(APTUL{l 11 Principios de las enfermedades moleculares:
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q&p- Talasemia L..._j
hispnica
--1 Delecln
F1_guni 11-.:1 Regin de control de locus (LCR) de la f)-globina. Cada una de las cuatro regiones de la cromatina expuesta
(flechas) contiene varios sitios de enlace de consenso para factores eritroideos especficos y para factores de transcripcin ubicuos.
No se conoce el mecanismo exacto por el que el LCR regula la expresin del gen. Tambin se muestra una delecin del LCR
que produce la cyi:>f3 talasemia,_ expuesta en el texto. (Redibujada de Kazazian HH Jr, Anronarakis S. Molecular gcnetics of the
globn genes. En: Singer M, Berg P (eds.) Exploring genetic rnechanisms. Sausaliro, California, Univcrsity Scicnce Books,
1997.)
raciones en el gen de la P-globina causen enfermedades debi-
do a que una sola mutacin afecta al 50% de las cadenas f3,
mientras que una mutacin de la cadena na Fecta slo al 25%
de las cadenas . Por otra parte, las mutaciones de la B-globi-
na no tienen consecuencias prenatales porque la y.-globina es
la ms importante del grupo de las j)-globinas ames del naci-
miento, y la Hb F constituye tres cuartas panes de la hemo-
globina total a trmino. Dado que las cadenas ex son los nicos
componentes del grupo de las e~ entre todas las hemoglobinas
existentes 6 semanas despus de la concepcin (v. fig. l1-3B),
las mutaciones de In c-globina causan enfermedades graves,
tanto en la vida fetal como en la posnatal.
C1 HEMOGlOBINOPATAS
Los trastornos hereditarios de la hemoglobina pueden clasifi-
cuse en tres grandes grupos, dependiendo de si la mutacin
altera la protena de la globina, su sntesis o el cambio de
globnas durante el desarrollo embrionario:
l. Variantes estructurales que alteran el polipptido de la glo-
bina sin in fluir en su grado de sntesis.
2. Talasemias, en las que se produce una reduccin de la sn-
tesis (o, raramente, una inestabilidad extrema) de una o
ms de las cadenas de globina, que origina un descquili-
bro en las cantidades relativas de las cadenas a y f:l.
3. Persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal, un grupo
de cuadros clnicos benignos e interesantes porque alteran
el carnbto perinatai de sntesis de globnas y a ~.
Variantes estructurales de la hemoglobina
La mayora de las variantes de la hemoglobina se producen
como resultado de mutaciones puntuales en uno de los ge~
nes estructurales de la globina, aunque otras se originan por
otros mecanismos moleculares ms complejos. Se han des-
crito ms de 400 hemoglobinas anormales, y alrededor de la
mitad de las mismas tienen importancia clnica. Las variantes
estructurales de la hemoglobina pueden clasificarse en tres
clases dependiendo del fenotipo clnico (tabla 11 ~2).
l. Variantes que causan anemia hemoltica. La gran mayora
de hemoglobinas mutantes que causan anemia hemoltica
hacen inestable el tetrmero de la hemoglobina. No obs-
la leccin de las hemoglcblrtoparjes ~
1 1 1 E Gy Ay 111~ 8 p
HJ 0-0 o D--{]
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-
tante, dos de las variantes ms conocidas asociadas con be-
mlisis, la globina falciforme y la Hb C, no son inestables,
sino que confieren a las globinas una estructura rgida.
2.Mutantes con alteracin del transporte de oxgeno, de-
bido a una mayor o menor afinidad por el oxgeno, o a la
formacin de merahemoglobina, un tipo de globina que
no puede presentar una oxigenacin reversible.
3. Variantes debidas a mutaciones en la regin codifican-
te que causan talasemia porque reducen la cantidad del
poi ipptido de la globi na. La mayor parte de estas muta-
ciones reduce la tasa de sntesis del mRNA o la protena.
Algunas variantes raras causan una gran inestabilidad
del mo nmer o de hemoglobina, mucho mayor que la de-
bida a las variantes que causan anemia hemoltica.
Las mutantes estructurales que se describen en este ca-
ptulo se han seleccionado porque son frecuentes o represen-
tativas de uno de los tres grupos descritos, o porque ilustran
las graves y variadas consecuencias bioqumicas y clnicas
de las mutaciones.
Anemias hemolticas
Hemoglobinas con nuevas propiedades fsicas: la anemia falci-
forme. La hemoglobina falciforme (Hb S) fue la primera hemo-
globina anmala que se describi y tiene una gran importancia
clnica. Se origina por una sustitucin de un solo nuclerido
que cambia el codn del sexto aminocido de la />-globina de
cido glutmico a valina (GAG -> GTG: Glu6Val; v. tabla
11 ~2). La homocigosidad para esta mutacin es la causa de la
anemia falciforme: 112[\.@J, un grave trastorno frecuente en
algunas parres del mundo. Esta enfermedad presenta una dis-
tribucin geogrfica caracterstica. Es ms frecuente en frica
ecuatorial y menos en el rea mediterrnea, India y los pases
a los que han migrado personas de esas zonas. Alrededor de
1 de cada 600 afroarncncanos nace con esta enfermedad que
puede ser mortal en la primera infancia, aunque cada vez es
ms frecuente la supervivencia prolongada.
Caractersticas clnicas. La anemia falciforme es una grave
enfermedad hemoltica aurosmica recesiva que se caracte-
riza porque los glbulos rojos presentan una deformidad in-
tensa en su forma (falciforme, es decir.con forma de hoz) en
condiciones de presin de oxgeno baja (fig. 11-5). Los hetero-
cigotos, de los que se dice que tienen el rasgo falciforme, son