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2017 Journal of Pharmacy & Pharmacognosy Research, 5 (6), 327-334, 2017

ISSN 0719-4250
http://jppres.com/jppres

Original Article | Artculo Original

Prevalencia de interacciones medicamentosas en pacientes VIH(+) atendidos


en un hospital de alta complejidad de la ciudad de Antofagasta
[Drug interactions in HIV patients treated in a high complexity hospital of Antofagasta city]
Patricio R. Araya1*, Criss V. Zambra1, Yoselyn M. Castillo2, Pedro P. Usedo2, Francisco L. Salvador2,3, Francisco J. Gonzlez2
1Departamento de Ciencias Farmacuticas, Facultad de Ciencias, Universidad Catlica del Norte. Edificio 3, Avenida Angamos 0610, Antofagasta, Chile.
2Servicio de Dermatologa/UNACESS-VIH-SIDA, Hospital Regional Dr. Leonardo Guzmn. Avenida Argentina 1962, Antofagasta, Chile.
3Facultad de Medicina y Odontologa, Universidad de Antofagasta, Avenida Argentina 2000, Antofagasta, Chile.

*E-mail: paarayag@ucn.cl

Abstract Resumen
Context: From the beginning of the global HIV epidemic there has been a Contexto: Desde el inicio de la epidemia mundial del VIH existe una
great concern about drug interactions (DI) considering that up to 27% of preocupacin por las interacciones medicamentosas (IM) ya que el 27%
all patients may be affected by at least one type of DI, this risk increases de los pacientes podran desarrollarlas, riesgo que aumenta al recibir otras
by receiving concomitant treatments. This DI leads to negative terapias concomitantes. Esto implica consecuencias negativas como
consequences such as adverse drug reactions (ADR), lack of treatment reacciones adversas (RAM), falta de adherencia al tratamiento e ingresos
adherence and new hospital admissions. hospitalarios.
Aims: To determine the prevalence of DI of antiretroviral drugs and their Objetivos: Determinar la prevalencia de IM de antirretrovirales en
clinical consequences in UNACESS-VIH-SIDA patients of Hospital pacientes atendidos en el Servicio de UNACESS-VIH-SIDA del Hospital
Regional de Antofagasta. Regional de Antofagasta y sus consecuencias clnicas.
Methods: The study included a total of 100 HIV patients. To identify DI, Mtodos: La muestra consider un total de 100 pacientes. La identificacin
Micromedex database was used. All data were gathered in a de IM se hizo a travs del software Micromedex. Se recolect la
pharmaceutical datasheet, the theoretical DI were identified and real DI informacin a travs de una ficha farmacutica, se identificaron las IM
were detected by using hematologic tests and the patients clinical tericas, y con exmenes y evolucin clnica se detectaron las IM reales,
evolution. After the detection of any real DI, a pharmaceutical para luego realizar las intervenciones farmacuticas.
intervention took place. Resultados: Se detectaron un total de 106 IM; el 86% fueron
Results: A total of 106 DI were detected; 86% of DI found were related to farmacocinticas, de stas, el 96,9% fueron metablicas y las principales
drugs pharmacokinetic properties, which were mostly metabolism asociaciones fueron atazanavir con ritonavir, efavirenz con atorvastatina y
related interactions (96.9%); the most commonly found associations were efavirenz con gemfibrozilo. Por ltimo, hubo un 49% de RAM asociada a
atazanavir with ritonavir, efavirenz with atorvastatin and efavirenz with IM; sin embargo, stas fueron de carcter leve a moderadas.
gemfibrozil. The main clinical consequences associated with DI were ADR
(49%). Conclusiones: Hubo una alta prevalencia de IM, de tipo metablicas y los
principales antirretrovirales involucrados fueron atazanavir, ritonavir y
Conclusions: High prevalence of metabolism related interactions was efavirenz. Por otra parte, hubo una alta prevalencia de RAM que fueron
found and the antiretroviral drugs mostly associated with DI were found de carcter leve a moderadas.
to be atazanavir, ritonavir y efavirenz. A high prevalence of ADR was
found; however, they were mild or moderate.

Keywords: adverse drug reactions; antiretroviral therapy; drug Palabras Clave: interacciones medicamentosas; reacciones adversas;
interactions. terapia antirretroviral.

ARTICLE INFO
Received | Recibido: August 5, 2016.
Received in revised form | Recibido en forma corregida: August 15, 2016.
Accepted | Aceptado: August 16, 2017.
Available Online | Publicado en Lnea: August 18, 2017.
Declaration of interests | Declaracin de Intereses: The authors declare no conflict of interest.
Funding | Financiacin: The authors confirm that the project has no funding or grants.
Academic Editor | Editor Acadmico: Gabino Garrido.

_____________________________________
Araya et al. Interacciones medicamentosas en pacientes VIH en Antofagasta

INTRODUCCIN por consultas de urgencia y hospitalizacin e inclu-


so muertes; por lo tanto, la identificacin, preven-
El aporte de la terapia antirretroviral (TARV) pa- cin y manejo de las IM clnicamente relevantes se
ra el tratamiento de las personas con el virus de la considera un aspecto de gran trascendencia en la
inmunodeficiencia humana VIH(+) ha supuesto un consecucin de los objetivos teraputicos en la
cambio fundamental en el patrn de la enfermedad farmacoterapia en este tipo de pacientes (Amariles et
y en la supervivencia de los pacientes. Las benefi- al., 2007).
ciosas consecuencias de la TARV son indiscutibles, Es por ello que, el objetivo de este estudio fue
como lo demuestran los significativos descensos en determinar la prevalencia de IM de antirretrovirales
la incidencia de las diversas infecciones oportunis- en pacientes atendidos en la Unidad de Atencin y
tas, la reduccin de las hospitalizaciones y el nota- Control en Salud Sexual (UNACESS-VIH-SIDA) del
ble incremento en la supervivencia de los pacientes Hospital Regional de Antofagasta y sus consecuen-
(Mocroft et al., 1998; Palella et al., 1998; GESIDA., 2013); sin cias clnicas. Para ello, se estableci la siguiente
embargo, estos importantes logros de la TARV han pregunta de investigacin: Cul fue la prevalencia
puesto de manifiesto otros problemas, como son la de IM y gravedad de las RAM en pacientes VIH
presencia de morbilidades agudas y crnicas (Sax, atendidos en el UNACESS-VIH-SIDA durante el
2006; Negredo y Rey-Joly, 2010), los efectos secundarios perodo de octubre del 2013 a marzo del 2014?
de los frmacos, la baja adherencia a los tratamien-
tos y las Interacciones Medicamentosas (IM), que MATERIALES Y MTODOS
finalmente se manifiestan en ingresos hospitalarios
por complicaciones asociadas al VIH y/o decesos Tipo, lugar, perodo y diseo
(Meintjes y Lynen, 2008). Se define como IM a la modi-
Estudio prospectivo de tipo descriptivo y de cor-
ficacin del efecto de un principio activo usado como te transversal (Krummenacher, 2010) a pacientes VIH(+)
medio de diagnstico o teraputico por la accin de atendidos en UNACESS-VIH-SIDA del Hospital Re-
otra, que a su vez puede ser medicamento, alimento gional de Antofagasta, durante el perodo com-
o productos naturales (De Cos, 2008). Estas se clasifi- prendido entre octubre de 2013 y marzo de 2014,
can en tres tipos: farmacocinticas (liberacin, ab- con el objetivo de determinar la prevalencia de IM
sorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin), que se manifiesta en este tipo de pacientes y las
farmacodinmicas (antagonismo y sinergismo) y RAM asociadas a stas. Este trabajo cont con la
biofarma-cuticas; y pueden tener resultados bene- autorizacin de la direccin del centro asistencial
ficiosos o perjudiciales, como por ejemplo las reac- (Ord N1427/2017).
ciones adversas (RAM) las cuales pueden repercutir
en una falta de adherencia al tratamiento, aumento Universo y muestra
de ingresos a urgencia y fracasos teraputicos (De
Cos, 2008). Para obtener la muestra del universo de pacien-
Las probabilidades de que los resultados clnicos tes que se atendan en esta unidad se establecieron
alcanzados en la TARV (por ejemplo abacavir, lami- los siguientes criterios de seleccin:
vudina y efavirenz como terapia de primera lnea) Criterios de inclusin: pacientes entre 18 y 80
se vean afectados por las IM es muy elevada, puesto aos de edad, de ambos sexos, que acudan a
que tienen una importante repercusin clnica co- retirar sus medicamentos al menos en dos me-
mo una reduccin de la eficacia, aumento de toxici- ses y que se administrasen cuatro o ms medi-
dad de los antirretrovirales (trastornos hematolgi- camentos en total
cos), reingresos hospitalarios, presencia de RAM Criterios de exclusin: pacientes menores de 18
(trastornos metablicos, neuropatas y psicosis), y mayores de 80 aos de edad, que asistieran
fracasos teraputicos, efectos de toxicidad, aumento irregularmente a sus controles y que tuviesen
de concentracin de frmacos, aumento de costos problemas de comunicacin.

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Instrumentos de trabajo muestra de 100 pacientes, siendo 80% hombres y


20% mujeres. La intolerancia gstrica fue la comor-
Para llevar a cabo la investigacin se utilizaron
bilidad asociada ms prevalente (23%), seguido de
los siguientes instrumentos de trabajo:
la insulinorresistencia (20%), la hipertrigliceridemia
Consentimiento informado. (19%) y la hipercolesterolemia (18%). En relacin a
las enfermedades oportunistas, las ms prevalentes
Ficha clnica del paciente.
correspondieron para Toxoplasma gondii (55,17%) y
Documento de administracin de medica-
Pneumocystis jirovecci-Mycobacterium avium
mentos.
(44,8%) en un total de 29 pacientes (Tabla 1).
Ficha Clnica Farmacutica.
Tabla de las principales toxicidades de anti- Tabla 1. Caractersticas clnicas del grupo en estudio. UNA-
rretrovirales (MINSAL, 2013). CESS-VIH-SIDA 2014 (n=100).
Comorbilidades asociadas Frecuencia
Plan de trabajo (N)
Una vez seleccionados los pacientes se comenz Intolerancia gstrica 23
con las entrevistas para la recoleccin de datos: an-
Insulinorresistencia 20
tecedentes del paciente, evolucin, signos, sntomas
y parmetros bioqumicos relacionados con la toxi- Hipertrigliceridemia 19
cidad de los antirretrovirales. Hipercolesterolemia 18
En la fase de estudio se analizaron las IM teri- Dislipidemia mixta 10
cas de relevancia clnica en base al software MI-
Diabetes mellitus 4
CROMEDEX (Truven Health Analytics Inc, Michi-
gan, Estados Unidos) para luego determinar, por Nefropata diabtica 4
medio de la ficha clnica y la entrevista al paciente, Diarrea 2
si la alteracin de la sintomatologa y/o los parme- UNACESS-VIH-SIDA: Unidad de Atencin y Control en Salud Sexual
tros bioqumicos se relacionaba con la IM. Se utiliz del Hospital Regional de Antofagasta.

este software debido a que es una base de datos Se utilizaron un total de 453 medicamentos
confiable y que se encuentra en constante actuali- (promedio de 4,53 0,83 por paciente), siendo los
zacin con referencias bibliogrficas de alto nivel. ms prevalentes aquellos destinados a la TARV
Las variables a evaluar correspondieron a carac- (n=300; 66,08%), seguido de medicamentos para
tersticas biodemogrficas, patologas crnicas, en- comorbilidades asociadas (n=111; 24,64%) y los me-
fermedades oportunistas, TARV, medicamentos pa- dicamentos para profilaxis de enfermedades opor-
ra patologas crnicas y enfermedades oportunistas, tunistas (n=42; 9,28%). El esquema TARV ms utili-
interacciones medicamentosas y reacciones adver- zado correspondi a la asociacin de dos Inhibido-
sas. res de la Transcriptasa Inversa Anlogos de Nucle-
sidos (ITIAN) con un Inhibidor de la Transcriptasa
Anlisis estadstico Inversa no Anlogo de Nuclesidos (ITINN) (48%)
Para la determinacin de las prevalencias de las destacndose abacavir 600 mg/da lamivudina 300
variables se realiz una estadstica descriptiva de los mg/da efavirenz 600 mg/da (29%) y zidovudina
datos, utilizando como programa estadstico 600 mg/da lamivudina 300 mg/da efavirenz
Statgraphics Centurion XVI (Statgraphics, Madrid, 600 mg/da (19%). Dentro del grupo otros las aso-
Espaa). ciaciones ms prevalentes correspondieron a lami-
vudinatenofovirefavirenz, emtricitabinatenofo-
RESULTADOS viratazanavir/ritonavir y zidovudinatenofovir
atazanivir/ritonavir. Los medicamentos utilizados
El universo de pacientes atendidos en UNA- con mayor prevalencia para el tratamiento de las
CESS-VIH-SIDA correspondi a 494 que, una vez comorbilidades asociadas correspondieron a ator-
aplicados los criterios de exclusin, se obtuvo una vastatina (25,22%), gemfibrozilo y metformina

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(21,62% cada uno), y en cuarto lugar omeprazol (Tabla 4). La IM Farmacocintica de absorcin fue
(19,82%). Los medicamentos mayormente utilizados la segunda ms prevalente 3,07% (Tabla 3) desta-
como profilaxis en las enfermedades oportunistas cndose atazanavir-omeprazol (100%) (Tabla 4)
correspondieron a cotrimoxazol forte (100%) y azi- La prevalencia de pacientes que presentaron
tromicina (42,86%) (Tabla 2). RAM asociadas a IM correspondi al 49%. La IM
Se detectaron un total de 106 IM, con una preva- asociada a mayor prevalencia de RAM correspondi
lencia del 90% y con un promedio de 1,06 0,89 a efavirenz-gemfibrozilo manifestndose en 27 pa-
por paciente, siendo el 100% de estas de tipo farma- cientes (hipertrigliceridemia en grado 2, 3, 4); se-
cocinticas (Tabla 3). Las ms prevalentes fueron guida de la IM efavirenz-atorvastatina en 14 pacien-
las relacionadas al metabolismo con 103 (97.2%) IM, tes (hipercolesterolemia en grado 2); y en tercer lu-
destacndose atazanavir-ritonavir, efavirenz gar la IM atazanavir-ritonavir en 8 pacientes (hi-
atorvastatina y atorvastatinagemfibrozilo con 18 perbilirrubinemia en grado 2) (Tabla 5).
(17,48%), y efavirenz-gemfibrozilo con 15 (14,56%)

Tabla 2. Caractersticas teraputicas del grupo en estudio (n=100). UNACESS-VIH-SIDA 2014.


Terapias en pacientes VIH Frecuencia (N)
Esquema antirretroviral
Abacavir-lamivudina-efavirenz 29
Zidovudina-lamivudina-efavirenz 19
Abacavir-lamivudina-Lopinavir/ritonavir 9
Abacavir-lamivudina-atazanavir/ritonavir 7
Zidovudina-lamivudina-Lopinavir/ritonavir 5
Lamivudina-tenofovir-efavirenz 4
Emtricitabina-tenofovir-atazanavir/ritonavir 3
Zidovudina-tenofovir-atazanavir/ritonavir 3
Otros 21
Medicamentos concomitantes
Atorvastatina 28
Gemfibrozilo 24
Metformina 24
Omeprazol 22
Ciprofibrato 5
Pregabalina 4
Sertralina 2
Loperamida 2
Profilaxis enfermedades oportunistas 42
Cotrimoxazol forte 42
Azitromicina 18
UNACESS-VIH-SIDA: Unidad de Atencin y Control en Salud Sexual del Hospital Regional de Antofagasta.

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Tabla 3. Prevalencia de interacciones medicamentosas (IM) en el grupo de estudio.


UNACESS-VIH-SIDA. 2014.
Interaccin medicamentosa Porcentaje (%)
Prevalencia de IM en la poblacin en estudio 90
IM Farmacocinticas 100
Absorcin 2,8
Distribucin 0
Metabolismo 97,2
Eliminacin 0
IM Farmacodinmicas 0
UNACESS-VIH-SIDA: Unidad de Atencin y Control en Salud Sexual del Hospital Regional de Antofagasta.

Tabla 4. Distribucin porcentual de interacciones medicamentosas (IM) farmacocinticas (n=106).


UNACESS-VIH-SIDA. 2014.
IM Farmacocintica Frecuencia (N)
Absorcin 3
Atazanavir-omeprazol 3
Metabolismo 103
Atazanavir-ritonavir 18
Efavirenz-atorvastatina 18
Gemfibrozilo-atorvastatina 18
Efavirenz-gemfibrozilo 15
Atazanavir-atorvastatina 10
Atazanavir-gemfibrozilo 9
Darunavir-ritonavir 8
Darunavir-atorvastatina 5
Efavirenz-losartn 2
UNACESS-VIH-SIDA: Unidad de Atencin y Control en Salud Sexual del Hospital Regional de Antofagasta.

Tabla 5. Prevalencia de reacciones adversas a medicamentos (RAM) asociadas a interacciones medicamentosas (IM)(n=100).
UNACESS-VIH-SIDA. 2014
Atazanavir Efavirenz Efavirenz
IM
Ritonavir Gemfibrozilo Atorvastatina
Medicamento alterado Atazanavir Gemfibrozilo Atorvastatina
RAM Hiperbilirrubinemia Hipertrigliceridemia Hipercolesterolemia
Frecuencia (N) 8 27 14
Porcentaje (%) 8 27 14
Total pacientes con RAM 49 (49%)
UNACESS-VIH-SIDA: Unidad de Atencin y Control en Salud Sexual del Hospital Regional de Antofagasta.

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DISCUSIN zanavir aumenta tres veces en relacin con sus ni-


veles basales, lo que asegura un efecto teraputico,
Las IM observadas en el presente estudio se rela- pero aumenta el riesgo de hiperbilirrubinemia, por
cionan con aquellas detectadas en pacientes VIH(+) lo que sugiere vigilar la bilirrubina directa e indirec-
del Hospital Clnico en Barcelona, donde se obtuvo ta (Villar et al., 2004; Johnson et al., 2005; Robertson et al.,
un promedio de 0,98 interacciones entre la TARV y 2005; MINSAL, 2013). En cuanto a las IM farmacocinti-
otros medicamentos (Tuset, 2006). En contraste, en el cas de absorcin, en la IM omeprazolatazanavir es
estudio de IM en pacientes VIH(+) realizado en el conocido que el incremento en el pH gstrico resul-
Complejo Hospitalario San Milln-San Pedro en tar en la reduccin de la absorcin del inhibidor de
Espaa se obtuvo un promedio de 2,46 interaccio- la proteasa (IP) (Falcon y Kakuda, 2008). De hecho, un
nes por paciente, resultado mayor a este estudio estudio realizado en voluntarios sanos para eviden-
debido a que metodolgicamente se trabaj con ciar la IM entre atazanavir y lansoprazol demostr
una base de datos de IM especficas en antirretrovi- una disminucin del 98% en el ABC del IP como
rales (www.iapac.org) y con un mayor nmero de consecuencia del aumento del pH (Tomilo et al., 2006).
investigadores (Mur Lalaguna y Cobos Campos, 2003). En este caso se sugiere, de no haber contraindica-
El 100% de las IM detectadas fueron farmacoci- ciones, cambiar el inhibidor de la bomba de proto-
nticas, principalmente de tipo metablicas, lo que nes por un antagonista H2 (Falcon y Kakuda, 2008).
coincide con el estudio de IM en pacientes infecta- Las RAM que estuvieron asociadas a las IM pre-
dos con el VIH en Colombia, donde efavirenz y ri- sentaron una alta prevalencia, lo cual est en co-
tonavir fueron los antirretrovirales mayormente rrespondencia con el estudio realizado en Cuba
implicados en las IM (Giraldo et al., 2010). Con respecto donde ms del 80% de los enfermos presentaron
a las IM farmacocinticas de tipo metablicas, la IM toxicidad por los antirretrovirales (Reyes et al., 2007);
efavirenzatorvastatina, en el estudio realizado a sin embargo, los autores no especifican los medi-
ste antirretroviral en 52 pacientes en Estados Uni- camentos implicados en las IM o RAM. En el pre-
dos, disminuy el rea bajo la curva (ABC) de la sente estudio, las asociaciones mayormente impli-
atorvastatina en un 43%, por lo que se recomienda cadas en RAM fueron efavirenz-gemfibrozilo, efavi-
realizar un ajuste de la estatina al doble de su dosis renzatorvastatina y atazanavir-ritonavir. La toxici-
(Ceballos, 2005; Gerber et al., 2005; Alberg, 2009) . En la IM dad producida por efavirenzgemfibrozilo, hipertri-
atorvastatinagemfibrozilo existe inhibicin de la gliceridemia, pudiera ocurrir porque el antirretrovi-
isoenzima del citocromo P450 (CYP) 3A4 por parte ral es un potente inductor enzimtico de la isoen-
del fibrato por sobre la estatina, lo que se ve mani- zima CYP3A4, y gemfibrozilo se metaboliza por la
festado en el aumento del ABC y el riesgo de rab- misma isoenzima; por lo tanto, efavirenz disminui-
domiolisis (Backman et al., 2005). Dicha IM coincide ra las concentraciones de gemfibrozilo reduciendo
con el estudio realizado en Espaa, donde se obtuvo su efecto teraputico, lo que se refleja con la reac-
un 60,3% de IM con riesgo muy alto o alto a la apa- cin adversa (Alberg, 2009). La toxicidad producida
ricin de la RAM; y se estima que la combinacin por efavirenzatorvastatina, hipercolesterolemia,
de gemfibrozilo con estatinas aumenta hasta 5 ve- ocurrira por un mecanismo similar al caso anterior,
ces ms el riesgo, por lo que toma gran relevancia lo que se reflejara con el evento adverso (Alberg,
hacer seguimiento de las cinasas y la funcin renal 2009). Una solucin sera la administracin de pra-
cuando al paciente se le prescriba esta asociacin vastatina, que es hidroflica, y la eliminacin sist-
(Franco et al., 2013). La IM atazanavirritonavir tiene mica no utiliza la oxidacin CYP3A4, por lo tanto,
un alto uso ya que se utiliza el ritonavir para refor- sera la estatina recomendable a utilizar (Gerber et al.,
zar el efecto de atazanavir (boosted en ingls) por 2005; FDA, 2013). Por ltimo, la hiperbilirrubinemia,
ser inhibidor de la isoenzima CYP3A4 y la glicopro- asociada a la IM atazanavir-ritonavir, tambin fue el
tena P, aumentando los niveles plasmticos de ata- efecto adverso ms comn segn el estudio ARIES
zanavir. Estudios demuestran que al utilizar ataza- realizado a atazanavir (Kathleen et al., 2012) y uno de
navir en conjunto con el ritonavir, el ABC del ata- los efectos adversos mayormente detectados en el

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estudio de Sulkowski (2004). El manejo de este efec- AGRADECIMIENTOS


to adverso consiste en la retirada del medicamento
Los autores agradecen al Servicio de Dermatologa UNA-
cuando sea necesario por motivos de intensidad o CESS-VIH-SIDA del Hospital Regional de Antofagasta por las
persistencia de la ictericia (Kathleen et al., 2012). facilidades otorgadas para la realizacin de este trabajo. Tam-
En el estudio Impacto de la Intervencin Far- bin se agradece a la Dra. QF. Sandra Trujillo Hernndez por la
macutica en la adherencia al tratamiento antirre- colaboracin en la realizacin del resumen de este artculo.
troviral en pacientes de un hospital del Lima indica
que dentro de las causas de problemas relacionados REFERENCIAS
a medicamentos (PRM) de tipo cuantitativo, las IM Alberg JA (2009) Lipid management in patients who have HIV
son la tercera causa de inefectividad cuantitativa and are receiving HIV therapy. Endocrinol Metab Clin
(20%), manifestndose principalmente con fracaso North Am 38: 207222.
teraputico de la TARV o de la terapia concomitan- Amariles P, Giraldo NA, Faus M (2007). Interacciones
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Author contributions:
Contribution Araya PR Zambra CV Castillo YM Usedo PP Salvador FL Gonzlez FJ

Concepts or Ideas X X
Design X X
Definition of intellectual content X X
Literature search X X
Clinical trial X X X
Experimental studies X X X X X X
Data acquisition X
Data analysis X X
Statistical analysis X X
Manuscript preparation X X
Manuscript editing X X
Manuscript review X X X X

Citation Format: Araya PR, Zambra CV, Castillo YM, Usedo PP, Salvador FL, Gonzlez FJ (2017) Prevalencia de interacciones medicamentosas en
pacientes VIH(+) atendidos en un hospital de alta complejidad de la ciudad de Antofagasta. [Drug interactions in HIV patients treated in a high
complexity hospital of Antofagasta city]. J Pharm Pharmacogn Res 5(6): 327334.

http://jppres.com/jppres J Pharm Pharmacogn Res (2017) 5(6): 334

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