Sistema de Estadiage Internacional Revisado para el Mieloma Mltiple:

Reporte del Grupo de Trabajo Internacional de Mieloma

RESUMEN

Propsito
El resultado clnico del mieloma mltiple (MM) es heterogneo. Se necesita una
herramienta simple y confiable para estratificar el MM. Nosotros combinamos el
Sistema de Estadiage Internacional (ISS) con el de Anormalidades Cromasomales
(CA) detectadas con hibridacin fluorescente in situ despus de una purificacin de
clulas plasmticas CD138 y de lactato deshidrogenasa srica (LDH) para evaluar
el valor del pronstico en pacientes recin diagnosticados (NDMM).

Pacientes y mtodos
Informacin clnica y laboratoriales de 4445 pacientes con NDMM inscritos en 11
pruebas. El algoritmo K-adaptativo fue usado para definir de forma apropiada a los
subgrupos de supervivencia.

Resultados
El ISS, el CA y la LDH fue encontrada simultneamente en 3060 de 4445 pacientes.
Se definieron los siguientes tres grupos: ISS revisado (R-ISS) I (n= 871), incluyendo
ISS en estado I (microglobulina srica B2 <3.5 mg/L y albumina srica >3.5 g/dL)
CA sin alto riesgo [del (17p) y/o t (4;14), y niveles normales de LDH (menos del
lmite superior del rango normal); R-ISS III (n= 295), incluyendo ISS en estado III
(microglobulina srica B2 >5.5 mg/L), alto riesgo de CA o nivel alto de LDH; y R-ISS
II (n= 1894), incluyendo todas las otras combinaciones posibles. En el seguimiento
por 45 meses, el promedio de 5 aos de supervivencia fue de 82% en el R-ISS I,
62% en el R-ISS II, y 40% en el grupo R-ISS III; y el promedio de 5 aos de
supervivencia postratamiento fue 55%, 36%, y 24% respectivamente.

Conclusin
El R-ISS es un sistema simple y poderoso para el estadiage del pronstico, y
nosotros recomendamos el uso de este en los estudios clnicos futuros para
estratificar a los pacientes con NDMM de forma efectiva respecto a los riesgos
relativos para su supervivencia.

INTRODUCCIN

El mieloma mltiple es una enfermedad heterogenea, con un rango de

supervivencia desde pocos meses a ms de 10 aos. Se necesitan ms simples,
nuevos y robustos biomarcadores para diferenciar en diferentes categoras a la
enfermedad con diferentes pronsticos.

El Sistema de Estadiage Internacional (ISS) es un algoritmo simple de estratificacin

basado en dos parmetros; los niveles altos de microglobulina B2 reflejan una masa
tumoral y reduccin de la funcin renal, y albumina srica baja en MM es causado
principalmente por citoquinas inflamatorias como la interleucina 6 la cual es
secretada por el mieloma. La puntuacin de la ISS, definida en el 2005, identifica a
tres grupos de pacientes con diferentes pronsticos; el promedio general de
supervencia (OS) fue de 62 meses en el grupo ISS estado I, de 44 meses en el
grupo ISS estado II, y de 29 meses en el grupo ISS estado III.

Anormalidades cromosomales (CA) detectadas con hibridacin fluorescente in situ

(iFISH) son la llave elemental para definir las caractersticas biolgicas del MM. En
los nuevos diagnosticados de MM (NDMM), el riesgo de enfermedad estndar es
caracterizado por la ausencia del (17p), la translocacin t(4; 14) (p16; q32) o la
translocacin t (14; 16) (q32; q23) y se asocia con una OS media de 50,5 meses,
mientras que la enfermedad de alto riesgo se caracteriza por la presencia de al
menos una de las anomalas antes mencionadas y se asocia con una OS media de
24,5 meses (p <0,001) .

La lactato deshidrogenasa srica (LDH) es otro biomarcador relevante en el MM. El

nivel de LDH por encima del lmite superior normal indica un aumento de la
agresividad de la enfermedad y sugiere una alta tasa de proliferacin y/o la
presencia de masa tumoral, en particular la enfermedad extramedular y extrasea.
Los estudios realizados antes de la disponibilidad de nuevos agentes demostraron
que los altos niveles de LDH se asociaron con un OS ms corto. Tambin en la era
de agentes novedosos, la LDH confirm su impacto en la supervivencia.

Para predecir de mejor forma los factores de riesgo evaluados, se han ensayado
diferentes combinaciones. Varios estudios que combinaron ISS y CA
(principalmente la translocacin t (4; 14) y del (17p)) dividieron el riesgo en las
siguientes tres categoras: un grupo de bajo riesgo con una tasa OS de 5 aos de
60% a 70%; un grupo de riesgo intermedio con una tasa OS de 5 aos de 40% a
60%; y un grupo de alto riesgo con una tasa de OS de 5 aos de 15% a 40%. Otro
estudio que combin los datos de ISS, CA y LDH dividi en cuatro categoras el
riesgo. En la categora de bajo riesgo, la tasa de OS de 2 aos fue del 93%; por el
contrario, en la categora de alto riesgo, la tasa de OS a los 2 aos era del 55%.

Estos datos sugieren fuertemente la necesidad de combinar estos factores

pronsticos para estratificar mejor a los pacientes en subgrupos de supervivencia.
La mayora de los datos actualmente disponibles se obtuvieron en pacientes
jvenes que recibieron trasplante de clulas madre autlogo (ASCT), con una
evaluacin limitada en pacientes ancianos y pacientes no elegibles para terapia de
dosis alta. Aqu, proponemos un modelo simple que incluye ISS, CA, LDH y datos
para definir subgrupos de pacientes con diferentes pronsticos para permitir
mejores estratificaciones en los ensayos clnicos y las comparaciones de datos a
travs de los estudios. Se evalu este nuevo algoritmo, el ISS revisado (R-ISS), en
3.060 pacientes jvenes y ancianos con NDMM.

PACIENTES Y METODOS

Pacientes
Un total de 4.445 pacientes con NDMM fueron inscritos en 11 ensayos clnicos
internacionales, multicntricos, de 2005 a 2012. Los resultados de estos ensayos
se informaron previamente. Los pacientes dieron su consentimiento informado por
escrito antes de entrar en los ensayos de origen, que se realizaron de conformidad
con la Declaracin de Helsinki.

Todos los pacientes recibieron nuevos frmacos (agentes inmunomoduladores

[IMID] o inhibidores del proteasoma [PI]) combinados con la quimioterapia
convencional como tratamiento inicial o incorporados a estrategias de induccin
pretransplantables o de mantenimiento postrasplante, excepto para los pacientes
inscritos en el Intergroupe Franais du Mylome 2005-01 que fueron asignados
aleatoriamente a la induccin de vincristina, doxorrubicina y dexametasona (VAD) y
a VAD ms dexametasona, ciclofosfamida, etopsido y cisplatino antes del ASCT.

Los datos recogidos fueron los siguientes: edad, sexo, etapa de ISS, CA detectada
por iFISH y nivel srico de LDH. Los datos sobre el estadio ISS, CA por FISH y la
LDH srica estaban disponibles simultneamente en 3.060 de 4.445 pacientes. El
criterio principal de valoracin fue el OS, definido desde el inicio del tratamiento
hasta la muerte como resultado de cualquier causa o hasta la ltima fecha en que
se saba que el paciente estaba vivo. El segundo punto fue la supervivencia de
progresin (PFS), definida como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la
progresin o la muerte como resultado de cualquier causa o hasta la ltima fecha
en que se saba que el paciente estaba en progresin.

Anlisis de ISS, CA y LDH

La etapa I de ISS se defini como nivel srico de microglobulina 2 inferior a 3,5 mg
L y nivel de albmina srica 3,5 g/dL. El ISS fase II incluy a todos los pacientes
sin enfermedad en estadio I o estadio III. El ISS etapa III se defini como suero
microglobulina 2 nivel 5,5 mg/L, independientemente del nivel de la albmina
srica.

Las clulas plasmticas de la mdula sea (BMPCs) en el anlisis iFISH se

enriquecieron utilizando MicroBeads magnticos recubiertos con anti-CD138 y
AutoMACS Pro Separator (Miltenyi Biotech, San Diego, CA) siguiendo las
instrucciones del fabricante. Los BMPC se fijaron entonces en solucin de Carnoy
y se almacenaron a -20C. Se prepararon portaobjetos para iFISH utilizando sondas
adquiridas de Cytocell (Cambridge, Reino Unido), Kreatech (Buffalo Grove, IL) y
Vysis (Des Plaines, IL), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El panel de
rutina incluy la evaluacin inicial de las translocaciones del (13), del (17p) e
inmunoglobulina H. Los ncleos se analizaron utilizando un microscopio de luz
fluorescente. Se puntuaron de cien a 200 ncleos de BMPC de cada muestra.
Deleccin (17p), translocacin t (4; 14) y translocacin t (14; 16) fueron detectadas
por iFISH y consideradas de alto riesgo. Los pacientes fueron considerados
positivos para una CA cuando estaba presente en un porcentaje superior al umbral
de corte, definido por cada laboratorio local.

El nivel srico de LDH se registr en los datos y se clasific como normal o alto de
acuerdo con la definicin del laboratorio local de rango normal. La alta LDH se
defini como un nivel srico mayor que el lmite superior del rango normal; LDH
normal se defini como un nivel srico menor que el lmite superior normal.

Anlisis estadstico
Se realiz un anlisis exploratorio de los 3.060 pacientes para los cuales se dispona
simultneamente de los datos de ISS, CA y LDH. K-adaptativo de particin,
dedicada a confirmar los datos de supervivencia, se utiliz para los
gruposISS/CA/LDH; esta rutina dio un nmero ptimo de tres subgrupos (R-ISS I, II
y III). Las curvas OS y PFS se estimaron usando el mtodo de Kaplan-Meier y se
compararon usando el test log-rank. OS y PFS se analizaron a travs del modelo
de riesgos proporcionales de Cox, comparando los siguientes factores de riesgo
mediante la prueba de Wald: edad al momento del diagnstico (< o > 65 aos), sexo
(varn o mujer), iFISH (riesgo alto o riesgo estndar CA), LDH (alto o normal),
estadio ISS (II, I y III o I) y agrupamiento R-ISS como se define por el procedimiento
de particin recursiva. Los efectos de las caractersticas basales (edad, sexo y R-
ISS) tambin fueron evaluados por el modelo multivariable de Cox; como en el
anlisis univariable, la etapa de R-ISS fue tratada como una variante dependiente
del tiempo. Se realizaron anlisis de subgrupos de PFS y OS para confirmar el
efecto de R-ISS en diferentes subgrupos de pacientes (es decir, en pacientes
mayores y menores de 65 aos y en pacientes que recibieron o no recibieron ASCT,
PI o IMIDs). Las caractersticas de los pacientes se evaluaron utilizando la prueba
exacta de Fisher para variables categricas y la prueba de Mann-Whitney U para
variables continuas. Todos los valores reportados fueron de dos caras, al nivel de
significacin convencional del 5%.

RESULTADOS

Caractersticas y tratamientos del paciente

El promedio de edad fue de 62 aos (rango, 18 a 91 aos); 65% de los pacientes
fueron < de 65 aos de edad, y 35% fueron mayores de 65 aos. En la poblacin
total de 4.445 pacientes, el 60% recibi ASCT (la mayora de los pacientes eran <65
aos), el 44% recibi IPs, y el 66% recibi IMIDs; slo el 5% de los pacientes no
recibieron ningn agente nuevo por adelantado. Las caractersticas de los pacientes
y los tratamientos de la poblacin general fueron similares en comparacin con los
3.060 pacientes con ISS, CA y LDH disponibles. De 1.171 pacientes con ISS estado
I, 26% tenan CA de alto riesgo y/o altos niveles de LDH. De los 715 pacientes con
estadio III de la ISS, el 57% tenan CA de riesgo estndar y los niveles normales de
LDH.

ISS, CA y LDH Individual

El papel individual de cada factor predictivo se evalu inicialmente con la poblacin
total de 4.445 pacientes. Un total de mil seiscientos quince pacientes (36%) tuvieron
ISS estado I, 1.630 (37%) ISS estado II, y 987 (22%) ISS estado III; 213 pacientes
(5%) tenan datos faltantes. En una mediana de seguimiento de 46 meses, la tasa
de 5 aos OS fue del 77% para el estado ISS I, 62% para el estado ISS II y 47%
para la fase III ISS (P .001); la tasa de PFS a 5 aos fue del 49% para el estado ISS
I, 36% para el estado II de la ISS y 30% para el estado III de la ISS (P <.001).

Dos mil setecientos dieciocho pacientes (61%) tenan CA de riesgo estndar, 851
pacientes (19%) tenan CA de alto riesgo y en 876 pacientes (20%) faltaban datos.
La tasa de OS a 5 aos fue del 69% en el grupo de riesgo estndar y del 50% en el
grupo de alto riesgo (P .001), mientras que las tasas de PFS a 5 aos fueron de
45% y 24% (P .001) respectivamente.

Tres mil cuatrocientos cuarenta y tres pacientes (77%) tenan un nivel LDH normal,
530 pacientes (12%) tenan un alto nivel de LDH y en 472 pacientes (11%) faltaban
datos. La tasa de OS de 5 aos fue de 68% para los pacientes con LDH normal y
de 47% para los pacientes con alta LDH (P .001), mientras que las tasas de PFS a
5 aos fueron de 42% y 31% (P .004), respectivamente.
ISS combinado, CA y LDH
La K-adaptativa se realiz en 3.060 pacientes con ISS, CA y LDH. Se identificaron
los siguientes tres grupos ISS/CA/LDH: 871 pacientes (28%) con R-ISS estado I,
(ISS estado I, sin CA de alto riesgo y LDH normal); 295 pacientes (10%) con R-ISS
estado III (ISS estado III ms CA de alto riesgo o alta LDH); y 1.894 pacientes (62%)
con R-ISS estado II (todas las otras combinaciones ISS/CA/LDH).

En un seguimiento de en promedio 46 meses, la OS de 5 aos fue de 82% para el

estado I de R-ISS, de 62% para el estado II de R-ISS y de 40% para el estado III de
R-ISS, con un tiempo promedio OS no alcanzado para R-EST estado I, 83 meses
para R-ISS etapa II, y 43 meses para R-ISS estadio III. La tasa de PFS en 5 aos
fue de 55% para R-ISS en estadio I, 36% para R-ISS en estadio II y de 24% para
R-ISS en estadio III, con un tiempo promedio de PFS de 66 meses para R-ISS en
estadio I, 42 meses para R-ISS estadio II, y 29 meses para R-ISS estadio III.

En el anlisis univariableCox, el riesgo de muerte aument para el estadio ISS II

frente I (hazard ratio [HR], 2,39) y el estadio III frente I (HR, 4,68). Del mismo modo,
el riesgo de muerte fue mayor para la AC de alto riesgo frente al riesgo estndar CA
(HR, 2,03), as como para el LDH alto frente a la LDH normal (HR, 2,55). Al aplicar
el R-ISS, el riesgo de mortalidad aument considerablemente en el estadio II de R-
ISS versus I (HR, 3,68), as como en el estadio III de R-ISS frente a I (HR, 9,95). El
riesgo de progresin fue mayor para el estadio ISS II versus I (HR, 1,64) y el estadio
III versus I (HR, 2,18). Del mismo modo, el riesgo de progresin se increment para
CA de riesgo alto versus CA de riesgo estndar (HR, 1,82), as como para LDH alta
versus LDH normal (HR, 1,34). El riesgo de progresin fue mayor para R-ISS en
estadio II versus I (HR, 2,09), as como para R-ISS estadio III frente a I.

En el modelo multivariable de Cox para la OS, incluyendo la edad, el sexo y la R-

ISS, el riesgo de muerte aument para mayores de 65 aos (HR, 1,32; IC del 95%:
1,14 a 1,52; P .001) (HR, 1,16, IC del 95%, 1,02 a 1,33, P.029), R-ISS etapa II frente
a I (HR, 3,59, IC del 95%, 2,68 a 4,80, P.001) y R-ISS etapa III frente a I (HR, 9,64;
IC del 95%, 6,24 a 14,88; P 0,001). En el modelo multivariable de Cox para PFS, el
riesgo de progresin fue mayor para mayores de 65 aos (HR, 1,57; IC del 95%:
1,42 a 1,75; P .001), R-ISS estadio II versus I (HR, 1,99; IC del 95%, 1,61 a 2,37, P
0,001), y estadio III de R-ISS frente a I (HR, 3,37; IC del 95%, 2,54 a 4,56; P 0,001).
Tambin se realizaron anlisis de subgrupos para PFS y OS. El sistema de
estadificacin de R-ISS confirma su papel pronstico en pacientes menores de 65
aos de edad, as como en pacientes que no recibieron ASCT, PIs e IMIDs.
DISCUSIN

En este estudio se combinaron las herramientas pronosticas ms comunes (estadio

ISS, CA y nivel srico de LDH) para definir una estratificacin de riesgo simple,
confiable y pragmtica de pacientes con NDMM. El R-ISS permiti una clara
identificacin de los siguientes tres patrones de supervivencia a travs de una regla
simplificada: R-ISS estado I incluye ISS estado I, no alto CA riesgo, y LDH normal;
el estado III de la R-ISS incluye el estado III de la EEI con CA de alto riesgo y o
niveles altos de LDH; R-ISS etapa II incluye todas las condiciones restantes. Los
pacientes con R-ISS estado I, II y III tuvieron 5 aos OS tasas de 82%, 62% y 40%,
respectivamente.

Inicialmente se evalu el poder pronstico de cada uno de los componentes de la

R-ISS. El impacto de ISS se confirm tanto para el OS (ISS etapa III v I: HR, 4,68)
y PFS (ISS etapa III v I: HR, 2,18). En cuanto a CA, la presencia de del (17p),
translocacin t(4;14), o translocacin t(14;16) comnmente identifica a los pacientes
de alto riesgo con mal resultado, y nuestro estudio confirm su impacto pronstico
para ambos OS (HR, 2,03) y PFS (HR, 1,82). De acuerdo con estudios previos, se
encontr que el nivel alto de LDH srica predijo peor OS (HR, 2,55) y PFS (HR,1,34).

Posteriormente, desarrollamos el algoritmo R-ISS que combina estas tres

caractersticas pronsticas. Nuestro objetivo principal era crear un modelo simple y
fcilmente aplicable que combinara factores pronsticos relacionados con la
enfermedad, validados y fiables. La combinacin de tres herramientas pronosticas
diferentes en el R-ISS permite una mejor evaluacin del pronstico del paciente;
aproximadamente el 26% de los pacientes habran sido asignados errneamente a
un grupo de buen pronstico si hubiramos considerado slo uno de estos tres
factores. En el anlisis univariable de Cox, se encontr que ISS etapa III, CA de alto
riesgo y LDH srica elevada se asociaron con un OS significativamente ms pobre
(HR de 2,03 a 4,68). Su combinacin en el R-ISS mejor la estratificacin y el
impacto en el SO (HR de 3.68 a 9.95). El impacto pronstico de R-ISS en el SO se
confirm independientemente de la edad y el tratamiento.

Para definir las tres etapas R-ISS no se utiliz la clsica particin recursiva, que es
un mtodo estadstico multivariable basado en una representacin binaria del rbol,
ya que puede manejar fcilmente variables categricas pero no continuas.
Inversamente, hemos adoptado el K-particionamiento, una nueva tcnica que puede
manejar datos de la supervivencia censurada. El particionamiento K proporciona
reglas de particionamiento mediante la prueba log-rank y encuentra un conjunto
ptimo de puntos de corte siendo innecesario establecer el nmero de grupos de
antemano.
Estudios anteriores han combinado diferentes herramientas de pronstico.
Comparado con otros estudios, el R-ISS se ha desarrollado en un tamao de
muestra de 3.060 pacientes, incluyendo pacientes jvenes y ancianos. En los otros
estudios, la mayora de los pacientes estaban en el grupo de bajo riesgo (42% a
58%) 10-13; en nuestro anlisis, el 62% de los pacientes estaban en el grupo de
riesgo intermedio, mientras que el 28% estaban en el grupo de bajo riesgo y el 10%
en el grupo de alto riesgo. Esta distribucin puede explicar la diseccin de
supervivencia ligeramente mejor entre los diferentes grupos en nuestro estudio, con
HR para OS oscila entre 3.68 y 9.95. Basamos nuestro sistema de estadificacin en
factores pronsticos vlidos, simples, fcilmente aplicables y fiables relacionados
con la enfermedad. Existen enfoques novedosos y alternativos, como el
perfilamiento de la expresin gnica y los polimorfismos de un solo nucletido,
utilizados actualmente para un anlisis molecular detallado de MM. Sin embargo,
los estudios que incluyen perfiles de expresin gnica y anlisis de polimorfismo de
nucletido nico mostraron resultados inconsistentes y todava es necesaria una
validacin adicional para lograr un consenso ms general. Adems, estas tcnicas
son bastante complejas y costosas, lo que limita su uso rutinario.

En nuestro estudio, el 95% de los pacientes recibieron agentes novedosos. A pesar

de que este no fue el objetivo de nuestro anlisis, nuestros resultados mostraron
una mejora en el SO con nuevas terapias a travs de subgrupos de pronstico. En
el estudio original de la ISS, en el que se incluyeron pacientes de todo el mundo
tratados entre 1981 y 2002, con una exposicin mnima a cualquier agente
novedoso, la OS media fue de 62 meses para los pacientes con estadio ISS I, 44
meses para los pacientes con ISS estadio II, y 29 meses para los pacientes con ISS
fase III. En nuestro anlisis, el promedio de OS no fue alcanzado para pacientes
con estadio ISS I, 87 meses para pacientes con estadio ISS II, y 56 meses en
pacientes ISS estadio III.

Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. Se incluyeron slo los pacientes

incluidos en los ensayos experimentales (65% 65 aos de edad). Se excluyeron
algunos pacientes del anlisis final como consecuencia de la falta de datos de
referencia; adems, no se recogi informacin sobre las anormalidades del
cromosoma 1 en todos los ensayos, por lo que no pudimos incluir este parmetro
pronstico. No hubo estandarizacin entre laboratorios del anlisis FISH, y se
utilizaron niveles de corte heterogneos para LDH en los diferentes ensayos. En
nuestro modelo, no incluimos factores pronsticos relacionados con el husped,
como la edad, el estado de rendimiento y las comorbilidades, que todava juegan un
papel importante en la definicin del pronstico del paciente. El tiempo medio de
seguimiento relativamente corto es otra limitacin. Adems, se utiliz un enfoque de
modelado de un solo paso, sin dividir la serie en conjuntos de entrenamiento y
validacin autnomos. La falta de una muestra de validacin real puede ser una
limitacin del anlisis. No obstante, se esperaba que tanto el gran tamao de la
muestra como la homogeneidad de las principales caractersticas clnicas
minimizaran el riesgo de saturacin de datos.

Los anlisis futuros tratarn de superar tales limitaciones y validarn esta nueva
estratificacin de riesgo en estudios poblacionales, incluyendo una mayor
proporcin de pacientes ancianos. La Red Europea de Mieloma tambin se centrar
en la normalizacin FISH en MM, y los esfuerzos futuros se dirigir a combinar tanto
la enfermedad y los factores relacionados con el paciente para desarrollar una
evaluacin pronostica ms completa.

En conclusin, existe una clara necesidad de una mejor diferenciacin de los

pacientes con MM. MM ya no puede considerarse una sola enfermedad, sino una
mezcla de diferentes entidades de enfermedad. Hoy en da, hay nuevos
tratamientos disponibles, y la supervivencia de los pacientes con MM ha mejorado
significativamente. En la prctica clnica, una mejor definicin de los subgrupos MM
es esencial para proporcionar terapias personalizadas ms efectivas. El sistema de
estadificacin R-ISS es un nuevo algoritmo de estratificacin de riesgo con una
potencia pronstica mejorada en comparacin con los parmetros individuales ISS,
CA y LDH. Incluye marcadores pronsticos simples, confiables y ampliamente
utilizados, y permite identificar tres entidades MM diferentes con resultados
claramente diferentes.
 MIELOMA MLTIPLE

El mieloma mltiple, tambin llamado mieloma de clulas plasmticas, se trata de

la gammapata monoclonal ms importante, la cual se presenta como masas
tumorales dispersas por todo esqueleto. Y aunque afecte principalmente a los
huesos, se puede diseminar en etapas finales de su evolucin hacia ganglios
linfticos y lugares extraganglionares, como la piel. El mieloma mltiple causa el
1% de todas las muertes por cncer en pases occidentales. Su incidencia es mayor
en varones y en personas de ascendencia africana. Principalmente, se trata de una
enfermedad de la tercera edad, con una incidencia mxima a los 65-70 aos.

Es una enfermedad caracterizada por la proliferacin clonal de clulas plasmticas

y la presencia de una paraprotena en el suero, orina o en ambas. Sus
manifestaciones clnicas son hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia y lesiones
osteolticas. Es una enfermedad tratable y, aunque sigue siendo incurable, su
pronstico ha mejorado y cada vez hay ms series que superan los 5 aos de
promedio de supervivencia, en el que ya hay indicios que indican la posibilidad de
superar al trasplante autlogo.

La proliferacin y supervivencia de las clulas del mieloma dependen de varias

citocinas, principalmente IL-6. La IL-6 es un importante factor de crecimiento para
las clulas plasmticas que producen las propias clulas tumorales y las clulas del
estroma residentes en la mdula. Se encuentran concentraciones sricas altas de
IL-6 en pacientes con enfermedad activa, y su presencia se asocia a un mal
pronstico. El crecimiento y la supervivencia de las clulas del mieloma tambin
aumentan gracias a las interacciones fsicas directas con las clulas del estroma de
la mdula sea.

Los factores producidos por las clulas plasmticas neoplsicas median en la

destruccin sea, la principal caracterstica patolgica del mieloma mltiple.
Particularmente importante es que la prote.na MIP1 derivada del mieloma estimula
la expresin del activador del receptor del ligando NF- B (RANKL) por las clulas
del estroma de la mdula sea, lo cual, a su vez, activa los osteoclastos. Otros
factores liberados desde las clulas tumorales, como los moduladores de la va Wnt,
son inhibidores potentes de la funcin de los osteoblastos. El efecto neto es un
importante descenso de la reabsorcin sea, lo que provoca hipercalcemia y
fracturas patolgicas.

Muchos mielomas presentan reordenamientos que afectan al gen de las cadenas

pesadas de Ig en el cromosoma 14q32. Las parejas de translocacin habituales
son FGFR3 (receptor 3 del factor de crecimiento de los fibroblastos) en el
cromosoma 4p16, un gen que codifica un receptor tirosina cinasa implicado en el
control de la proliferacin celular, los genes ciclina D1 reguladores del ciclo celular
en el cromosoma 11q13 y ciclina D3 en el cromosoma 6p21, el gen para el factor
de transcripcin c-MAF en el cromosoma 16q23, y el gen que codifica el factor de
transcripcin MUM1/IRF4 en el cromosoma 6p25. Como puede ser la suma de la
afectacin de dos genes diferentes de la ciclina D, las alteraciones de la regulacin
de las ciclinas D son una caracterstica frecuente. Otras anomal.as ms frecuentes
en el cariotipo son las deleciones 13q. De acuerdo con la diversidad de las
aberraciones cromosmicas, los estudios sobre el perfil de la expresin gnica
sugieren que el mieloma es una entidad molecularmente bastante heterognea.

Morfolgicamente, El mieloma mltiple normalmente se presenta como tumores

destructivos de clulas plasmticas (plasmacitomas) que afectan al esqueleto axial.
Los huesos ms afectados (en orden descendente de frecuencia) son la columna
vertebral, costillas, crneo, pelvis, fmur, clavcula y escpula. Las lesiones
comienzan en la cavidad medular, erosionan el hueso esponjoso y destruyen
progresivamente la corteza sea, causando fracturas patolgicas, que son ms
frecuentes en la columna vertebral, pero que pueden afectar a cualquier hueso.

La mdula contiene un nmero elevado de clulas plasmticas, incluso lejos de las

masas tumorales evidentes, que normalmente constituyen ms del 30% de la
celularidad. Pueden predominar las clulas plasmticas de aspecto relativamente
normal, plasmablastos con cromatina nuclear vesicular y un nuclolo nico
prominente, o las clulas multinucleadas de aspecto extrao. Otras variantes
citolgicas derivan de las alteraciones de la sntesis y secrecin de Ig, que a menudo
provocan la acumulacin intracelular de protenas intactas o parcialmente
degradadas. Estas variantes son las clulas flmeas con citoplasma rojo brillante,
las clulas de Mott con mltiples gotculas citoplasmticas en racimo de uvas y
clulas que contienen otras inclusiones, como fi brillas y bastones y glbulos
cristalinos. Las inclusiones globulares se denominan cuerpos de Russell (si son
citoplasmticas) o cuerpos de Dutcher (si son nucleares). En la enfermedad
avanzada pueden verse infiltrados de clulas plasmticas en el bazo, hgado,
riones, pulmones, ganglios linfticos y otras partes blandas.

Normalmente, las concentraciones altas de protenas M hacen que los eritrocitos en

frotis de sangre perifrica se peguen entre s. en series lineales, un signo que se
denomina formacin de pilas de monedas. Se trata de un signo caracterstico, pero
no espec.fi co, ya que puede verse en otras afecciones en las cuales tambin estn
elevadas las Ig, como el lupus eritematoso y las primeras etapas de la infeccin por
el VIH. Ms raramente, las clulas tumorales inundan la sangre perifrica, dando
lugar a la leucemia de clulas plasmticas. Las protenas de Bence Jones se
excretan por el rin y contribuyen a la afeccin renal conocida como rin del
mieloma. Se trata de una complicacin importante.

Las caractersticas clnicas del mieloma mltiple se deben a: 1) los efectos del
crecimiento de clulas plasmticas en los tejidos, en particular los huesos; 2) la
produccin de una cantidad excesiva de Ig, que a menudo tiene propiedades fsico
qumicas anormales, y 3) la supresin de la inmunidad humoral normal.

La reabsorcin del hueso provoca fracturas patolgicas y dolor crnico. La

hipercalcemia consecuente da lugar a manifestaciones neurolgicas, como
confusin, debilidad, letargo, estreimiento y poliuria, y contribuye a la disfuncin
renal. El descenso de la produccin de las Ig normales sienta las bases para las
infecciones bacterianas recurrentes. La afectacin de la inmunidad celular no es
muy intensa. La insuficiencia renal tiene un gran significado, que es la segunda
causa de muerte despus de las infecciones. La patogenia de la insuficiencia renal,
que se presenta hasta en el 50% de los pacientes, es multifactorial. No obstante, el
factor aislado ms importante parece ser la proteinuria de Bence Jones, ya que las
cadenas ligeras excretadas son toxicas para las clulas epiteliales de los tbulos
renales.

En el 99% de los casos, la analtica revela valores elevados de Ig en sangre o

cadenas ligeras (protenas de Bence Jones) en orina. Las Ig monoclonales se
detectan primero como picos de protenas anormales en la electroforesis de suero
u orina, y despus se identifican ms concretamente mediante fijacin inmune. La
mayora de los mielomas se asocian a ms de 3 g/dl de Ig en suero o m.s de 6 g/dl
de protenas de Bence Jones en orina. La Ig monoclonal ms frecuente (protena
M.) es IgG (55% de los pacientes), seguida por IgA (25% de los casos). Tambin
hay mielomas que expresan IgM, IgD o IgE, pero son raros. El exceso de produccin
y agregacin de protenas M, normalmente del subtipo IgA y o IgG 3, provoca
sntomas relacionados con la hiperviscosidad (que se describe al hablar del linfoma
linfoplasmocitario) en el 7% de los casos.

El diagnstico clnico-patolgico de mieloma mltiple se basa en los resultados

radiolgicos y analticos. Se sospecha en presencia de cambios radiolgicos
distintivos, pero el diagnstico definitivo requiere el estudio de la mdula sea. La
afectacin medular da lugar a una anemia normoctica normocrmica, acompaada
a veces por leucopenia y trombocitopenia moderadas.
RESUMEN DE DISCUSIN

El objetivo de este estudio fue implementar una herramienta til y simple para
clasificar de forma correcta el mieloma mltiple. Por lo cual los investigadores
combinaron el Sistema de Estadiage Internacional (ISS) con el de Anormalidades
Cromasomales (CA) detectadas con hibridacin fluorescente in situ y de lactato
deshidrogenasa srica (LDH).

Para definir los estadios de la enfermedad, primeramente, se evalu la capacidad

del pronstico de los componentes de la R-ISS. La capacidad de pronstico del ISS
se demostr obteniendo la tasa de supervivencia y la supervivencia libre de
progresin. En el CA se observ delacin del cromosoma 17 brazo corto,
translocaciones de los cromosomas 4 y 14 o de los cromosomas 14 y 16, cuya
presencia significa que el paciente tiene alto riesgo y mal pronstico de la
enfermedad; al igual se demostr el impacto del pronstico de la tasa de
supervivencia y de la supervivencia libre de progresin. La LDH demostr que en
cantidades elevadas hay un pronstico desfavorable de la tasa de supervivencia y
de la supervivencia libre de progresin.

Todos estos datos demostraron el que R-ISS es un nuevo sistema de estatificacin

para el mieloma mltiple con mejor potencia para realizar un diagnstico y clasificar
de forma correcta la enfermedad. Explican que sin el uso de R-ISS, el 26% de los
pacientes habran sido clasificados de forma errnea con un pronstico ms
favorable del que tenan, ya que solo se hubiera considerado uno de los tres factores
agrupados.

Los autores explican que en estudios anteriores tambin se haban utilizado

diferentes herramientas de pronstico, aunque, en comparacin con otros estudios,
el R-ISS el tamao de la muestra (3.060 pacientes) es amplio y con variedad de
edades entre pacientes jvenes y ancianos. Por lo cual se evala de forma correcta
los diferentes grupos de riesgo para la enfermedad. Aunque se presentaron ciertas
limitaciones, ya que se excluyeron a pacientes por falta de informacin y datos, no
se recogi informacin del cromosoma 1 en la totalidad de los ensayos, por lo cual
no se pudo utilizar este como un parmetro pronstico. Se utilizaron niveles de corte
heterogneos para la LDH de los diferentes ensayos. No se incluyeron los factores
pronsticos relacionados con el husped (edad, estado de rendimiento, y
comorbilidades). No obstante, los autores explican que esperan que el tamao de
la muestra y la homogeneidad fueran suficientes para comprobar el valor
diagnstico del R-ISS.
RESUMEN DE LOS RESULTADOS

La edad promedio de los pacientes en la investigacin fue de 62, teniendo un rango

desde 18 hasta los 91 aos, siendo el 65% menores de 65 aos. En total la muestra
fue de 4.445 pacientes, los cuales recibieron nuevos tratamientos (solo el 5% no lo
recibi). Para realizar la agrupacin, primero se evalu de forma individual cada
sistema de pronstico. ISS divido en estadio I con tasa de supervivencia de 77% y
supervivencia libre de progresin del 49%; estadio II con tasa de supervivencia del
62% y supervivencia libre de progresin del 36%; y estadio III con tasa de
supervivencia de 47% y supervivencia libre de progresin del 30%. La CA la tasa
de supervicencia a 5 aos fue del 69% en el grupo de riesgo estndar y del 50% en
el grupo de alto riesgo, mientras que las tasas de PFS a 5 aos fueron de 45% y
24% respectivamente. La tasa de OS de 5 aos fue de 68% para los pacientes con
LDH normal y de 47% para los pacientes con alta LDH (P .001), mientras que las
tasas de PFS a 5 aos fueron de 42% y 31% (P .004), respectivamente.

De forma combinada, se clasificaron e los siguientes tres grupos ISS/CA/LDH:

1. 871 pacientes (28%) con R-ISS estado I, (ISS estado I, sin CA de alto riesgo
y LDH normal); en un seguimiento de en promedio 46 meses, la OS de 5
aos fue de 82% y la tasa de PFS en 5 aos fue de 55%.

2. 295 pacientes (10%) con R-ISS estado III (ISS estado III ms CA de alto
riesgo o alta LDH); en un seguimiento de en promedio 46 meses, la OS de 5
aos fue de 62% y la tasa de PFS en 5 aos fue de 36%

3. 1.894 pacientes (62%) con R-ISS estado II (todas las otras combinaciones
ISS/CA/LDH); en un seguimiento de en promedio 46 meses, la OS de 5 aos
fue de 40% y la tasa de PFS en 5 aos fue de 24%.

El riesgo de progresin fue mayor para el estadio ISS II versus I y el estadio III
versus I. Del mismo modo, el riesgo de progresin se increment para CA de riesgo
alto versus CA de riesgo estndar, as como para LDH alta versus LDH normal. El
riesgo de progresin fue mayor para R-ISS en estadio II versus I, as como para R-
ISS estadio III frente a I.
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