Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fs.Nat.

(Esp)
Vol. 103, N. 2, pp 409-419, 2009
X Programa de Promocin de la Cultura Cientfica y Tecnolgica

RELEVANCIA DE LOS PRODUCTOS NATURALES EN EL

DESCUBRIMIENTO DE NUEVOS FRMACOS EN EL S. XXI
1 2
NGEL GUTIRREZ RAVELO ; ANA ESTVEZ BRAUN

1
Real Academia de Ciencias Exactas, Fsicas y Naturales. Valverde 22, 28004 Madrid.
2
Departamento de qumica orgnica. Universidad de La Laguna. aestebra@ull.es.

1. CONCEPTO DE PRODUCTO Los metabolitos secundarios pueden ser conside-

NATURAL
Para poder vivir, crecer y reproducirse los organis-
mos necesitan transformar una gran variedad de com-
puestos orgnicos. Estas transformaciones requieren
energa que la obtienen en forma de ATP y la presencia
de sistemas enzimticos. El conjunto de reacciones
especficas mediante el cual un organismo fabrica sus
propias sustancias y mantiene la vida se conoce como
metabolismo.
Las molculas ms importantes para la vida son las
protenas, los hidratos de carbono, las grasas y los
cidos nucleicos. A pesar de las caractersticas
extremadamente diferentes de los distintos seres vivos,
las rutas generales para modificar y sintetizar estas
sustancias son esencialmente las mismas para todos
con muy pequeas modificaciones. Estos procesos se
conocen como Metabolismo Primario y los com-
puestos implicados en las diferentes rutas se conocen
como metabolitos primarios.
rados como productos para la adaptacin de un
organismo a sobrevivir en un ecosistema particular.
La formacin de los metabolitos secundarios en la
Naturaleza tiene lugar a partir de los metabolitos pri-
marios. La sntesis de los productos naturales
comienza con la fotosntesis que tiene lugar en plantas
superiores, algas y algunas bacterias. Es un proceso
endotrmico que requiere de la luz solar. Aquellos
organismos incapaces de absorber la luz obtienen su
energa de la degradacin de carbohidratos. Existen
tres intermedios qumicos principales como son el
acetil-CoA, el cido shikmico y el cido mevalnico,
a partir de estos compuestos se biosintetizan los princi-
pales grupo de productos naturales como son los
cidos grasos, antraquinonas, terpenos, esteroides,
alcaloides, cumarinas, lignanos, etc. Algunos

Se denomina metabolismo secundario al conjunto

de procesos en el que participan compuestos con una
distribucin mucho ms limitada y especfica segn el
ser vivo. Los compuestos que participan en este
metabolismo se denominan metabolitos secundarios,
son especficos de las especies y son los que a partir de
ahora definiremos como productos naturales.

En sentido amplio un producto natural est

formado por todos los compuestos de la Naturaleza.
En sentido ms restrictivo un producto natural slo es
un metabolito secundario (Figura 1). Figura 1
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Figura 2

esqueletos de productos naturales se biosintetizan uti-

lizando fragmentos que provienen de ms de una ruta
especfica tal es el caso de los flavonoides que se
forman a partir de la ruta del acetato y del cido
shikmico. A estos compuestos se les denomina de
biognesis mixta (Figura 2).

Para realizar la sntesis de metabolitos secundarios

la Naturaleza utiliza una serie de unidades bsicas
como material de construccin (building blocks).
stos pueden poseer un tomo de carbono, dos, cinco,
agrupamientos de seis y tres, de seis y dos, de cuatro
tomos de carbono y uno de nitrgeno, etc. El ms
simple de los fragmentos (C1) se compone de un solo
tomo de carbono, normalmente en forma de metilo,
frecuentemente unido a oxgeno, nitrgeno y ocasio-
nalmente a carbono. Deriva a partir de S-metil-L-
metionina. La unidad de C2 es aportada por acetil-
CoA, y lo normal es que muchas de estas unidades se
encuentren formando parte de una cadena alqulica
como en los cidos grasos o formando parte de
fenoles. La cadena ramificada de cinco tomos de
carbono C5 (unidad de isopreno) se encuentra presente
en todos los productos derivados del mevalonato como
son los terpenos y esteroides. Las unidades de fenil
propano C6-C3 derivan de L-fenilalanina o de Figura 3
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Figura 4

Figura 5
412 ngel Gutirrez Ravelo et al.
Figura 6
L-tirosina, dos de los aminocidos derivados del cido
shikmico. Es una unidad esencial en la construccin
de compuestos aromticos como por ejemplo los lig-
nanos. A partir de sta por prdida de uno o dos tomos
de carbonos se obtienen otras dos unidades esenciales
como son C6-C2 y C6-C1. Las unidades C6-C2N,
tambin es formada a partir de L-fenilalanina o
L-tirosina, encontrndose presente en muchos
alcaloides. Otras unidades bsicas que tambin se
encuentran presentes en los alcaloides son C4N casi
siempre como sistemas pirrolidnicos y C5N en forma
de anillos de piperidina (Figura 3).
A partir de estas estructuras bsicas se pueden sin-
tetizar como en un modelo de construccin tipo
LEGO cualquier molcula por compleja que sea
(Figura 4).
Figura 7
Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fs.Nat. (Esp), 2009; 103
Algo que llama poderosamente la atencin es como
a partir de estas molculas sencillas se puede construir
compuestos de extraordinaria complejidad y diver-
sidad que adems presentan quiralidad. Un ejemplo
ilustrativo se encuentra en las molculas de la siguien-
te figura (Figura 5).
Estos compuestos de extraordinaria complejidad y
que habitualmente la Naturaleza biosintetiza en forma
enantiomricamente pura (no superponible con su
imagen especular) utiliza algunas de las reacciones que
los qumicos han ido descubriendo a lo largo de la his-
toria y que necesitan condiciones de laboratorio en
muchos casos drsticas como son altas temperaturas o
presiones o el uso de catalizadores en muchos casos,
etc. Mientras que la Naturaleza produce la comple-
jidad estructural, diversidad y quiralidad a travs de
una variedad de reacciones mediadas por enzimas, tal
como se muestran en la siguiente figura (Figura 6).
2. IMPORTANCIA DE LOS PRODUCTOS
NATURALES EN EL DESARROLLO DE
FRMACOS
La importancia de los productos naturales radica en
la propia funcin biolgica en la que son biosinteti-
zados. Pueden ser tiles por sus posibilidades directas
como agentes terapeuticos, pueden servir como
modelos para la preparacin de sustancias bioactivas,
como materia prima para la sntesis de sustancias de
inters farmacolgico y/o inters industrial como
Figura 8
ngel Gutirrez Ravelo et al.
estructuras privilegiadas usando el concepto de far-
macologa para aquellos productos que son capaces de
interactuar con diversas protenas y realizar acciones
tiles para la salud en procesos patolgicos. Sin lugar a
dudas los productos naturales son estructuras biolgi-
camente validadas a travs de la co-evolucin con el
resto de los seres vivos.
En un estudio reciente se ha analizado el origen los
nuevos frmacos aprobados por la FDA (Food and
Drug Administration) entre 1981 y 2008. De este
estudio se desprende que un 57.7% se corresponden
con Productos Naturales, entendiendo como tal a los
propiamente llamados as, a sus derivados y a los
mmicos de los mismos (Figura 7).
Nos encontramos en un momento excitante de la
investigacin biomdica, se habla de Medicina
Molecular, Cardiologa Molecular... y muy claramente
la Qumica es el centro de la investigacin biomdica.
Histricamente el descubrimiento de frmacos ha
estado asociado a dos disciplinas: la Qumica de
Productos Naturales y la Sntesis Orgnica. Ninguna
otra disciplina puede descubrir y desarrollar nuevas
molculas de pequeo peso molecular que puedan ser
utilizadas como frmacos. El descubrimiento y desa-
rrollo de frmacos es imposible sin la Qumica
(Figura 8).
Se conocen varios millones de compuestos sin-
tticos, el 99% de los productos qumicos conocidos
son sintticos y slo un nmero indeterminado entre
200-300.000 de Productos Naturales. En este
panorama qu respuesta nos lleva a explicar el que
Figura 9
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Figura 10
casi un 60 % de los frmacos son de origen natural?. El
xito de los productos naturales radica en que son
compuestos que ya han sido validados por la
evolucin, han sido biosintetizados, degradados, y
transformados por sistemas enzimticos. Por tanto a la
hora de interactuar con las molculas dianas lo
realizarn de una manera privilegiada. De esta forma
los productos sintticos slo tendrn xito cuando
imiten a los Productos Naturales.
En este siglo XXI el descubrimiento y desarrollo de
frmacos debe basarse en:
Una exploracin extensiva de los Productos
Naturales, utilizando todos los posibles recursos
naturales.
La mejora de los mtodos de sntesis combina-
torial asistidos por herramientas computaciona-
les y un diseo racional mucho ms avanzado.
Una importante reduccin de los costos de fr-
macos de origen biolgico.
Los recursos naturales podrn ser terrestres, plantas
superiores, microorganismos, vertebrados e inverte-
brados. Marinos tales como algas, esponjas, microor-
ganismos con especial nfasis en actinomicetos e
invertebrados (Figura 9).
La modificacin de extractos naturales mediante
metodologas qumicas abre una nueva ventana en la
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inhibidores de transduccin de seales y citotxicos

(Figura 11).

Se conoce como Carcinognesis el proceso

mediante el cual se generan cnceres y las formas de
evitar este proceso son dos:
La vacunacin.
La quimioprevencin.

Una vez que el cncer inicia su desarrollo las tera-

pias ms usadas son:

Figura 11
Ciruga.
Radioterapia.
bsqueda de diversidad. La sntesis orgnica dar
Quimioterapia.
respuesta para la obtencin de algunos Productos
Naturales de forma industrialmente til. La Biotec-
Pudiendose utilizar una combinacin de las mismas.
nologa (ingeniera gentica) est aportando nuevas
formas combinatoriales o no de produccin de
Metabolitos Secundarios (Figura 10). Dentro de la quimioterapia una de los problemas de
fracaso es la aparicin de la multiresistencia a fr-
Hay una urgente necesidad de bsqueda de nuevos macos tambin denominada MDR (Figura 12).
antitumorales dado que el cncer mata aproximada-
mente 7 millones de personas por ao, esperndose Existen actualmente en el mercado un amplio
que para el 2020 este nmero crezca hasta 10 millones. arsenal de frmacos pero an son insuficientes pues se
llega con dificultad en EEUU a un 60 % de xito en el
Segn datos del NIH (National Institute of Health) tratamiento del cncer, mientras que en Europa nos
el tabaco es el responsable del 30% de los tumores aproximamos al 50 % en cifras globales (Figura 13).
malignos. La dieta inapropiada en pases desarrollados
es responsable de otro 30%.

Sin lugar a dudas el cncer es uno de los problemas

de salud ms severos y necesitamos el descubrimiento
y desarrollo de nuevos anticancergenos, y nuevas
estrategias para el tratamiento clnico ms efectivas.
La investigacin en el rea del cncer est focalizada
en mecanismos especficos de cncer y las correspon-
dientes dianas moleculares. Se investiga para la mejora
de agentes citotxicos que actan en dianas ubicuas
tales como el ADN y la tubulina.

Los cnceres de mama, garganta, prstata y colon

son multicausales en contraste a la CLM que es pro-
ducido por una anomala gentica. En los momentos
actuales el tratamiento de los tumores slidos basados
en un solo mecanismo no parece ser muy satisfactorio,
en su lugar se suelen utilizar estrategias que combinan Figura 12
ngel Gutirrez Ravelo et al.
Figura 13
A continuacin expondremos algunos datos rela-
tivos a frmacos en el mercado o prximos a estar en el
mercado. Empezaremos con frmacos que actan
sobre la tubulina, habiendo dos tipos generales:
Inhibidores de la polimerizacin de tubulina
(Vinblastina, Vincristina...) dominio de Vinca,
(Colchicina y Combretastatinas), dominio de
Colchicina (Figura 14).
Estabilizadores de los microtubulos (Taxol,
Taxotere, Discodermolida...) (Figura 15).
Colchicinas y combretastatinas son nuevos antitu-
morales que poseen dominios qumicos con cierta
semejanza estructural. La colchicina ya se encuentra
en el mercado como antitumoral aunque desde hace
muchos aos se utiliza para tratamiento de la gota y las
combretastatinas saldrn pronto al mercado.
Figura 14
Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fs.Nat. (Esp), 2009; 103 415
Figura 15
Resulta muy importante mencionar que el antitu-
moral Yondelis desarrollado por Zeltia (Pharmamar,
Espaa) en una aventura junto con la Americana
Jhonson&Jhonson ha sido aprobada por la EMEA en
julio de 2007, tratndose de un producto de origen
marino (Figura 16).
Nuestro grupo de investigacin en el rea de
bsqueda de nuevos antitumorales y temas rela-
cionados hemos encontrado algunos productos con
utilidad en quimioterapia, multirresistencia a frmacos
(MDR) y quimioprevencin (Figura 17).
As nos encontramos inmersos en un programa de
desarrollo de nuevos frmacos antitumorales basados
en estructuras de productos naturales con estructura de
orto y para naftoquinonas procedentes de Bignoni-
ceas (Figura 18). Hemos abordado tambin la
Figura 16
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Figura 17 Figura 18

Figura 19
ngel Gutirrez Ravelo et al. Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fs.Nat. (Esp), 2009; 103 417

Los estudios tipo Docking permiten analizar la inter-

accin entre el candidato a frmaco y algunas de las
zonas de las enzimas que participan en los procesos de
actividad. Siendo el punto de partida para disear sin-
tticamente molculas ms activas.

Otro ejemplo de uso de productos naturales en

temas relacionados con el cncer es el de los sesquiter-
penos aislados de plantas de la familia Celastraceae.
Estos componentes son potentes revertidores de la
multirresistencia a frmacos, responsable de que
algunos tratamientos quimioterpicos dejen de ser
tiles por la aparicin de la resistencia.

En muchas ocasiones la obtencin de productos

naturales en grandes cantidades resulta difcil puesto
que se suelen aislar de fuentes naturales en muy
pequeas proporciones. Y por otro lado su sntesis
suele ser complicada debido a la complejidad estruc-
tural (Figura 21). Por todo ello se recurre a dos
grandes posibilidades:
Produccin biotecnolgica de plantas (Figura
Figura 20
22).

hemisntesis de naftoquinonas relacionadas. Y la sn- Uso de microorganismos endfitos (Figura 23).

tesis total de productos con sistemas quinnicos
diversos (que imitan a los productos naturales). Se
muestran los resultados de la modelizacin molecular
y sntesis de los farmacforos presentes en estas nafto-
quinonas y su relacin con la actividad citotxica en
leucemia humana promieltica, habindose utilizado
para ello modelos de clulas tumorales HL-60. Los
resultados obtenidos nos han permitido abordar la sn-
tesis actualmente en fase de desarrollo de molculas
ms activas y ms especficas.

Basndonos en las estructuras mostradas y en una

quimioteca de productos relacionados hemos generado
un modelo de farmacforo mediante el uso de
herramientas informticas y se requieren tanto de los
datos estructurales como de los resultados de bioac-
tividad (Figura 19).

Con estas metodologas y el conocimiento de la

estructura de las enzimas implicadas en los procesos
patolgicos que conducen al cncer se puede analizar a
nivel molecular la interaccin de las molculas can-
didatos a ser frmacos con dichas dianas (Figura 20). Figura 21
418 ngel Gutirrez Ravelo et al.
Figura 22
Se muestran a continuacin unos datos acerca de
los microorganismos endfitos cuyo estudio se inici
con un carcter prctico en la ltima dcada del siglo
XX y el desarrollo ms importante se inici en el 2000.
Se espera un aumento muy importante de trabajos en
esta rea de investigacin en las prximas dcadas.
A continuacin y sin carcter extensivo mostramos
algunos productos farmacuticos ya en el mercado o
bien en estadios avanzados de investigacin que se
obtienen a partir de microorganismos endfitos.
Anteriormente se mostr el caso del antitumoral
Yondelis (Figura 24).
Figura 24
Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fs.Nat. (Esp), 2009; 103
Figura 23
Con estos datos hemos querido mostrar que las
plantas y los microorganismos son maquinarias exce-
lentes para la sntesis de metabolitos secundarios con
extraordinarias estructuras tanto por su complejidad
qumica como por su bioactividad. En el estado actual
de la investigacin qumico farmacutica resulta
imposible abandonar el conocimiento que nos han
suministrado tanto las plantas como los microorganis-
mos como abandonar los productos que estn en el
mercado y que son de procedencia natural. El futuro
est en aprovechar las excelentes propiedades biosin-
tticas de los seres vivos en beneficio de la salud
(Figuras 25, 26, 27).
ngel Gutirrez Ravelo et al. Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fs.Nat. (Esp), 2009; 103 419

Figura 25

Figura 26 Figura 27