Ketamina.

Dr. Vctor M. Navarrete Zuazo

Profesor Auxiliar y Jefe de Servicio de Anestesiologa y Reanimacin Clnica

Central Cira Garca

1.-Introduccin

2.-Farmacologa General

2.1.-Farmacodinamia

2.1.1.-Efectos sobre rganos y sistemas

2.2.-Farmacocintica

3.-Mecanismo de Accin

3.1.-Receptores NMDA

4.- Ismeros pticos

5.-Vas y formas de administracin

5.1.-Va Oral

5.2.-Va Nasal

5.3.-Va Rectal

5.4.-Va Subcutnea

5.5.-Va Intramuscular

5.6.-Va Intravenosa

5.7.-Va Raqudea(peridural y subaracnoidea)

6.-Aplicaciones Clnicas

6.1.-Analgesia preemptiva y preventiva

6.2.-Base analgsica de la anestesia intravenosa

6.3.-Dolor agudo postoperatorio

6.4.-Dolor Neuroptico
 6.5.-Dolor por Cncer

6.6.-Neuroanestesia

6.7.-Analgesia obsttrica

6.8.-Analgosedacin en UCI

Introduccin:

La Ketamina fue introducida en la prctica clnica por Domino, Chidiff y

Corssen hace exactamente 40 aos (1). Su popularidad creci inicialmente de manera

espectacular pero debido a las vas y las dosis de administracin que se usaron, la

aparicin de efectos secundarios fundamentalmente las reacciones indeseables al

despertar hicieron que su popularidad decreciera incluso hasta ser considerada por

muchos como un anestsico para condiciones de desastre. Desde entonces se han

llevado a cabo muchos estudios para determinar el o los mecanismos de accin y definir

el uso clnico apropiado de este frmaco que posee caractersticas muy particulares que

han llevado a que se defina como un analgo anestsico no opioide, atpico y

polimodal.(2).

Los avances en los estudios realizados sobre su mecanismo de accin y nuevas

formas de administracin han reabierto el camino del uso clnico de la ketamina

ampliando su espectro de accin hacia la analgesia postoperatoria, el tratamiento de

sndromes dolorosos complejos e incluso el dolor por cncer.(3)(4)(5)

Farmacologa General

La Ketamina es un derivado del cido hidrgico, especficamente una

acilciclohexidina, relacionada con la fenciclidina y la ciclohexamina y es el cloro 2

metilamino 2 ciclohexano. (fig 1)

El preparado comercial contiene una mezcla racmica al 50% de los dos

ismeros pticos o enantimeros que la componen. El carbono 2 de su estructura

qumica (2-(oclorofenil)-2-metilamino ciclohexanona) es un centro quiral en el anillo de

la ciclohexanona. De este modo la ketamina se presenta como S(+)ketamina y R(-

)ketamina.

Se caracteriza por producir una anestesia disociativa con una evidencia en el

EEG de disociacin entre los sistemas lmbico y talamocortical. La anestesia disociativa

se parece al estado catalptico en el cual los ojos permanecen abiertos con una mirada

fija y nistagmo lento; el paciente no est comunicativo y parece estar despierto. Con

frecuencia ocurren distintos grados de hipertona, movimientos musculares tiles y

posibilidad de delirium.(6)(7)

Es una sal blanca cristalina, soluble en agua hasta un 20%. La solucin es clara,

incolora y estable a temperatura ambiente. Posee un peso molecular de 238 con un pK

de 7,5. Las preparaciones farmacuticas son levemente cidas (pH 3,5 a 5,5) y estn

formuladas para poder ser aplicadas por va EV e IM en concentraciones que contienen

10, 50 y 100 mg de ketamina base por ml con femerol 1:10000 como preservativo,

aunque tambin se suele utilizar el cloruro de benzetonio. La compatibilidad tisular

estudiada en varias especies animales demostr ser bien tolerada por arterias, venas y

msculos. En humanos, no se evidenciaron complicaciones, tales como tromboflebitis

con la administracin EV, ni induracin o irritacin con la inyeccin intramuscular.

Aunque el clorhidrato de ketamina es hidrosoluble, es de 5 a 10 veces ms liposoluble

que el tiopental, lo que asegura su paso a travs de la barrera hematoenceflica. (8)(9).

Farmacodinamia

Los efectos anestsicos clsicos de la ketamina mejor como efectos depresores

del Sistema Nervioso Central (SNC) dosis dependiente que conducen al llamado estado

disociativo, caracterizado por una profunda analgesia y amnesia pero no necesariamente

prdida de la conciencia. Aunque el sujeto no est dormido parece completamente

inconciente del medio. Los mecanismos sugeridos para esta forma de catalepsia

incluyen la inhibicin electrofisiolgica de las vas talamocorticales y la estimulacin

del sistema lmbico.

La ketamina estimula parte del sistema lmbico y del hipocampo. Disminuye la

transmisin de impulsos en la formacin reticular medial, interfiriendo en la transmisin

de los componentes afectivo-emocionales procedentes de la mdula espinal a niveles

superiores.(10)(11)

La prdida de la conciencia se obtiene rpidamente y el sueo es superficial

contrastando con una analgesia somtica. El efecto analgsico se debe a la accin sobre

el tronco cerebral como lo prueban su accin cardiovascular y los movimientos oculares

y sobre el sistema talamocortical.

Las interacciones hipnticas con el tiopental se deben a efectos aditivos ya que

tienen mecanismos de accin diferentes ya que la ketamina acta bloqueando la

actividad exitatoria de los receptores N-metil D aspartato (NMDA). Interacta

tambin con el receptor sigma produciendo reacciones disfricas y con receptores

muscarnicos 1 produciendo acciones sobre la memoria, conciencia, amnesia y

produciendo incremento del tono simptico con broncodilatacin y midriasis.

Cuando los niveles de ketamina declinan por redistribucin, al compartimiento

perifrico, el efecto sobre el SNC termina, aunque no tan rpidamente como sera de

esperado su alta liposolubilidad.

Se piensa que el efecto hiperalgsico que sigue al trauma perifrico se debe a un

aumento de la sensibilidad de los nociceptores aferentes primarios dentro y alrededor

del rea del trauma y a partir de un aumento de la excitabilidad de las neuronas en la

mdula espinal. El efecto antihiperalgsico de la ketamina observado en algunos

estudios, se debe a la prevencin de la sensibilizacin central.(12)(13).

 La analgesia de la ketamina est asociada a la concentracin plasmtica de 0,15

/ml-1 posterior a la administracin oral.

La diferencia en la concentracin analgsica puede ser explicada por una

concentracin alta de norketamina, despus de una administracin oral (por probable

depuracin presistmica efecto primer paso), lo que contribuye a la analgesia. El

despertar de la anestesia con ketamina se produce con concentraciones plasmticas de

0,64 1,12 /ml-1

A dosis plasmticas subanestsicas posee una gran potencia analgsica con lo

que se produce un perodo de analgesia prolongada.

Efectos sobre rganos y sistemas

La ketamina tiene otros efectos adems de la analgesia y la amnesia. Los efectos

sobre el sistema respiratorio son generalmente beneficiosos. Es un brocodilatador bien

documentado por su accin simpaticomimtica y en menor grado por su accin

vagoltica y relajante del msculo liso, causa depresin respiratoria mnima con slo

hipercapnia moderada a dosis clnicas relevantes conservndose la respuesta al CO2

aunque a dosis crecientes la curva de respuesta al CO2 se desplaza a la derecha pero sin

cambiar la pendiente de dicha curva y los reflejos protectores de la va area estn

probablemente ms presentes que con cualquier otro anestsico intravenoso. Sin

embargo suelen aparecer secreciones orales abundantes (10).

Los efectos cardiovasculares de la ketamina se producen por estimulacin

cardiovascular, la que no altera los barorreceptores directamente pero bloquea la

bradicardia producida por estimulacin del nervio depresor.(14)

La ketamina produce con frecuencia aumentos significativos de la presin

arterial y de la frecuencia cardiaca e incrementa la presin en la arteria pulmonar. Sin

embargo es necesario aclarar que algunos de estos efectos desaparecen o su intensidad

disminuye cuando se utilizan dosis subhipntcas o en lugar de bolos se usa la infusin

continua.

Despus de la administracin EV de una dosis entre 0,5 a 2 mg/Kg se produce

una estimulacin simptica responsable de los hechos arriba mencionados. Tambin en

estos casos se ha mencionado un aumento del consumo de oxgeno miocrdico que es

mximo entre 5 a 10 minutos, normalizndose a los 20 a 30 min. efecto que es leve o

incluso contrario con dosis repetidas.

El buen perfil cardiovascular de la ketamina se ha relacionado con varios

mecanismos que incluyen la actividad simptica aumentada por estimulacin central del

sistema nervioso autnomo y la inhibicin de la captacin de catecolaminas intra y extra

neuronal. Sin embargo en pacientes crticos y en perros con sistema nervioso autnomo

bloqueado, la ketamina tiene efectos depresores relacionados con la incapacidad de su

accin simpaticomimtica para contrabalancear sus efectos vasodilatador y depresor

miocrdico directo. De esta forma la interaccin entre la ketamina y los

adrenorreceptores es de inters particular para ayudar a entender sus efectos

cardiovasculares(15). La funcin de los barorreceptores puede ser atenuada por su

accin a nivel de los receptores NMDA en el ncleo del tracto solitario. Sin embargo un

hecho relevante es que la ketamina ha demostrado ser un apoyo hemodinmico

importante durante la anestesia con propofol particularmente en ciruga

cardiovascular(16).

Siempre se la ha sealado a la ketamina el causar un aumento de la presin

intracraneal (PIC)(7)(17), aunque estas opiniones han ido cambiando en la medida que

se han estudiado estos efectos cuando la droga ha sido usada en infusin continua en

lugar de bolos. Incluso para sedacin en cuidados intensivos no han aparecido

diferencias en cuanto a la medicin de la PIC en casos sedados con ketamina y otros

frmacos(8)(18). Por otra parte tambin se ha reportado que la ketamina no tiene

marcados efectos sobre el ritmo metablico cerebral de oxgeno(19).

El efecto neuroprotector observado con el uso de la ketamina se ha atribuido a su

antagonismo de los receptores NMDA y los incrementos en el ritmo del metabolismo

regional de la glucosa son paralelos a los del flujo sanguneo cerebral(19).La ketamina

se ha postulado que tiene un efecto reductor del tamao del infarto cerebral y que

mejora el resultado neurolgico en ratas, tanto en traumatismos como en la isquemia

cerebral transitoria. En el dao cerebral aumenta la actividad de los aminocidos

exitatorios, que estimulan los receptores del glutamato y el NMDA, lo que aumenta el

paso de calcio al interior de la clula y se activan procesos de destruccin neuronal. Sin

embargo existen trabajos que no demuestran efecto protector contra la isquemia cerebral

en ratas(8).

Los fenmenos psquicos producidos por la ketamina se han descrito como

delirios, sueos vividos, alucinaciones, sensacin de flotar y en algunas ocasiones,

experiencias disociativas o extracorpreas, que se han relacionado con las experiencias

cercanas a la muerte.

Estas reacciones tpicas de la ketaina aparecen con una frecuencia que oscila

entre un 5% hasta un 30%. Son ms frecuentes por encima de los 16 aos de edad, en

mujeres, en intervenciones de corta duracin y tras la administracin de dosis >2mg/Kg

y/o rpida (ms de 40 mg/min), pacientes con historia de trastornos de la personalidad o

que suean habitualmente y premeditados con atropina o droperidol(11)(20).

La ketamina produce un incremento en el tono muscular esqueltico y

ocasionalmente, espasmos musculares Pese a no existir acuerdo unnime, la conclusin

mayoritaria es que potencia el bloqueo neuromuscular. As puede prolongar la accin

del pancuronio, la succinilcolina, el vecuronio y el atracurio(21).

 Los resultados de los estudios sobre el impacto de la ketamina sobre la presin

intraocular son contradictorios(8). Es opinin del autor que debern ser rediseados

estudios sobre los efectos de la ketamina que inicialmente se plantearon con las nuevas

formas de administracin(infusin continua y dosis subanestsicas) ya que en la prctica

raramente aparecen.

Farmacocintica

Fue Domino quien ha descrito prcticamente el nico modelo farmacocintica

que existe para la ketamina(22).

La farmacocintica de la ketamina se parece a la del tiopental en su rpido

comienzo de accin, duracin relativamente corta y alta liposolubilidad. La ketamina

tiene un pK de 7,5 a pH fisiolgico. Las concentraciones plasmticas pico ocurren en un

minuto despus de la administracin endovenosa y en 5 minutos despus de la

administracin IM. La ketamina no se une significativamente a las proteinas plasmticas

y abandona el torrente circulatorio rpidamente para ser distribuida en los tejidos.

Inicialmente se distribuye en los tejidos altamente prefundidos como el cerebro, donde

la concentracin pico puede llegar a ser 4 o 5 veces mayor a la del plasma. La extrema

solubilidad de la ketamina asegura una rpida transferencia a travs de la barrera

hematoencieflica. Adems el aumento del flujo sanguneo cerebral inducido por la

ketamina pudiera facilitar la descarga de la droga y as intensificar el alcance rpido de

la alta concentracin en el cerebro. Subsiguientemente la ketamina se redistribuye desde

el encfalo y otros tejidos altamente prefundidos hacia otros menos prefundidos. La

vida media de eliminacin puede alcanzar las 3 horas.

Los parmetros farmacocinticas de la ketamina ms reconocidos son:

Vdss 3,1 l/Kg; Cl 19,1 ml/Kg/min; t 24,1 seg. ; t 11- 17 min. ; t 3,1

h. ; Unin a proteinas 12% ; Concentracin Anestsica Mnima Eficaz 0,64 /ml. Cl

19,1 ml/Kg/min. Aunque los volmenes de distribucin pueden sufrir variaciones

cuando son aplicadas las constantes de distribucin(k10: 0,438/min; k12: 0,592/min;

k13: 0,590/min; k21: 0,247/min; k31: 0,0146/min.) tricompartimentales segn la edad,

peso, talla y sexo del o de la paciente.

Como es sabido el tiempo de vida media sensible a contexto es un parmetro

importante en la valoracin de la predictibilidad de la recuperacin en el curso de las

infusiones continuas de anestsicos intravenosos. En nuestra experiencia haciendo

simulaciones la ketamina demora 20 minutos en disminuir su concentracin plasmtica

a la mitad despus de alcanzar concentraciones plasmticas de 0,30/ml, lo cual puede

ser considerada una Cp alta para analgesia, mientras que a Cp 0,13/ml puede demorar

hasta 80 min. en disminuir la Cp a la mitad.

En los nios se presenta una farmacocintica similar, excepto en la absorcin

intramuscular, que es ms rpida y con una mayor produccin de norketamina(23).

Despus de una dosis EV de 2 mg/Kg se produce prdida de conciencia de 1-2

min. y la anestesia dura unos 15 min. El rango teraputico para anestesia oscila entre

0,7-2,2 /ml, recuperando la conciencia generalmente con niveles inferiores a 0,5 /ml.

El fin de la anestesia despus de una dosis en bolo es por redistribucin desde los

tejidos bien prefundidos a otros menos irrigados y por metabolizacin.

Se elimina por la orina de forma no modificada en un 4% y en forma hidroxilada

en un 17%. La ketamina permanece en parte en los tejidos, lo cual puede contribuir a su

acumulacin cuando se administran dosis repetidas o en infusin continua.

El aclaramiento corporal total es dependiente del flujo sanguneo heptico. La

administracin conjunta de benzodiazepinas prolonga el efecto de la ketamina por un

aumento de los niveles plasmticos y un descenso del aclaramiento heptico.

 La ketamina atraviesa la barrera placentaria con facilidad, distribuyndose en los

tejidos fetales con facilidad.

Los metabolitos finales de la ketamina son la norketamina y la

dehidronorketamina. Se ha sugerido en el hombre una relacin 3:1 entre la ketamina y

la norketamina(11), la cual puede tener algn efecto analgsico. La dehidronorketamina

posee slo el 1% de actividad analgoanestsica del compuesto original.

La excrecin acumulada de norketamina en 24 hors es de 1,6% y la de

dehidronorketamina en 76 horas es del 16%. Se supone que el 80% restante se excreta

conjugada con cido glucurnico.

Las enzimas microsomales del retculo endoplasmtico del hgado, sistema

citocromo P450(7), producen en varios pasos la biotransformacin de la ketamina. El

primer paso es la N-demetilacin a norketamina (metabolito I). La norketamina es

hidroxilada para formar la hidroxinorketamina que consitituyen los metabolitos III y IV.

Estos metabolitos son conjugados con cido glucurnico o deshidratados para formar un

derivado ciclohexano(metabolito II). La ketamina por s misma puede producir la

hidroxilacin del anillo directamente sin la N-demetilacin previa. La potencia de la

norketamina(metabolito I) se estima que es del 10 al 33% de la ketamina y la del

metabolito II el 1%. Por lo tanto ninguno de los dos contribuye significativamente a los

efectos farmacolgicos de la droga madre.

El hecho farmacocintico probablemente ms importante consiste en el efecto

diferencial de la ventana teraputica de la ketamina a medida que sta se va elevando

paulatinamente. As la ketamina tiene una concentracin plasmtica por debajo de la

cual no tiene efecto ninguno. Si se sigue elevando la concentracin plasmtica

comienza a aparecer un fuerte efecto analgsico hasta un punto considerado como el

techo de la ventana teraputica para la analgesia y a su vez el piso de la ventana

teraputica para la anestesia disociativa, a partir del cual se observa slo dicho efecto

hasta que la concentracin plasmtica asciende a un valor por encima del cual aparece la

saturacin de los receptores con efectos tales como hipertensin, taquicardia, aumento

de la presin intracraneal.

De esta manera se puede mantener una concentracin plasmtica cuyo efecto sea

solamente la analgesia sin que se produzcan los efectos colaterales no deseado de la

ketamina y que dieron al traste con su popularidad de otrora.

Mecanismo de accin

La neurofarmacologa de la ketamina es compleja. sta interacta con mltiples

sitios de unin incluyendo receptores de glutamato NMDA y no NMDA, receptores

muscarnicos y nicotnicos perifricos y receptores monoaminrgicos y opioides.

Adems tambin se ha descrito la interaccin con canales inicos dependientes de

voltaje tales como los de Na y los de Ca tipo L. La inhibicin de los canales neuronales

de Na le aportan un efecto anestsico local modesto mientras que el bloqueo de los

canales de Ca puede ser el responsable de la vasodilatacin cerebral(7).

Todas estas interacciones pueden jugar un papel en las propiedades

farmacolgicas y clnicas de la ketamina, sin embargo el antagonismo de los receptores

NMDA da cuenta de la mayor parte de su efecto analgsico, amnsico, psicomimtico y

neuroprotector.

La ketamina produce hipnosis por antagonismo de la trasmisin exitatoria

bloqueando los receptores NMDA e inhibiendo la actividad del glutamato y del

aspartato y bloqueando la produccin de xido ntrico inhibiendo adems la liberacin

intracelular de GMPc. Interacta tambin con el receptor opioide sigma produciendo

reacciones disfricas y con receptores muscarnicos 1 produciendo acciones sobre la

memoria, conciencia, amnesia y dando incremento del tono simptico con

broncodilatacin y midriasis. Se ha mencionado que la hiperalgesia que sigue al trauma

perifrico se debe a un aumento en la sensibilidad de los nociceptores aferentes

primarios dentro y alrededor del rea del trauma y a partir de las neuronas en la mdula

espinal. Se piensa que el efecto antihiperalgsico del fentanil y la ketamina observado

en algunos estudios se debe a la prevencin de la sensibilizacin central. La ketamina

acta sobre el receptor fenciclidina, parte del complejo receptor NMDA. Se ha

reportado la interaccin entre los receptores muscarnicos y la ketamina a

concentraciones clnicamente relevantes. La droga inhibe las seales muscarnicas a

travs de los receptores 1.

La ketamna administrada va intratecal o epidural para anestesia quirrgica en

humanos, crean la pregunta sobre si es una alternativa y/o un adyuvante para los

opioides edpidurales o intratecales. Surge tambin la posibilidad de su uso para la

analgsia preventiva(9).

Los canales de potasio sensibles al ATP (Katp) son inhibidos por el ATP

intracelular y activados por el difosfato magnsico de adenosina (MgADP) y de esta

forma provee una unin entre el estado metablico celular y la excitabilidad. Estos

canales, como sensores metablicos, estn asociados con funciones celulares tales como

la secrecin de insulina, el precondicionamiento cardiaco, la vasodilatacin y la

neuroproteccin. La ketamina inhibe los canales Katp lo que conlleva un bloqueo del

precondicionamiento isqumico en el corazn (24).

El receptor NMDA es el sitio de accin postsinptico en la reduccin de

estimulacin postsinptica de la ketamina en el SNC. La ketamina se une al receptor

fenciclidina en el canal del NMDA y de esta forma inhibe la activacin del glutamato de

una forma no competitiva. El sitio de unin de la fenciclidina se superpone parcialmente

con el sitio de unin para el Mg. El bloqueo es dependiente de tiempo, concentracin y

de frecuencia de estimulacin. Estudios en animales han sealado tambin la inhibicin

por la ketamina de los otros subtipos funcionales ionotrpicos de receptores de

glutamato(25). Estos efectos son probablemente mediados a travs del sistema

glutamato/xido Ntrico(NO)/GMPc. La inhibicin por la ketamina de la NO sintetasa

adems de su posible papel neuroprotector y acciones activadoras simpticas, puede

estar involucrada en sus efectos analgsicos.

El NO se sabe que juega un papel como neurotrasmisor, tanto central como

perifricamente y el NO est conectado por lo menos a nivel espinal.

La afinidad de la ketamina por los receptores opioides se ha relacionado tambin

con su capacidad de producir analgesia a nivel cerebral y espinal, comportndose como

agonista en los receptores -OP2 y antagonista en los -OP3 pero no en los -OP2. Las

observaciones en general sugieren que los efectos de la ketamina a nivel del SNC no

estn mediados por los receptores -OP3. Se requieren ms estudios para comprender la

compleja interaccin con los receptores OP1 y -OP2. La interaccin de los receptores

opioides sigma con la ketamina podra ser una teora interesante para explicar las

reacciones disfricas durante la recuperacin anestsica. La interaccin con los

receptores , que ya no se consideran receptores opioides, podran explicar las

reacciones disfricas en la induccin (8).

La ketamina afecta tanto a los receptores nicotnicos como a los muscarnicos y

a concentraciones clnicas, la ketamina inhibe la liberacin de acetilcolina mediada por

los receptores NMDA. El efecto inhibitorio postsinptico de la ketamina sobre los

receptores nicotnicos en el msculo esqueltico no es clnicamente notable, debido a

que la ketamina aumntale tono muscular por mecanismo central.

 No obstante la afinidad global por los receptores muscarnicos es de 10 a 20

veces menor que por el receptor NMDA. Los efectos colaterales pueden parcialmente

estar relacionados con la inhibicin de la transmisin colinrgica(7).

Receptor NMDA

Existen dos tipos de receptores de glutamato. Los Ionotrpicos y los

Metabotrpicos. El receptor NMDA es uno de los tres subtipos funcionales de

receptores de glutamato ionotrpicos(los otros son AMPA y Kianato)(7). La unin

simultnea de los agonistas glutamato y glicina es necesaria para la activacin del

NMDA. El glutamato es el neurotrasmisor exitatorio ms abundante en el SNC. El canal

es permeable al Ca y en menor grado al Na y K. ste es inhibido por el Mg de forma

dependiente de voltaje. El receptor NMDA est, entre otras funciones, involucrado en el

llamado fenmeno de wind-up, el cual juega un papel preponderante en el desarrollo

del dolor crnico.

Estudios electrofisiolgicos sugieren que el receptor NMDA se asocia

preferentemente a vas espinales polisinpticas mientras que los impulsos de entrada

monosinpticos utilizan receptores no NMDA, quiz receptores AMPA. Por ltimo, las

caractersticas del wind-up dependiente de frecuencia remedan las del receptor

NMDA dependiente de unin y voltaje; de hecho el wind-up puede ser atenuado o

suprimido, tanto in vitro como un vivo, por antagonistas competitivos y no competitivos

del receptor NMDA. As el receptor NMDA puede amplificar, potenciar y prolongar un

bombardeo de impulsos nociceptivos y contribuir as a prolongar estados nociceptivos y

servir de base a la sensibilizacin central(26).

Ismeros pticos

La ketamina de uso corriente est compuesta por una mezcla racmica de los

enantimeros R(-) y S(+). La S(+) es cuatro veces ms potente que el entantimero R(-)
y posee ventajas clnicas significativas, tiene mayor eficacia y menor nmero de efectos

adversos que la mezcla racmica. Han sido reportadas diferencias farmacocinticas y

farmacodinmicas en las propiedades de ambos. La S(+) ketamina representa el

enantimero levgiro de la ketamina recmica. El S(+) enantimero se une al receptor

NMDA con mayor avidez que el R(-) enantimero, produciendo un efecto hipntico

ms potente. Posee un mayor ndice teraputico comparado con la mezcla racmica o el

R(-) enantimero en dosis hipnticas equipotentes(27).

El carbono 2 de la ketamina (2-(oclorofenil)-2- metilamino ciclohexanona) es u

centro quiral en el anillo de la ciclohexanona. Estos enantimeros reaccionan en forma

dismil en la potencia anestsica dada por la respuesta dada por la respuesta

electroencefalogrfica, en los efectos de recaptacin de las catecolaminas (efecto

cocanico) y posiblemente en la incidencia de las reacciones que se producen al emerger

de la anestesia. Las diferencias en los efectos analgsicos e hipnticos entre los dos

ismeros parece ser ms debido a factores farmacodinmicos que farmacocinticas.

Se considera que el ismero R(-) ketamina, antagoniza parcialmente al ismero

S(+) ketamina en la mezcla racmica y que se podra reducir al 50% de la dosis,

empleando slo el ismero S(+) ketamina. Sin embargo a pesar de reducir la dosis a la

mitad, el ismero S(+) ketamina es igual que la mezcla racmica en cuanto a la

respuesta hemodinmica y hormonal(8).

Con la S(+) ketamina la dosis puede ser reducida en aproximadamente un 70%

(4) y se ha probado que los requerimientos de opioides para analgesia postoperatoria

son menores que con la mezcla racmica incluso en ciruga cardiovascular. Tambin el

deterioro de la funcin cognitiva es menor con la S(+) ketamina(28).

Vas y Formas de Administracin

Va Oral
 La ketamina por va oral comienza a actuar unos 30 minutos despus de su

ingestin y alcanza menor nivel srico que con la va IM . Los niveles de norketamina

fueron ms altos en aquellos que recibieron ketamina oral. La ketamina oral en dosis

entre 3 10 mg/Kg-1 tarda de 20 a 40 minutos en producir un efecto sendante, adems

tiene una importante depuracin presistmica. La dosis de 10 mg/Kg v.o. ha sido

utilizada en nios en forma satisfactoria para infiltrar y suturar heridas sin que se

produzcan efectos adversos caridiorrespiratorios(8).

La S(+) ketamina no result til por esta va sobre la percepcin de la distensin

gstrica(29).

Va Nasal

Se ha sealado que la ketamina por va nasal a 6 mg/Kg es una medicacin

preanestsica muy favorable, ya que su tiempo de recuperacin no es prolongado y las

excesivas secreciones de las vas areas no fueron observadas(8).

La S(+) ketamina a 2 mg/Kg result en un amplio rango de concentraciones

plasmticas y tiempos de absorcin. Por esta va es probable una rpida y alta

abosoricin(30)

Va Rectal

La ketamina por va rectal se ha administrado en dosis de 10 mg/Kg y la prdida

de conciencia se produjo en 9 minutos con un pico plasmtico a los 25 minutos. Hay

estudios farmacocinticas que demuestran una baja biodisponibilidad del orden de 10

25% junto a una mayor concentracin de los metabolitos, que del frmaco madre. As

que se debera administrar slo una dosis inicial de ketamina va oral o rectal para evitar

una dosis total alta y una duracin prolongada de sus efectos(8).

Va Subcutnea
 Se ha utilizado esta va en pacientes enfermos de cncer a la dosis de 150 mg/da

llegando hasta 400 mg/da con buenos resultados independientemente del progreso de la

enfermedad(8).

Va Intramuscular

La ketamina es rpidamente absorbida desde el sitio de la inyeccin

intramuscular, esto destaca que es una va clnicamente til. La efectividad de dosis por

va I.M. se demora 2 a 5 veces ms que la dosis intravenosa, as que la dosis inicial de

ketamina administrada I.M. debe oscilar entre 5 a 10 mg/Kg, paraanestesia y para

analgesia entre 1 a 5 mg/Kg. La droga debe ser inyectada profundamente dentro del

msculo deltoides o los glteos o los vastos laterales. La anestesia se establece dentro

de los 2 3 minutos y dura entre 12 y 25 minutos.

Cuando el efecto comienza a menguar, una inyeccin intramuscular

introperatoria o en procedimientos molestos no quirrgicos de 2,5 a 5 mg/Kg, prolongan

el efecto adicional por 15 a 20 minutos.

Dosis menores de ketamina (0,44 mg/Kg) pueden ser usadas para producir

analgesia sin prdida de la conciencia. Esta dosis analgsica de ketamina puede ser de

utilidad en procedimientos molestos, con o sin opioides suplementarios en pacientes de

alto riesgo y reserva cardiorrespiratoria limtrofe. Por razones que se desconocen, las

reacciones psquicas de estas dosis subdisociativas de ketamina son predominantemente

placenteras y los fenmenos de agitacin son virtualmente nulos(8).

Va Intravenosa

La ketamina puede ser administrada bien en bolo o en infusin continua. No

cabe la menor duda que el uso preponderante de la ketamina en la anestesia moderna es

como analgsico ms que como productor de hipnosis. Cuando se administra en

infusin continua para analgesia los consumos de la droga son extremadamente

pequeos y aunque puede ser considerada una forma engorrosa de administracin, a

menos que se cuente con sistemas de perfusin desarrollados, la prcticamente

desaparicin de los efectos indeseables, compensan ese inconveniente.

La dosis fraccionada por obvias razones farmacocintias (altas y bajas para

mantener la concentracin plasmtica (Cp)) no se recomiendan. Cuando la ketamina se

administra en bolo la dosis ms difundida para la induccin de la anestesia es de 1 a 2,5

mg/Kg y para analgesia de 0,2 a 1 mg/Kg, teniendo en cuenta de usar el peso magro

cuando el ndice de masa corporal es mayor de 30.

La ketamina ha demostrado ser muy til como base analgsica de la anestesia

total intravenosa asociada al midazolam o al propofol o a ambos.

La ketamina para infusin como base analgsica se emplea a ritmos de 0,3 0,5

mg/Kg/h, despus de dos horas de infusin est puede ser disminuida a 0,2 mg/Kg/h

hasta aproximadamente 30 minutos antes del fin de la ciruga, producindose un

despertar en el que el paciente obedece rdenes pero su lucidez no es tan manifiesta.

Estos mismos ritmos de infusin pueden ser disminuidos cuando a la anestesia general

se asocia la peridural, como puede ser el caso de la ciruga torcica o abdominal no

endoscpica.

Una infusin de ketamina 0,5 mg/Kg/h alcanza una Cp 0,125 /ml despus de

10 minutos de administracin (simulacin Rugloop modelo farmacocintica de

Domino para humanos) por lo que es necesario una dosis de carga similar para alcanzar

rpidamente el mencionado nivel plasmtico, cuyo ascenso ulterior no se produce hasta

cerca de la cuarta hora de infusin.

El modo TCI (target control infusin) tambin ha sido usado para la ketamina

pero son pocos los dispositivos que tienen desarrollado este sistema para esta droga.

Va Raqudea(peridural y subaracnoidea)
 A pesar de la controversia a cerca de la relacin riesgo-beneficio del uso

neuroaxial de la ketamina en humanos, varios factores pueden ayudar a alcanzar un

punto prctico de partida al respecto. Primero, la quimiotoxicidad de los preservativos

no relacionados con la ketamina se conoce desde hace tiempo. Por lo tanto slo

preparados libres de preservativos deben ser empleados por va neuroaxial. Segundo, el

riesgo de toxicidad espinal se incrementa generalmente despus de la exposicin amplia

a la droga. Sin embargo, en estudios dosis-respuesta en cerdos no revelaron

neurotixicidad despus del uso prolongado de ketamina libre de preservo por va

epidural y en pacientes con dolor por cncer terminal no hubo signos de toxicidad

despus de dosis repetidas subanestsicas de ketamina libre de preservativo. Tercero, se

necesita actividad fisiolgica de los receptores NMDA para la sobrevivencia celular y la

funcin celular y los datos en roedores sugieren consecuencias peligrosas del bloqueo

profundo del receptor NMDA. Ocurri muerte programada en neuronas del encfalo

inmaduro de ratas y hubo desarrollo de vacuolizacin selectiva en la corteza del cngulo

y retroesplenial de ratas adultas luego de altas dosis de ketamina. Es importante saber

que la coadministracin de un agonista del cido ganma-aminobutrico previene estos

efectos. En este momento se piensa que la falta de datos detallados sobre toxicidad en

pacientes no cancerosos, slo permite el uso de ketamina libre de preservo por va

epidural a dosis pequeas y subanestsicas en el marco de los ensayos clnicos(4).

Parece improbable que la ketamina extradural produzca analgesia va ocupacin

de receptores opioides en la mdula espinal y una efectiva dosis de ketamina extradural

es probable que produzca no slo efecto espinal sino tambin efectos sistmicos, los que

podran incluir anestesia general(8).

Analgesia preemptiva y preventiva

 El concepto de analgesia preemtiva sugiere que la administracin de opioides o

anestsicos locales antes de la ciruga pudiera reducir la descarga inducida por el dao

de las fibras C asociadas con la incisin y por su intermedio, la intensidad del dolor

postoperatorio. Esta definicin de analgesia preventiva no incluye el imperativo de

comparar intervenciones preoperatorios con intervenciones postoperatorias por lo que

resulta una definicin restringida(13). El trmino analgesia preventiva fue introducido

para enfatizar el hecho de que la sensibilizacin central es inducida por aferencia nociva

pre y postoperatoria y se ha usado para describir la reduccin de la intensidad del dolor

postoperatorio, el uso de analgsicos o ambos, ms all de la duracin de accin clnica

de la droga preventiva en cuestin(13).

Base analgsica de la anestesia intravenosa

Puede la anestesia general ser explicada completamente slo por efectos sobre

el receptor GABAA?

No todos los agentes que son potentes agonistas GABAA son efectivos como

anestsicos generales.

Benzodiazepinas: Logran un estado anestesia general-smil en dosis

extremadamente ms altas que las requeridas para activar el receptor GABAA.

Un nmero importante de anestsicos generales muy eficientes prcticamente

no ejercen un efecto discernible sobre la transmisin gabargica.

Ketamina, xenn.

La administracin de muscimol, un potente agonista GABAA no induce

anestesia general, de la misma manera, la anestesia general no puede ser

revertida con la administracin de un antagonista GABAA, como la bicuculina.

El uso de la ketamina asociado al propofol, midazolam o a ambos as como

tambin a otros agentes de induccin y/o mantenimiento ha sido ampliamente

documentado(31)(32)(33)(34)(35). El fundamento de esta prctica est dada por la cada

vez ms fuerte evidencia de la participacin de los receptores NMDA en el dolor

postoperatorio cuya profilaxis est demostrado que es superior a su tratamiento. Por otra

parte la ketamina usada desde el mismo comienzo de la anestesia disminuye

considerablemente los requerimientos de opioides e incluso en intervenciones

quirrgicas donde no hay invasin de cavidades pueden no ser necesarios. Esto en el

contexto de la TIVA prcticamente elimina la aparicin de nuseas y/o vmitos en el

postoperatorio, lo cual tambin es nuestra misin evitar.

En nuestra experiencia usamos la ketamina como base analgsica asociada al

propofol o al propofol/midazolam en lo que se conoce como coinduccin y

comantenimieto(36)(37) de la forma siguiente:

Anestesia con P/K Tcnica:

Medicacin Preanestsica con Midazolam 0.1 mg/Kg (general mente entre 3 5

mg.)

Propofol modo TCI o mg/Kg/h (usando peso magro)

Ketamina 0.2 0.5 mg/Kg/h (se puede usar un bolo de 0,2 0,3 mg/Kg o

comenzar 10 -15 minutos antes)

Para ciruga esplcnica o torcica no endoscpica se asocia a un opioide o a

bloqueo peridural

Atropina cuando se coloca la mscara larngea

Anestesia basada en coinduccin y comantenimiento:

Premedicacin: Midazolam 2 3 mg

Induccin:

Ketamina 0,3 mg/Kg/h y simultneamente

Midazolam 0,07 mg/Kg/h

 Midazolam Bolo 0,1 mg/Kg + Ketamian Bolo 0,2 mg/Kg

5 minutos despus

Propofol (TCI) 1 - 1,5 mcg/ml

Rocuronio 0,6 mg/Kg

Mantenimiento:

MDZ Y KTM igual ritmo hasta 30 min. antes del cierre

La ketamina tambin puede ser usada y de hecho es la forma ms predecible

para su uso en modo TCI manteniendo las concentraciones plasmticas entre 0.15 y 0.3

/ml para la ketamina y entre 0,037 y 0,075 /ml.

Propofol TCI variable segn profundidad de la anestesia (BIS O NERVUS)

De acuerdo a nuestra experiencia el comportamiento general del curso de la

anestesia segn esta tcnica

1.- Menor incidencia de hipotensin durante la induccin

2.- Ausencia de nauseas y vmitos postoperatorios

3.- Recuperacin de la lucidez de la conciencia ms gradualmente pero no ms

tardamente que con otras tcnicas.

4.- Menor uso de analgesia postoperatoria sistmica

5.- Ausencia de alucinaciones postoperatorias(slo en

casos de drogadiccin)

Comportamientos similares han sido tambin reportados en la literatura(38).

De cualquier manera aconsejamos considerar especialmente los pacientes con

obesidad mrbida, historia de problema psicolgicos, uso de drogas que afecten al SNC,

adictos, dolor crnico, embarazo, convulsiones, PIC aumentada y trastornos

psiquitricos y renales.(fotos 1 y 2)

Dolor agudo postoperatorio

 A consecuencia del trauma quirrgico se produce una alteracin neuronal tanto

perifrica como central cuya base fisiopatolgica es la avalancha de estimulacin

nociceptiva aferente. El fenmeno de wind-up y otros cambios neurofisiolgicos

hacen que el trauma quirrgico sea responsable de la neuroplasticidad a nivel medular.

Durante la anestesia general, la mdula espinal es anestesiada en forma

insuficiente, lo que permite el ingreso aferente nociceptivo masivo desde el sitio de la

ciruga. En este particular la anestesia regional juega un papel fundamental al no recibir

la mdula los mencionados estmulos nociceptivos.

Las dosis subanestsicas de ketamina aadidas como coadyuvante de la

anestesia general reduce el dolor postoperatorio y el requerimiento de opioides.

Resultados contrarios pueden deberse, primero a que el efecto beneficiosos de la

ketamina puede ser enmascarado por dosis muy pequeas (<0,15 mg/Kg) en contra

posicin al trasfondo multimodal o la analgesia epidural; segundo, la programacin de

las dosis pueden ser inadecuadas. Una dosis nica de una droga de corta duracin como

la ketamina, bien antes o despus de la incisin no brindar, por lo tanto, analgesia que

llegue hasta el perodo postoperatorio(39). Para prevenir el dolor patolgico, la

ketamina tiene que ser administrada al menos a travs de la intervencin y

probablemente por un perodo de tiempo en la fase postoperatoria, en un intento de

reducir la sensibilizacin de las vas perifrica y central del dolor(4).

El concepto de que la prevencin del dolor requiere un uso de la droga repetido

o continuo intraoperatorio para contrarrestar la estimulacin nociva espinal o perifrica

parece ser tan vlido para la anestesia regional como para la anestesia general(4).

En relacin al dolor postoperatorio la ketamina indudablemente juega un gran

papel en la prevencin de lo que se ha dado en llamar la activacin del sistema

pronociceptivo relacionado con opioides y la tolerancia a los opioides. Se ha reportado

el desarrollo de tolerancia rpida e hiperalgesia tarda secundaria al uso intra y

postoperatorio de opioides en el paciente quirrgico. Aunque el mecanismo que le

permite a la ketamina ser un analgsico y ahorrador de opioides despus de la

exposicin a los mimos permanece pobremente comprendido, pueden ser importantes

dos conceptos emergentes. Primero, a nivel de la sinapsis neuronales, proteinas

estructurales tales como la proteina postsinptica de densidad 95 (PSD-95) y la proteina

postsinptica de densidad 93 (PSD-93) se conectan con receptores NMDA al

citoesqueleto y a los sistemas llaves de sealizacin, tales como la sintetasa de NO

neuronal. Segundo en la sensibilizacin o desarrollo de tolerancia, la proteinkinasa

activada y las cascadas de tirosinkinasa facilitan la asociacin de las molculas de las

llaves de sealizacin con las proteinas PSD y los receptores NMDA. Esto activa la

proteinkinasa, llevando a una fosforilacin del receptor NMDA y a la regulacin hacia

arriba. La intensificacin del flujo de sealizacin hacia abajo potencia la funcin del

NMDA y as la sensacin del dolor. Estudios en ratas con isquemia cerebral indican que

la ketamina disminuye los aumentos en interaccin disparados por el dao entre el

NMDA, las PSD-95 y las proteinkinasas. Esto reduce la neurotoxicidad relacionada con

el xido ntrico y finalmente el dao enceflico. De esta manera, la disminucin,

inducida por la ketamina, de la desfavorable interaccin PSD-proteinkinasa-sistema de

sealizacin del dolor, puede representar un mecanismo comn de base para la

reduccin de la sensibilizacin al dolor y el fenmeno de tolerancia a los opioides(40).

Dolor Neuroptico/Sndrome Doloroso Regional Complejo

El fenmeno de wind-up y la sensibilizacin central son los procesos

neurolgicos claves que parecen estar involucrados en la induccin y mantenimiento del

SDRC/dolor neuroptico.
 Las razones de una previa falta de eficacia duradera de los antagonistas NMDA

en estudios de dolor crnico en humanos son muchas. Los sndromes dolorosos

humanos son desde el punto de vista mecnico ms complejos que los modelos

animales. La multiplicidad del fenmeno doloroso neuroptico imposibilita la

identificacin de una muestra homognea de pacientes y la aplicacin de una

metodologa estandarizada de ensayo de una droga en la prctica clnica. Todo esto es

ulteriormente complicado por la falta de un antagonista NMDA que de una buena

medida de eficacia, tolerabilidad y seguridad clnica. Por su potencialidad de desarrollar

efectos secundarios colaterales a nivel del SNC, la ketamina ha sido limitada a la

prctica de la anestesiologa. En la medicina del dolor dosis bajas de ketamina en bolo

han dado analgesia insignificantes (en duracin) en estados de dolor crnico. As mismo

se han ensayado varios regmenes de infusin que pudieran mostrar un efecto

beneficioso analgsico duradero. Es posible que estos esquemas con ketamina requieran

mayor individualizacin de las dosis en cuanto a los ritmos de infusin y duracin de la

administracin de la droga. Por otra parte la terapia de desensibilizacin puede requerir

ciclos repetitivos, en algunos casos, que inicialmente responden con alivio significativo,

para mantener el efecto deseado, particularmente si el sitio inicial o fuente de dao o

irritacin est a cierto nivel an activo y capaz de mantener o reiniciar el cuadro inicial

de SDRC(3).

Como quiera que las dosis recomendadas en estos casos oscilan entre 5 y 50

mg/h durante 24 a 72 horas, estos ciclos de tratamiento requieren hospitalizacin y la

posibilidad de ingreso en UCI o Unidad de Cuidados Postoperatorios.

Dolor por Cncer

La ketamina en el dolor por cncer ha tenido los mismos resultados y opciones

teraputicas que otro tipo de dolor crnico.

 Neuroanestesia

Histricamente la ketamina ha sido contraindicada en pacientes con riesgo de

elevacin de la PIC. Sin embargo, reportes a cerca de su accin neuroprotectora han

llevado a la reevaluacin de este asunto. Particularmente somos del criterio que las dosis

bajas y la administracin en infusin continua han hecho desaparecer defectos y

aparecer virtudes con las cuales originalmente no se contaba.

Se ha demostrado que ni a 1,5, 3, ni a 5 mg/kg EV la ketamina aumenta la PIC

en pacientes con trauma ceflico en el curso de la ventilacin controlada y la sedacin

con propofol; en cambio la PIC ha disminuido despus de la administracin de la

misma(7).

Un aspecto particular de la neuroanestesia y/o el neurointensivismo es la

neuroproteccin. La hipoxia y la isquemia inician una cascada fisiopatolgica que lleva

a la destruccin y muerte neuronal. La neuroproteccin est ntimamente relacionada

con la teora de los receptores(41):

Glutamato aminocido excitatorio juega rol importante en dao

neuronal hipxico.

Glicina: facilita accin de glutamato en receptor de NMDA ( N-

metil-D-aspartato).

Niveles de glutamato extracelular aumentan durante la hipoxia.

Exceso de glutamato daa a neuronas mediante cascada de

eventos mediados por estimulacin de receptores NMDA.

Se produce activacin de proteasas intracelulares dependientes de

Ca+.

Produccin de radicales libres.

 Etapa inicial de excitotoxicidad: excitacin de receptores NMDA

por glutamato.

Antagonistas de receptores de NMDA protegen de dao

isqumico neuronal.

El papel de la ketamina en la neuroproteccin obedecera a un mecanismo

de bloqueo no competitivo de receptores. Esta puede bloquear canales K-ATP

sensibles en clulas aisladas(42).

Analgesia obsttrica

Los beneficios cardiovasculares y respiratorios no pueden ser aprovechados en

el caso de la paciente obsttrica por su farmacodinamia y farmacocintica. El

incremento del tono uterino puede amenazar con una rotura del mismo y la elevacin de

la presin arterial complican su empleo en pacientes con tendencia a la hipertensin lo

que puede ser frecuente en este tipo de paciente. No existen reportes en la literatura de

variantes modernas de administracin de ketamina en pacientes obsttricas que pudieran

eventualmente avalar su uso.

Analgosedacin en UCI

La seleccin de hipnticos y analgsicos para pacientes en UCI vara

ampliamente y la ketamina ha sido particularmente poco usada(43). Pensamos que el

renacimiento de la ketamina pronto acceda de manera permanente el escenario de los

cuidados intensivos. En nuestros cuidados intensivos postoperatorios empleamos el

siguiente esquema (teniendo en cuenta que la ketamina es la base analgsica de la

anestesia general):

Ketamina 0,10 0,15 mg/Kg/h

Dipirona Mg 4 g en infusin para 12 h

Si EVA > 5 Tramadol 50 mg/sc c/8 h

 Monitorizacin de la actividad cerebral y ketamina

Es importantes sealar que los valores de Indice Bispectral (BIS) pueden

elevarse por la administracin de ketamina mientras que los potenciales evocados

auditivos pueden permanecer invariables(44). En nuestra experiencia de la

monitorizacin de la hipnosis en la anestesia con ketamina ocurre:

La ketamina revierte los valores de bis oservados cuando se usa propofol solo

(suele durar pocos minutos)

La ketamina bloquea la elevacin del bis al estmulo nocivo durante la hipnosis

con propofol

La ketamina disminuye las bandas alfa y beta como mximo a 5 10% por lo

que la envolvente es un parmetro superior a las bandas relativas cuando stas se usan.