Rev Fed Arg Cardiol.
2014; 43(2): 60-63
Artculo de Opinin
Los nuevos anticoagulantes orales (NACOs).
Porqu debemos controlar su actividad anticoagulante?
New oral anticoagulants (NOACs), why should we control their anticoagulant activity?
Ral Altman
Centro de Trombosis de Buenos Aires.
Ctedra de Magister en Trombosis. Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Tucumn. Argentina.
I N F O R M A C I N D E L A RT C U L O
Recibido el 11 de marzo de 2014
Aceptado el 21 marzo de 2014
Publicado Online el 30 de junio
de 2014
El autor declara no tener
conflicto de intereses
Versin Online: www.fac.org.ar/revista
El tratamiento anticoagulante tiene un lugar destacado en
la teraputica cardiolgica y su beneficio ha sido bien esta-
blecido a travs de mltiples publicaciones utilizando tanto
los derivados dicumarnicos (especialmente acenocumari-
na y warfarina), como la heparina regular, la heparina de
bajo peso molecular y sus diversos congneres. El impacto
negativo de estas medicaciones es la hemorragia ante un
exceso o la trombosis ante un nivel deficiente de tratamien-
to. Pero aun con adecuados niveles teraputicos las men-
cionadas complicaciones pueden presentarse cuando las
condiciones clnicas del paciente lo hacen propenso a una
hemorragia o a trombosis, situacin que globalmente est
referida como una condicin de locus minoris resistentiae.
El balance prevencin / seguridad (trombosis / hemorra-
gia) ha sido y sigue siendo la preocupacin del cardilogo,
del internista, del hematlogo y, en general de todos los in-
volucrados en el tratamiento antitrombotico1.
Como alternativa de la heparina y los antagonistas de la vi-
tamina K, la investigacin ha puesto en el mercado farma-
cutico los llamados genricamente Nuevos Anti Coagu-
lantes Orales (NACOs) para la prevencin y/o tratamiento
de las trombosis venosas profundas, la embolia de pulmn,
la prevencin del accidente cerebrovascular isqumico o el
embolismo arterial sistmico en pacientes con fibrilacin
Autor para correspondencia: Dr. Ral Altman. Viamonte 2008. (1056) CABA. Buenos Aires. Argentina.
e-mail: draltman@arnet.com.ar
Los articulos de opinin representan la opi-
nin de los autores, no necesariamente las
del Comit Editorial de la Revista FAC.
auricular2-6 o acompaando a la teraputica con antiagre-
gantes plaquetarios en algunas patologa cardiolgicas.
Los NACOs que estn aprobadas para su uso en medicina
humana afectan bsicamente en 2 niveles la coagulacin:
1): Inhibiendo el Factor X activado (rivaroxaban, apixaban,
edoxaban), o 2) inhibiendo a la trombina (dabigatran) que
se forma durante el proceso de coagulacin.
Dabigatran (Pradaxa). El etexilato de dabigatran es la
prodroga del dabigatran que inhibe en forma reversible los
sitios activos de la trombina tanto libre como la unida a la
fibrina. Se absorbe en el tracto gastrointestinal y necesita
un ambiente acido para su absorcin ya que es pobremente
soluble a un pH >4 por lo cual la administracin conjunta
con inhibidores de la bomba de protones que disminuyen
el pH acido del estomago pueden interferir con la biodispo-
nibilidad del dabigatran7. Luego de la administracin oral
de la prodroga, el etexilato de dabigatran se transforma por
estearasas, en su forma activa, el dabigatran. Alrededor del
80% es excretada sin cambios por el rin por lo que su
administracin est contraindicada en pacientes con falla
renal (clearance [aclaramiento] de la creatinina 30 ml/
minuto). Debido a su baja biodisponibilidad y elevada
variacin inter-individual, el monitoreo de la accin anti-
coagulante del dabigatran es imprescindible en muchas
 R. Altman / Rev Fed Arg Cardiol. 2014; 43(2): 60-63
circunstancias para prevenir la hemorragia o la trombosis.
Rivaroxaban (Xarelto). El rivaroxaban es una molcula
pequea con actividad inhibidora directa del factor X acti-
vado (F Xa). Se absorbe con rapidez y con una alta biodis-
ponibilidad; se administra una vez al da; tiene una vida
media bastante corta de 5-9 hs. en voluntarios sanos, pero
significativamente mayor en los ancianos (9-13 hs.), y su eli-
minacin es por va renal y heptica. La mitad de la droga
que se excreta por va renal no sufre cambios y la otra mitad
son metabolitos inactivos. Como la excrecin renal es me-
nor que la del dabigatran, puede indicarse en pacientes con
deterioro moderado de la funcin renal.
Apixaban (Eliquis) Es un inhibidor potente y selectivo
del F Xa con una vida media de 12 h. biodisponibilidad del
60%, y la eliminacin se realiza por mltiples vas incluida
la heptica a travs de la metabolizacin por el citocromo
P4503A4 (CYP3A4), 75% intestinal y 25% renal, La excre-
cin renal es baja por lo que su empleo no tiene una con-
traindicacin absoluta en paciente con insuficiencia renal.
Debido a la ausencia de datos clnicos en pacientes con acla-
ramiento de creatinina <15 ml/min. o en pacientes someti-
dos a dilisis, no se recomienda apixaban en estos pacientes
Datos clnicos limitados en pacientes con insuficiencia renal
grave (aclaramiento de creatinina de 15-29 ml/min) indican
que las concentraciones plasmticas de apixaban aumentan
en esta poblacin de pacientes, por lo que apixaban debe
utilizarse con precaucin en enfermos con compromiso re-
nal severo. No se recomienda su uso en pacientes con insu-
ficiencia heptica grave. Se administra dos veces al da. No
se conocen interacciones con los alimentos, y es probable
que haya pocas interacciones con otros frmacos. Pero tra-
tamientos concomitantes de apixaban con inhibidores po-
tentes de CYP3A4 estaran contraindicados.
Edoxaban (Lixiana). Es tambin un inhibidor del FXa que es
absorbido rpidamente en el tracto digestivo y tiene una vida
media de 9-11 horas. El efecto anticoagulante es rpido y alcan-
za el pico de accin en el plasma entre 1 y 2 horas, y se mantie-
ne hasta durante 24 horas. Tiene un mecanismo doble de eli-
minacin, 33% lo hace por va renal y el resto por materia fecal.
La presin de la industria y menos la evidencia de los traba-
jos cientficos han postulado que los NACOs no necesitan
control de su efecto anticoagulante. En principio, toda dro-
ga que modifique la hemostasia debe ser controlada, para
establecer tanto la posibilidad de un exceso teraputico y su
potencial consecuencia la hemorragia, como su defecto te-
raputico y su indeseable consecuencia la oclusin tromb-
tico arterial o venosa, o el tromboembolismo arterial o ve-
noso. De ah que sostenemos lo que hemos llamado Regla
de Oro en el tratamiento antitrombtico8. No obstante hay
situaciones en las que es universalmente aceptado que el
efecto de los NACOs debe ser investigado (Tabla 1). De las
situaciones mencionadas en esta Tabla, probablemente la
menos conocida por el mdico, al menos hasta ahora, es la
referida a las interacciones medicamentosas de los NACOs.
61
TABLA 1.
Situaciones donde es conveniente o imprescindible estable-
cer el nivel de anticoagulacin con las NACOs.
Hemorragias agudas.
Previo a cirugas o a maniobras invasivas.
Posibilidad de sobredosis o de niveles sub-teraputicos.
Insuficiencia renal moderada a severa. segn el NACOs.
Severa insuficiencia heptica segn la metabolizacin del
NACOs.
Administracin de nuevas drogas.
Valoracin de la adhesin al tratamiento.
Pacientes de edad avanzada.
Muy obesos o muy delgados.
Despus del largo tiempo en el mercado farmacutico se
conoce bien que los dicumarinicos son metabolizados casi
exclusivamente en el hgado y el citocromo p450 es la enzi-
ma responsable de su farmacocintica. Es por ello que tiene
sinergismos y antagonismos con numerosas drogas.
En la ruta metablica de los NACOs interviene el sistema
de la CYP450 como tambin el de la glicoprotena-P (Gp-P).
Los activadores o inhibidores de las Gp-P pueden tener im-
pacto en la interaccin entre distintas drogas y los NACOs.
Se encontraron altos niveles de expresin de Gp-P en teji-
dos normales de hgado, pncreas, rin (tbulos renales),
colon, yeyuno y corteza adrenal. Esto sugiere que podran
tener un papel fisiolgico en procesos de secrecin. En te-
jidos tumorales se ha visto que la correlacin entre el in-
cremento de expresin de Gp-P y la resistencia a mltiples
drogas. La Gp-P se caracteriza bioqumicamente como una
glicoprotena de membrana plasmtica que se extiende en
la bicapa lipdica, la cual acta como una bomba de mem-
brana que activamente exporta drogas al exterior celular9.
En general, su funcin limita la exposicin del organismo
a una droga, excretndola hacia la bilis en el hgado, los
tbulos renales en el rin o hacia la luz intestinal.
El uso de los NACOs con inhibidores potentes de la Gp-
P. aumentan la concentracin plasmtica de los NACOs
y contrariamente, la administracin concomitante con in-
ductores de la Gp-P causa una disminucin de las concen-
traciones plasmticas por lo cual, en ambos casos, deben
controlarse la actividad anticoagulante plasmtica.
En la Tabla 2 se indican algunas drogas inductoras o in-
hibidoras de la glicoprotena P que pueden modificar los
niveles plasmticos de los NACOs muchas de las cuales
son de uso frecuente en cardiologa. Existen adems, con-
traindicaciones especificas como el uso de quinidina con el
dabigatran, o el empleo de rifampicina que a travs de la
Gp-P inhibe fuertemente la accin del rivaroxaban sobre el
mecanismo de la coagulacin.
62 R. Altman / Rev Fed Arg Cardiol. 2014; 43(2): 60-63

Se han propuesto diferentes pruebas de laboratorio para
establecer el efecto de los NACOs sobre la coagulacin10-12
pero la mayora de estas pruebas se realizaron agregando
diferentes concentraciones de la droga a plasmas de indivi-
duos normales in vitro. De ello se deduce lo que se muestra
en la Tabla 3, comparativa con los dicumarnicos. De acuer-
do a la capacidad de prolongar las pruebas de coagulacin
que se usan habitualmente en el laboratorio se diferencia el
efecto de los frmacos anticoagulantes entre muy sensibles,
los que prolongan marcadamente las pruebas, o no sensi-
bles, a los que no afectan las pruebas de coagulacin.
TABLA 2.
Medicamentos que pueden modificar la respuesta de las
NACOs a travs de la glicoprotena P (Gp-P).
Inductores de la Gp-P
Bromocriptina, carbamazepina, colchicina, ciclosporina,
dexametasona, indinavir, morfina, rifampicina, hierba de
St. John, tacrolimus, fenitoina, fenobarbital.
Inhibidores de la Gp-P
Amiodarona, amitriptilina, astemizol, carvedilol, clari-
tromicina, cortisol, diltiazem, disulfiram, eritromicina,
fluoperazina, jugo de arndanos, haloperidol, nifedipina,
quinidina, ritonavir, simvastatina, testosterona, tacroli-
mus, verapamil.
Pero en la mayora de estos estudios no se tiene en cuen-
ta la biodisponibilidad de la droga una vez administrada
al paciente. Por ello es dable suponer que el efecto de los
NACOs, basado en sus caractersticas farmacolgicas y far-
macodinamicas in vitro no se cumplan plenamente cuando
se administran a los pacientes, y el control de su efecto an-
ticoagulante sera necesario o aun, imprescindible como en
las situaciones expuestas en la Tabla 1. Las interacciones
con alimentos es an poco conocida.
Por ello sostenemos que la accin de una droga que modi-
fica los parmetros de la coagulacin debe ser controlada.
Hasta el momento no se ha aceptado un mtodo sencillo
y eficaz para realizar el control de los NACOs. El tiempo
de protrombina modificado13 y el dosaje de antiFactor X ac-
tivado14 son las pruebas propuestas para la actividad del
rivaroxaban y probablemente tambin para los otros inhibi-
dores del Factor X activado. El tiempo de trombina diluido
y el tiempo de ecarina son los propuestos para validar el
efecto del dabigatran.
Por nuestra parte utilizamos la prueba con un reactivo co-
mercial, mezcla de veneno de serpiente Russel y fosfolpi-
dos para establecer la actividad anticoagulante del rivaro-
xaban y que, probablemente, pudiera extenderse a las otras
drogas con actividad anti Factor X activado y, tal vez tam-
bin en pacientes bajo tratamiento con dabigatran15. Esta
propuesta se basa en la comparacin que hemos realizado
in vitro de diversas pruebas de laboratorio de hemostasia
sobre concentraciones diferentes de factor X que se obtuvie-
ron diluyendo el plasma normal (concentracin del Factor
X al 100%) con plasma deficiente en Factor X (concentracin
FX 0%) (Figura 1). El R-C (ndice o razn del tiempo de
veneno Russel + fosfolpidos) se mostr como la prueba ms
sensible a concentraciones decrecientes de Factor X, seguida
del R-PT (ndice o razn del tiempo de protrombina) usando
la tromboplastina Neoplastin Plus. Este resultado utilizando
el tiempo de protrombina no se comprob en los pacientes
tratados con rivaroxaban donde el R-C se mostr como el
ms sensible y el R-PT con una sensibilidad moderada.
En la Figura 2 se muestra el comportamiento de un paciente
con fibrilacin auricular. Se determinaron los valores de R-
Confirm (R-C): ndice o razn del tiempo de veneno Russel
+ fosfolpidos a las 2 horas y 24 horas de ingestin de dosis
diferentes de rivaroxaban. A las 2 horas se obtienen valores
que consideramos excesivos y potencialmente hemorrgi-
cos. Con la dosis de 10 mg cada 24 horas se obtienen valores

TABLA 3.
De acuerdo a la capacidad de prolongar las pruebas de coagulacin que se usan habitualmente en el laboratorio. se dife-
rencia el efecto de las medicaciones entre muy sensibles. a las prolongan marcadamente las pruebas. o no sensibles. a las
que no afectan las pruebas de coagulacin.

Dosaje cromogenico
Tiempo de Tiempo de tromboplastina Tiempo de
de anti Factor X
protrombina parcial activado trombina
activado
Heparina Poco sensible Sensible Muy sensible Muy sensible

Dicumarinicos Muy sensible Poco sensible No sensible Poco sensible

Dabigatran Poco sensible Moderadamente sensible Muy sensible No sensible

Rivaroxaban y otros Moderadamente

Poco sensible No sensible Muy sensible
anti-F Xa sensible
 R. Altman / Rev Fed Arg Cardiol. 2014; 43(2): 60-63
FIGURA 1.
Valores en ndice o razn (valor en segundos del paciente
/ normal).
R-PT: ndice o razn del tiempo de protrombina.
R-aPTT: ndice o razn del tiempo de tromboplastina par-
cial activado.
R-VV: ndice o razn del tiempo de veneno serpiente Russel.
R-C Confirm: ndice o razn del tiempo de veneno Russel
+ fosfolpidos.
FIGURA 2.
Rivaroxaban
Paciente indicativo con fibrilacin auricular tratado con do-
sis diferentes de rivaroxaban. Lnea llena: valores a 2 horas
de la ingestin de rivaroxaban. Lnea cortada: valores a 24
horas de la ingestin de rivaroxaban.
63
probablemente convenientes de seguridad y prevencin.
No obstante, slo estudios con adecuada cantidad de pa-
cientes y con tiempo de observacin prolongada podrn
determinar los ndices convenientes de seguridad y preven-
cin, cuando utilicemos los nuevos anticoagulantes orales.
BIBLIOGRAFA
1. Eikelboom JW. Mehta SR. Anand SS. et al: Adverse impact of bleeding on
prognosis in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2006; 114:
774-82.
2. Mega JL. Braunwald E. Mohanavelu S. et al. ATLAS ACS-TIMI 46 study
group. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndro-
mes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised. double-blind. phase II trial. Lan-
cet. 2009; 374: 29-38.
3. Weitz JI. Connolly SJ. Patel I. et al. Randomised. parallel-group. multicentre.
multinational phase 2 study comparing edoxaban. an oral factor Xa inhibitor.
with warfarin for stroke prevention in patients with atrial fibrillation. Thromb
Haemost. 2010; 104: 633-41.
4. Connolly SJ. Ezekowitz MD. Yusuf S. et al. RE-LY Steering Committee and
Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation.
N Engl J Med 2009; 361: 1139-51.
5. Patel MR. Mahaffey KW. Garg J. et al. ROCKET AF Investigators. Rivaro-
xaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;
365: 883-91.
6. Granger CB. Alexander JH. McMurray JJ. et al. ARISTOTLE Committees and
Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation.
Engl J Med 2011; 365: 981-92.
7. Walenga JM. Adiguzel C. Drug and dietary interactions of the new and emer-
ging oral anticoagulants. Int J Clin Pract. 2010; 64: 956-67.
8. Altman R. New oral anticoagulant: Are coagulation units still required?
Thromb J 2013. 12: 3.
9. Hoffmeyer S. Burk O. Von Richter O. et al. Functional polymorphisms of the
human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and corre-
lation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo. Proc
Natl Acad Sci USA 2000; 97: 3473-8.
10. Douxfils J. Mullier F. Robert S. et al. Impact of dabigatran on a large panel
of routine or specific coagulation assays. Laboratory recommendations for
monitoring of dabigatran etexilate. Thromb Haemost 2012; 107: 985-97.
11. Douxfils J. Mullier F. Loosen C. et al. Assessment of the impact of rivaroxa-
ban on coagulation assays: laboratory recommendations for the monitoring
of rivaroxaban and review of the literature. Thromb Res 2012; 130: 956-66.
12. Douxfils J. Chatelain C. Chatelain B. et al. Impact of apixaban on routine and
specific coagulation assays: a practical laboratory guide. Thromb Haemost
2013; 110: 283-94.
13. Tripodi A. Results expression for tests used to measure the anticoagulant
effect of new oral anticoagulants Thromb J 2013; 11: 9.
14. Samama MM. Contant G. Spiro TE. et al. Laboratory assessment of rivaroxa-
ban: a review. Thromb J 2013; 11: 11.
15. Altman R. Gonzalez CD. Simple and rapid assay for effect of the new oral
anticoagulant (NOAC) rivaroxaban: preliminary results support further tests
with all NOACs. Thromb J 2014. 12: 6.