HETEROCCLICOS AROMTICOS

Bibliografa sugerida:
ORGANIC CHEMISTRY. Marc Loudon and David Allen 2nd. Edition.
Editorial Benjamin
ORGANIC CHEMISTRY Jonathan Clayden,Nick Greeves, Stuart Warren,
and Peter Wothers, Ed 2000 Oxford University Press.
QUMICA ORGNICA Seyhan Ege. Ed. Revert, 1997.
 QUMICA DE FURANO, PIRROL Y TIOFENO
Sustitucin electroflica. Principalmente en la posicin 2.

H3C O CH3 O
BF3
CH3COOH
CH3COOH O
O O O
CH3

Acilacin de Fridel - Crafts 75% de rendimiento

NO2

Ac2O
HNO3

S S NO2
S

70% 5%
NO2

Ac2O
HNO3
20C
N N NO2
H H N
H
50% 15%
 El peso de las formas cannicas para pirrol:

I II III IV V VI

N N N N N N
H H H H H H

62% 1% 14.5% 14.5% 4% 4%

Entonces:
1.Estabilizacin adicional del anillo.
2.Anillo excesivo susceptible al ataque electroflico.
3.Formas inicas III y IV ms estables.
Posiciones ms susceptible al ataque electroflico.
 Estabilidad relativa del intermedio.
Sustitucin en la posicin 2:

NO2 NO2 NO2 NO2

H
N N NO2
H H H N N N
H H H H H

Sustitucin en la posicin 3:
H H H No2

NO2 NO2
NO2

N N
N N H
H H H

La reaccin que involucra al intermedio ms estable procede ms rpidamente (Postulado de Hammond)

E E

G* G*

Progreso de la reaccin Progreso de la reaccin

 VELOCIDADES RELATIVAS DE SUSTITUCIN (en bromacin)
PIRROL > FURANO > TIOFENO > BENCENO

Adems el orden de reactividad de los anillos heterocclicos hacia la sustitucin aromtica electroflica es
paralela al orden de los siguientes derivados de benceno:

LA REACTIVIDAD ES PARALELA A LA CAPACIDAD DEL HETEROTOMO PARA

DISPERSAR LA CARGA POSITIVA EN EL CARBOCATIN INTERMEDIO

> >

N O S
H3C CH3 CH3 CH3

No existe paralelismo entre el carcter aromtico y la reactividadfrente a SEA

FURANO PIRROL TIOFENO
Eres (Kcal/mol) 16 21-22 29
INFLUENCIA DE LOS SUSTITUYENTES PRESENTES EN LA ACTIVACIN Y
DIRECCIN DE SUSTITUYENTES AROMTICOS EN LOS HETEROCICLOS

1. Influencia del sustituyente segn las reglas usuales en SE Ar.

2. Influencia directriz del heterotomo

O O O
meta (1,3)
C OH C OH C OH

Br2

AcOH Br Br
S S S

Rend. 69% No observado

Procede segn 1 y 2 Slo segn 2
INFLUENCIA DE LOS SUSTITUYENTES PRESENTES EN LA ACTIVACIN Y
DIRECCIN DE SUSTITUYENTES AROMTICOS EN LOS HETEROCICLOS

1. Influencia del sustituyente segn las reglas usuales en SE Ar.

2. Influencia directriz del heterotomo
para (1,4)

O
Reaccin de
COH N(CH3)2
CH3 C CH3 Vilsmeier
O POCl3
O
H
Rend. 96%

Mecanismo
 metadirectriz
O2N

HNO3
NO2
NO2 O2N NO2
S S S
heterotomo dirige 44%
56%
posicin

60%

Cuando ambas posiciones estn ocupadas:

H3C C
CH3
C O
BF3 AcOH
H3C CH3 H3C CH3
O
O AcOH
C O O

H3C
 Imidazol tambin da SEAr

Equilibrio tautomrico

El tautomerismo puede frenarse por alquilacin de uno de los Nitrgenos con un electrfilo

Ejemplo
Sustituciones en anillos benzofusionados

La SEAr en indol se da en posicin 3

Ataque en 3

Ataque en 2

Intermedio con el anillo bencnico no aromtico

 REACCIONES DE ADICIN
Se presentan en furano, debido a que posee menor carcter aromtico.

Br Br CH3OH MeO OMe

Br2
SN1 rpido
O O O
H H H H
 REACCIONES DE ADICIN
Se presentan en furano, debido a que posee menor carcter aromtico.
O
O
Reacciones de Diles-Alder

O O
O O

O
O
Dieno Dienfilo Rend. > 90%

O
O

O O
N
N
H O
H O
 REACCIONES DE ADICIN
Se presentan en furano, debido a que posee menor carcter aromtico.

Reacciones de Diels-Alder

Br

Na amalgama O O

Mecanismo:
Reaccin de Diles-Alder con bencino como dienfilo:

Br
Na
Na amalgama
F
F F

O
O
La gran aromaticidad hace que tiofeno no sea reactivo frente a dienos en
reaccin de Diels-Alder

Puede oxidarse a sulfona para que pierda aromaticidad

N
 LUMO

HOMO

Benceno Piridina
SUSTITUCIN ELECTROFLICA

NO2
HNO3, H2SO4

270C

N N
Rend. 5%
CH3 CH3

NO2
HNO3, H2SO4(fum)

100C, 5hs

H3 C N CH3 H3 C N CH3
Rend. 93%
SO3H
H2SO4(conc.)

HgSO4,230C

N N
Rend. 78%
Etapa lenta de la SEAr en:
Sustitucin en C-3
H H H
H
NO2 NO2 NO2
NO2

N N N N

I II III
Sustitucin en C-2

NO2
NO2 NO2 NO2
N H N N N
H H H
I II III

Estructura III: in nitronio Desfavorable N deficitario en electrones

Comparar con:
H H H
Aqu N posee una carga
N N N positiva pero no es defi-
H NO2 H NO2 H NO2 ciente en electrones

Tanto la estabilidad relativa de intermedios como los desplazamientos

electrnicos sobre el sustrato justifican la orientacin a C-3 en las SE
aromticas.
A qu se debe la baja reactividad de piridina frente a SEAr?

Tanto las estructuras resonantes como el valor de muestran el anillo deficitario de

electrones.

En el medio cido de las SE Ar, piridina se encuentra protonada.

H3O

N N N N N
H H H H
NO2

NO2

Dos cargas positivas

N
H muy prximas
Quinolina: anillo pirdico desactivado.
La sustitucin, al igual que en naftaleno, tiene lugar en las posiciones ms
activas del anillo.

NO2

HNO3, H2SO4
0C, 30'

N N N

52% NO2 48%

H
H NO2 H NO2
NO2 NO2
H
NO2
NO2 H H

1 2
H NO2 H NO2 H NO2
NO2 NO2

H H
1 y 2 con anillo
bencnico intacto
3 4 5 NO2
NO2
H NO2 H NO2
H
1 a 4 con anillo H
bencnico intacto

6 7
Piridina puede actuar como nuclefilo

Sal de piridinio
La piridina con electrfilos puede actuar como carrier
SUSTITUCIN NUCLEOFLICA SOBRE EL ANILLO PIRDICO

Analoga entre el enlace de piridina con el grupo

C N C
O
H

Nu Nu

N H N
H
CH3
Nu CH3
C
O H O C Nu

H
Reaccin de Chichibabin

1) calor
Na+ -NH2 NaOH H2
2) H2O
N N NH2

66 - 76%

Na+
+ Na+
-
NH2 Na
NH2 NH2 NH2
N H N N N
H H H
Na+

HNa

N NH2

Una alternativa para preparar piridinas 2-sustituidas.

ANLISIS DE LA FUERZA IMPULSORA DE LA REACCIN
El hidruro reacciona con los protones acdicos de la amina para dar un anin e
hidrgeno gaseoso.

H H Na
N N
N N Na+ N N
+
H Na
Na+ H H

Na+

H2
N N
N N

H
H

La salida de hidrgeno gaseoso es la fuerza impulsora para completar la reaccin.

Finalmente:

H2O NaOH
N N
Na+
N NH2
H

2-amino-piridina: aromtico y estable impulso termodinmico.

Mecanismo alternativo para la produccin de H2

NH2

N
H2
+ H
Na N NH2
H H H
N N

N N

La prdida de hidruro como grupo migrante puede relacionarse con la expulsin de

-:H en la reaccin de Cannizzaro sobre grupo carbonilo:

O O OH
R
C H2O
OH R C H R C H

H
OH OH
Base conjugada O
Ocasionalmente Hidrato
O O R C
O H O
C H C H O
R C H R C
OH
R OH R
OH
Salida de
Oxidacin Reduccin H C H
hidruro
R
Utilidad de la 2-aminopiridinas como intermedios sintticos

NaNO2 HBr
N2
H+
N NH2 N N2 N Br
2-piridinadiazonio

H2O
-N2

N O
N OH H
1 : 340

2-hidroxipiridina 2-piridona
A pesar de la relacin 1:340

PCl5

N OH N Cl
N O
H

Nuevamente podemos establecer la relacin entre:

R R
y
C C
N OH O OH O Cl
N Cl
Cloruro de
cido
Piridinas 2-sustituidas por mejores grupos salientes que hidruro:

Na+ MeO- MeOH ClNa

N Cl N O
Condiciones rela-
tivamente suaves CH3

Analoga de esta reaccin de desplazamiento nucleoflico con el

correspondiente a un cloruro de acilo:

Nu
-Cl-

N Cl N Nu
R R Gran diferencia
Nu de reactividad
-Cl-
O Cl O Nu
 O Me

OMe OMe OMe

N Cl N N N
Cl Cl Cl

-
K= h.[haluro de arilo] . [nuclefilo]
OMe -Cl

N N OMe
Cl

En la mayor parte de las SNAr la etapa determinante de la velocidad

es el ataque del nuclefilo, no la salida del grupo haluro.

La basicidad del grupo saliente no es determinante de la velocidad

como lo es en las SN1 y SN2 de los haluros de alquilo.

Efecto del grupo migrante sobre la velocidad de reaccin:

En SNAr F- >> Cl- Br- I-
En SN1 y SN2 Orden inverso F- ms pobre grupo saliente
Sustituciones Nucleoflicas sobre Piridina
SN en C-2:

Nu
Y
Nu
N Y N N Nu
Y

SN en C-4:
Y Nu
Y Nu
Nu

N N N

SN en C-3:
Nu
Nu Nu Nu
Y

Y Y Y

N N N N

En C-2 y C-4 la carga negativa del intermedio se deslocaliza sobre el N electronegativo.

En C-3 no puede hacerlo. En consecuencia solo se produce sustitucin en C-2 y C-4.
 Otros ejemplo de SNAr

En reaccin con organometlicos: comportamiento similar a la reaccin de Chichibabin

Li Tolueno
LiH

N N
H

Cl

HN HN
H2N HCl

N N
H Cl
 Obtencin de piridinas 2, 4 y 6-sustituidas

Piridina N-xidos reactivos frente a nuclefilos y

elctrfilos en las mismas posiciones (2, 4 y 6)

H2O2 AcOH
H2O Piridina N-xido

N N
90%
O

Analoga:

O O
Piridina N-xido Fenxido
Ms reactivo que piridina. Ms reactivo que fenol.

Ambos sustituyen en la posicin 4 y 2

Piridina N-xido con una carga positiva sobre N
es mucho menos reactivo que fenol o fenxido.
N N N N

O O O O
 N N N
N

O O O
O

Nu

Nu + N + Nu

O
SEAr sobre N-xido de piridina

H NO2 H NO2 H NO2

NO2
Sustitucin en C-4

N N N N
I II III
O NO2
O O O
H H H

NO2 NO2 NO2

Sustitucin en C-3
N N N
I II III
O O O

Del anlisis de las estructuras resonantes puede verse que:

1. En la C-4 sustitucin la carga positiva del carbocatin puede estabilizarse

por el N-xido (estructura III).

2. En la C-3 sustitucin las formas cannicas II y III son poco plausibles.

Ejemplo: NO2

HNO3 fumante
H2SO4 conc.
90c, 14hs.
N N

O O

En forma similar:

NO2

HNO3 fumante
H2SO4 conc.
70C.
N N

O O
Rend. 67%
 Eliminacin de la funcin N-xido:
NO2

H2, C/Pd
NO2 PCl5 N EtOH NH2

Cl3CH
O

POCl3

N N

N N N

O O
O
Cl
Cl Cl Cl P
P P
Cl Cl
Cl Cl Cl
Cl Cl
Cl
 SNAr sobre N-xidos de piridina

Ph H3O
Mg Br H2O
Ph
Reaccin de Grignard N
Mg
+
Br
N
H
O OH

Ac)2O

H3C

2 C O

HO
N Ph

Recordemos la reaccin de Grignard sobre el grupo carbonilo

+ Br
R Mg

Me
R
C
O R O C Me Br Mg

R
R OH2
H R

Me C O
Me C OH Mg Br H2O
R
R
Otro ejemplo de SNAr sobre N-oxido de piridina

Preparacin del cido niflumnico a partir de cido nicotnico

Paso 1

Mecanismo

Paso 2
Sales de Piridinio y sus reacciones:
Piridina, base de Lewis y tambin nuclefilo, con haluros de alquilo o steres
sulfonatos reacciona en reacciones de sustitucin nucleoflica bimolecular (S N2)
para dar sales de piridinio.

H3C I
Ioduro de metil piridinio
N N
I
Casi cuantitativo
CH3
 Alta Reactividad de las sales de piridinio hacia el desplazamiento
nucleoflico:

[O]
OH OH
K3Fe(CN) 6
N H N N O
H
CH3 CH3 CH3

1.El N+ es mucho ms electronegativo que el N neutro de piridina.

2. Cuando los nuclefilos son aniones la carga se neutraliza.

Nu Nu

N H N
H H H

Son ms reactivas hacia los incorporacin de reactivos nucleoflicos en C-2 y C-4 de

la misma forma que piridina N-xido que formalmente es un in piridio.
OBTENCIN DE PIRIDINAS 4-SUSTITUDAS A PARTIR DE SALES DE PIRIDINIO REACTIVAS

N
SOCl2
2 Cl S O

N
Cl
H
Clorhidrato de cloruro
de N-(4-piridilpiridinio)
Mecanismo probable:

Cl
N N
H H N
Cl
N N
Cl
Cl O
S S
Cl O
Cl N N

S S
Cl O Cl O

N
Cl S O N
ClH Cl

N
N
H
Cl
Utilidad del clorhidrato de N-(4-piridilpiridinio)

El grupo 4-piridinio es un mejor grupo saliente que cloruro y puede ser

desplazado ms fcilmente por nuclefilos.
SO3H

1. Na2SO3
2. H2O2 45 - 50 %
N
N H
H Cl
Cl
Me Me
N
N Me
Cl 1. Me2NH
NH2 Cl
exceso
N
Me
47%
N
N
H
Cl Cl

1. Cl3Al
2. H2O
70%
N N
H
Cl