Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
08 Fibrosis 03 Fisiopatología de La Fibrosis Quística PDF
08 Fibrosis 03 Fisiopatología de La Fibrosis Quística PDF
DOI: 10.1159/000098085
objeto de regular la cantidad de lquido sobre las superfi- Dada la importancia de la DM para la defensa pulmo-
cies de las vas respiratorias [43], los epitelios en la FQ no nar, no debe sorprender la presencia de una va secretora
son capaces de proceder de este modo eficazmente [44]. de lquidos redundante en las vas respiratorias, concre-
Por lo contrario, dado que los epitelios de las vas respi- tamente canales de cloruros activados por calcio (CCAC),
ratorias son permeables al agua, la combinacin de una que son estimulados por la unin de la adenosina 5-tri-
hiperabsorcin de sodio y una secrecin de cloruros in- fosfato (ATP) a receptores P2Y2. El ATP es liberado a par-
suficiente produce una reduccin del volumen del LSVR tir de clulas epiteliales, ms notablemente en respuesta a
isotnico. Con la deplecin del volumen, el LPC llega a estmulos fsicos, como el esfuerzo cortante dbil impar-
ser demasiado superficial para permitir el movimiento tido por el flujo respiratorio durante la respiracin co-
ciliar normal, y la depuracin a travs de este mecanismo rriente y la tos [44]. En estudios recientes se da a entender
se pierde (fig. 1). Adems, la deplecin del LPC puede que este sistema es funcional en las vas respiratorias en
permitir el contacto entre la capa de moco suprayacente la FQ y puede proporcionar una hidratacin de la super-
y las superficies celulares, propiciando el desarrollo de ficie de las vas respiratorias suficiente, aunque inferior a
interacciones adhesivas entre las mucinas de la superficie la normal, para la DM [44]. No obstante, la mera depen-
celular (trabadas) y los componentes del moco secretado. dencia de este mecanismo para mantener el volumen del
Como consecuencia, se deteriora la DM, tanto depen- LSVR en la FQ llega a ser particularmente problemtica
diente de los cilios como dependiente de la tos. Por lti- cuando agresiones (por ejemplo, infeccin vrica) pertur-
mo, la deshidratacin de la capa de moco incrementa su ban la va de transmisiones de seales de ATP cuidado-
viscoelasticidad, reduciendo de este modo su transporta- samente regulada. El aumento de la expresin de enzimas
bilidad. La concentracin de mucinas dentro de la capa que hidrolizan el ATP aparece en respuesta a diversos es-
de moco tambin estrecha la malla a travs de la cual los tmulos inflamatorios [46] y, en el caso de la infeccin
neutrfilos reclutados deben emigrar para acceder a las experimental por el virus sincitial respiratorio, se ha ob-
bacterias intraluminales, dando lugar a un trastorno adi- servado que reduce los niveles de ATP y causa la deple-
cional de la defensa del hospedante [45]. En consecuen- cin del volumen del LSVR [44] (fig. 3). En consecuencia,
cia, esta serie de acontecimientos constituye la base fisio- se ha indicado que agresiones episdicas a las vas respi-
patolgica del inicio de la enfermedad en la FQ y resulta ratorias en la FQ causan la descomposicin del sistema de
en estasis de moco y formacin de placas de moco adhe- regulacin del volumen del LSVR y resultan en un dete-
rentes sobre las superficies de las vas respiratorias. Estas rioro regional de la DM. Adems, se ha informado de que
placas proporcionan el medio en el cual bacterias espec- exacerbaciones de la neumopata de la FQ pueden ser la
ficas son capaces de persistir y causar neumopata supu- expresin clnica de estos acontecimientos episdicos. En
rativa crnica (fig. 2). el trascurso del tiempo, estas agresiones pueden crear un
ciclo de automantenimiento de la reduccin de la depu-
a biolm
Moco
LPC
pO2 pO2 pO2
Fig. 2. a El pulmn normal mantiene una capa de LPC cuya altu- mula una masa de moco notablemente deshidratada y anaerobia
ra se aproxima a la de un cilio desplegado, hidrata normalmente en la luz de las vas respiratorias, que llega a adherirse a la super-
la capa de moco, y las secreciones de las superficies de las vas res- ficie de las vas respiratorias debido a la prdida de la capa de LPC,
piratorias son aerobias. b Al principio de la neumopata de la FQ, y propicia el crecimiento de microcolonias de Pseudomonas en
las anomalas del transporte de iones causan la deplecin de la una estructura de biofilm. Los neutrfilos reclutados son incapa-
capa de LPC evitando el movimiento normal de los cilios y cau- ces de penetrar en la capa de moco espesada y, en consecuencia,
sando el espesamiento de la capa de moco para comenzar a inter- no acceden a las bacterias dentro del tapn de moco.
ferir con los cilios. c En la neumopata de la FQ avanzada se acu-
racin e infeccin bacteriana crnica, lo cual explicara la caba lo siguiente: (1) hiperabsorcin de sodio, demostra-
progresin crnica observada de la neumopata de la ble a travs de las vas respiratorias; (2) deplecin del vo-
FQ. lumen del LSVR; (3) hipersecrecin y adherencia de moco
Las pruebas de validez de la hiptesis del bajo volu- en las vas respiratorias; (4) inflamacin espontnea (es
men provienen de numerosos sistemas de modelos in vi- decir, que no requera una inoculacin experimental con
tro, as como de mediciones in vivo, que han validado las un agente infeccioso) y (5) retraso de la depuracin bac-
predicciones de que el LSVR es isotnico [34, 37, 47], que teriana [48].
el LPC es vaciado en la FQ en relacin con los epitelios Las mediciones in vivo de la depuracin mucociliar
normales [24, 34] y que la estasis y la adherencia de moco (DMC) en pacientes afectados de FQ proporcionan inte-
aparecen como consecuencia de la deplecin del volumen resantes conocimientos adicionales de la fisiopatologa
de LPC [34]. Adems, la mucosa del tabique nasal del ra- de la neumopata de la FQ, as como una prueba de la
tn knockout RTFQ, que es la nica regin de las vas hiptesis de reduccin de la DM. El mayor conjunto de
respiratorias que demuestra el fenotipo tpico del trans- datos que describe la DMC en la FQ es el de Robinson y
porte inico en la FQ, desarrolla un fenotipo local similar cols. [49], que deja entrever que la DMC es sistemtica-
a FQ con reduccin de la altura del LSVR y signos de in- mente anormal en los pacientes afectados de FQ, inclu-
feccin/inflamacin espontnea [24]. Ms recientemen- yendo a los que presentan valores espiromtricos norma-
te, se ha creado un ratn transgnico que sobrexpresa la les. Esta observacin permite suponer que la DM es, de
subunidad de CENa para modelar mejor la hiperabsor- hecho, un trastorno de la FQ precoz, probablemente pri-
cin de volumen que se observa en las vas respiratorias mario, en lugar de una consecuencia secundaria de la
de la FQ humana. Como resultado se obtena un animal neumopata. En contraste, los datos de Donaldson y cols.
con un llamativo fenotipo similar a FQ, en el que desta- [50], comunicados ms recientemente, dan a entender
ectonucleotidasas
ATP ADO
CI Na+
Esfuerzo cortante
Ca++ AMPc
Fig. 3. Los epitelios de la FQ dependen de la secrecin de cloruros inflamatorios, las ectonucleotidasas son reguladas por incremen-
mediada por ATP para la formacin del LSVR. El esfuerzo cor- to, el metabolismo del ATP aumenta y la capacidad para segregar
tante, inducido por el flujo respiratorio sobre las superficies de las cloruros y agua (a travs de CCAC) resulta deteriorada en las vas
vas respiratorias, da lugar a la liberacin de ATP, que se une a respiratorias de la FQ. Cabe destacar que la formacin de adeno-
receptores P2Y2 y estimula la secrecin de cloruros a travs de sina no estimula la secrecin de cloruros y agua en las vas respi-
CCAC. Las ectonucleotidasas degradan el ATP liberado, limitan- ratorias de la FQ debido a la ausencia de RTFQ. A 2B = receptor de
do su efecto. En el contexto de la infeccin vrica u otros estmulos adenosina A 2B; ADO = adenosina.
que la DMC en las grandes vas respiratorias de sujetos La progresin de la neumopata de la FQ:
afectados de FQ no difera de la normalidad, mientras ms all de la deshidratacin del LSVR
que los trastornos de la depuracin se detectaban en me-
didas que reflejan la depuracin de las vas respiratorias Con la deshidratacin de las superficies de las vas res-
pequeas (es decir, depuracin pulmonar perifrica y piratorias de la FQ y la formacin de placas de moco, se
mediciones de la depuracin durante 24 horas). Adems, crean las condiciones favorables para la aparicin de in-
en este estudio se demostr que la depuracin mediada feccin bacteriana crnica y la subsiguiente respuesta in-
por la tos era desdeable en las vas respiratorias perif- flamatoria. Las propias placas, al ser estticas y relativa-
ricas en la FQ. En consecuencia, estos datos confirieron mente impenetrables a los neutrfilos, crean un nicho
un respaldo adicional al concepto de que la DM es anor- ideal para las bacterias inhaladas o aspiradas desde la
mal en la FQ, pero que el trastorno puede ser heterog- orofaringe. A medida que se acumula moco en estas pla-
neo y ms acusado en las regiones de las vas respiratorias cas se forma un tapn ostensible y aparece una obstruc-
pequeas, que se suponen el origen de la neumopata de cin de las vas respiratorias, propiciando adicionalmen-
la FQ. te el establecimiento de la infeccin bacteriana. Es impor-
tante destacar la creacin de un nicho anaerobio local de
placas y tapones de moco macroscpicos como conse-
Bibliografa
1 Tsui LC: Cystic fibrosis mutation database. 13 Stutts MJ, Rossier BC, Boucher RC: Cystic 23 Tarran R, Grubb BR, Gatzy JT, et al: The rel-
http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/. fibrosis transmembrane conductance regu- ative roles of passive surface forces and active
2 di Sant Agnese PA, Darling RC, Perera GA: lator inverts protein kinase A-mediated reg- ion transport in the modulation of airway
Abnormal electrolyte composition of sweat ulation of epithelial sodium channel single surface liquid volume and composition. J
in cystic fibrosis of the pancreas. Pediatrics channel kinetics. J Biol Chem 1997; 272: Gen Physiol 2001;118:223236.
1953;12:549563. 1403714040. 24 Tarran R, Grubb BR, Parsons D, et al: The CF
3 Quinton PM: chloride impermeability in 14 Stutts MJ, Canessa CM, Olsen JC, et al: CFTR salt controversy: in vivo observations and
cystic fibrosis. Nature 1983; 301:421422. as a CAMP-dependent regulator of sodium therapeutic approaches. Mol Cell 2001; 8:
4 Knowles MR, Stutts MJ, Spock A, et al: Ab- channels. Science 1995;269:847850. 149158.
normal ion permeation through cystic fibro- 15 Tarran R, Loewen ME, Paradiso AM, et al: 25 Raviv U, Giasson S, Kampf N, et al: Lubrica-
sis respiratory epithelium. Science 1983;221: Regulation of murine airway surface liquid tion by charged polymers. Nature 2003;425:
10671070. volume by CFTR and Ca 2+-activated Cl 163165.
5 Kopelman H, Durie P, Gaskin K, et al: Pan- conductances. J Gen Physiol 2002; 120: 407 26 Rhim AD, Stoykova L, Glick MC, Scanlin
creatic fluid secretion and protein hypercon- 418. TF: Terminal glycosylation in cystic fibrosis
centration in cystic fibrosis. N Engl J Med 16 Schwiebert EM, Egan ME, Hwang TH, et al: (CF): a review emphasizing the airway epi-
1985;312:329334. CFTR regulates outwardly rectifying chlo- thelial cell. Glycoconj J 2001;18:649659.
6 Fitz JG, Basavappa S, McGill J, et al: Regula- ride channels through an autocrine mecha- 27 Scanlin TF, Glick MC: Terminal glycosyl-
tion of membrane chloride currents in rat nism involving ATP. Cell 1995; 81: 1063 ation in cystic fibrosis. Biochim Biophys
bile duct epithelial cells. J Clin Invest 1993; 1073. Acta 1999;1455:241253.
91:319328. 17 Armstrong DS, Grimwood K, Carlin JB, et 28 Bryan R, Kube D, Perez A, et al: Overproduc-
7 Cohn JA, Strong TV, Picciotto MR, et al: Lo- al: Lower airway inflammation in infants tion of the CFTR R domain leads to increased
calization of the cystic fibrosis transmem- and young children with cystic fibrosis. Am levels of asialoGM1 and increased Pseudo-
brane conductance regulator in human bile J Respir Crit Care Med 1997;156:11971204. monas aeruginosa binding by epithelial cells.
duct epithelial cells. Gastroenterology 1993; 18 Dakin CJ, Numa AH, Wang H, et al: Inflam- Am Respir Cell Mol Biol 1998; 19:269277.
105:18571864. mation, infection, and pulmonary function 29 Pier GB, Grout M, Zaidi TS, et al: Role of mu-
8 Gowen CW Jr, Gowen MA, Knowles MR: in infants and young children with cystic fi- tant CFTR in hypersusceptibility of cystic
Colonic transepithelial potential difference brosis. Am J Respir Crit Care Med 2002;165: fibrosis patients to lung infections. Science
in infants with cystic fibrosis. J Pediatr 1991; 904910. 1996;271:6467.
118:412415. 19 Noah TL, Black HR, Cheng PW, et al: Nasal 30 Schroeder TH, Reiniger N, Meluleni G, et al:
9 Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, et al: and bronchoalveolar lavage fluid cytokines Transgenic cystic fibrosis mice exhibit re-
identification of the cystic fibrosis gene: in early cystic fibrosis. J Infect Dis 1997;175: duced early clearance of pseudomonas aeru-
cloning and characterization of complemen- 638647. ginosa from the respiratory tract. J Immunol
tary DNA. Science 1989;245:10661073. 20 Muhlebach MS, Stewart PW, Leigh MW, 2001;166:74107418.
10 Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, et al: Noah TL: Quantitation of inflammatory re- 31 Zar H, Saiman L, Quittell L, Prince A: Bind-
Identification of the cystic fibrosis gene: sponses to bacteria in young cystic fibrosis ing of Pseudomonas aeruginosa to respira-
chromosome walking and jumping. Science and control patients. Am J Respir Crit Care tory epithelial cells from patients with vari-
1989;245:10591065. Med 1999;160:186191. ous mutations in the cystic fibrosis
11 Bear CE, Li CH, Kartner N, et al: Purifica- 21 Khan TZ, Wagener JS, Bost T, et al: Early pul- transmembrane regulator. J Pediatr 1995;
tion and functional reconstitution of the cys- monary inflammation in infants with cystic 126:230233.
tic fibrosis transmembrane conductance fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1995; 32 Smith JJ, Travis SM, Greenberg EP, Welsh
regulator (CFTR). Cell 1992;68:809818. 151:10751082. MJ: Cystic fibrosis airway epithelia fail to kill
12 Kartner N, Hanrahan JW, Jensen TJ, et al: 22 Bonfield TL, Konstan MW, Berger M: Al- bacteria because of abnormal airway surface
expression of the cystic fibrosis gene in non- tered respiratory epithelial cell cytokine pro- fluid. Cell 1996;85:229236.
epithelial invertebrate cells produces a regu- duction in cystic fibrosis. J Allergy Clin Im- 33 Goldman MJ, Anderson GM, Stolzenberg
lated anion conductance. Cell 1991; 64: 681 munol 1999;104:7278. ED, et al: Human beta-defensin-1 is a salt-
691. sensitive antibiotic in lung that is inactivated
in cystic fibrosis. Cell 1997; 88:553560.