REVISTAS DE REVISTAS

EXPOSITOR: HENRY DANIEL MARIGORDA CASTRO

1er Ao de Residencia

Lima, 08 de septiembre del 2018

Las convulsiones representan una importante complicacin del accidente cerebrovascular isqumico
y se asocian con un aumento de la mortalidad, hospitalizacin prolongada y mayor discapacidad al
alta. Convencionalmente, los ataques de postrada se clasifican como convulsiones tempranas o
tardas para resaltar las diferencias en la fisiopatologa y la significacin pronstica de cada tipo. El
tiempo de corte para la convulsin temprana o tarda suele definirse arbitrariamente como 1 2
semanas despus del accidente cerebrovascular.

Se han identificado factores de riesgo para el desarrollo de convulsiones relacionadas con el

accidente cerebrovascular, incluyendo el subtipo hemorrgico, la gravedad del accidente
cerebrovascular y el consumo de alcohol para las convulsiones tempranas y la afectacin cortical y
la severidad del accidente cerebrovascular por convulsiones tardas. Aunque el accidente
cerebrovascular isqumico se asocia con una menor incidencia de convulsiones tempranas en
comparacin con la hemorragia intracerebral, es responsable de una mayor carga global de
ataques post-stroke debido a su mayor frecuencia. Mientras tanto, la incidencia reportada de
ataques relacionados con el accidente cerebrovascular vara considerablemente entre los
estudios, oscilando entre el 2% y el 20%. Un reciente metanlisis inform un riesgo general del 7%
de ataques relacionados con el accidente cerebrovascular. Sin embargo, este estudio incluy
hemorragia intracerebral y subaracnoidea, no diferenci entre convulsiones temprana y tarda, y
no tuvo en cuenta la variabilidad en la duracin del seguimiento entre los estudios.

En la actualidad, no hay directrices basadas en la evidencia para el manejo mdico de la epilepsia

estrocarilada y la American Heart Association simplemente recomienda "el manejo establecido de
las convulsiones que pueden complicar cualquier enfermedad neurolgica." Una revisin Cochrane
2014 de terapia antiepilptica en convulsiones post- estudio cumpliendo los criterios de seleccin,
pero este estudio examin la prevencin primaria de las convulsiones despus de la hemorragia
intracerebral. Hasta la fecha, no se ha publicado en la literatura mdica ninguna otra revisin
sistemtica sobre el tratamiento de las convulsiones relacionadas con el accidente
cerebrovascular.

Se realiz una revisin sistemtica y meta-anlisis para determinar la incidencia agrupada de

convulsiones tempranas y tardas apopleja postischemic. Adems, se realiz una sntesis
cualitativa de los estudios prospectivos y retrospectivos existentes examinar la eleccin de
medicamentos antiepilpticos en el tratamiento de la epilepsia relacionada con el accidente
cerebrovascular.

MTODOS Realizamos esta revisin de acuerdo con las recomendaciones del metanlisis de
estudios observacionales y los tems de informes preferidos para revisiones sistemticas y
metaanlisis.

Estrategia de bsqueda y criterios de seleccin. Se realizaron bsquedas en MEDLINE y EMBASE

para artculos publicados en ingls desde el inicio hasta mayo de 2016. Utilizamos trminos de
tema especficos de base de datos y palabras clave de texto libre. Aplicamos lmites para restringir
los estudios a las poblaciones adultas y excluimos los estudios en animales. La estrategia de
bsqueda completa se detalla en el apndice e-1 de Neurology.org. Hemos seleccionado las
referencias de artculos seleccionados para identificar otros estudios elegibles.
Se incluyeron resmenes, actas de conferencias o artculos de texto completo que cumplieron con
los siguientes criterios: reportaron la incidencia de convulsiones despus del accidente
cerebrovascular isqumico en pacientes adultos (mayores de 18 aos) o reportaron la eficacia
(utilizando resultados como la libertad o frecuencia de convulsiones) o tolerabilidad (utilizando
resultados como el nmero de efectos secundarios o la proporcin de pacientes que suspenden la
medicacin debido a los efectos secundarios) de los frmacos antiepilpticos (DEA) utilizados en el
tratamiento de la epilepsia relacionada con el accidente cerebrovascular. Se excluyeron los
estudios si no se inform la incidencia de convulsiones especfica del subtipo de ictus isqumico y
no se pudo calcular a partir de los datos proporcionados o si el estudio no distingui entre
convulsiones tempranas y tardas. Se excluyeron los estudios de tratamiento si incluyeron
epilepsia de las etiologas no provocadas.

Dos revisores (M.V.V., J.Z.W.) examinaron independientemente todos los ttulos y resmenes
seguidos de una revisin de texto completo de todos los ttulos elegibles. Los desacuerdos se
resolvieron por consenso y, cuando fue necesario, con la ayuda de un tercer revisor (J.G.B.). Los
valores de kappa se interpretaron de la siguiente manera: 0.40-0.59 reflejan un acuerdo justo,
0.60-0.74 reflejan un buen acuerdo, y $ 0.75 reflejan excelente acuerdo.

Extraccin de datos y riesgo de sesgo. Se extrajeron los siguientes datos de todos los estudios
elegibles incluidos en la revisin: caractersticas generales del estudio (ao de publicacin, pas de
la poblacin estudiada, diseo del estudio y situacin del estudio); informacin demogrfica de la
poblacin estudiada (mtodo de reclutamiento, nmero total de pacientes con ictus, edad
promedio, porcentaje de mujeres y duracin del seguimiento); y los resultados del estudio
(definicin de convulsiones tempranas y tardas, incidencia de convulsiones tempranas y tardas,
tiempo de seguimiento medio, resultados efectivos relevantes para los estudios de tratamiento y
perfil de efectos secundarios para cada AED estudiado).

Se utilizaron las siguientes 6 caractersticas de estudio predefinidas para la evaluacin de la calidad

de los estudios observacionales: diseo de estudio bien realizado y muestreo; evaluacin
apropiada del ictus (evaluacin clnica o neuroimagen); evaluacin apropiada de las convulsiones
(revisin de las cartas o entrevista por un neurlogo o testigo); exclusin de accidentes
cerebrovasculares recurrentes; exclusin de la epilepsia previas al ataque o convulsiones; y
exclusin de otros factores provocadores de convulsiones (como alteracin electroltica,
abstinencia alcohlica o lesin en la cabeza). S, no, o no se puede determinar se utilizaron para
cada una de las caractersticas anteriores que corresponden a riesgo bajo, alto o indeterminado de
sesgo. Hemos producido el riesgo de un grfico de sesgo anlogo al riesgo Cochrane de
herramientas de sesgo.

Anlisis de los datos. Se extrajeron las estimaciones no ajustadas de la tasa de ataques tempranos
relacionados con el accidente cerebrovascular. Para las crisis tardas, se extrajeron las
estimaciones no ajustadas de la incidencia de convulsiones en 1.000 aos persona (utilizando el
tiempo medio de seguimiento para calcular la persona-aos). Utilizamos anlisis de efectos
aleatorios para calcular la estimacin agrupada y el intervalo de confianza del 95% para la
incidencia de ataques tempranos y tardos postroke. Se utiliz la rutina metaprop en STATA, que
fue diseado especficamente para el metanlisis de datos binomial o datos de incidencia. Se
evalu la heterogeneidad con la estadstica I2.

Se utiliz la meta-regresin para investigar si la incidencia reportada de crisis relacionadas con el

accidente cerebrovascular vara segn el ao de publicacin. Adems, realizamos anlisis de
subgrupos para evaluar las diferencias en los siguientes subgrupos: definicin de crisis que ocurren
menos de 7 das despus de un accidente cerebrovascular, diseo prospectivo vs retrospectivo y
regin geogrfica (Norteamrica, Europa u otros). Estos anlisis se realizaron tanto para las crisis
tempranas como tardas. Todos los datos de anlisis se realiz utilizando Stata software
estadstico, versin 14 (StataCorp, College Station, TX).

Decidimos a priori no realizar meta-anlisis de los estudios de tratamiento debido a la escasez de

literatura y las diferencias significativas en los diseos del estudio, AED estudiado, y los resultados
de inters. En su lugar, se realiz una sntesis cualitativa de esta literatura.

RESULTADOS Caractersticas del estudio. Despus de la desduplicacin, hemos identificado 10.554

ttulos a travs de bsquedas en bases de datos y bola de nieve. Un total de 147 artculos de texto
completo fueron evaluados para su elegibilidad potencial y 41 de ellos fueron considerados
elegibles para su inclusin. De stos, 35 artculos informaron de la incidencia de ataques post-
traumticos (temprano o tardo) y se incluyeron en nuestro metaanlisis. Los 6 restantes fueron
estudios de tratamiento.

Kappa estadstica entre 2 evaluadores de elegibilidad (J.Z.W., M.V.V.) fue de 0,52, lo que indica un
acuerdo justo. La Figura 1 resume el proceso de seleccin del estudio.

La Tabla 1 resume las caractersticas de los 35 estudios de incidencia incluidos en el metanlisis.

stos comprenden un total de 34.502 pacientes con accidente cerebrovascular isqumico y 1.985
(5.7%) informaron de convulsiones relacionadas con el accidente cerebrovascular, de las cuales
1.031 fueron convulsiones tempranas y 954 fueron convulsiones tardas. Veinticinco estudios
tuvieron un diseo prospectivo, mientras que los 10 restantes fueron estudios retrospectivos. La
mayora (80%) de los estudios fueron seleccionados de manera individual.

Diecinueve estudios se realizaron en Europa, 5 en Amrica del Norte y 11 en el resto del mundo.

La definicin de convulsin temprana oscil entre 24 horas y 1 mes desde el inicio del accidente
cerebrovascular. Sin embargo, la mayora de los estudios definieron las crisis tempranas como
ocurriendo dentro de una semana o dos semanas despus del accidente cerebrovascular (17 y 15
estudios, respectivamente).

El grfico de riesgo de sesgo para los 35 estudios de incidencia se muestra en el apndice e-2.

Incidencia de ataques relacionados con el accidente cerebrovascular. De 35 estudios, 34

informaron incidencia de convulsiones tempranas (figura 2). Sobre la base de anlisis agrupados
de estos estudios, las convulsiones tempranas strokerelated ocurrieron en el 3.3% de pacientes
(95% intervalo de confianza 2.8% -3.9%, I = 92.8%).
De los 35 estudios, 23 informaron el nmero de pacientes con convulsiones tardas. Sin embargo,
3 de estos estudios no informaron la duracin del seguimiento y, por lo tanto, sus datos de
convulsiones tardas fueron excluidos del metanlisis.

La incidencia combinada de convulsiones tardas relacionadas con el accidente cerebrovascular

basadas en los 20 estudios restantes (figura 3) fue de 18 por 1.000 aos-persona (intervalo de
confianza del 95%, 15-22 por 1.000 aos-persona, 12.5 92,8%).

Anlisis de subgrupos y meta-regresin. La meta-regresin de crisis tempranas o tardas

relacionadas con el accidente cerebrovascular mostr que el ao de publicacin no influy en la
incidencia en ninguna de las dos categoras.

Los anlisis de subgrupos basados en el diseo retrospectivo versus prospectivo, la regin

geogrfica (Europa, Amrica del Norte u otros) o la definicin de convulsin temprana (7, 14 o 30
das) no pudieron explicar el alto grado de heterogeneidad encontrado en el grupo estimados.

Este fue el caso de los ataques tempranos y tardos relacionados con el accidente cerebrovascular
(apndice e-3).

Curiosamente, cuando realizamos un anlisis de subgrupos de slo estudios que definieron la crisis
temprana como ocurriendo menos de 7 das despus del accidente cerebrovascular isqumico, la
incidencia fue del 4%, lo que fue mayor que la incidencia total de convulsiones tempranas del 3%
(apndice e-3) .

Esta inesperada mayor incidencia en un posttroke de corta duracin se atribuy a 3 estudios

atpicos que informaron incidencias muy altas. En los anlisis de sensibilidad ad hoc, se realiz el
metanlisis, excluyendo estos valores atpicos, que mostr que la incidencia en el grupo de 7 das
fue la misma que en el grupo de 14 das. La estadstica I2 se mantuvo elevada en 91,9%,
excluyendo estos 3 estudios atpicos.

Tratamiento de la epilepsia relacionada con el accidente cerebrovascular. Se identificaron 6

estudios evaluando 5 diferentes DAE (tabla 2).

Dos estudios fueron abiertos, no controlados con placebo, ensayos aleatorios que examinaron la
eficacia. Un estudio incluy a 128 pacientes con convulsiones tardas despus de un accidente
cerebrovascular o hemorragia intracerebral, y no encontr diferencia entre levetiracetam y
carbamazepina en la tasa de libertad de convulsiones al ao. Sin embargo, los autores encontraron
que menos pacientes en el grupo de levetiracetam reportaron por lo menos un efecto secundario.
Un estudio de diseo similar asign al azar a 64 pacientes con la primera convulsin despus del
tratamiento con lamotrigina o carbamazepina.

A 1 ao, la proporcin de pacientes sin convulsiones fue mayor en la lamotrigina

pero la diferencia no alcanz significacin estadstica.

Significativamente menos pacientes en el grupo de lamotrigina se retiraron del estudio debido a
eventos adversos, y ninguno de los pacientes present erupcin cutnea con lamotrigina. Aunque
este estudio incluy aprehensiones tempranas y posteriores tardas, la gran mayora tuvo
convulsiones tardas (92%).

Tres series prospectivas de casos estudiaron AED nico para el tratamiento de las crisis
relacionadas con el accidente cerebrovascular. Todos 3 incluyeron slo crisis tardas. Los frmacos
estudiados incluyeron levetiracetam y gabapentina, y mostraron una eficacia similar para el
manejo de las convulsiones poststroke.

Slo 1 de los 3 estudios excluy hemorragias intracerebrales. Por ltimo, un ensayo controlado
aleatorizado encontr, como su resultado primario, intervalos QTc significativamente ms largos
en pacientes con ataques tardos relacionados con el accidente cerebrovascular tratados con
fenobarbital en comparacin con levetiracetam.

El estudio tambin inform libertad de convulsiones como un resultado secundario, pero no hubo
diferencias entre el fenobarbital y levetiracetam.

DISCUSIN Se realiz una revisin sistemtica exhaustiva y actualizada de la literatura sobre la

incidencia de convulsiones despus del accidente cerebrovascular isqumico y la eficacia de los
DEA en el tratamiento de la epilepsia embrionaria. Encontramos una incidencia ligeramente
superior de ataques tempranos relacionados con el accidente cerebrovascular en comparacin con
crisis tardas relacionadas con el accidente cerebrovascular. Si bien hubo heterogeneidad
significativa en las estimaciones agrupadas, no podra ser explicado por varias caractersticas
especficas del estudio en los anlisis de subgrupos o meta-regresin.

Las fortalezas de nuestro estudio son varias veces.

Excluyendo la hemorragia intracerebral, esta es la revisin sistemtica ms grande y meta-anlisis

hasta la fecha de la literatura existente, totalizando 34.502 pacientes con ictus isqumico que
fueron estudiados para ataques relacionados con el accidente cerebrovascular. Para evitar el sesgo
de publicacin, incluimos 4 los resmenes de conferencias sin publicaciones posteriores revisadas
por pares. Las revisiones sistemticas anteriores se han visto obstaculizadas por la inclusin de
hemorragia, que es un factor de riesgo conocido para las convulsiones tempranas. Adems, el
metaanlisis previo sobre el tema no diferenci entre las crisis tempranas y tardas y no inform el
riesgo de sesgo en los estudios. mtodo estadstico para la evaluacin de los datos binomiales, lo
que garantiza que todos los estudios se incluyan en el metanlisis, y que calcula el binomio exacto
y los intervalos de confianza basados en la prueba de puntuacin que son estimaciones
conservadoras.

A pesar de esto, reconocemos algunas limitaciones importantes. En primer lugar, se excluyeron los
estudios que no son del ingls debido a la falta de recursos para servicios de traduccin
apropiados, aunque el efecto de esta exclusin en la literatura mdica ha sido cuestionado. En
segundo lugar, como con otros metaanlisis de estudios observacionales, . No obstante, la
contaminacin de los casos sera baja, ya que la mayora de los estudios utilizaron mtodos
estandarizados para determinar la incidencia de convulsiones y accidentes cerebrovasculares
(apndice e-2).

Por ltimo, el efecto de la edad y el sexo sobre el riesgo de convulsiones relacionadas con el
accidente cerebrovascular no se pudo medir en nuestro metanlisis porque la mayora de los
artculos informaron datos demogrficos para los accidentes cerebrovasculares isqumicos y
hemorrgicos combinados ms que especficos de cada subtipo. Un metanlisis previo encontr
que el sexo no era un factor de riesgo significativo para el desarrollo de convulsiones en pacientes
con accidente cerebrovascular, pero tampoco poda calcular los datos especficos del accidente
cerebrovascular isqumico.

Algunos estudios informaron especficamente la incidencia de epilepsia poststroke, que definieron

como 2 o ms ataques tardos relacionados con el accidente cerebrovascular. Sin embargo, no
hicimos esta distincin porque la definicin clnica prctica de la epilepsia de la Liga Internacional
Contra la Epilepsia 2014 ya no requiere la aparicin de al menos 2 convulsiones no provocadas.
Por el contrario, una sola convulsin no provocada despus de un insulto cerebral remoto, como
un accidente cerebrovascular, puede constituir epilepsia a nivel individual, si el riesgo de
recurrencia se considera suficientemente alto.

Presentamos una menor incidencia de convulsiones despus de un accidente cerebrovascular que

los revisores anteriores. La explicacin probable es doble: la exclusin del accidente
cerebrovascular hemorrgico y la separacin de los ataques tempranos y posteriores tardos. No
obstante, segn nuestro metanlisis, en 1.800 por 100.000 aos-persona, la incidencia de
convulsiones en pacientes con accidente cerebrovascular es 30 veces mayor que en la poblacin
general, que se ha estimado en 61 por 100.000 aos-persona.

Encontramos muy pocos estudios que examinen la eleccin del DEA para el tratamiento de las
crisis relacionadas con el accidente cerebrovascular. Los 2 pequeos ensayos controlados
aleatorios que compararon la eficacia

de los DEA incluyeron hemorragia intracerebral adems de los casos de accidente cerebrovascular
isqumico. Ambos estudios fueron excluidos de la revisin Cochrane de 2014 debido a la falta de
un grupo de placebo.8 Las dosis de lamotrigina y carbamazepina utilizadas en estos estudios
fueron relativamente bajas, lo que puede socavar su valor en la prctica clnica. Sin embargo, sus
hallazgos proporcionan pruebas de Clase III que, si bien es probable que no haya diferencias
clnicamente significativas en la eficacia, el levetiracetam y la lamotrigina son mejor tolerados que
la carbamazepina en el tratamiento de las crisis epilpticas.

Estudios observacionales adicionales sobre los datos pronsticos de las crisis convulsivas sugieren
que aproximadamente el 80% de los pacientes con ataques post-traumticos alcanzan libertad de
convulsin al ao con monoterapia. Es importante sealar que todos estos estudios excluyeron o
slo incluyeron un pequeo porcentaje de ataques tempranos relacionados con el accidente
cerebrovascular, por lo que sus resultados slo se aplican a crisis tardas relacionadas con el
accidente cerebrovascular, mejor denominadas epilepsia relacionada con el accidente
cerebrovascular.
Las investigaciones previas han demostrado que los DEA pueden ser eficaces en la prevencin
primaria de las convulsiones provocadas o de las convulsiones tempranas en una variedad de
condiciones, pero que no son eficaces para prevenir las convulsiones no provocadas o tardas. No
encontramos ningn estudio que examin la profilaxis de convulsiones primarias en trazos
isqumicos.

La incidencia de crisis epilpticas es mucho mayor que en la poblacin general, lo que representa
una carga de complicacin importante en una poblacin ya vulnerable, tanto a corto como a largo
plazo. La evidencia actual sobre el manejo farmacolgico de las crisis convulsivas no apoya el uso
de ningn DAE particular. Si se identifican y tratan adecuadamente, las convulsiones relacionadas
con el accidente cerebrovascular tienen un buen pronstico.

Investigaciones futuras pueden delinear las diferencias, si las hay, entre las crisis isqumicas y
hemorrgicas relacionadas con el accidente cerebrovascular en trminos de factores de riesgo,
historia natural y respuesta al tratamiento. Adems, se necesitan ms estudios para determinar
los predictores para el desarrollo de convulsiones para identificar y dirigir intervenciones
especficas en aquellos de alto riesgo.