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01 CANCER - Bases Moleculares V58n1a8
01 CANCER - Bases Moleculares V58n1a8
Key words. Cancer. Neoplastic cells. Oncogenes. Genes sup- Palabras clave. Cncer. Clulas neoplsicas. Oncogenes.
pressor tumors. Genes supresores de tumores.
56 Meza-Junco
Revista de Investigacin Clnica / Vol. 58, Nm. 1 / Enero-Febrero, 2006J, /etpp
al. 56-70
Bases moleculares del cncer. Rev Invest Clin 2006; 58 (1): 56-70
Versin completa de este artculo disponible en internet: www.imbiomed.com.mx
cas y pueden presentarse en todas las clulas de la terar la funcin de los dominios de regulacin negati-
economa o slo en las clulas tumorales. A nivel de va, los cuales permiten a estas enzimas fosforilar
nucletido, estas mutaciones pueden ser por sustitu- constitutivamente sus sustratos.
cin, adicin o delecin y estas mutaciones alteran la Los oncogenes unidos a GTP forman un pequeo
fisiologa celular induciendo a la transformacin de subgrupo de protenas unidas a guanina (protenas
la misma.3 Varios oncogenes, incluyendo ras, myc, G), que son responsables de la transmisin de seales
fos y c-fms, a los cuales nos referimos ms adelante, de ligandos de superficie celular (incluyendo los facto-
pueden ser activados por mutaciones puntuales que res de crecimiento, hormonas y neurotransmisores)
llevan a la sustitucin de aminocidos en porciones hacia eventuales efectores como adenilato ciclasa o
crticas de las protenas. fosfolipasa C. Esta transduccin mediada por conver-
El descubrimiento de que los virus RNA producan sin de GTP hacia GDP involucra a las protenas ac-
tumores (retrovirus), surgi de la observacin que la tivadoras de GTPasa (GAP). Las protenas G tales
produccin del tumor era el resultado de la introduc- como los oncogenes de la familia, se activan a travs
cin de oncogenes virales dentro del genoma celular de amplificacin o por mutaciones puntuales que alte-
del husped. Al mismo tiempo se observ que el DNA ran la unin GTP o la actividad de GTPasa, llevando
de varios tumores humanos difera del tejido no tu- a la estimulacin prolongada de las enzimas efectoras.
moral, y que el elemento responsable de la transfor- El grupo ms grande de proto-oncogenes consiste
macin maligna podra inducirse en otras clulas de reguladores transcripcionales (erbA-1, erbA-2, ets-1,
blanco. La homologa del oncogn viral, al oncogn ets-2, fos, jun, myb, c-myc, L-myc, N-myc, rel, ski,
celular fue establecida en 1976 por Stehelin4 con su HOX11, Lyt-10, lyt-1, Tal-1, E2A, PBX1, RARa, rhom-
trabajo en el virus del sarcoma de Rous y el gen src, botin/Ttg-1, rhom-2/Ttg-2). Estos genes contienen dife-
responsable de tumor en pollos; desde entonces va- rentes dominios funcionales que regulan la unin del
rios oncogenes han sido descubiertos. Adems, se de- DNA y las interacciones protena-protena. La expre-
mostr que los oncogenes celulares activados existen sin de estos genes est regulada para responder a
como protooncogenes y que su mutacin o expresin las seales de proliferacin/diferenciacin.
anormal conduce a la transformacin maligna. Estos Las bases tericas y la evidencia de los genes su-
protooncogenes pueden ser divididos de acuerdo con presores de tumores se originaron del trabajo de
la funcin celular. Knudson5 en su investigacin sobre el retinoblasto-
El grupo ms pequeo de oncogenes est formado ma familiar y espordico. El anlisis citogentico de
por un subgrupo de factores de crecimiento e incluye familias con retinoblastoma demostr delecin del
c-sis, que produce el factor de crecimiento derivado de cromosoma 13q14 en cada clula del paciente. Las
plaquetas (sus siglas en ingls PDGF); hst/K-fgf, pro- investigaciones futuras demostraron prdida de la
ductor de factor de crecimiento de angiognesis; y el funcin, por delecin o mutacin del segundo alelo o
int-2 que produce otros factores de crecimiento. Los alelo remanente del gen Rb. En los casos de retino-
receptores de factores de crecimiento forman otra cla- blastoma espordico, la prdida del primero y segun-
se de proto-oncogenes e incluyen erb-B1, erb-B2, met, do alelo Rb estn confinadas a las clulas del tumor
c-fms, kit, trk, ret y sea. En la estructura de estos ge- y por lo tanto requiere de dos pasos en los que se al-
nes se incluyen los dominios proteicos para la unin teren o pierdan ambos alelos. La prdida de funcin
de ligandos, transmembrana y dominios catalticos del gen Rb se asocia a otros tipos de cncer, como el
transmembrana, los cuales en la mayora de los genes de mama, prstata, clulas pequeas de pulmn y al-
son una cinasa de tirosina que cataliza la transferen- gunas neoplasias hematopoyticas. La protena codi-
cia de un grupo fosfato hacia la protena blanco. La ficada por este gen es un regulador transcripcional y
activacin oncognica lleva a la activacin constituti- el blanco de inactivacin durante la oncognesis por
va del receptor en ausencia de ligando. los productos protenicos de los virus tumorales
En el progreso de sealizacin de la membrana ce- DNA: papiloma virus,6 virus simiano 407 y adenovi-
lular hacia el ncleo, participan el grupo de oncoge- rus E1A.8
nes transductores de seales que est constituido por El gen p53 es el segundo gen supresor de tumores,
protein-cinasas citoplasmticas (abl, fes, fgr, Ick, la prdida de su funcin se implica en el desarrollo de
src, yes, raf-1, mos y pim-1) y protenas unidas a cncer de colon, mama, pulmn y cerebro; adems
GTP (H-, K-, N-ras, gsp y gip-2). Aunque algunas de del sndrome de cncer familiar Li-Fraumeni,9 que
las cinasas son treonina-cinasas y serina, la mayora ocurre de manera similar al retinoblastoma fami-
son tirosin-cinasas y comparten homologa en su do- liar, con prdida de la funcin de un alelo en todas
minio cataltico. La activacin oncognica parece al- las clulas, seguido por la prdida del segundo alelo
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en la clula tumoral.10 La inactivacin puede ocu- plica que factores exgenos regulan su actividad. Se
rrir a travs de la prdida cromosmica o mutacin. han estudiado dos principales mecanismos postrasla-
El gen Bcl-211 es un gen regulador de la muerte cionales: subunidades y modificaciones covalentes
celular programada (apoptosis). La protena Bcl-2 por fosforilacin. Las ciclinas son sintetizadas du-
funciona en la membrana celular de la mitocondria, rante la interfase y son destruidas abruptamente al
prolongando la vida de la clula individual, previ- final de la mitosis. Al inicio se identificaron dos cicli-
niendo su apoptosis. El incremento en la vida de las nas (A y B), actualmente se conocen seis familias de
clulas afectadas puede no conferir una transforma- genes de ciclinas en mamferos, stas son clasifica-
cin maligna, pero permite la activacin de proto-on- das por su secuencia homloga y por el punto dentro
cogenes o la prdida de la funcin de los genes supre- del ciclo celular en el cual tienen su funcin. Son di-
sores de tumores.12 vididas en dos clases funcionales: las que actan en
G2/M (ciclinas B1 y B2)16 y las que actan en G1/S
CICLO CELULAR (ciclinas C, D y E).17,18 La ciclina A es la excepcin,
ya que est presente de la fase S a la M.19
El intervalo entre cada divisin celular es definido La nueva familia de genes supresores de tumores,
como ciclo celular. Cada ciclo celular consiste en cuatro implicados en la regulacin del ciclo celular aberrante,
fases ordenadas y estrictamente reguladas, denomi- tienen la funcin de evitar la progresin del ciclo celu-
nadas G1 (brecha o gap 1), S (sntesis de DNA), G2 lar al interferir con la activacin de ciclinas/cinasas de
(brecha o gap 2) y M (mitosis/meiosis). La sntesis cdk. Las tres principales protenas inhibidoras de cina-
del DNA ocurre en la fase S, la separacin de cromo- sa de cdk son p21, p27 y p16.20-22 Estos productos gen-
somas y divisin celular ocurre en la fase M, y las ticos detienen el crecimiento en ausencia de factores de
fases G1 y 2, son de crecimiento. Las clulas mam- crecimiento, por reguladores negativos del crecimiento
feras quiescentes que no estn activamente en creci- como el factor de crecimiento transformante beta o por
miento residen en la fase G0, un estado de descanso. agentes que daan el DNA induciendo la expresin de
Los factores que modulan la salida de G0 y la p53; en tales casos las clulas responden produciendo
progresin a G1 son cruciales para determinar la fre- estas protenas inhibidoras ciclinas/cdk.23
cuencia del crecimiento.13
El ciclo celular regula la duplicacin de la infor- Ciclinas de fase G2/M
macin gentica. Los puntos de restriccin son pau-
sas en el ciclo celular durante los cuales se asegura Las ciclinas B son necesarias para llegar a la mi-
la duplicacin del DNA y permiten editar y reparar la tosis y su degradacin es necesaria para salir de la
informacin gentica que cada clula hija recibe. An- misma. Son degradadas abruptamente en la transi-
tes que las clulas no transformadas pasen al punto cin de metafase-anafase. Cuando las ciclinas estn
de restriccin requieren de factores de crecimiento y mutadas hay arresto en la metafase debido a que no
nutrientes especficos. Posterior al paso del punto de se pueden degradar.
restriccin, la progresin es factor y nutriente inde- La ciclina A se sintetiza durante la fase S y es de-
pendiente. Debido a que la clula es dependiente de gradada durante la metafase, poco antes de la des-
varios estmulos extracelulares durante la fase G1, truccin de la ciclina B. La mutacin en la ciclina A
esta fase es considerada un punto primario en la re- previene la progresin de la fase S y M. La ciclina
gulacin del crecimiento.14 A, pero no la B, se asocia con protenas reguladoras
del crecimiento celular, como el producto del gen del
Controladores del ciclo celular retinoblastoma (Rb), el factor de transcripcin E2F y
la oncoprotena E1A del adenovirus. Hasta el mo-
Los estudios genticos identificaron al gen crtico, mento no se ha aislado un homlogo de ciclina A en
cdc2, que controla la progresin del ciclo celular. El levaduras, sugiriendo un papel crtico en el control
producto gentico de cdc2 regula la transicin de la del ciclo celular en eucariontes.
fase S y M. Este gen codifica una protein-cinasa seri-
na/treonina de 34kDa (p34cdc2). Actualmente se cono- Ciclinas de fase G1/S
cen varios homlogos de cdc2 y son llamados cinasas
dependientes de ciclinas (cdks).15 Las ciclinas G1/S se clasifican como C, D y E, se
Los estudios bioqumicos muestran que la prote- expresan especficamente durante la fase G1 y S.
na cdc2 est presente en niveles constantes a travs Las ciclinas E son asociadas con cdk2. El complejo
del ciclo celular con actividad oscilante, lo cual im- E-cdk2 tambin se combina con otras protenas regu-
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ladoras celulares como Rb y E2F. Las ciclinas D se tein-cinasa de tirosina y de carboxilo terminal. La
asocian con cdks 2, 4 y 5; el complejo ciclina D-cdk4 activacin del receptor puede suceder por dos meca-
fosforila especficamente el producto del gen Rb; los nismos: por cambios conformacionales en el dominio
complejos ciclina D1 y D3-cdk2 se asocian con el an- externo del receptor y por dimerizacin u oligomeri-
tgeno nuclear de proliferacin celular (PCNA).24 En zacin del receptor inducida por el ligando de
la figura 1 se ejemplifican los eventos ms importan- unin.25
tes del ciclo celular.
1. Familia del factor de crecimiento epidr-
Factores de crecimiento mico (EGF). Esta familia incluye el factor de
crecimiento transformante alfa (TGF), factor
La comunicacin intercelular es crtica para el de- de crecimiento similar al EGF de unin a hepari-
sarrollo embrionario y diferenciacin de los tejidos, na, factor de crecimiento derivado de schwanno-
as como para la respuesta sistmica a heridas e in- ma, amfirregulina y betacelulina. Estas prote-
fecciones. Estas complejas vas de sealizacin son nas comparten similitudes de secuencia, as
en gran parte reguladas por factores de crecimiento, como alta afinidad por el receptor del EGF y
stos pueden influir en la proliferacin celular por efectos mitognicos en clulas con respuesta al
vas positivas o negativas e inducir una serie de res- EGF. Hay cuatro receptores del EGF, designa-
puestas en clulas blanco-especficas. La interaccin dos como ERBB 1, 2, 3 y 4.26,27
de un factor de crecimiento con su receptor por una 2. Familia del factor de crecimiento de fibro-
unin especfica, activa la cascada de eventos bioqu- blastos (FGF). Hay nueve miembros conocidos
micos intracelulares. Las molculas que regulan es- de esta familia, tambin llamados factores de cre-
tas respuestas son llamadas segundos mensajeros. cimiento de unin a la heparina. Debido a que
sta puede unirse a estas protenas y potenciar su
Receptores de los actividad biolgica; stos incluyen al FGF acdico
factores de crecimiento (FGF1), FGF bsico (FGF2), int-2 (FGF3), hst/
KS3 (FGF4), FGF5, FGF6, factor de crecimiento de
Estos receptores tienen varios dominios, como los queratinocitos (FGF7), factor de crecimiento in-
ligandos de unin extracelular, transmembrana, pro- ducido por andrgenos (FGF8) y factor activador
Replicacin de DNA
P33 (cdk2) ciclina A
Punto de restriccin
Control G1
p33 (cdk2), p34 (cdk4), MAP cinasas
p33 (cdk5)
S
Ciclinas E y D
G1 G2
Control G2
p34 (cdc2)
MAP cinasas M Ciclinas A y B
A Mitosis / Meiosis
P34 (cdc2) ciclina B
G1 G1/S S G2 G2/M M G1
Punto de Punto de Figura 1. Representacin esquemtica del
Restriccin Restriccin
ciclo celular y sus puntos de restriccin. A.
Los principales cinasas reguladoras del ciclo
B celular. B. Los dos principales puntos de res-
MPF triccin del ciclo celular: arresto despus de
p34(cdc2) dao en el DNA en el lmite de G2/M y arresto
en la metafase de la mitosis/meiosis.
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glial (FGF9). Los FGFs son mitognicos para las expresa por varios tumores humanos como osteo-
clulas mesenquimatosas, neuroectodrmicas y sarcoma, melanoma, oligodendroglioma, etc.32 El
de origen epidrmico, y su sobreexpresin puede factor de crecimiento derivado del endotelio vas-
ocasionar transformacin maligna. Algunos FGF cular (VEGF)33,34 es un mitgeno potente de las
mantienen la supervivencia neuronal, inducen la clulas endoteliales de los pequeos y grandes va-
diferenciacin de adipocitos y de clulas neuroepi- sos, adems de que promueve la angiognesis; ca-
teliales y puede inhibir la diferenciacin de las c- rece de efecto sobre fibroblastos, las clulas epite-
lulas musculares.28 liales de la crnea, los queratinocitos o las clulas
3. Factor de crecimiento de hepatocitos (HGF). de la corteza suprarrenal. El factor de crecimiento
Tambin llamado hepatotropina o hepatopoyetina. placentario (PGF) es otro miembro de esta familia
Tiene actividad de regeneracin de las clulas he- y su secuencia es similar a la de VEGF y PDGF.
pticas, es mitgeno para los melanocitos, clulas No hay reportes de fosforilacin por tirosina, por
renales tubulares, endoteliales y algunas epitelia- lo que es probable que Flt regule los efectos biol-
les. Parece ser idntico a los factores que interac- gicos de VEGF/VPF en el endotelio capilar.
tan en la dispersin de las clulas endoteliales y 7. Factores de crecimiento para clulas hema-
vasculares.29 topoyticas. El crecimiento, la supervivencia y la
4. Familia del factor de crecimiento similar a diferenciacin de las clulas hematopoyticas son
la insulina (IGF). La insulina se involucra en la regulados por diversos polipptidos (aproximada-
regulacin de las respuestas anablicas, como mente 18), entre los cuales estn las interleucinas,
la captura de glucosa, lipognesis, transporte de factores estimulantes de colonias y la eritropoyeti-
iones y aminocidos; tambin estimula la sntesis na. La sealizacin de la mayora de estas molcu-
del DNA y el crecimiento celular. Las funciones las se regula por miembros de la superfamilia de
de los IGF I y II, se reconocieron como factores receptores para hematopoyetina, aunque el factor
sricos que interactan con la hormona de creci- de crecimiento de macrfagos y el factor de clulas
miento para estimular al tejido esqueltico, por lo madre usan receptores protein-cinasa de tirosina.
que anteriormente se llamaban somatomedinas. El factor estimulante de colonias-1 (CSF-1), tam-
La somatomedina C es idntica al IGF tipo I y el bin es llamado factor estimulante de macrfagos
factor estimulante de la multiplicacin es idntico (M-CSF), se sintetiza por macrfagos y monocitos
al IGF tipo II. Los principales efectos biolgicos de activados, as como fibroblastos y otras clulas me-
los IGF son la estimulacin de la replicacin celu- senquimatosas, regula la proliferacin y diferencia-
lar. Los receptores para IGF tipo I poseen activi- cin de los precursores de fagocitos mononucleares
dad de tirosin-cinasa, en contraste con los recep- y se requiere para la supervivencia de monocitos y
tores del IGF tipo II, el cual carece de esta macrfagos maduros. El receptor del CSF-1 es co-
actividad.30 dificado por el proto-oncogn c-fms y se considera
5. Neurotrofinas. El prototipo es el factor de creci- miembro de la familia de los receptores del PDGF,
miento neural (NGF), el cual ayuda a la supervi- ya que son similares en su secuencia primaria. La
vencia y diferenciacin de las neuronas simpti- expresin de este receptor est limitada a los mo-
cas y sensoriales del sistema nervioso perifrico e nocitos, macrfagos y sus progenitores. Este onco-
influye en el desarrollo y mantenimiento de las gn puede llegar a ser activado por mutaciones
neuronas colinrgicas cerebrales. La segunda dentro del dominio extracelular que inducen consti-
neurotrofina es el factor neurotrfico derivado del tutivamente la actividad de protein-cinasa de tirosi-
cerebro. Ambas neurotrofinas se unen con alta na.35 El factor de clulas madre (SCF), participa en
afinidad a miembros de la familia de tirosin-cina- la melanognesis, hematopoyesis y gametopoyesis.
sa (trk), un producto de proto-oncogn con activi- El producto del proto-oncogn c-kit es el receptor de
dad de protein-cinasa de tirosina y con menor afi- SCF, miembro de la familia del receptor de PDGF,
nidad a p75.31 inicialmente reconocido como el gen transformante
6. Familia del factor de crecimiento derivado del virus del sarcoma felino.
de plaquetas (PDGF). Es uno de los principa-
les mitgenos de las clulas del tejido conectivo; SEALES DE TRANSDUCCIN
consiste en dos cadenas (A y B). Las clulas del (DE LOS RECEPTORES TIROSIN-CINASA)
tejido conectivo y glial tienen gran sensibilidad a
sus efectos mitgenos. Los receptores y del El conocimiento de la cascada de eventos bioqu-
PDGF se activan por dimerizacin. El PDGF se micos activada por la estimulacin de receptores ti-
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rosin-cinasa aument en los ltimos aos y hoy receptor de EGF y erbB-2 son ineficientes para la fos-
proporciona evidencia de la importancia de estas forilacin de tirosina GAP; los receptores de FGF in-
vas de sealizacin en el cncer. El PDGF sirve ducen fosforilacin de tirosina del sustrato conocido
como prototipo para la identificacin de los compo- como p90, lo cual no se logra con ningn otro recep-
nentes de estos sistemas. Ciertas molculas se aso- tor. Las seales del receptor de insulina se llevan a
cian fsicamente y/o se fosforilan por el receptor ci- cabo nicamente a travs de la protena IRS-1.
nasa PDGF. Las conocidas hasta el momento son Las protenas de sealizacin (localizadas por de-
fosfolipasa C (PLC-), cinasa de fosfatidil inositol 3 bajo del receptor en la va de transduccin de seales
(PI-3K), p21 ras, protena activadora de GTPasa mitognicas) se pueden clasificar en dos grupos: el
(GAP) y tirosin-cinasas src. Todas stas comparten tipo I con funcin enzimtica, incluyen src, PLC-,
homologa con src en las regiones 2 y 3, por lo que GAP, fosfatasa de tirosina de PRP1C y al oncogn
se llaman SH. El producto del proto-oncogn far se vav. El tipo II, son protenas que sirven como adap-
relaciona fsicamente con el receptor y con la tirosi- tadores o subunidades reguladoras de las protenas
na fosforilada, aunque esta ltima carece de los do- de sealizacin, ya que carecen de actividad catalti-
minios SH 2 y 3. PLC-, est involucrado en la ca. Incluyen la subunidad p85 de PI-3K, c-crk, nck,
generacin de dos segundos mensajeros importan- shc y sem5/GRB2/ASH; nck y shc son genes de
tes, trifosfato de inositol y diacilglicerol. El primero transformacin potente.
causa liberacin de calcio intracelular y el segundo Las cinasas de protenas activadoras de mitosis
activa proten-cinasas C (PKC). Los segundos men- (MAP) son gatillos para las vas de transduccin de
sajeros aparecen rpidamente en las clulas des- seales. Las MAP se designaron al inicio como pro-
pus de la estimulacin por factores de crecimiento tenas de 41-45 kDa que eran rpidamente fosforila-
tales como el PDGF. El incremento relativo en su das en residuos de tirosina siguiendo un tratamiento
sntesis se correlaciona con la habilidad del receptor de factor de crecimiento celular o como resultado de
cinasa especfico para inducir la fosforilacin de ti- la transformacin por oncogenes que codifican para
rosina del PLC-. cinasa de tirosina. Las MAP han sido designadas de
PI-3K fosforila el anillo inositol en la tercera posi- acuerdo con su sustrato: cinasas de ERT (cinasa
cin de PI y llega a asociarse fsicamente con varias treonina del receptor del EGF), cinasas de MAP-2
tirosin-cinasas activadas. La subunidad de protena (cinasa de la protena de mielina bsica) y cinasas de
(85kDa) contiene dos dominios SH2 y SH3 y su tiro- RSK (cinasa-cinasa de la protena S6 ribosomal). A
sina fosforilada, que por s misma carece de activi- todas stas se les conoce como ERKs (cinasas regula-
dad PI-3K. El dominio cataltico se asocia con una doras de seales extracelulares).
protena de 110 kDa, que es parte de un complejo he- Las caractersticas ms importantes en la va de
terodmero con la protena de 85kDa. la sealizacin de factores de crecimiento a travs
GAP tiene ntima relacin con la funcin de las de MAP cinasas empiezan a ser claras, quizs el
protenas Ras y ras codifica a p21, que es un compo- evento ms temprano en desencadenar la cascada de
nente crtico en las vas de sealizacin mitognicas seales es la activacin de ras p21, el cual en forma
intracelulares debido a que ras p21 oncognicamente directa o indirecta activa la cinasa treonina/serina
activado induce sntesis de DNA. Las mutaciones de Raf (producto del proto-oncogn raf). Las formas
que causan la activacin oncognica de ras llevan a activadas oncognicamente de Raf resultan de dele-
la acumulacin de ras p21 GTP; GAP estimula la ciones o mutaciones en su dominio terminal y se han
actividad GTPasa inherente en ras p21 y comn- identificado en varios tumores. El producto del onco-
mente las mutaciones oncognicas en ras bloquean gn raf incrementa la actividad de cinasa de treoni-
esta habilidad. GAP es un regulador negativo de la na/serina. La cinasa de Raf es el activador directo de
funcin de ras, tambin participa en complejos ras la cinasa de MAP; siguiendo la fosforilacin de la ci-
p21 como un efector en las funciones de sealizacin; nasa de MAP, ocurre la trascripcin gentica del
por lo tanto, las mutaciones que daan las interac- producto del proto-oncogn jun, el factor de trans-
ciones ras p21 con GAP tambin bloquean las fun- cripcin p62 y Myc; tambin fosforila a RSK y aun-
ciones biolgicas de ras. que su sustrato principal es la protena S6 riboso-
La habilidad de varios receptores cinasas para in- mal, el producto del proto-oncogn Fos y una
teractuar con sustratos conocidos, difiere marcada- protena nuclear designada SRF tambin pueden ser
mente; el receptor cinasa de PDGF interacta con sus blancos.
PLC-, PI-3K y GAP, mientras que el receptor de Se han hecho diversas investigaciones para cono-
CSF-1 tiene mnima afinidad por PLC- o GAP; el cer las conexiones entre las seales bioqumicas que
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salen primariamente del receptor y viajan hasta el cerosas y clulas normales, fue no tumorignica, lo
ncleo celular, resultando en la activacin transcrip- que sugiere que la presencia de uno o varios genes
cional de genes especficos y la inactivacin de otros. de las clulas normales eran dominantes y capaces de
Estos factores transcripcionales incluyen: jun, fos, suprimir el potencial tumorignico de las clulas
mycc, myb, rel y ets, identificados inicialmente como cancerosas. Con el avance en la tecnologa gentica,
oncogenes virales y posteriormente ligados a las vas se hizo posible analizar fusiones microcelulares que
de sealizacin mitognica. Jun y fos son genes in- contenan cromosomas humanos normales del padre
ducidos tempranamente por una amplia variedad de y clulas cancerosas, resultando un hbrido no pro-
factores de crecimiento en varios tipos celulares; la ductor de tumor. Con estos experimentos se han de-
expresin de myc tambin es inducida por la estimu- tectado varios cromosomas portadores de GST (Cua-
lacin de factores de crecimiento y su funcin es cr- dro 1).
tica para la proliferacin celular normal. Estas ideas recibieron apoyo de los estudios epide-
En la figura 2 se esquematizan los eventos ms miolgicos realizados por Knudson5 en retinoblasto-
importantes que ocurren con los factores de creci- mas, quien postul que haba un locus gentico que
miento, sus receptores y la cascada de seales. ms tarde fue llamado gen Rb. Los pacientes con
Considerando la cascada de eventos que lleva a la presentacin temprana y con tumores bilaterales he-
proliferacin celular inducida por el factor de creci- redaban una copia gentica defectuosa de este gen y
miento, el punto de ataque ms obvio parecera ser un alelo normal. Con mayor frecuencia (95%), las
la interaccin inicial entre el factor de crecimiento y mutaciones surgen del alelo normal y los tumores
su receptor en la superficie de la clula tumoral, por aparecen en edades tempranas de la vida. Los pa-
medio de antagonistas especficos (contra los sitios de cientes con tumor unilateral nico heredan dos ale-
unin, el receptor o el factor de crecimiento), produc- los normales o silvestres de Rb. De manera infre-
cin de anticuerpos monoclonales que neutralicen la cuente (una en 30,000 personas) dos mutaciones
funcin del factor de crecimiento o al receptor. Es un independientes ocurren en el mismo gen, destruyen-
hecho que la terapia molecular se va incorporando a do el gen Rb y resultando en cncer. Por este postu-
la terapia actual contra el cncer. lado es el concepto de que un gen normalmente pre-
viene el desarrollo de cncer o el crecimiento de
GENES SUPRESORES DE TUMORES tumores y que ambas copias de genes deben estar
perdidas para dar origen al cncer. En la forma he-
El concepto de los genes supresores de tumores reditaria del retinoblastoma, hay una mutacin here-
(GST), proviene de experimentos genticos en clulas dada y una somtica, mientras que en la forma espo-
somticas, donde la hibridizacin entre clulas can- rdica ocurren dos mutaciones somticas (Figura 3).
C C
C C
SHC
Ras P P PI-3K/P85
GRB2
GAP IRS
Ssc -1
PLC
RAF
InsP3
Ptdlnd(4,5)p2
MAPK-K
DAG
Rsk S
MAPK
Figura 2. Molculas involucradas en la
sealizacin mitognica a travs de RPTKs.
NCLEO Muestra el prototipo de RPTK dimerizada y ac-
Jun Fos
SFR TRANSCRIPCIN tivada (tirosina fosforilada). Las flechas bidirec-
Myc p62TCF cionales indican localizaciones citoplasmticas
y nucleares de MAP cinasa y S6 cinasa.
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Cuadro 1. Localizacin y tumor asociado a GST.
Retinoblastoma 13q14 Rb
Tumor de Wilms 11p13 y 11p15 WT-1
Glioblastoma multiforme 17p13 y 9p10 p53
Cncer de mama 13p14, 17p13, Rb, p53
Cncer pulmonar de clulas pequeas 13p14 y 17p13, 3p Rb, p53
Cncer colorrectal 5q21, 17p13, 18q21 APC, MCC, p53, DCC
Neurofibroma 1p, 14q, 17 No conocido
Neuroblastoma 1p, 14q, 17 No conocido
Mengioma 1p, 14q, 17, 22 No conocido
Melanoma 1, 6q, 7, 10, 19 No conocido
Leucemia mieloide 5q No conocido
Carcinoma de clulas renales 3p, 3q No conocido
Rb Rb Rb X Rb Rb X X Rb
La existencia de los GST ha permitido un mejor nos casos son encontradas en la porcin reguladora
entendimiento de la predisposicin gentica al cn- de un gen y condicionan la sobreproduccin del pro-
cer, el tipo celular o tejido especficamente asociado ducto proteico normal. En ambos casos el producto
con algunos genes anormales y sus productos, as gentico alterado gana una funcin, resultando en
como la reproducibilidad en las anomalas cariotpi- una continua sealizacin o una seal anormal para
cas de ciertos cnceres. La existencia de los GST y de la proliferacin o crecimiento celular. Este tipo de
los oncogenes fue postulada hace ms de 20 aos y mutaciones son dominantes para el alelo silvestre y
actualmente se reconocen varias diferencias entre no hay seleccin futura en este gen para la acumula-
ambos (Cuadro 2). cin de mutaciones en este locus. En contraste, los
Las mutaciones que activan a los proto-oncogenes productos de los GST actan de alguna forma para
hacia oncogenes pueden residir en el gen estructural detener la proliferacin celular, aun en presencia de
y alterar directamente al producto proteico o en algu- sealizaciones anormales, en este contexto los GST
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Cuadro 2. Propiedades de los oncogenes y GST.
Funcin del alelo mutado Ganancia de funcin, acta Prdida de funcin, acta
de modo dominante en forma recesiva
La mutacin somtica S S
contribuye a cncer
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contiene residuos de serina que son fosforilados por ci- travs del tiempo en mltiples genes o por mutacio-
nasas; el segundo dominio es el responsable de unir nes en genes clave que predisponen a cnceres espe-
secuencias especficas de DNA de p53 y el dominio cficos. Por otro lado, se encuentra la etiologa in-
carboxilo terminal, que contiene residuos que son fos- fecciosa del cncer, en la que algunos virus
forilados por actividad de cdk, encadenando a p53 tumorales inducen transformacin al afectar direc-
para su actividad cinasa en el ciclo celular. tamente a la clula. Los estudios de oncognesis vi-
Las mutaciones de p53 se han detectado en varios ral sugieren que el fenotipo maligno puede ser indu-
carcinomas (ano, cerebro, colon, esfago, estmago, cido por uno o varios eventos en genes particulares
hgado, pulmn, linfomas, ovario y prstata). La y que tales genes pueden ser transmitidos por vi-
mayora de las veces (87%) la mutacin consiste en rus. La transformacin resulta de la activacin o
prdida de produccin de su protena (mutacin sin mutacin de genes reguladores clave que codifican
sentido). Las mutaciones somticas de p53 se encuen- productos con efecto pleiotpico profundo en el creci-
tran en 50-60% de los cnceres humanos y tambin se miento y diferenciacin celular. Estos genes celula-
pueden encontrar en mutaciones germinales de algu- res o virales responsables de inducir o mantener el
nas familias, como en el sndrome de Li-Fraumeni. fenotipo maligno se conocen como oncogenes, mien-
Estos pacientes, adems, tienen un alto riesgo de de- tras que sus formas normales o no alteradas son co-
sarrollar segundas neoplasias a lo largo de su vida. nocidas como proto-oncogenes. Los tumores huma-
El fenotipo de los genes p53 mutados y sus pro- nos se desarrollan como resultado de la transmisin
ductos genticos resultan de uno de tres eventos: el viral de tales genes o de la activacin de genes fun-
primero resulta en prdida de la funcin para la su- cionalmente similares que se encuentran en el ge-
presin del crecimiento celular; el segundo consiste noma vertebrado humano. Las mutaciones no son el
en ganancia de una nueva funcin para promover el nico mecanismo para activar a los oncogenes, en
crecimiento tumoral y el tercero en aumento en la algunos casos como el proto-oncogn viral gag, la
inmortalizacin celular. La vida media de la protena protena de fusin es activada. En la mayora de los
silvestre de p53 es slo de 20 minutos, mientras que casos, la transformacin es dependiente de la yux-
la de las protenas mutadas es de horas, lo cual re- taposicin del proto-oncogn hacia la porcin termi-
sulta en concentraciones mucho mayores de prote- nal viral (LTR). El resultado de esta yuxtaposicin
nas p53 en clulas transformadas y en tejido tumo- es la sobrexpresin o la prdida de la regulacin
ral. El p53 acta como un factor de transcripcin o trascripcional de la protena, lo cual incrementa el
un activador transcripcional, las formas mutadas de producto protenico del gen, ocasionando cambios
la protena p53 tiene habilidad reducida o inhabili- en su estructura o expresin, con niveles altos o en
dad para unirse al DNA. Hay varios mecanismos tiempos inapropiados, lo que implica la oncogenici-
para inactivar el gen supresor de tumores p53 en dad. Los retrovirus pueden inducir algunos tumores
cncer, la primera y ms comn en cnceres huma- con una larga latencia (meses) y con pocos tumores;
nos es por mutacin; la segunda es por la va de pro- lo contrario sucede con los virus transformantes
ductos oncognicos virales, tales como la protena E6 que tienen latencias cortas (semanas) y pueden in-
del VPH 16 o 18 en cncer cervical y la tercera va ducir mltiples tumores.
es por amplificacin del gen mdm2, que se observa Los virus conocidos hasta el momento que contri-
en varios sarcomas humanos. Recientemente se ha buyen a la formacin de tumores son pocos (Cuadro
descrito un cuarto mecanismo, que resulta en la in- 3), por lo que la etiologa viral del cncer no ha sido
activacin de la funcin de p53 por localizacin intra- demostrada en la mayora de los tumores humanos.
citoplsmica de la protena p53. Cuando los oncogenes virales fueron caracterizados se
El antgeno SV40 T se une al p53 tipo silvestre y hicieron varias observaciones, como que algunos onco-
bloquea su habilidad para unirse a secuencias espe- genes pueden transformar fcilmente clulas NIH
cficas de DNA; la protena E1B del adenovirus y las 3T3, mientras que otros no. Las propiedades ms im-
protenas 18 y 16 del virus de papiloma humano portantes y claves del fenotipo modificado son la
(VPH), bloquean la habilidad de p53 para estimular transformacin morfolgica y la inmortalizacin de
la expresin de genes regulados por ste.37 las clulas. Los oncogenes como el v-src, v-raf y la
protena media del poliomavirus T, miembros de la fa-
ONCOGENES milia ras, se consideran oncogenes que inducen trans-
formacin morfolgica. Los oncogenes v-muy, v-myb y
El cncer es un desorden que resulta de cambios el antgeno del polioma T, son genes inmortalizantes
genticos en la clula por mutaciones adquiridas a sin capacidad transformante.
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Cuadro 3. Virus tumorales humanos.
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lla, raramente crecen ms all de unos pocos mi- te se puede medir con anticuerpos que identifican es-
lmetros, hasta despus de vascularizarse. pecficamente clulas endoteliales, tales como el ant-
La evidencia directa que apoya la misma hiptesis geno relacionado con el factor VIII. Este mtodo re-
est basada en los siguientes puntos: vela correlacin directa entre la alta densidad
microvascular en el corte histolgico de un cncer
1. Un inhibidor de la angiognesis, anlogo sinttico de mama invasor y la ocurrencia de metstasis.
de fumagilin (AGM-1470), inhibe potencialmente Las metstasis a ganglios linfticos tambin de-
el crecimiento tumoral y el de las clulas endote- penden de la angiognesis del tumor primario, la
liales in vivo e in vitro. neovascularizacin per se, puede incrementar la pre-
2. El factor de crecimiento de fibroblastos bsico sin y el flujo de linfa del tumor hacia los ganglios
(bFGF) es mitgeno para las clulas endoteliales linfticos regionales.
vasculares y tiene propiedades angiognicas; es La mayora de los tumores nacen sin actividad an-
producido por las clulas endoteliales y stas tam- giognica, existen en el estadio in situ sin neovascu-
bin tienen receptores para este factor. Los estu- larizacin por periodos largos. La neovascularizacin
dios experimentales que inocularon el DNA de empieza cuando un subgrupo de clulas dentro del
bFGF humano a fibroblastos normales de ratn, tumor cambia hacia el fenotipo angiognico. En al-
mostraron que estos fibroblastos fueron tumorig- gunos casos este cambio puede ocurrir antes de que
nicos, formando tumores grandes y letales. La el tumor est completamente desarrollado (etapas
angiognesis fue mediada por la liberacin de preneoplsicas o preinvasoras).
bFGF del mismo y esta liberacin se puede neu-
tralizar por anticuerpos especficos con reduccin Fase prevascular
dramtica en la neovascularizacin y volumen
tumoral. En el tumor primario. Durante esta fase, la ac-
3. En otro experimento, el factor de crecimiento de- tividad angiognica es mnima o ausente, el tu-
rivado del endotelio vascular (VEGF), un pptido mor permanece pequeo, el crecimiento celular es
angiognico, fue neutralizado por anticuerpos; lento y el tiempo de doblaje lleva aos; sin embar-
este anticuerpo fue administrado a ratones con go, la proliferacin celular (medida con el ndice
tumores productores del VEGF y el crecimiento de timidina) es tan alta como en la de un gran tu-
tumoral fue inhibido en ms de 90%. mor vascularizado; si bien, la generacin de clu-
las tumorales nuevas est balanceada por la
La hiptesis de que el crecimiento tumoral es de- muerte de clulas tumorales. La mayora de las
pendiente de angiognesis, es consistente con la ob- neoplasias prevasculares son difciles de detectar
servacin de que la angiognesis es necesaria, pero a menos que se encuentren en la superficie, como
no suficiente para continuar el crecimiento tumoral. en la piel, mucosa oral, cervix o vejiga.
Aunque la ausencia de angiognesis puede limitar el En la metstasis. Uno de los mecanismos por los
crecimiento tumoral, la instalacin de angiognesis cuales las micrometstasis pueden permanecer la-
en un tumor permite, pero no garantiza, la expan- tentes por varios aos (por ejemplo, en cncer de
sin tumoral.39 mama o pulmn), es que permanezcan en la fase
prevascular. La neovascularizacin puede permitir
ANGIOGNESIS Y METSTASIS la expansin rpida y replicacin de las metstasis.
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Entrada a la
circulacin
Normal
Expansin y
Expansin de la Salida metstasis
poblacin tumoral detectables
Hiperplasia
Crecimiento
Displasia limitado
Angiognesis al rgano
blanco
Angiognesis
Microinvasin
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otros se encuentran el IFN-, factor derivado de los que a partir de finales de los aos 90s ya existe
plaquetas 4, trombospondina, inhibidores titula- una nueva etapa en la era del tratamiento del cn-
res de metaloproteinasas, un fragmento de prolac- cer. Mundialmente esta poca se conoce como la del
tina de 16 kDa, tetrahidrocortisol y algunos otros tratamiento dirigido a las alteraciones moleculares
metabolitos del cortisol. (target-directed therapy of cancer). El futuro es pro-
metedor en la medida que se profundice en el conoci-
Aplicaciones clnicas en la angiognesis miento de estos agentes y se aprovechen las ventajas
de stos, ya sea solos o en combinaciones.
La determinacin de la intensidad de la angiog-
nesis de un tumor puede ayudar a predecir el riesgo REFERENCIAS
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