ALGUNAS ORIENTACIONES SOBRE EL TEMA DE METILACIN DEL

ADN

Glosario:

Genes: Los genes son las unidades de almacenamiento de informacin

gentica, segmentos de ADN que contienen la informacin sobre cmo deben
funcionar las clulas del organismo.

Un oncogn es un gen anormal o activado que procede de la mutacin de un

alelo de un gen normal llamado protooncogn.1 Los oncogenes son los
responsables de la transformacin de una clula normal en una maligna que
desarrollar un determinado tipo de cncer. En el ser humano se han
identificado y secuenciado ms de 60 oncogenes en los diferentes
cromosomas del genoma, formando un conjunto muy heterogneo de genes.

Cromatina: La cromatina es la sustancia que forma un cromosoma y consiste

en la combinacin de ADN con protenas llamadas histonas.

Histonas: Tipo de protena que se encuentra en los cromosomas. Las histonas

se unen al ADN, ayudan a dar su forma a los cromosomas y ayudan a
controlar la actividad de los genes. Estas protenas permiten el
empaquetamiento eficiente del material hereditario en el ncleo celular.

Nucleosomas: es una estructura que constituye la unidad fundamental de la

cromatina, que es la forma de organizacin del ADN en las clulas eucariotas.
Un Nucleosomas est formado por: 200 nucletidos de ADN y un octmero
de histonas:
Epignicas: La epigentica es un sistema de regulacin que controla la
expresin de los genes sin afectar a la composicin de los genes en s mismos.
La regulacin de la transcripcin gentica ha surgido como determinante
biolgico clave de la produccin de protenas y la diferenciacin celular, y
desempea un papel patognico importante en cierto nmero de
enfermedades humanas.

Promotores: En gentica un promotor es una regin de ADN que controla la

iniciacin de la transcripcin de una determinada porcin del ADN a ARN. Un
promotor, por lo tanto, promueve la transcripcin de un gen.
La impronta gentica o "imprinting" es un fenmeno gentico por el que
ciertos genes son expresados de un modo especfico que depende del sexo
del progenitor.

Composicin del ADN: es un cido nucleico que se encuentra en el ncleo

de la clula. Es importante recordar que el ADN es bicentenario ( dos
cadenas) la cuales estn unidas por las siguiente bases nitrogenadas:

cada una de esta bases forman puentes de hidrogeno ( complementariedad

de bases) para formar la doble cadena del ADN:
Explicar con sus propias palabras, usando trmicos bioqumicos el
proceso enzimtico que implica la 5-metilcitosina por las enzimas
ADN metiltransferasa (DNMT).
Metilacin del ADN:

La metilacin del ADN es un proceso dinmico eficientemente regulado, las

secuencias no metiladas pueden ser metiladas y los grupos metilo pueden
perderse, por lo que los patrones de metilacin de las clulas somticas son
el resultado de ambas actividades, metilacin y desmetilacin.

Dos de los cuatro nucletidos de ADN, citosina y adenina, pueden ser

metilados. La metilacin de adenina se limita en procariontes. En
eucariotas, la citosina ( que es una pirimidina) puede ser metilada as:

6
1 5
1
2 4
3
Se observa que el carbono en la posicin 5 pierde un hidrgeno, en esta
reaccin participa una enzima ( metiltransferasa ) que trabaja en conjunto
con una coenzima transportadora de grupos metilos y una sustancia
donadora de grupos metilos : La S-adenosil metionina-SAM que al perder
grupos metilo queda en forma de S-adenosil homocistena.

La S-adenosil metionina-SAM es una sustancia formada por: e adenosina

trifosfato (ATP) y metionina:

El grupo metilo (CH3-) unido al tomo de azufre de la metionina en la SAM

es qumicamente reactivo. Esto permite la donacin de este grupo a un
aceptor de sustrato en las reacciones de transmetilacin, como el ADN.

Como ocurre esta reaccin en el ADN?:

Ver: https://www.youtube.com/watch?v=7KW17zvUTLk

La metilacin del ADN en la posicin 5 de la citosina tiene el efecto especfico

de reducir la expresin gnica y se ha encontrado en todos los vertebrados
examinados. La metilacin del ADN se hace cuando una citosina es seguida
por una guanina (dinucletidos CpG).
La accin de las ADN metiltransferasas de mantenimiento ocasiona que el
ADN sea metilado al inicio de la replicacin.

La metilacin del ADN es uno de los mecanismos epigenticos implicados en

la regulacin de la expresin gnica en los mamferos, es vital en el desarrollo
embrionario y tiene un papel crtico en el silenciamiento de genes especficos
durante la diferenciacin celular.

El trmino epigentica ha sido definido como "los cambios heredables en la

expresin gnica que ocurren sin una alteracin en la secuencia de
nucletidos del ADN." 3 As, un mecanismo epigentico puede ser entendido
como un sistema complejo para utilizar selectivamente la informacin
gentica, activando y desactivando diversos genes funcionales. Las
modificaciones epigenticas pueden implicar la metilacin de residuos de
citosina en el ADN y/o cambios en la estructura de la cromatina que regulan
la expresin gnica.

El estado de metilacin de los residuos de citosina le puede conferir una

variacin espacial y temporal a la estructura de la cromatina, habindose
demostrado que generalmente existe una correlacin inversa entre los niveles
de metilacin del ADN y la expresin gnica.

En general, las islas CpG se localizan entre la regin central del promotor y
el sitio de inicio de la transcripcin, observndose represin en la expresin
del gen cuando se encuentran hipermetiladas.

En general, el genoma de las clulas germinales femeninas se encuentra

menos metilado que el de las masculinas.

Ejemplo de impronta genmica: La mola hidatiforme completa (tumor

placentario diploide cuyo complemento cromsico es nicamente derivado del
padre) y el tetaroma ovrico, que contiene mltiples tipos de tejidos pero
difiere del embrin normal y cuyo complemento cromosmico diploide
proviene de la madre4,10 as como los triploides humanos ( embriones con tres
copias de cromosomas haploides, 3n, constituyen una fuerte demostracin
diferencial del material gentico materno y paterno10 por lo que se requiere
siempre de la presencia de ambos genomas para el desarrollo embrionario
normal.
Inactivacin del cromosoma X: Cmo las mujeres XX (y otras hembras
mamferas) apagan uno de sus cromosomas X en cada clula. Trastornos del
nmero de cromosomas sexuales: sndrome de Klinefelter, triple X y Turner.

Pues resulta que el nivel de actividad de los genes que produce un solo
cromosoma X es la "dosis" normal para un ser humano. Los hombres tienen
esta dosis porque solo tienen un cromosoma X! Las mujeres tienen la misma
dosis por una razn diferente: apagan uno de sus dos cromosomas X en un
proceso llamado inactivacin del cromosoma X.

Metilacin y cncer: Probablemente uno de los procesos patolgicos en los

que intensamente se est estudiando la participacin de la metilacin del ADN
es en el cncer. Aunque este tema junto con otras enfermedades en el
humano es motivo de una revisin especial, podemos introducir algunos
aspectos de esta importante relacin. El proceso de carcinognesis
comprende una serie de alteraciones genticas y epigenticas que son
acumuladas en la clula y que terminan por permitir un crecimiento no
regulado de sta. Entre los cambios genticos podemos mencionar la
presencia de mutaciones en genes claves que participan en la regulacin del
ciclo y crecimiento celulares y promueven el crecimiento anormal. Por otro
lado, los fenmenos epigenticos, como la metilacin de citosinas, favorecen
la aparicin de mutaciones. Un desbalance en el patrn de metilacin del ADN
ha sido particularmente observado en los cnceres espordicos. Los cambios
en la metilacin que con mayor frecuencia han sido detectados en clulas
cancerosas, incluyen la prdida de sta en secuencias normalmente metiladas
(hipometilacin) y la metilacin aberrante de secuencias usualmente no
metiladas (hipermetilacin), localizada principalmente en islas CpG. Este tipo
de alteraciones se presenta generalmente en tumores donde la resultante es
en general una disminucin en el nivel total de metilacin. La hipometilacin
y la hipermetilacin ocurren en sitios especficos del genoma, pero stos son
diferentes dependiendo del tipo de clulas tumorales, lo que sugiere una
etiologa distinta. Adems, ambos defectos pueden preceder a la malignidad,
lo que indica que no son una simple consecuencia del proceso neoplsico.

En la actualidad se han acumulado un nmero importante de observaciones

sobre las alteraciones en la metilacin que participan en los diferentes
estadios del cncer. Dichas alteraciones pueden aparecer antes de su inicio,
en clulas premalignas o durante la progresin del tumor, y participar en la
severidad y/o en el grado de malignidad. Aunque en algunos casos no hay
datos precisos, las observaciones en lesiones premalignas, tumores primarios
y en diversos modelos tanto in vitro como in vivo permiten hacer estas
suposiciones.

Tomado de :

http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-
83762004000100010

Consulte la siguiente cibergrafa:

Metilacin del ADN: un fenmeno epigentico de importancia mdica.

http://www.scielo.org.mx/scielo.php?pid=S0034-
83762004000100010&script=sci_arttext

Metilacin del ADN: marcador diagnstico y pronstico de cncer:

http://www.scielo.org.mx/scielo.php?pid=s0016-
38132006000100015&script=sci_arttext

Impronta Genmica y Desarrollo Embrionario:

http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0717-
95022012000400029&script=sci_arttext