejecimiento, mientras que la
actividad de las defensas antioxidantes disminuye. Este fenmeno podra ser responsable de la
sobreactivacin del eje HPA a travs del dao oxidativo del hipocampo que conduce a una
disminucin en el nmero de neuronas que expresan el receptor de glucocorticoides en la
regin CA1 durante el envejecimiento (Figura 1) . Adems, altos niveles a largo plazo de la
secrecin de glucocorticoides tiene un importante efecto estimulante sobre el estrs oxidativo,
principalmente en el cerebro y el corazn, y aumenta la vulnerabilidad del hipocampo a otros
insultos. Este hallazgo implica que durante el envejecimiento, la sobreactivacin del eje HPA,
que probablemente sea causado por el estrs oxidativo, induce un mayor estrs oxidativo y
estimula continuamente el eje HPA a travs de graves dao a las clulas piramidales del
hipocampo.18 Adems, la estimulacin continua del eje HPA tambin puede inducir
inflamacin, ya que las clulas mononucleares perifricas estimuladas con hormona liberadora
de corticotropina aumentan su produccin de IL-6.19. Por el contrario, los centenarios tienen
un mayor nivel de glucocorticoides, 20 que podra considerarse un fenmeno adaptativo en
respuesta al estrs presente en el envejecimiento fisiolgico.21 Varias hormonas pituitarias y
efectores perifricos (distintos de la hormona adrenocorticotrpica y los glucocorticoides)
pueden influir en el estrs oxidativo y la longevidad. La TSH puede provocar estrs oxidativo al
estimular la produccin de hormonas tiroideas.22 La acumulacin de pruebas de modelos in
vitro e in vivo indica que la activacin del sistema GH / IGF-I aumenta la produccin de ROS y
disminuye los niveles de antioxidantes. 23,24 Sin embargo , los investigadores tambin han
demostrado que el IGF-I previene la muerte celular apopttica inducida por el estrs oxidativo
y tiene efectos antiinflamatorios y ateroprotectores.25,26 Aunque en Caenorhabditis elegans,
Drosophila melanogaster y roedores, la regulacin a la baja de la sealizacin de GH / IGF-I ha
sido Los datos en seres humanos son controvertidos.27-31 De hecho, la deficiencia aislada de
GH y la sobreproduccin de GH en pacientes con acromegalia se han asociado con una vida til
reducida.32 Curiosamente, se han encontrado niveles reducidos de bioactividad de IGF-I en
centenarios y descendientes de centenarios comparados con los descendientes de los
controles combinados.3